Metabolismo de Lipdeos

Elaborado por Wellington Silva

Bioqumica II FF Farmcia (oturno! "#$%&"
Metabolismo da Dieta
Transporte de Triacilgliceris
'- oxidao
Regulao da '&oxidao
Cetognese
Aqui, descreveremos as propriedades dos triacilgliceris, que por serem hidrofbicos, so segregados
em gotculas lipdicas e, diferente dos polissacardeos, no tm peso aumentado devido gua de
solvatao. evido tamb!m sua insolubilidade gua, os triacilgliceris precisam ser emulsificados antes
de serem digeridos por en"imas intestinais hidrossol#veis, para assim serem transportados pelo sangue por
meio de liga$es com protenas que contrabalancem sua insolubilidade.
(igest)o* Mobili+a,)o e -ransporte dos .cidos /ra0os
As c!lulas podem obter cidos gra%os de trs maneiras& gorduras ingeridas, arma"enadas em gotculas
e gorduras sinteti"adas em rgos para serem e%portadas em outros. 's vertebrados obtm gorduras da
alimentao, mobili"am gorduras arma"enadas no tecido adiposo e no fgado, convertem o e%cesso de
carboidratos da alimentao em gorduras, e%portando para outros tecidos.
As gorduras da dieta so absorvidas no intestino delgado
(ara serem absorvidos no intestino, os triacilgliceris precisam ser convertidos de partculas
macroscpicas insol#veis em micelas microscpicas. 's sais biliares so sinteti"ados no fgado e agem
como detergentes biolgicos, emulsificando as gorduras e convertendo)as em micelas mistas de sais
biliares e triacilgliceris *(asso +,. -sta formao de micelas aumenta muita a afinidade das lipases, que
convertem os triacilgliceris em monoacilgliceris, diacilgliceris, cidos gra%os livres e glicerol *(asso .,.
-stes produtos ento se difundem para o interior das c!lulas epiteliais da mucosa intestinal *(asso /,, onde
eles so reconvertidos a triacilgliceris e agrupados com o colesterol da dieta e com protenas especficas,
formando agregados lipoproteicos chamados quilomcrons *(asso 0,.
As apolipoprotenas so protenas e%istentes no sangue que se ligam aos lipdios1 elas so
responsveis pelo transporte dos triacilgliceris, fosfolipdios, colesterol e !steres de colesterol entre vrios
rgos. As apolipoprotenas podem se combinar com vrios tipos de lipdeos para formar vrias classes de
partculas lipoprot!icas, que so agregados esf!ricos com lipdeos hidrofbicos no centro e na superfcie,
cadeias laterais prot!icas hidroflicas. As vrias combina$es possveis de lipdeos e protenas produ"em
partculas de densidades diferentes, variando dos quilomcrons e 233 *4ver5 lo6 densit5 lipoprotein7, at! as
283 *ver5 high densit5 liproprotein,.
As por$es prot!icas destas lipoprotenas so reconhecidas por receptores e%istentes na superfcie
celular. 9a captao dos lipdeos no intestino, os quilomcrons que cont!m a apolipoprotena :);; *apo1 II,
movem da mucosa intestinal para o sistema linftico, de onde saem para a corrente sangunea e so
transportados aos m#sculos e tecido adiposo *(asso <,. 9os capilares destes tecidos, a en"ima e%tracelular
lipase lipoproteica ! ativada pela apo:);;. -sta en"ima hidrolisa os triacilgliceris em cidos gra%os e
glicerol *(asso =,, que so captados pelas c!lulas dos tecidos)alvos *(asso >,. 9os m#sculos, os cidos
gra%os so o%idados1 no tecido adiposo, eles so reesterificados e arma"enados como triacilgliceris.
's quilomcrons remanescentes, desprovidos de quase todos os triacilgliceris, mas contendo colesterol
e as apolipoprotenas, via?am pelo sangue at! o fgado, onde so captados por endocitose e so o%idados,
ou se tornam precursores para sntese de corpos cet@nicos. Auando a dieta possui uma quantidade de
cidos gra%os maior que a necessria como combustvel ou precursores, eles so convertido em
triacilgliceris no fgado e agrupados com apolipoprotenas especficas em 233s. -stas so transportadas
pelo sangue no fgado at! o tecido adiposo, onde so absorvidos e arma"enados.
2esumo da (igest)o e -ransporte de Lipdeos da (ieta
3asso $& As gorduras ingeridas so emulsificadas pelos sais biliares no intestino formando micelas.
3asso "& As lipases intestinas hidrolisam os triacilgliceris.
3asso %& 's cidos gra%os e outros produtos so absorvidos pela mucosa e convertidos em
triacilgliceris.
3asso 4& 's triacilgliceris, ?unto com colesterol e apoprotenas, so incorporados nos quilomcrons.
3asso 5& 's quilomcrons migram aos tecidos pelo sistema linftico e corrente sangunea.
3asso 6& Ativada pela apo:);; nos capilares, a lipoprotena lipase libera cidos gra%os e glicerol.
3asso 7& 's cidos gra%os entram nas c!lulas e so metaboli"ados.
3asso 8& 's cidos gra%os so o%idados como combustveis ou reesterificados para arma"enagem.
Hormnios desencadeiam a mobilizao de triacilgliceris armazenados
' glucagon e a adrenalina, secretados em resposta a um bai%o nvel de glicose no sangue, sinali"am
que o organismo necessita de energia metablica. Assim, os triacilgliceris so mobili"ados *retirados da
arma"enagem e hidrolisados, e transportados para os tecidos que o%idam cidos gra%os *m#sculo
esquel!tico, corao e crte% renal,.
-stes horm@nios ativam a adenilato ciclase na membrana do adipcito, aumentando a concentrao
celular de AB(c, e por sua ve", a (CA. -sta protena fosforila e ativa a lipase de triacilglicerol sensvel a
9orm:nio, que catalisa a hidrlise de liga$es !steres de triacilgliceris. 's cidos gra%os liberados passam
do interior do adipcito para o sangue, onde se ligam protena albumina e vo aos outros tecidos.
' glicerol liberado pela ao da lipase ! fosforilado pela glicerol)quinase e depois o%idado em
diidro%iacetona)fosfato. A en"ima triose fosfato isomerase converte este composto em gliceraldedo)/)
fosfato, levando via glicoltica.
Os cidos graxos so ativados e transportados para o interior das mitocndrias.
As en"imas de o%idao dos cidos gra%os esto locali"adas na matri" mitocondrial. 's cidos gra%os
livres, que vm do sangue ao citosol das c!lulas no podem passar diretamente para o interior das
mitoc@ndrias. (ara isso, ela necessita passar por trs rea$es en"imticas.
A primeira ! catalisada por uma famlia de isoen"imas presentes na membrana mitocondrial e%terna, as
acil):oA sintetases, que promovem a reao&
As diferentes acil):oA sintetases agem nos cidos gra%os de cadeias curta, intermediria e longa. A
acil):oA sintetase catalisa a formao de uma ligao tio !ster entre o grupo carbo%ila do cido gra%o e o
grupo tiol da coen"ima A para liberar acil&1o; gra0o1 ao mesmo tempo, o AD( ! clivado em AB( e ((i.
's !steres de acil):oA gra%os formados na membrana mitocondrial e%terna no cru"am a membrana
mitocondrial interna intacta. Assim o acil):oA ! transientemente ligado ao grupo hidro%ila da carnitina,
formando o derivado acil)gra%o carnitina. ;sto ! catalisado pela en"ima carnitina aciltrans<erase I. A acil)
gra%o carnitina cru" ento a membrana mitocondrial interna e chega matri" pelo transportador acil&
carnitina=carnitina.
9o terceiro passo, o grupo acil)gra%o ! transferido da carnitina para a coen"ima A mitocondrial pela
carnitina aciltrans<erase II, que regenera o acil):oA gra%o e o libera, ?untamente com a carnitina livre, na
matri" mitocondrial. A carnitina reentra no transportador volta membrana mitocondrial e%terna.
-stes trs processos unem dois con?untos separados e diferentes da coen"ima A& um no citosol e outro
na mitoc@ndria. ' da mitoc@ndria ! empregado na o%idao do piruvato e o do citosol ! empregado na
biossntese de cidos gra%os.
'&o0ida,)o
A o%idao mitocondrial dos cidos gra%o ocorre em trs passos. 9o primeiro estgio *E)o%idao,, os
cidos gra%os sofrem a remoo o%idativa de sucessivas unidades de dois tomos de carbono na forma de
acetil):oA, comeando pela e%tremidade carbo%ila da cadeia do cido gra%o. (or e%emplo, o palmitato,
cido gra%o com += tomos de carbono, sofre sete passagens, perdendo . carbonos em cada passagem,
como acetil):oA. Forma)se ento G acetil):oA no final da sequncia o%idativa. A formao de cada
mol!cula de acetil):oA requer a ao de desidrogenases para a remoo de 0 tomos de hidrognio *dois
pares de el!trons e 0 8 , da poro acil)gra%o da mol!cula.
' segundo estgio ! a o%idao de acetil):oA no ciclo de Crebs, ?untamente com o acetil):oA vindo da
gliclise.
-stes dois estgios geram produtos, que so transportadores de el!trons redu"idos FA8 e 9A8 que,
no terceiro estgio, transferem os el!trons para a cadeia respiratria, gerando AD(.
A seguir, vamos detalhar a E)o%idao, que ! a formao de acetil):oA a partir dos cidos gra%os.
A -oxidao dos cidos graxos saturados possui passos
Auatro rea$es acontecem no primeiro estgio da o%idao dos cidos gra%os. (rimeiro, uma
desidrogenao produ" uma dupla ligao entre os
tomos de carbono H e E *:. e :/,, liberando um
trans >? & enoil 1o;. A nova dupla tem a
configurao trans, diferente da ocorrncia natural
de cidos gra%os insaturados, que ! a configurao
cis. -ste passo ! catalisado pelas trs isoen"imas
da acil&1o; desidrogenase. A iso"ima que age
nos cidos gra%os de +. a +G carbonos ! chamada
de 3:A. As outras duas so entre cadeias
m!dias *B:A, e curtas *I:A,. Dodas estas co)
en"imas tm o FA como o grupo prost!tico. 's
el!trons removidos do acil):oA gra%o so
transferidos ao FA, formando FA8.
9o segundo passo, uma mol!cula de gua !
adicionada dupla ligao para formar o
estereois@mero 3 da '&9idroacil&1o;@ -sta reao
! catalisada pela enoil&1o; 9idratase e ! anloga
reao da fumarase no ciclo de Crebs.
9o terceiro passo, o 3)E)hidroacil):oA !
desidrogenado para a forma '&cetoacil&1o; pela
ao da '&9idroacil&1oa desidrogenaseA o 9A
! o receptor de el!trons. ' 9A8 formado gera
transferncia de el!trons para a 9A8
desidrogenase, da cadeia respiratria.
' quarto e #ltimo passo ! catalisado pela acil&
1o; acetiltrans<erase *ou tiolase,, promovendo a
reao do E)cetoacil):oA com uma coen"ima A
livre para formar acetil&1o;.
A ligao simples J :8. J nos cidos gra%os !
relativamente estvel. A sequncia de rea$es de E)o%idao representa uma soluo elegante para o
problema de romper essas liga$es. As trs primeiras rea$es tm o efeito de criar uma ligao :):
muito menos estvel e, portanto, mais fcil de ser rompida1 nela, um dois tomos de carbono *:H J :.,
! ligado a dois grupos carbonila. A funo cetona no carbono E *:)/, transforma)o em um bom ponto de
ataque nucleoflico pelo ) I8 da coen"ima A, catalisado pela tiolase. A acide" do carbono H fa" com que
o grupo terminal J:8. J :' J I J :oA se?a um bom grupo de abandono qumico, facilitando o
rompimento da ligao H JE.
Os !uatro passos da -oxidao so repetidos para produzir acetil-"oA e A#$
Ksando como e%emplo o palmitato na passagem pela sequncia da E)o%idao, uma mol!cula de
acetil):oA, dois pares de el!trons e quatro prtons *8 , so removidos do acil):oA gra%o de cadeia
longa, diminuindo em dois tomos de carbono. Demos a equao&
Aps a retirada de um acetil):oA, ainda resta o miristato, com +0 tomos de carbono. ' miristoil
pode passar por outro con?unto de quatro rea$es de E)o%idao para liberar mais uma mol!cula de
acetil):oA e o lauroil J :oA, com +. tomos de carbono. 9o final, so feitas sete passagens pela
sequncia de rea$es de E)o%idao para o%idar uma mol!cula de palmitoil):oA em G mol!culas de
acetil):oA. A equao global !&
:ada mol!cula de FA8 cede um par de el!trons na cadeia respiratria e ao redor de +,<
mol!culas de AD( ! gerada. a mesma forma, cada mol!cula de 9A8 formada cede um par de
el!trons na cadeia respiratria, formando cerca de .,< mol!culas de AD(. Assim, 0 mol!culas so
formadas no final de cada sequncia de E)o%idao.
A equao global final para a o%idao do palmitoil):oA em oito mol!culas de acetil):oA, incluindo
as transferncias de el!trons e fosforilao o%idativa&
' acetil):oA produ"ido na E)o%idao tamb!m pode entrar no ciclo de Crebs, gerando ento um
balano final na equao&
:ombinando todas as equa$es anteriores, temos um saldo no final&
Km incrvel saldo energ!tico de +LG AD(s com apenas um cido gra%oM
A oxidao de cidos graxos % regulada de maneira restrita
9o fgado, o acil):oA gra%o tem duas vias abertas& a E)o%idao pelas en"imas da mitoc@ndria ou a
converso em triacilgliceris e fosfolipdios pelas en"imas do citosol. A velocidade de transferncia para
o interior das mitoc@ndrias dos acil):oA gra%os de cadeia longa decide qual via ser tomada. Kma ve"
que os acil):oA entram na mitoc@ndria, so direcionados o%idao.
A concentrao de malonil&1o;* primeiro intermedirio da biossntese de cidos gra%os de cadeia
longa a partir de acetil):oA, aumenta sempre que o indivduo est bem suprido de carboidratos1
qualquer e%cesso de glicose que no possa ser convertido em glicognio ! convertido em cidos gra%os
no citosol para estocagem, na forma de triacilglicerol. ' malonil):oA inibe a en"ima carnitina
aciltransferase ;, diminuindo a o%idao dos cidos gra%os para que o fgado use o amplo suprimento de
glicose como combustvel e ao mesmo tempo, fabrique triacilgliceris neste
processo a partir do e%cesso de glicose.
uas das en"imas da E)o%idao tamb!m so reguladas por metablitos que
sinali"am suprimento suficiente de energia. Auando a relao N9A8O P N9A O
est alta, a hidro%iacil):oA desidrogenase ! inibida1 al!m disso, altas
concentra$es de acetil):oA inibem a tiolase.
1orpos 1et:nicos
urante a o%idao de cidos gra%os, o acetil):oA pode entrar no ciclo de Crebs ou pode ser convertido
nos chamados 4corpos cet@nicos7 ou se?a, nestes trs compostos&
-stes compostos so e%portados para outros tecidos atrav!s da circulao sangunea. A acetona,
produ"ida em menores quantidades que os outros corpos cet@nicos, ! e%alada. ' acetoacetato e o )E)
8idro%ibutirato so transportados pelo sangue para os tecidos e%tra)hepticos, por e%emplo, os m#sculos
esquel!ticos, cardaco e crte% renal, nos quais eles so o%idados no ciclo do cido ctrico para fornecer
energia. 9ormalmente, o c!rebro usa apenas a glicose como combustvel, mas em situa$es de ?e?um
prolongado ele tamb!m pode passar a usar os corpos cet@nicos para obter energia.
Os corpos cetnicos sintetizados no &'gado so exportados para outros rgos
' primeiro passo para a formao do acetoacetato no fgado ! a condensao de duas mol!culas de
acetil):oA catalisadas pela tiolase. -sta reao ! uma simples reverso do #ltimo passo da E)o%idao.
-nto o acetoacetil):oA condensa)se com acetil):oA
para formar o E)hidro%i)E)metilglutaril):oA *8BQ):oA,,
o qual ! quebrado para formar acetoacetato livre e
acetil):oA.
' acetoacetato livre ento ! redu"ido em )E)
8idro%ibutirato por meio de uma reao reversvel
catalisada pela )E)8idro%ibutirato desidrogenase. 9as
pessoas ss, a acetona ! formada quando o acetato
perde um grupo carbo%ila, e isso ocorre em quantidades
muito pequenas. ' acetoacetato ! facilmente
descarbo%ilado1 o grupo carbo%ila pode ser perdido
espontaneamente ou pela en"ima acetoacetato
descarbo0ilase@
Os tecidos extra-(epticos usam os corpos cetnicos como combust'vel
9os tecidos e%tra)hepticos, o )E)8idro%ibutirato ! o%idado em acetoacetato pela )E)
8idro%ibutirato desidrogenase. ' acetoacetato !
ativado para formar o !ster da coen"ima A por
transferncia de :oA do succinil):oA, um
intermedirio do ciclo de Crebs, em uma reao
catali"ada pela '&cetoacil&1o; trans<erase. '
acetoacetil):oA ! ento clivado pela tiolase para
liberar duas mol!culas de acetil):oA que entram no
ciclo de Crebs.
Os corpos cetnicos so produzidos em excesso no diabetes e durante o )e)um prolongado
A produo e a e%portao de corpos cet@nicos no fgado permitem a o%idao continuada dos cidos
gra%os, mesmo com uma o%idao mnima do acetil):oA no prprio fgado. Auando, por e%emplo, os
intermedirios do ciclo de Crebs esto sendo empregados para a sntese de glicose, por meio da
gliconeognese, a o%idao dos intermedirios do ciclo de Crebs diminui e o mesmo ocorre com a o%idao
do acetil):oA. Al!m disso, o fgado cont!m uma quantidade limitada de coen"ima A, e quando a maior parte
dela est ligadas nas mol!culas de acetil):oA, a E)o%idao diminui de velocidade por falta desta coen"ima
livre. A produo e e%portao de corpos cet@nicos liberam :oA, permitindo que a o%idao de cidos
gra%os continue.
Km ?e?um severo ou o diabetes melito no tratado levam a uma superproduo de corpos cet@nicos.
urante o ?e?um, a gliconeognese retira a maior parte dos intermedirios do ciclo de Crebs, desviando o
acetil):oA para a produo de corpos cet@nicos. 9o
diabetes no)tratado, a insulina est presente em
quantidade insuficiente, os tecidos e%tra)hepticos
no conseguem captar glicose do sangue de forma
eficiente. (ara aumentar o nvel de glicose
sangunea, a gliconeognese no fgado ! acelerada,
o que tamb!m ocorre na o%idao de cidos gra%os no fgado e no m#sculo, resultando numa produo de
corpos cet@nicos em quantidade acima da capacidade de sua o%idao pelos tecidos e%tra)hepticos. '
aumento de acetoacetato e )E)8idro%ibutirato no sangue diminui o p8, procurando uma condio de
acidose. 's corpos cet@nicos na urina de diab!ticos no)tratados pode chegar a nves e%tremamente altos,
uma condio conhecida como cetose.