Universidade Federal de So Joo del-Rei Centro de Cincias da Sade Bacharelado em Bioqumica

Fluoxetina

Qumica Medicinal 5 Perodo de Bioqumica

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Aline Rocha Augusto Csar Felipe Rocha Rafaella Carvalho

ndice:
Histrico Patente Classificao Apresentao Composio da formulao Desenvolvimento Caractersticas Farmacocintica Sntese Farmacodinmica Indicaes e Contraindicaes Interaes Medicamentosas Reaes adversas Posologia Precaues Preos Consideraes Finais

Histrico
O trabalho que levou descoberta da fluoxetina comeou na Eli Lilly em 1970. Colaborao entre Bryan Molloy e Robert Rathburn. Evidncias do papel da serotonina (5hidroxitriptamina) na depresso, comearam a surgir : o aumento da neurotransmisso da 5-HT est relacionado com diminuio da depresso.
WONG et al., Life Science, 57 (5): 411-413 (1995)
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Fig 1: Foto de Eli Lily

Fig 2: Foto de Bryan Moloy

Compostos 3-fenoxi-3 fenilpropilamina so estruturalmente similar a difenidramina.

Derivados sintetizados a partir do composto 3-fenoxi-3fenilpropilamina

Nisoxetina, um inibidor seletivo da recaptao da noradrenalina.

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Foram testados em ratos

 Em 1972 Wong props que esses compostos voltassem a ser testados in vitro quanto ao seu efeito sobre a recaptao de serotonina, noradrenalina e dopamina. Este teste, realizado por Jong-Sir Horng, mostrou que um composto chamado de Prozac era o mais potente inibidor da recaptao de seretonina.

5 Lily Fig 3: Companhia Farmacutica Eli

 A Fluoxetina foi descrita pela primeira vez na Literatura Cientfica como Lilly110140 em 15 de Agosto de 1974 da revista Life Sciences. Sua ao antidepressiva comprovada pela primeira vez no ano de 1979.
Blgica no ano de 1986 Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos no ano de 1987.

A fluoxetina foi o quarto SSRI a surgir no mercado, aps a indalpina, zimelidina e fluvoxamina.
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Fig 4: Cpsulas de Fluoxetina, 20 mg.

Patente
A patente da Eli Lilly sob o Prozac expirou em agosto de 2001. S nos Estados Unidos, mais de 21,7 milhes de prescries genricas foram efetuadas em 2006, colocando-a na terceira posio entre os antidepressivos mais receitados, aps a sertralina e o escitalopram. J foi aprovado e comercializado em mais de 90 pases.
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Fig 5: A Patente do Fluoxetina.

Classificao
O cloridrato de fluoxetina classificado como medicamento de uso controlado, vendido somente sob apresentao de receita (TARJA VERMELHA). Venda sob prescrio mdica

Fig 6: Trs classificaes que um frmaco pode assumir

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Apresentao
Forma farmacutica: Soluo
Apresentao: Frascos com 20 mL . Via de administrao: Oral

Forma farmacutica: Cpsulas de 20 mg .

Apresentao: Embalagens contendo 10, 20 ou 30 cpsulas Via de administrao: Oral

Forma farmacutica: Cpsula de 30 mg

Apresentao: Embalagem contendo 10 cpsulas. Via de administrao: Oral
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Fig 7: Forma farmacutica de soluo (gotas)

Composio

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Fig 8: Composio da forma farmacutica de soluo (em gotas)

Desenvolvimento

Fig 9: Molculas utilizadas no estudo de relao estrutura-atividade

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WONG et al.,Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, (2005)

Fluoxetina
Nome IUPAC: () N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propano-1-amina Frmula molecular: C17H18F3NO Massa molecular:309, 1340 g/mol . Caracterstica: P branco e cristalino Ponto de fuso: 158-159C Alta solubilidade em metanol e baixa em gua e diclorometano.

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Fig 10: Frmula estrutural e representao tridmensional da Fluoxetina

Farmacocintica
Absoro; Biodisponibilidade pode chegar a 90%; Pico plasmtico de 4 a 8 horas; Fcil ligao com protenas plasmticas; Tempo de meia vida: 1-4 dias. Excreo via conjugao com glucurondeo

HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 1128 (2000) 1128

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Sntese
O Cl CBS/BH 3 OH Cl OH N H

NaI RNH2

F CF3 O N H

CF3 R

NaH
Fig 10: Rota de sntese da Fluoxetina
ROBERTSOM et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)

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Fig 11: Anlise Retrossntetica da (S)-Fluoxetina com a utilizao de microorganismo, a partir do (S)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de etila. 17
ANTUNES et. al, Qum. Nova, v. 28 (2012)

Farmacodinmica
Depresso: Baixos nveis de neurotransmissores, em especial a serotonina Baixos nveis de Serotonina: mau humor, fome, insnia, diminuio atividade motora e libido.

18 NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

Fig 12: Biossntese de Serotonina

Re-captao da Serotonina

Fig 13: Sntese e Secreo da Serotonina

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NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

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Fig 14: Mecanismo de inibio da Fluoxetina

Farmacodinmica
O CF3 H N O CF3 NH2

CYP2C9

R,S - Fluoxetina

R,SNorfluoxetina

S-Fluoxetina 1,5 vezes mais ativo que R-Fluoxetina. Metablitos tem maior tempo de meia-vida, cerca 7-15 dias. S-Norfluoxetina 20 vezes mais ativo que R-Norefluoxetina. S-Norfluoxetina mais ativo que o S-Fluoxetina
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HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 1128 (2000) 1128

Indicaes
Depresso maior Bulimia nervosa Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) Anorexia nervosa Hiperatividade Dficit de ateno Neuropatia diabtica Fibromialgia Sndrome do Pnico Sndrome pr-menstrual Sndrome de Raynaud
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OBS: Tratamento geralmente em combinao com psicoterapia

Contra indicaes
Pacientes hipersensveis a droga
Doses menores devem ser administradas em idosos com doenas concomitantes, pacientes com doenas hepticas e/ou renal ou que estejam usando medicao mltipla.

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Interaes medicamentosas
Triptofano Inibidores a MAO Outros antidepressivos Ltio Clearance do diazepam Drogas altamente ligveis a protenas do plasma

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm

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Reaes adversas
Pesquisa de pr-lanamento (15% de 4000 pacientes)
Porcentagem de desistncia 5,3 % 3% 1,6 % 1,5 % 1,4 %
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Motivo Reaes psiquitricas Reaes digestivas Reaes no sistema nervoso Reaes no organismo como um todo Pele

Tabela 1: Reaes Adversas

POSOLOGIA
Depresso: Dose inicial 20 mg/dia

Bulimia nervosa Dose inicial 60mg/dia Transtorno Obsessivo-Compulsivo: A dose de 20 mg/dia a 60 mg/dia a recomendada. OBS: Doses acima de 20 mg/dia devem ser ministradas duas vezes ao dia (manh e meio dia) e no devem ultrapassar 80 mg/dia.
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Instrues de uso para a apresentao soluo oral

Fig 15: Instrues de uso

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Informaes importantes
Superdosagem Sintomas: nuseas, vmitos e convulses assim como outros sinais de agitao do SNC Tratamento: estabelecer e manter a ventilao. Vmito e lavagem intestinal devem ser considerados.

Ingesto com outras substncias lcool Alimentos

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Precaues
Pode interferir na pensamento e ao. capacidade de julgamento,

Fig 16: Alteraes na Capacidade de julgamento , pensamento e ao

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Preos
Fluoxetina 20 mg, 28 comprimidos
R$ 1,80 Frmacia Popular R$ 14,96 TEUTO R$ 23,50 Medley

Fluoxetina em soluo, 20 mL
R$8,89 Medley

Sertralina 25mg, 14 comprimidos

R$ 13,22 Biossinttica
Ultrafarma Sade LTDA http://ultrafarma.com.br/
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Consideraes Finais
A fluoxetina foi o primeiro inibidor seletivo da recaptao de serotonina lanado no mercado, reconhecido mundialmente como a plula da felicidade, e tornou-se um dos antidepressivos mais usados para combater a depresso alm do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e bulimia nervosa. um potente inibidor especfico, seletivo, da captao da serotonina nos neurnios pr-sinpticos, aumentando os nveis desse hormnio nas reas sinpticas cerebrais. Fornece um tratamento de grande eficcia no controle dessas doenas e deve ser administrado com amplo acompanhamento mdico e familiar.
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Referncias Bibliogrficas
WONG, D. T.; PERRY, K. W.; BYMASTER, F. P. The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, 2005 ROBERTSON, D. W. et al. The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, v. 31, n. 7, p. 1412-1417, 1988 http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm ANTUNES, Octavio A. C.. Interfaces com a indstria. Qum. Nova, So Paulo, 2012 . Wong, DT, Bymaster FP, Engleman EA. (1995). "Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication". Life Sci 57 (5): 411-41. FEIJO, Fernanda de Matos; BERTOLUCI, Marcello Casaccia; REIS, Cntia. Serotonina e controle hipotalmico da fome: uma reviso. Rev. Assoc. Med. Bras., So Paulo, v. 57, n. 1, Feb. 2011 . C. HIEMKE,C.,HRTTER, S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors Pharmacology & Therapeutics 85 (2000) 1128 NADAL-VICENS, M., CHYUNG, J.H., TURNER, T.J. Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central. Disponvel em: http://www.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacologia%20da%20neurotransmissao%20serotoni nergica%20e%20adrenergica%20central.pdf 32 MXIMO, G.C ASPECTOS SOCIODEMOGRFICOS DA DEPRESSO E UTILIZAO DE SERVIOS DE SADE NO BRASIL, Tese de Doutorado (UFMG), 2010.