Dr.

Pedro Ming Azevedo Doutor em Reumatologia USP Professor Reumatologia FEPAR

Homens > Mulheres, raro < 50 anos, Oeste Europeu (Inglaterra e Itlia) Uni ou Multifocal Principalmente osso trabeculado Reabsoro -> Formao ssea excessivas Alteraes estruturais Fragilidade, Dor, Calor, Deformidade Freqentemente assintomtico Fraturas, Compresses, Artrose, Osteossarcoma (<1%), surdez, ICC alto dbito FA proporcional a atividade e extenso Boa resposta a Bisfosfonados

Hamdy, R.C. (1981). Paget's disease of bone. Prager, New York.

Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes

Estudos Arqueolgicos: Incio na Europa Ocidental, no perodo Romano / Anglo Saxo

1,2

Mais comum na Inglaterra (e pases colonizados) 3,4 Incomum na Escandinvia, Europa Oriental e sia 3,4

1- Clin. Radiol. 26(3),363370 (1975). 2- Med. Hist. 19(4),396400 (1975). 3- Br. Med. J. 285(6347),10051008 (1982). 4- Br. Med. Bull. 40(4),396400 (1984). 5- J. Bone Miner. Res. 14(2),192197 (1999). 6 - Bone 31(5),616619 (2002). 7- J. Bone Miner. Res. 21(10),15451549 (2006). 8- Br. J. Radiol. 80,532536 (2007). 9- Calcif. Tissue Int. 75(5),358364 (2004). 10- J. Bone Miner. Res. 20(8),13561364 (2005). 11- Epidemiology 8(3),247251 (1997).

Histria Familiar (+) em 25%, Herana Autossmica Dominante com penetrncia varivel, > gracidade 1 Mutao Gene SQSTM1 em 1/3 casos familiares e 5% dos espordicos 2,3 SQSTM1 -> Controle NF-B , Canais de K+, Ativaes ps-transcricionais, sequestro de protenas ubiquitinadas, ligao com proteinas kinases e atpicas Modelos Animais apresentam muitas caractersticas celulares de moleculares, mas no as leses Pagticas Susceptibilidade e no causa Mutaes somtica?
1- Arthritis Rheum. 23(4),222225 (1994). 2- Am. J. Hum. Genet. 70(6),15821588 (2002). 3- Hum. Mol. Genet. 11(22),27352739 (2002). 4- J. Bone Miner. Res. 20(2),227231 (2005). 5- Calcif. Tissue Int. 83,3442 (2008).

Prevalncia ~ 50% menor em estudos recentes (vs 20-30 anos) 5,6,7 Queda prevalncia leses poli-sseas e graves
8,9

Fator Ambiental? Possvel associao com vida rural e contato com animais 10,11

1- Clin. Radiol. 26(3),363370 (1975). 2- Med. Hist. 19(4),396400 (1975). 3- Br. Med. J. 285(6347),10051008 (1982). 4- Br. Med. Bull. 40(4),396400 (1984). 5- J. Bone Miner. Res. 14(2),192197 (1999). 6 - Bone 31(5),616619 (2002). 7- J. Bone Miner. Res. 21(10),15451549 (2006). 8- Br. J. Radiol. 80,532536 (2007). 9- Calcif. Tissue Int. 75(5),358364 (2004). 10- J. Bone Miner. Res. 20(8),13561364 (2005). 11- Epidemiology 8(3),247251 (1997).

Prs Estruturas de incluso nuclear em osteoclstos pagticos similares a paramixovirus 1,2 Declnio na incidncia e gravidade de Paget temporalmente coincidente com vacina sarampo e doenas virais caninas Osteoclastos infectados apresentam alteraes morfolgicas do Paget 3

Contras RNAm sarampo, virus sincicial respiratrio e canino em osteoclastos 4,5,6,7 RNAm no encontrado por todos 8,9 Vrus vivo nunca isolado 7 Alteraes Osteoclsticas no exclusivas para Paget ou infeces virais 10 Incluses formadas por produtos de SQSTM1, VCP, Ubiquitina 11

1- Nouv. Presse Med. 3(20),12991301 (1974).2- Science, 194(4261),201202 (1976). 3- J. Clin. Invest. 105(5),607614 (2000). 4- J. Bone Miner. Res. 24(3),484494 (2009). 5-Arthritis Rheum. 23(10),11041114 (1980). 6-Bone 23(2),171175 (1998). 7- Bone 15(4),443448 (1994). 8- J. Clin. Endocrinol. Metab. 80(7),21082111 (1995).9- J. Clin. Endocrinol. Metab. 93(4),13981401 (2008). 10- J. Bone Miner. Res. 3(1),101106 (1988). 11- Bone 44(Suppl. 2),S326S327 (2009).

Remodelao ssea 7 X Normal 1 Osteoclastos Gigantes Multinucleados [~3-30 (9) vs 1-7 (3)] 2 Aumento nmero e superfcie de Osteoblastos Aumento

Desarranjo da matriz e canalculos Fibrose medular

No ostecitos Espessura trabculas

1- J. Bone Miner. Res. 24(1),6269 (2009). 2- Kanis JA. Pathophysiology and Treatment of Paget's Disease of Bone. Martin Dunitz Ltd, London (1991).

OSTEOCLASTOS Gigantes Multinucleados Reabsoro = precoce Bisfosfonados = Controle M.O. hiperresponsvel vit D3 (Formao Osteoclastos com [Vit D3] 10 100X <s) 1,2,3 Hipersensibilidade Receptor Vit D3 (hiperespresso coativador TAF II-17) 3,4 Hiperresponsibilidade ao RANKL (crtico para osteoclastognse) Inibida por antiIL-6 5,6 OSTEOBLASTOS (Derivados de Paget) Expresso alterada de FA e osteocalcina , sialoprotenas e Wnt, mesmo em cultura 7 Estimulam Osteoclastognese e reabsoro em precursores normais 7,8 Menos mveis e mais durveis que osteoclastos

1- Endocrinology 133(5),19781982 (1993). 2- J. Clin. Invest. 85(4),12801286 (1990). 3- J. Bone Miner. Res. 15(2),228236 (2000). 4- J. Bone Miner. Res. 19(7),11541164 (2004). 5- J. Clin. Invest. 105(12),18331838 (2000). 6- Bone 27(3),409416 (2000). 7- Res. 22(2),298309 (2007). 8- J. Pathol. 209(1),114120 (2006).

Incio em 1 ou + stios SIMULTANEAMENTE

Cntilografia: Ausncia de novas leses 1,2 Transferncia de Da de Paget com enxerto sseo 3,4

Ossos Longos: incio epfise ou metfise proximais

5

Bordas lticas = fronteira de avano ~ 0,8 cm/ ano 6 Fosfatase Alcalina (FA) atinge um plat em muitos: declnio espontneo da atividade?
1- Rhum. Ed. Fr. 64(4),233242 (1997). 2- Br. J. Radiol. 80,532536 (2007). 3- J. Bone Joint Surg. Am. 84A(11),20562061 (2002). 4- Trends Endocrinol. Metab. 19(7),246253 (2008). 5- Rev. Rhum. Ed. Fr. 63(11),823829 (1996). 6- Rev. Rhum. Ed. Fr. 64(1),3543 (1997)

Agente Ambiental

Susceptibilidade Gentica

Clula (s)?

Distribuio Hematognica?

Field Characterization? Mutao Somtica Osteossarcoma

Recrutamento de Osteoblastos Recrutamento de Osteoclastos

Ativao / Estimulao Loco-regional

Modificado de Expert Rev Met, 2009

Emprico e arbitrrio:

Ac Zoledrnico 5mg ev/ano (bienal), Pamidronato 60-90mg ev/ano, Alendronado 40mg/dia por 6 meses, Risendronado 30mg/dia por 2 meses, Etidronato Tiludronato 400mg/dia por 6 meses

> potncia - > resposta e tempo de remisso Ac Zoledrinico 5mg x Risendronato 30mg/d (2m): 1

FA normal 89% AZ e 58% RS Recidiva em 2 anos em 2% AZ e 43% RS

1- J. Bone Miner. Res. 22(1),142148 (2007)