Reviso da Literatura

Depresso, antidepressivos e sistema imune: um novo olhar sobre um velho problema

Depression, antidepressants and immune system: a new look to an old problem Luciana Vismari1, Glaucie Jussilane Alves2, Joo Palermo-Neto3
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Doutoranda pelo Programa de Ps-Graduao em Neurocincias e Comportamento do Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo (NeC-IP/USP).
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Doutoranda pelo Programa de Ps-Graduao em Patologia Experimental e Comparada do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade de So Paulo (VPT-FMVZ/USP).

Professor livre-docente titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade de So Paulo (VPT-FMVZ/USP). Instituio onde foi realizado o trabalho: Instituto de Preveno e Pesquisa em lcool e outras Dependncias (IPPAD). Av. Carlos Gomes, 141/310 90480-003 Porto Alegre, RS Recebido: 07/02/2008 Aceito: 14/05/2008 Endereo para correspondncia: Joo Palermo-Neto. Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade de So Paulo. Av. Prof. Dr. Orlando Marques de Paiva, 87 Cidade Universitria 05508-270 So Paulo, SP. E-mail: jpalermo@usp.br

Resumo
Contexto: A hiptese monoaminrgica da depresso no responde a uma srie de questes, tais como quais as causas dos distrbios monoaminrgicos? e como explicar uma taxa de 30% de refratariedade aos antidepressivos?. Sendo assim, outras teorias tm sido propostas, entre elas, aquelas que enfocam as participaes dos sistemas imune e endcrino. Objetivos: Analisar criticamente o papel do sistema de resposta imunoinflamatria na depresso e discutir a interao dos antidepressivos com esse sistema, tanto do ponto de vista bsico como clnico. Mtodos: Realizou-se pesquisa bibliogrfica utilizando-se as bases de dados MedLine e SciELO. Resultados: Pacientes vtimas de estresse crnico e depresso apresentam ativao das respostas imunoinflamatrias e do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, os quais, direta ou indiretamente, influenciam a neurotransmisso. Nesse sentido, a utilizao de antidepressivos no apenas aumenta a disponibilidade de neurotransmissores na fenda sinptica, mas tambm induz mudana do padro de resposta imune Th1 prinflamatrio para o Th2, que antiinflamatrio. Alm disso, sabe-se que pacientes no responsivos aos antidepressivos possuem o sistema imuneinflamatrio mais ativo. No entanto, h uma srie de dados

controversos na literatura, havendo indcios de um perfil imune diferente de acordo com o tipo de depresso. Concluses: A compreenso de aspectos neuroimunes presentes na depresso poderia contribuir para um melhor entendimento das bases biolgicas desse transtorno e, possivelmente, para novas perspectivas na busca de uma teraputica mais efetiva. Vismari L, et al. / Rev Psiq Cln. 2008;35(5):196-204 Palavras-chave: Depresso, inflamao, citocinas, eixo HHA, estresse.

Abstract
Background: The monoaminergic hypothesis of depression does not answer certain questions, such as what are the causes of the monoaminergic disturbances? and how to explain the existence of 30% refractory patients to antidepressants?. Therefore, other theories have emerged, such as those focusing on the immune and endocrine systems. Objectives: To analyze the role of the immune-inflammatory system on depression and, furthermore, the interactions between antidepressants and this system, from basic and clinical points of view. Methods: Literature review was carried out in the MedLine and SciELO databases. Results: Patients suffering of chronic stress and depression present an activation of both inflammatory responses and hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which, directly or indirectly, influence neurotransmission. Therefore, the use of antidepressants not only increases the availability of neurotransmitters in the synaptic cleft, but also changes the pattern of Th1 immune response pro-inflammatory to the Th2, which is antiinflammatory. Moreover, it is known that patients who do not respond to antidepressant treatment have hyperactive immune-inflammatory response system. However, there are several controversies in the literature, and evidences suggest a different immune profile according to the type of depression. Discussion: The understanding of the neuroimmune aspects of depression might contribute to a better comprehension of the biological basis of this disorder and, therefore, to a new perspective in the search for a more effective therapy. Vismari L, et al. / Rev Psiq Cln. 2008;35(5):196-204 Key-words: Depression, inflammation, cytokines, HPA axis, stress.

Introduo
Bases biolgicas dos transtornos depressivos
Os transtornos de humor so desordens psiquitricas em que h um predomnio de alteraes de humor e sintomas vegetativos associados (mudanas no apetite, libido, sono, peso), que perduram por semanas a meses. Entre os transtornos de humor, encontram-se aqueles em que predominam sintomas de tristeza e anedonia (depresso) e aqueles em que h excitao e euforia (mania). Na depresso, segundo os critrios diagnsticos do episdio depressivo maior pelo DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)1, deve haver obrigatoriamente presena de humor depressivo ou perda de interesse ou prazer durante pelo menos duas semanas, alm de uma srie de outros sintomas relacionados, tais como alteraes psicomotoras e de sono, reduo no grau de concentrao, variao de peso corporal e perda de energia. Por mais de trs dcadas, as bases biolgicas dos transtornos depressivos tm sido explicadas por meio da hiptese monoaminrgica da depresso. Essa teoria prope que a depresso seja conseqncia de uma menor disponibilidade de aminas biognicas cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e/ou dopamina. Tal proposio reforada pelo conhecimento do mecanismo de ao dos antidepressivos, que se baseia,

principalmente, no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sinptica, seja pela inibio (seletiva ou no) de suas recaptaes, seja pela inibio da enzima responsvel por suas degradaes (inibidores da monoaminoxidase)2,3. No entanto, apesar de muitos estudos nesta e em outras direes, a etiologia da depresso permanece ainda incerta. Assim, alm da teoria monoaminrgica de depresso e de todos os seus desdobramentos (cascatas de sinalizao intracelular, modulao da expresso dos genes, participao de fatores neurotrficos, tais como o BDNF), esto sendo discutidas, nos dias atuais, outras hipteses; entre estas, ganha destaque aquela que enfoca a participao dos sistemas endcrino e imune4,5. A depresso maior conhecida por ser acompanhada de uma ativao das respostas imunoinflamatrias. Pacientes com depresso maior apresentam aumento no nmero de leuccitos sangneos perifricos, incremento da razo CD4+/CD8+, elevao na concentrao plasmtica de protenas de fase aguda, como a haptoglobina e a protena C reativa, diminuio na resposta celular a mitgenos, reduo do nmero de linfcitos e da atividade de clulas NK, alterao na expresso de antgenos, alm de um aumento nos nveis sangneos de citocinas prinflamatrias e seus receptores, tais como IL-6 e IL-23,6. Logo, tem-se sugerido que o aumento na produo de citocinas pr-inflamatrias e um desbalano na resposta Th1/Th2 poderiam desempenhar um papel relevante na fisiopatologia da depresso. Em funo desses achados, diversas teorias tm implicado a depresso como um fenmeno psiconeuroimunolgico. Essas incluem desde modelos ligados ao sistema imunoinflamatrio, passando pela hiptese citocinrgica da depresso, at a chamada teoria macrofgica7. Todas essas teorias se baseiam na idia de que o aumento na produo de citocinas pr-inflamatrias observado na depresso resultaria nos sintomas a ela relacionados, isto , a depresso seria um tipo especial de comportamento doentio. Nesse sentido, as citocinas pr-inflamatrias atuariam como neuromoduladores, mediando os aspectos neuroqumicos, neuroendcrinos e comportamentais dos transtornos depressivos8-11. O impulso inicial para o estudo das relaes entre o sistema imune e o sistema nervoso central (SNC) advm de trabalhos clnicos que mostraram que estados fsicos e psicolgicos de humanos, tais como perodos que antecedem as provas, problemas em famlia, luto e desemprego, esto intimamente ligados atividade de neutrfilos e macrfagos, e, entre outros, reduo na atividade de clulas natural killer (NK) e na resposta de linfcitos a mitgenos12,13. Nesse sentido, Palermo-Neto et al.14 submeteram camundongos adultos s seguintes condies: choque escapvel (ES), choque inescapvel (IS) ou estresse psicolgico (PS) produzido por meio de uma caixa de comunicao, na qual o animal era exposto apenas s respostas produzidas pelo grupo IS ante um choque. Os resultados mostraram altos nveis de estresse nos animais que receberam o choque inescapvel e naqueles que passaram pelo estresse psicolgico, com diminuio da atividade macrofgica (espraiamento e fagocitose) e reduo da resistncia orgnica ao crescimento do tumor asctico de Ehrlich. O eixo neuroendcrino estudado na depresso o hipotlamo-hipfise-adrenais (HHA) e sua conexo com estruturas do sistema lmbico, como o hipocampo e a amgdala. Sabe-se que na vigncia de situaes de estresse crnico, assim como na depresso maior, ocorrem maior liberao de CRH e mais estimulao de estruturas do locus coeruleus, com ativao do sistema nervoso simptico15. As catecolaminas liberadas modulam uma srie de atividades das clulas imunes, tais como proliferao de linfcitos e produo de citocinas e anticorpos16. Alm disso, relataram-se, nessas condies, estimulao do ncleo dorsal da rafe com aumento do turnover de serotonina no hipotlamo, ambos j relacionados a alguns dos sintomas de ansiedade. Por outro lado e em contrapartida, reconhece-se que algumas citocinas pr-inflamatrias sejam potentes ativadores do eixo HHA10. A liberao de hormnio de liberao de corticotropina (CRH) por elas tambm ativa regies do SNC, em especial o eixo HHA, com liberao de glicocorticides, os quais diminuem a atividade de clulas NK e a proliferao de

linfcitos17.

Mtodos
Realizou-se pesquisa bibliogrfica utilizando-se as bases de dados MedLine e SciELO. Os termos de busca empregados foram depression, antidepressants, immune, immunity, physiopathology, inflammation, monoamines, cytokine, proinflammatory, Th1, Th2, HPA axis, arachidonic acid, stress, animal, human. Selecionaram-se artigos de reviso e trabalhos realizados com animais e humanos que abordaram o tema principal proposto no ttulo. Aps a seleo dos artigos, avaliaram-se as citaes bibliogrficas deles a fim de identificar os textos de maior relevncia e que, eventualmente, no tivessem aparecido no levantamento anterior. Os resultados desse levantamento foram subdivididos para apresentao em duas partes: I. O sistema imunoinflamatrio na depresso; II. Antidepressivos e o sistema imunoinflamatrio: aspectos bsicos e clnicos.

Resultados
Sistema Imunoinflamatrio na depresso
As citocinas so protenas hidroflicas de baixo peso molecular ou glicoprotenas que participam da comunicao no apenas entre clulas do sistema imunolgico, como se pensava inicialmente, mas tambm de outras localizadas nos sistemas nervoso e endcrino. A principal produo de citocinas se faz por clulas do sistema imune perifrico, as quais podem adentrar no crebro atravs de regies onde a barreira hematoenceflica est ausente (ex.: rgos circunventriculares), menos restritiva, como na eminncia mediana ou em situaes onde esteja comprometida (ex.: esclerose mltipla). Existem, tambm, sistemas transportadores para citocinas, alm de liberao de citocinas pr-inflamatrias por neurnios e clulas da glia dentro do prprio SNC, como no hipotlamo, hipocampo, ncleos da base, entre outros locais, com a presena de receptores funcionalmente ativos para citocinas em neurnios dessas regies18-20. Est se tornando cada vez mais claro que os compartimentos centrais e perifricos atuam de forma integrada e, tambm, que a produo de citocinas passa pelo controle tnico dos sistemas nervosos central e perifrico, j que as clulas imunes apresentam receptores para diversos neurotransmissores, e a ativao desses modula a produo de citocinas20.

Influncia do SNC sobre o sistema imune

Uma ativao do sistema de estresse e, conseqentemente, do sistema nervoso simptico est ligada liberao de citocinas pr-inflamatrias, como a de IL-6. Por sua vez, desregulao no balano citocinrgico poderia induzir sintomas depressivos, j que parecem mediar a sndrome do comportamento doentio em humanos e animais, caracterizada por alteraes no sono, apetite, atividade, humor, energia e sociabilizao. O processo de perda neuronal encontrado em reas cerebrais especficas de pacientes deprimidos parece correlacionar-se positivamente com alteraes no balano de citocinas inflamatrias na periferia3,13,20. As citocinas tambm seriam capazes de ativar astrcitos e micrglia, que, por sua vez, produziriam citocinas por mecanismos de feedback18. Estressores fsicos, fisiolgicos e psicolgicos induzem alteraes hormonais e nas vias de neurotransmisso, que podem influenciar a funo imune in vivo e in vitro. Zorrila et al.21 constataram leucocitose, reduo na contagem de clulas NK e outras alteraes imunes em quadros tanto de depresso maior como em situaes de estresse agudo. Alves et al.22 tambm verificaram experimentalmente a influncia de estressores psiclogicos sobre parmetros imunolgicos. Camundongos estressados pela convivncia por 11 dias com outro animal da mesma espcie inoculado com tumor de Ehrlich apresentaram diminuio no burst oxidativo e na porcentagem e intensidade de fagocitose de neutrfilos, alm de diminuio nos nveis e aumento no turnover de noradrenalina

hipotalmica.

Influncia do sistema imune sobre o SNC: participao do eixo hipotlamo-hipfiseadrenal

Vrias citocinas pr-inflamatrias so conhecidas pela capacidade que tm de ativar o eixo HHA. Evidncias apontam que a hipersecreo de glicocorticides e de citocinas pr-inflamatrias levaria a um prejuzo na neurotransmisso noradrenrgica e serotonrgica cerebral, alteraes estas que se refletiriam em alguns dos sintomas da depresso3,7,10. Sabe-se, tambm, que a expresso dos receptores 5-HT1A encontra-se sob influncia de inibio tnica dos esterides adrenais no hipocampo, enquanto a expresso de receptores 5-HT2A encontra-se aumentada em situaes de estresse crnico15. Nesse sentido, uma elevao prolongada dos nveis de glicocorticides, como acontece no estresse crnico e na depresso, levaria dessensibilizao de seus receptores centrais e, provavelmente, dos macrofgicos, o que poderia justificar as diversas alteraes imunes j descritas em quadros depressivos. Paralelamente, a exposio prolongada aos hormnios glicocorticides tambm seria capaz de reduzir os nveis de noradrenalina no locus coeruleus, correlacionando, dessa forma, o estresse depresso23. H uma srie de evidncias sobre o papel do CRH liberado pela amgdala na mediao das respostas comportamentais ao estresse, e a elevao nos nveis de IL-6 dentro do sistema nervoso central pode estimular diretamente a produo e secreo de CRH por estruturas lmbicas como a amgdala, promovendo alteraes comportamentais24. O CRH, por sua vez, ativa macrfagos, moncitos, micrglia e astrcitos para liberarem citocinas pr-inflamatrias15. Vrios mecanismos tm sido propostos para explicar a influncia das citocinas pr-inflamatrias na neurotransmisso. Entre eles, esto aqueles ligados capacidade das citocinas pr-inflamatrias de reduzir a disponibilidade de triptofano para a sntese de serotonina. Uma teoria sugere que as citocinas pr-inflamatrias estariam implicadas na estimulao de aminocidos que competem com o triptofano pela recaptao dentro do SNC. Outro mecanismo proposto o de que essas citocinas reduziriam a quantidade do triptofano disponvel via ativao da enzima indolamina-2,3-dioxigenase (IDO). Tal enzima converte o triptofano em quinurenina e cido quinolnico, este ltimo uma substncia neurotxica implicada em transtornos neurodegenerativos e cuja via resulta na produo de metablitos neurotxicos presentes em indivduos deprimidos. O cido quinolnico tambm um agonista de receptores NMDA que prejudica o feedback negativo de glicocorticides e causa atrofia hipocampal e perda de receptores glicocorticides15,17,19,25. Ou seja, em indivduos deprimidos, haveria aumento nas concentraes de citocinas pr-inflamatrias, o que levaria ativao da enzima IDO, com conseqente reduo na disponibilidade de serotonina e aumento na liberao de glutamato no estriado e no crtex. Essa hiptese, portanto, une as teorias monoaminrgica e citocinrgica da depresso. Os resultados das investigaes sobre o papel do triptofano em transtornos psiquitricos, no entanto, so bastante controversos. No histrico desses estudos, j se testou tal substncia como antidepressivo, no havendo consenso sobre sua eficcia26. Mais recentemente, pacientes em quadro agudo de mania foram randomizados em dois grupos, que receberam durante 7 dias 1.000 mg/dia de valproato de sdio. Um dos grupos passou por uma rpida depleo de triptofano durante esse perodo, por meio da administrao de uma bebida isenta desse aminocido. O outro grupo recebeu uma bebida-placebo contendo triptofano. A depleo rpida de triptofano produziu melhora significativa do quadro de mania nos pacientes, sem surgimento de sinais de depresso27. Bannink et al.28 trataram pacientes oncolgicos com IFN-a durante seis meses e avaliaram parmetros

relacionados ao metabolismo do triptofano e s medidas psicomtricas em diferentes tempos. Observou-se diminuio significativa no metabolismo do triptofano nesses pacientes, sem, contudo, haver alterao nas medidas psiquitricas. Esses achados discordam, assim, daqueles que advogam a existncia de uma relao entre nveis diminudos de triptofano e depresso. A correlao entre sintomas psiquitricos e nveis aumentados de citocinas tambm foi descrita em pacientes com cncer, hepatite e esclerose mltipla tratados com citocinas. A administrao de IL-1, IL-2 e interferons (IFNs) a humanos produz sintomas comportamentais semelhantes aos observados na depresso, como anedonia, anorexia e transtornos de sono10,29. Capuron et al.30 estudaram 33 pacientes com cncer tratados com IL-2 e/ou IFN-?. Os resultados mostraram que o tratamento com tais citocinas produziu sintomas depressivos que se correlacionavam com alteraes nos nveis de IL-10 citocina antiinflamatria produzida em resposta presena de citocinas inflamatrias. Segundo os autores, esses resultados corroboram a hiptese de uma estreita relao entre sintomas depressivos e ativao da rede de citocinas. Sabe-se, tambm, que existe alta prevalncia de depresso em pacientes com doenas inflamatrias crnicas, como artrite reumatide. Zautra et al.31 avaliaram pacientes com artrite reumatide em relao a escores de depresso e parmetros imunes e de evoluo da doena. Os resultados sugeriram que a depresso pode servir como um fator de risco para processos pr-inflamatrios. Nesse sentido, tambm se tem estudado a interferncia da cascata do cido araquidnico sobre o sistema serotonrgico. A reviso de Sublette et al.6 mostra que o cido araquidnico um regulador negativo da funo de receptores 5-HT1A, enquanto a incorporao do cido araquidnico na membrana parece ser estimulada por agonistas 5-HT1A ou pelo bloqueio de receptores 5-HT2. Tambm se sabe que, na depresso, ocorre aumento da sntese de prostaglandina E2 (PGE2), e essa prostaglandina estaria implicada em vrios dos sintomas da depresso, como padres de sono alterado, fadiga, menor sociabilizao, retardo psicomotor, assemelhando-se esses achados em muito ao que se observa no comportamento doentio. A PGE2 conhecida por estimular a produo de citocinas pr-inflamatrias e atua como co-fator na expresso da enzima IDO, responsvel pela diminuio na disponibilidade de serotonina. Diversos estudos tm demonstrado nveis elevados de PGE2 no soro, saliva e liquor de pacientes deprimidos, alm de maior secreo por linfcitos de pacientes estimulados in vitro17.

Antidepressivos e o sistema imunoinflamatrio: aspectos clnicos e bsicos

Aspectos clnicos
Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso, h mais de quarenta anos. No entanto, somente mais tarde se determinou que a ao desses agentes se fazia pela inibio da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptao de noradrenalina ou serotonina. Essas duas classes de antidepressivos os inibidores da MAO e os antidepressivos tricclicos, respectivamente dominaram o tratamento da depresso durante quase trinta anos, at o final da dcada de 1980, quando foram introduzidos os inibidores seletivos de recaptao de serotonina (ISRSs). Posteriormente, desenvolveram-se outras classes de antidepressivos, cujo mecanismo de ao difere dos demais. Diversos estudos tm demonstrado o papel de antidepressivos na resposta inflamatria, com resultados indicando downregulation na produo de citocinas pr-inflamatrias in vitro e mudana de padro Th1 para Th2, que so antiinflamatrias e protetoras. Logo, a neuroproteo e/ou proliferao de clulas neuronais seria o mais provvel mecanismo molecular da terapia antidepressiva, j que o tratamento crnico com antidepressivos tambm responsvel pelo aumento de fatores neurotrficos, como o BDNF (fator neurotrfico derivado do crebro)3,5,17.

Szuster-Ciesielska et al.29 compararam a influncia de antidepressivos tricclicos (imipramina), heterocclicos (mianserina) e do ltio na produo de citocinas por clulas mononucleares do sangue perifrico de voluntrios sadios. Os resultados mostraram que todos os antidepressivos aumentaram a produo de citocinas antiinflamatrias, inibindo aquela das pr-inflamatrias. Altas concentraes de imipramina e mianserina tambm inibiram o burst oxidativo de neutrfilos, sugerindo tais fatos um efeito imunorregulatrio dos antidepressivos na funo de leuccitos humanos. Vrios tratamentos antidepressivos podem afetar a produo e a ao de citocinas tanto no SNC como no sistema imune. Um estudo recente mostrou que a produo no estimulada de IL-6 no perodo de pr-tratamento com antidepressivos foi significativamente menor em pacientes que responderam ao tratamento e bastante aumentada naqueles que no responderam, quando comparados aos controles. Os valores ps-tratamento no diferiram entre pacientes e controles3. OBrien et al.32 avaliaram os nveis de citocinas pr e antiinflamatrias (IL-6, TNF-a, sIL-6R, IL-8 e IL-10) em trs grupos: pacientes com depresso maior resistentes teraputica com ISRS, pacientes eutmicos resistentes teraputica com ISRS e controles saudveis. Os pacientes deprimidos apresentaram nveis aumentados de citocinas pr-inflamatrias IL-6 e TNF-a quando comparados aos controles saudveis. Os pacientes eutmicos no diferiram do grupo controle. No houve diferenas nos nveis de citocinas antiinflamatrias. Os resultados sugeriram a necessidade de supresso das citocinas pr-inflamatrias para a recuperao de um quadro depressivo, mesmo em pacientes resistentes teraputica antidepressiva com ISRS.

Efeito de antidepressivos em modelos experimentais de inflamao

A atividade antiinflamatria da fluoxetina um inibidor seletivo de recaptao de serotonina foi estudada no modelo da inflamao induzida por carragenina. A administrao de fluoxetina (10 a 60 mg/kg, IP), tanto aguda como cronicamente, produziu diminuio significativa do edema de pata induzido pela injeo do agente flogstico carragenina. Tal efeito antiedema foi parcialmente suprimido pelo tratamento com o antagonista opiide naloxona33. Bianchi et al.34 observaram que a administrao aguda de fluoxetina (2,5, 5,0 e 10,0 mg/kg, IP) reduziu significantemente o edema de pata induzido por levedura em ratos. Tal efeito antiedema foi bloqueado por adrenalectomia e hipofisectomia, e o uso de um antagonista de CRH no influenciou o efeito inicial observado. Esses resultados sugeriram a participao do eixo HHA, sem participao direta do CRH, no efeito antiedema induzido pela fluoxetina. Dados da literatura indicam tambm possvel influncia dos mecanismos neuronais espinais envolvendo receptores GABAA no desenvolvimento da inflamao perifrica. Posteriormente, a clomipramina foi testada in vitro (10-4 a 10-7M) e in vivo (10,0, 20,0 e 40,0 mg/kg) quanto sua capacidade de influenciar a mobilidade espontnea e a quimiotaxia de macrfagos peritoneais de ratos induzida por N-formil-L-metionil-L-leucil-fenilalanina (FMLP). Em ambos os casos, a clomipramina reduziu tanto a mobilidade como a quimiotaxia. Sabe-se que existem receptores em clulas imunes para esses antidepressivos tricclicos e que sua interao com macrfagos diminui suas funes. Acredita-se que esses efeitos sejam decorrentes de sua estrutura qumica, j que frmacos no tricclicos como a fluoxetina no apresentam tal efeito35. Resultado semelhante j havia sido observado em outro estudo, em que apenas os tricclicos clomipramina e nortriptilina foram capazes de bloquear a migrao espontnea e aquela induzida por FMLP de polimorfonucleares humanos in vitro36. Bianchi et al.37 verificaram que diferentes doses de clomipramina e fluoxetina reduziram o edema produzido pela implantao de carragenina no dorso de ratos, com diminuio da concentrao e da atividade de PGE2. Os resultados sugeriram que o efeito antiinflamatrio da fluoxetina mediado pela liberao de glicocorticides

produzidos via aumento dos nveis de serotonina no SNC e que o efeito da clomipramina envolveria principalmente mecanismos neuroimunes, via inibio da ao da substncia P, a qual fundamental para a inflamao neurognica. Um estudo mais recente avaliou os efeitos antiinflamatrios e antinociceptivos de diferentes antidepressivos no edema de pata induzido por carragenina e no ensaio para sensibilidade dolorosa por estimulao eltrica da cauda. Os tricclicos imipramina (3,7, 7,5 e 15 mg/kg), amitriptilina (5, 10 e 20 mg/kg) e clomipramina (16 e 32 mg/kg) produziram efeitos antiinflamatrios. O heterocclico trazodona inibiu significativamente o edema na maior dose usada (40 mg/kg). A fluoxetina causou inibio de 20,7% do edema na dose de 10 mg/kg. Em contraste, a sertralina (ISRS) causou aumento dose-dependente do edema de pata. Todos os antidepressivos se mostraram antinociceptivos, sendo a amitriptilina e a trazodona os mais efetivos. Tais resultados sugerem, ento, que os ISRSs possam modular a resposta inflamatria de forma diferente daquela envolvida com os mecanismos de ao sobre a dor38. Em um estudo anterior, a imipramina (5 mg/kg, 2 meses) mostrou efeito antiinflamatrio sobre o modelo da inflamao induzida por carragenina em ratas. Vrias hipteses tentaram explicar tal resultado, que seria decorrente da supresso da produo de CRH no SNC ou de mecanismos simpatolticos. No entanto, a imipramina tambm induziu aumento na expresso do complexo de histocompatibilidade principal (Major Histocompability Complex MHC) de classe II nas clulas do sangue perifrico. Logo, o mecanismo exato de seu efeito antiinflamatrio ainda necessita de investigaes mais detalhadas39. Estudos in vitro mostraram que a amitriptilina e a fluoxetina, mesmo em presena de citocinas pr-inflamatrias, diminuram a sntese de xido ntrico e de prostaglandina E2 quando adicionados cultura de clulas sinoviais humanas40. As interaes entre os sistemas catecolaminrgico e inflamatrio se mostram importantes j que alguns antiinflamatrios possuem efeitos antidepressivos, particularmente os inibidores da enzima cicloxigenase do tipo 2 (COX-2), e a maioria dos antidepressivos pode modular a resposta imune, mostrando inclusive efeito antiinflamatrio17,20,29,37,38. No entanto, h observaes clnicas de que os antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs), conhecidos por inibir a sntese de prostaglandinas, produziriam piora dos sintomas depressivos, o que no foi confirmado em outros estudos6. Outros trabalhos tambm verificaram que tanto a amitriptilina como a imipramina, dois antidepressivos tricclicos, seriam capazes de ativar em camundongos a enzima 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase, responsvel por degradar prostaglandinas, sendo este mais um possvel mecanismo antiinflamatrio41. A utilizao crnica de antidepressivos tambm leva modificao na expresso de receptores glicocorticides centrais, com restabelecimento do perfil de feedback negativo, e a alteraes na transmisso monoaminrgica que, em conjunto com os glicocorticides, modulam as respostas imunes42. A influncia dos antidepressivos sobre a funo imune tamanha que alguns trabalhos tm proposto sua utilizao como imunoestimulantes, prevenindo e revertendo infeces, alm de apresentarem propriedades antivirais e antiparasitrias43,44. Sendo assim, o tratamento com antidepressivos, por estimular a produo de citocinas antiinflamatrias, inibindo aquelas com padro Th1, levaria a uma diminuio na produo central de NO e PGE2; diminuiria a resistncia dos receptores de glicocorticides, restaurando a atividade do eixo HHA prejudicada pelas citocinas; inibiria a ativao da enzima IDO e a conseqente alterao na neurotransmisso serotonrgica e catecolaminrgica, reduzindo, dessa forma, a sintomatologia depressiva9,10,42.

Contradies da hiptese citocinrgica da depresso

Apesar dos diversos relatos na literatura sobre as alteraes imunes observadas em pacientes deprimidos, importante ressaltar que tal perfil pr-inflamatrio no comum a todos os tipos de depresso nem a todos os pacientes45. Rothermundt et al.46 verificaram que pacientes com depresso no-melanclica apresentaram maior contagem de leuccitos, linfcitos e clulas NK no estgio agudo da doena e aps duas e quatro semanas de tratamento com antidepressivos, sem, contudo, haver alterao na produo de citocinas. Os pacientes melanclicos, no entanto, apresentaram contagens normais de clulas, mas diminuio na produo de citocinas de padro Th1 (IL-2 e IFN-gama) e tambm de IL-10 uma citocina imunorreguladora negativa durante a fase aguda da doena, seguida de normalizao com a melhora do quadro clnico. Sendo assim, verifica-se um padro imune diferente conforme o tipo de depresso46. Em um estudo mais recente, tanto pacientes melanclicos como no-melanclicos apresentaram aumento na produo de IL-2 durante a fase aguda da doena, quando comparados aos de um grupo saudvel. Durante o perodo de remisso do quadro, essa diferena desapareceu. No entanto, observou-se aumento da razo CD4+/CD8+ e nos nveis de CD4+ apenas nos pacientes melanclicos, podendo este ltimo parmetro ser considerado um marcador de estado do paciente. Os autores sugeriram que haveria a existncia de um processo inflamatrio em pacientes com depresso melanclica47. Em outro estudo, mulheres diagnosticadas com diferentes subtipos de transtorno depressivo maior foram avaliadas quanto aos nveis de citocinas pr-inflamatrias e cortisol. De maneira interessante, no se observaram diferenas entre os pacientes com depresso e indivduos de um grupo controle saudvel em relao a esses parmetros. No entanto, aps o tratamento com antidepressivos, houve aumento significativo dos nveis das citocinas pr-inflamatrias IL-1, IL-6 e IFN-?, independentemente do subtipo de depresso (melanclico ou no melanclico, agudo ou crnico, episdico ou recorrente, severo ou moderado). De acordo com os autores, outros estudos deveriam ser realizados, padronizando-se o tipo de antidepressivo utilizado, a durao do tratamento e os fatores que levam o paciente ao estresse, tais como a hospitalizao48. Kaestner et al.45 verificaram que pacientes com depresso melanclica apresentaram nveis menores das citocinas IL-1, IL-1RA e maior relao 1L-1RA/IL-1, dados estes compatveis com a ativao do eixo HHA observada no estgio agudo da doena. Em contrapartida, o perfil pr-inflamatrio dos pacientes nomelanclicos durante a depresso aguda com nveis mais elevados de IL-1, IL-1RA e menor relao 1L1RA/IL-1 estava de acordo com os nveis normais de ACTH e cortisol observados tanto na fase aguda da doena como no perodo de remisso desta. Ainda mais contraditrios so os dados de um estudo realizado com crianas/adolescentes com quadros de depresso (8 a 14 anos de idade) e distimia (6 a 14 anos de idade). Os nveis de citocinas apresentaram-se alterados apenas nos pacientes distmicos, havendo aumento nos nveis de IL-1 e diminuio nos nveis de TNFa quando comparados aos controles saudveis e aos deprimidos. Quando se buscou correlao entre nveis de citocinas e escores de ansiedade e depresso, observou-se que os nveis de IL-1 corelacionavam-se positivamente com os escores de ansiedade e depresso e negativamente com a idade dos pacientes, enquanto os nveis de TNF-a correlacionam-se negativamente com os escores de depresso. Nos pacientes distmicos, no houve nenhuma correlao entre esses parmetros, no ficando claro qual o papel das citocinas nesses transtornos49. Apesar de grande parte dos trabalhos observar um papel antiinflamatrio dos antidepressivos, tanto em modelos animais como em humanos, uma srie de estudos encontrou resultados contraditrios e divergentes. Hinze-Selch et al.50 avaliaram os nveis de citocinas de pacientes deprimidos antes e durante seis semanas de tratamento com os antidepressivos amitriptilina, nortriptilina ou paroxetina e tambm naqueles sem tratamento.

O tratamento com paroxetina no produziu alteraes nos nveis de TNF-a nem do receptor solvel de TNF-a (sTNFR) quando comparados aos pacientes sem tratamento. No entanto, o tratamento com os tricclicos amitriptilina/nortriptilina induziu aumento nos nveis circulantes da frao p75 do sTNFR, alm de tendncia de aumento na sua frao p-55 e nos nveis de TNF-a. Em outro trabalho foram avaliados os nveis circulantes de IL-6, IL-10 e IL-1Ra de pacientes em estado clnico agudo de depresso e aps seis semanas de tratamento com antidepressivos. O tratamento com antidepressivos no produziu efeito significativo sobre o nvel dessas citocinas, que se encontravam ligeira, mas no estatisticamente aumentadas antes do tratamento51. Em um estudo in vitro, compararam-se trs grupos: pacientes deprimidos resistentes medicao, tratados com fluoxetina, controles saudveis pareados por idade e voluntrios sadios jovens. As clulas sangneas coletadas dos trs grupos foram estimuladas com fitoemaglutinina e LPS, com ou sem incubao com diversos antidepressivos. Os resultados indicaram que a adio de imipramina, venlafaxina, 1,5-hidroxitriptofano e a combinao de 1,5-hidroxitriptofano e fluoxetina aumentaram a produo de IL-6, conhecida como citocina prinflamatria, que j era elevada nos pacientes deprimidos. Nenhum dos frmacos testados afetou a produo de TNF-a52. As discrepncias observadas nos diferentes estudos podem ser devidas s diferenas nas metodologias, heterogeneidade da populao estudada e, conforme discutido ao longo do trabalho, ao tipo de depresso envolvida no estudo53.

Discusso e concluso
Consideraes finais
A teoria monoaminrgica da depresso, apesar de amplamente estudada e discutida nas ltimas quatro dcadas, deixa sem resposta uma srie de questes, tais como quais as causas dos distrbios monoaminrgicos?; como explicar uma taxa de refratariedade de 30% ao tratamento com antidepressivos?, por que o efeito antidepressivo demora mais de 15 dias para ser iniciado?. Neste sentido, as teorias que implicam a depresso como um fenmeno neuroimunolgico vieram, no para negar, mas para complementar o que j estava estabelecido. Lanquillon et al.54 verificaram que a produo no-estimulada de IL-6 no perodo pr-tratamento menor em pacientes que responderam terapia com antidepressivos e maior em pacientes que no responderam teraputica. Aps o tratamento, os valores de IL-6 no diferiram entre os grupos. Sendo assim, os nveis dessa interleucina poderiam ser um bom indicativo da responsividade ou no dos pacientes ao antidepressivo quando da sua admisso. Kulmatycki e Jamali19, em reviso recente, sugerem que o sistema de resposta inflamatria mais pronunciado em pacientes que no respondem farmacoterapia antidepressiva. Pacientes no responsivos a antidepressivos possuem maior porcentagem de clulas T CD4+ e na razo CD4+/CD8+ e menor porcentagem de clulas T CD8+ do que pacientes responsivos terapia e controles normais55. Sendo assim, tem-se sugerido que a avaliao desses parmetros poderia auxiliar no tratamento de pacientes refratrios medicao. Apesar dos dados controversos da literatura, o envolvimento do sistema imunolgico nos quadros depressivos necessita de maiores estudos a fim de avaliar sua participao na etiologia ou nas conseqncias de um transtorno depressivo, alm de suas interaes com os sistemas de neurotransmisso. Essa maior compreenso poder contribuir para o melhor entendimento das bases biolgicas da depresso e, possivelmente, para a gerao de novas perspectivas na busca de uma teraputica mais efetiva.

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rgo Oficial do Departamento e Instituto de Psiquiatria Faculdade de Medicina - Universidade de So Paulo