FMF Portuguese

O exame ultra-sonogrco
entre 1113
+6
semanas
Kypros H. Nicolaides
Danielle do Brasil DeFigueiredo
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Fetal Medicine Foundation, Londres 2004
O exame ultra-sonogrfico entre 1113
+6
semanas
Dedicado
a
Herodotos & Despina
Contedo
Introduo
1. Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre
da gravidez
Rosalinde Snijders, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . 7
Diagnstico de anomalias cromossmicas . . . . . . . . 7
Rastreamento de anomalias cromossmicas . . . . . . . 11
Risco de aberraes cromossmicas especfico para cada
paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Tcnica de medida da TN . . . . . . . . . . . . . 22
Atitude das mulheres em relao ao rastreamento no primeiro
ou no segundo trimestres de gravidez . . . . . . . . . 44
2. Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas
Victoria Heath, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . 47
Exame ultra-sonogrfico no primeiro trimestre . . . . . . 47
Exame ultra-sonogrfico no segundo trimestre . . . . . . 61
3. TN aumentada e caritipo normal
Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 75
Resultado de gestaes com TN aumentada . . . . . . . 76
Malformaes associadas a TN aumentada . . . . . . . 78
Fisiopatologia da TN aumentada . . . . . . . . . . . 89
Conduta em gestaes com TN aumentada . . . . . . . 92
4. Gestao mltipla
Neil Sebire, Kypros Nicolaides . . . . . . . . . . . 99
Prevalncia e Epidemiologia . . . . . . . . . . . . 100
Determinao da zigoticidade e corionicidade . . . . . . 101
Corionicidade e complicaes na gestao . . . . . . . . 103
Aberraes cromossmicas em gestaes mltiplas . . . . . 110
Introduo
Em 1866, Langdon Down observou que a pele pouco elstica e aparentemente
excessiva, o rosto achatado e o nariz pequeno, eram caractersticas freqentes
em pacientes com trissomia do cromossomo 21. Na dcada de 90, constatou-se
que esse excesso de pele nos indivduos portadores da sndrome de Down podia
ser identificado no primeiro trimestre da gravidez, por meio da visibilizao
ultra-sonogrfica da TN aumentada. A medida ultra-sonogrfica da TN,
obtida no perodo compreendido entre 1113
+6
semanas de gestao e associada
idade materna, oferece um mtodo eficaz de rastreamento da trissomia do
cromossomo 21; para uma taxa de teste invasivo de 5%, cerca de 75% das
gestaes acometidas pela cromossomopatia podem ser identificadas. A
incluso das concentraes sricas maternas da frao livre do bhCG e da
PAPP-A (protena plasmtica A associada gestao), obtidas entre 1113
+6
semanas, permite a deteco de anomalias cromossmicas em 85% a 90% dos
casos. Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame ultra-sonogrfico entre
1113
+6
semanas. Resultados preliminares sugerem que esse achado, associado
medida da TN e avaliao bioqumica do soro materno, possa aumentar a
taxa de deteco da sndrome de Down para mais de 95%.
Alm do seu papel na avaliao do risco de trissomia do cromossomo 21, a
medida da TN tambm pode contribuir para a deteco de outras anomalias
cromossmicas, de malformaes cardacas, de displasias esquelticas e de
sndromes genticas.
Outros benefcios do exame ultra-sonogrfico entre 1113
+6
semanas incluem a
confirmao da vitalidade fetal, a datao da gravidez, o diagnstico precoce de
malformaes fetais graves e de gestaes mltiplas. O exame ultra-sonogrfico
no primeiro trimestre da gravidez tambm oferece a possibilidade de
determinao da corionicidade, principal fator determinante do prognstico em
gestaes mltiplas.
Como na introduo de qualquer nova tecnologia na prtica clnica, essencial
que aqueles que iro realizar este exame sejam adequadamente treinados e que
seus resultados sejam submetidos a auditoria. A Fetal Medicine Foundation
introduziu o processo de treinamento para a realizao do exame ultra-
sonogrfico no primeiro trimestre com emisso do respectivo certificado, a fim
de facilitar o estabelecimento de um alto padro nessa prtica, em mbito
internacional. O Certificado de Competncia no exame ultra-sonogrfico entre
1113
+6
semanas concedido aos ultra-sonografistas que conseguem realizar
esse exame com alto padro e demonstram bom conhecimento para diagnstico
e conduta quando da ocorrncia das condies aqui relatadas.
7 Captulo 1 Diagnstico de anomalias cromossmicas no primeiro trimestre da gravidez
1
DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS NO
PRIMEIRO TRIMESTRE DA GRAVIDEZ
Em 1866, Langdon Down relatou que, em indivduos acometidos
pela trissomia do cromossomo 21, condio que hoje leva seu
nome, a pele parecia excessiva para o corpo, o nariz era pequeno
e o rosto, achatado. Na ltima dcada, tornou-se possvel observar
essas caractersticas durante o exame ultra-sonogrfico no terceiro
ms de vida intra-uterina.
Aproximadamente 75% dos fetos portadores da trissomia do
cromossomo 21 tm a medida da TN aumentada. Em 60% a 70%
desses fetos observa-se a ausncia do osso nasal (Figuras 1 e 2).
DIAGNSTICO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS
Diagnstico No-Invasivo
Durante os ltimos 30 anos, pesquisa extensiva teve como objetivo
o desenvolvimento de mtodos de diagnstico pr-natal, baseados
no isolamento e na avaliao de clulas fetais encontradas no
sangue materno. Aproximadamente uma em 10
3
a uma em 10
7
clulas nucleadas no sangue materno de origem fetal. A
proporo de clulas fetais pode ser elevada para cerca de uma em
10 a uma em 100 por meio de tcnicas de separao magntica
8 O exame ultra-sonogrfico entre 1113
+6
semanas
Figura 1. Feto com acmulo subcutneo de fluido na regio cervical posterior. Imagem gentilmente
cedida pela Dra. Eva Pajkrt, da Universidade de Amsterd.
Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas, com trissomia do cromossomo 21,
demonstrando TN aumentada e ausncia do osso nasal.
(magnetic cell sorting, MACS) ou de separao com clulas ativadas
pela fluorescena ( fluorescence activated cell sorting, FACS), aps
a fixao de anticorpos (fluorescentes ou marcados magnetica-
mente) a marcadores especficos na superfcie da clula fetal. No
entanto, isso resulta em uma amostra inadequada para anlise
citogentica tradicional, por ainda estar altamente contaminada
com clulas maternas. Contudo, com o uso de sondas de DNA
especficas para pesquisa de cromossomos e hibridizao in situ
com fluorescena ( fluorescent in situ hybridisation, FISH), possvel
suspeitar-se de trissomia fetal por intermdio da deteco de
ncleos com trs sinais em algumas das clulas do sangue materno
enriquecido com clulas fetais. Com base na tecnologia atualmente
disponvel, mais provvel que o exame de clulas fetais a partir
do sangue perifrico materno venha a encontrar aplicao como
um mtodo de avaliao de risco, ao invs de mtodo no-invasivo
de diagnstico pr-natal de anomalias cromossmicas. A preciso
desse mtodo comparvel do rastreamento por meio da
bioqumica srica. No entanto, ao contrrio da anlise bioqumica,
que relativamente fcil de ser aplicada para rastreamento
populacional, a anlise de clulas fetais no sangue materno
trabalhosa e requer operadores altamente qualificados. Ainda
no possvel avaliar-se como as tcnicas para elevao da
concentrao de clulas fetais podem ser aprimoradas, bem como
automatizadas, permitindo anlise simultnea de um grande
nmero de amostras.
Grande interesse foi recentemente centrado na pesquisa de DNA
fetal livre no plasma materno e na capacidade de se quantificar
a concentrao de DNA fetal masculino, utilizando-se PCR
quantitativo. Existem evidncias contraditrias quanto concen-
trao de DNA fetal livre em gestaes com trissomia do cro-
mossomo 21, pois alguns estudos relatam nveis aumentados
nesses casos, enquanto outros mostram no haver diferena
significativa em relao s gravidezes com fetos cromossomica-
mente normais.
At que ponto o DNA fetal livre poder tornar-se outro marcador
sorolgico no rastreamento da trissomia do cromossomo 21 ainda
uma questo que precisa ser investigada.
+6
semanas
Diagnstico Invasivo
Amniocentese
Existe apenas um estudo randomizado para a avaliao do risco
de perda gestacional aps amniocentese. Nesse, 4.606 gestantes
saudveis e de baixo risco, com 25 a 34 anos de idade, entre a 14
a
e a 20
a
semana de gravidez, foram aleatoriamente submetidas
amniocentese ou apenas ao exame ultra-sonogrfico. A taxa total
de perda gestacional em pacientes submetidas amniocentese foi
1% maior do que a registrada em controles. O estudo ainda
mostrou que a amniocentese estava associada a incremento no risco
de sndrome do desconforto respiratrio e pneumonia neonatal
(Tabor et al., 1986).
A amniocentese pode ser realizada precocemente, entre a 10
a
e a
14
a
semana de gestao. No entanto, estudos randomizados
demonstraram que, quando realizada nesse perodo, eleva em 2%
a taxa de perda gestacional e em 1,6% a incidncia de p torto
congnito, quando comparada bipsia de vilo corial (BVC) no
primeiro trimestre ou amniocentese no segundo trimestre.
Bipsia de Vilo Corial (BVC)
Estudos randomizados demonstraram que a taxa de perda
gestacional aps a BVC realizada pela via transabdominal
igual decorrente da amniocentese no segundo trimestre. Existe
controvrsia se a taxa de perda maior ou no aps BVC por via
transcervical. provvel que, em centros que tenham experincia
com procedimentos invasivos guiados ultra-sonograficamente,
o risco associado a amniocentese e BVC, independentemente do
procedimento, seja o mesmo.
Existe uma associao entre BVC antes da 10
a
semana de gravidez
e a amputao transversa de membros, micrognatia e microglossia.
, portanto, imperativo que a BVC seja realizada por operadores
adequadamente treinados e somente aps a 11
a
semana.
Diagnstico Invasivo
O diagnstico de aberraes cromossmicas fetais requer
teste invasivo.
O risco de abortamento devido a BVC no primeiro trimestre
igual ao observado aps a amniocentese no segundo
trimestre.
A amniocentese no deve ser realizada antes da 15
a
semana
de gravidez.
A BVC no deve ser feita antes da 11
a
semana de gravidez.
Mtodos diagnsticos invasivos devem ser realizados por
operadores devidamente treinados e experientes.
RASTREAMENTO DE ANOMALIAS CROMOSSMICAS
No rastreamento pr-natal da trissomia do cromossomo 21, o
termo grupo de risco pode ser substitudo pelo termo taxa de teste
invasivo, porque a maioria das mulheres com resultados positivos
nos testes de rastreamento se submete a teste invasivo. Da mesma
forma, o termo taxa de falso positivo pode ser empregado, pois a
maioria dos fetos nesse grupo normal.
O primeiro mtodo de rastreamento para trissomia do cro-
mossomo 21, introduzido no incio dos anos 70, baseava-se
somente na idade materna. Como o diagnstico pr-natal no
poderia ser oferecido a todas as gestantes, por motivos financeiros
e pelo risco de abortamento, a amniocentese foi inicialmente
posta a disposio apenas de pacientes com 40 anos ou mais. A
medida que o procedimento passou a ser mais difundido e,
aparentemente, mais seguro, o grupo de alto risco foi redefinido,
passando a incluir mulheres com 35 anos ou mais, o que constitua
naquela poca 5% da populao de gestantes.
+6
semanas
Nos ltimos 30 anos, dois programas dogmticos surgiram em
termos de rastreamento de trissomia do cromossomo 21. O
primeiro, mais freqentemente observado em pases com sistemas
privados de sade, baseava-se no dogma do risco aumentado em
pacientes com mais de 35 anos. Uma vez que a idade mdia das
gestantes tem-se elevado, na maioria dos pases desenvolvidos, o
grupo de risco passou a abranger 15% das gestantes. O segundo
programa, institudo em pases com sistema de sade pblico,
aderiu ao dogma de oferecer teste invasivo a 5% das mulheres com
risco aumentado. Nos ltimos 20 anos, a idade de corte para teste
invasivo foi, portanto, elevada de 35 para 38 anos. Utilizando-se
como ponto de corte a idade materna de 38 anos para o
rastreamento da trissomia do cromossomo 21, verificou-se que 5%
da populao so classificados como sendo de alto risco, em cujo
grupo h cerca de 30% de recm-nascidos com essa anomalia.
No final da dcada de 80, foi introduzido um novo mtodo de
rastreamento que leva em considerao no somente a idade
materna, mas tambm a concentrao de vrios produtos feto-
placentrios na circulao da me. Na 16
a
semana de gestao, a
concentrao srica mdia materna de alfa-fetoprotena (AFP),
estriol no-conjugado (uE3), hCG (total e frao livre) e inibina-
A em gestaes com trissomia do cromossomo 21 significativa-
mente diferente do normal para permitir o uso de combinaes ou
de todas as substncias para selecionar um grupo de alto risco.
Esse mtodo de rastreamento mais eficaz do que considerar a
idade materna isoladamente, pois com a mesma taxa de teste
invasivo (cerca de 5%), identificam-se 50% a 70% dos fetos
acometidos pela trissomia do cromossomo 21.
Nos anos 90, introduziu-se o rastreamento da sndrome de Down
pela combinao da idade materna com a medida da TN entre
1113
+6
semanas de gestao. Esse mtodo tem-se mostrado
eficaz na identificao de cerca de 75% dos fetos acometidos, para
uma taxa de resultado falso positivo de aproximadamente 5%.
Subseqentemente, a idade materna e a medida da TN foram
associadas a marcadores bioqumicos em soro materno (frao
livre do b-hCG e PAPP-A) no primeiro trimestre, identificando-
se 85% a 90% dos fetos acometidos. Ademais, o desenvolvimento
de novos mtodos laboratoriais, que permitem a dosagem desses
marcadores no intervalo de 30 minutos a partir da coleta de
sangue, tornou possvel a introduo da clnica OSCAR (One-Stop
Clinic for Assessment of Risk). Isto , a avaliao

do risco para
a trissomia do cromossomo 21, baseada na idade materna, na
medida da TN e marcadores bioqumicos, pode ser feita em uma
nica visita ao consultrio mdico.
Em 2001, observou-se que, em 60% a 70% dos fetos com
trissomia do cromossomo 21, o osso nasal no era visvel ao exame
ultra-sonogrfico entre 1113
+6
semanas de gestao. Resultados
preliminares sugerem que esse achado pode aumentar a taxa de
deteco da sndrome para mais de 95%, quando associado
medida da TN e dosagem de marcadores bioqumicos (Tabela 1).
RISCO DE ABERRAES CROMOSSMICAS ESPECFICO PARA CADA
PACIENTE
Toda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma
anomalia cromossmica. Para se calcular esse risco individual-
mente, necessrio levar-se em considerao o risco basal ou risco
a priori (background risk), o qual depende da idade materna e da
idade gestacional, e multiplic-lo por uma srie de fatores, ou
riscos relativos, que so resultados dos testes de rastreamento
realizados durante a gestao, determinando-se, assim, o risco
especfico para aquela paciente.
+6
semanas
Tabela 1. Comparao entre a taxa de deteco (TD), para uma taxa de falso positivo de 5%, de
diferentes mtodos de rastreamento da trissomia do cromossomo 21.
Mtodo de rastreamento TD (%)
Idade materna (IM) 30
IM e bioqumica srica materna entre 1518 semanas 5070
IM e TN entre 1113
+6
semanas 7080
IM e TN e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG 8590
e PAPP-A entre 1113
+6
semanas
IM e TN e osso nasal fetal (ON) entre 1113
+6
semanas 90
IM e TN e ON e dosagem srica materna da frao livre do b-hCG 95
e PAPP-A entre 1113
+6
semanas
hCG: gonadotropina corinica humana, PAPP-A: protena plasmtica A associada a
gestao
O risco relativo (likelihood ratio) para uma certa medida ultra-
sonogrfica ou bioqumica calculado dividindo-se a porcentagem
de fetos acometidos pela porcentagem de fetos normais com as
mesmas medidas.
Sempre que um teste realizado, o risco a priori multiplicado
pelo risco relativo, ou fator de correo, do teste para se calcular
um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o
prximo teste (Snijders e Nicolaides, 1996). Esse processo de
rastreamento seqencial demanda que os diferentes testes sejam
independentes. Se os testes no forem independentes, ento
tcnicas mais sofisticadas, envolvendo mtodos estatsticos de
anlise multivariada, podem ser utilizadas para se calcular o risco
relativo combinado. Com a introduo do OSCAR, o processo
de rastreamento seqencial pode ser alcanado em uma nica
visita ao consultrio mdico, por volta da 1 semana de gestao
(Figura 3).
Rastreamento seqencial
Toda mulher corre o risco de que seu feto/beb tenha uma
anomalia cromossmica. O risco basal ou risco a priori
(background risk) depende da idade materna e da idade
gestacional.
Calcula-se o risco especfico para certa paciente multi-
plicando-se o risco a priori por uma srie de fatores de
correo, ou riscos relativos, que dependem dos resultados
de uma srie de testes de rastreamento realizados durante a
gravidez.
Sempre que um novo teste realizado, o risco a priori
multiplicado pelo risco relativo do teste para se calcular um
novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para
o prximo teste.
Idade Materna e Idade Gestacional
O risco para muitas anomalias cromossmicas aumenta com o
avanar da idade materna (Figura 4). Os fetos com aberraes
cromossmicas tm maior risco de bito intra-uterino do que os
Figura 3. Pode-se realizar a avaliao do risco de anomalias cromossmicas combinando-se a idade
materna, o exame ultra-sonogrfico para avaliao da TN e da presena/ausncia do osso nasal e a
dosagem srica da frao livre do b-hCG e da PAPP-A entre 1113
+6
semanas. Aps aconselhamento, a
paciente pode optar por saber o caritipo fetal, que pode ser obtido pela BVC durante a mesma visita
(OSCAR).
i
Bipsia
de v lo
corial
Aconselhamento
Rastreamento
Ultra-sonografia
Bioqumica
+6
semanas
Figura 5. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade gestacional (as linhas representam o
risco relativo, de acordo com o risco na 10
a
semana de gravidez).
Figura 4. Risco de anomalias cromossmicas relacionado idade materna.
fetos normais, conseqentemente, o risco dessas aberraes
diminui no decorrer da gestao (Figura 5).
Estimativas do risco para a trissomia do cromossomo 21
relacionadas idade materna baseiam-se em levantamentos
populacionais (Hecht e Hook, 1994). Nos ltimos 15 anos, com
a introduo do rastreamento de anomalias cromossmicas por
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
20 25 30 35 40 44
Idade materna (anos)
Risco %
Trissomia 21
Trissomia 18
Trissomia 13
XXX/XXY/XYY
45XO
Triploidia
0
20
40
60
80
100
10 15 20 25 30 35 40
Trissomia 21
Trissomia 13
Trissomia 18
Triploidia
XXX/XXY/XYY
45XO
%
Idade gestacional (semanas)
meios ultra-sonogrfico e bioqumico, em diferentes estgios
da gestao, tornou-se necessrio estabelecer riscos especficos
de cromossomopatia para cada idade materna e para cada
idade gestacional (Snijders et al., 1995, 1999). Tais estimativas
originaram-se da comparao entre as prevalncias da trissomia
do cromossomo 21 ao nascimento e em mulheres submetidas
amniocentese no segundo trimestre ou BVC no primeiro
trimestre.
A taxa de bito fetal espontneo na trissomia do cromossomo
21 entre a 12
a
semana (quando a medida da TN obtida) e
a 40
a
semana de gravidez cerca de 30%; entre 16 semanas
(quando a bioqumica materna realizada) e 40 semanas, de
aproximadamente 20%.
Mtodos semelhantes foram introduzidos para produzir
estimativas de riscos para outras anomalias cromossmicas. O
risco de trissomia dos cromossomos 18 e 13 aumenta com a idade
materna e diminui com o avanar da gestao. A taxa de bito fetal
entre a 12
a
e a 40
a
semana de aproximadamente 80% (Tabela 2).
A sndrome de Turner acontece, normalmente, devido perda do
cromossomo X de origem paterna. Conseqentemente, a fre-
qncia de concepo de embries 45,X, diferentemente de outras
cromossomopatias, no est relacionada com a idade materna. A
prevalncia da sndrome de Turner de aproximadamente um em
1.500 na 12
a
semana, um em 3.000 na 20
a
semana e um em 4.000
na 40
a
semana. Para as outras anomalias dos cromossomos sexuais
(47,XXX, 47,XXXY e 47,XYY), tambm no existe correlao
significativa com a idade materna. Uma vez que a mortalidade
intra-uterina resultante dessas anomalias cromossmicas no
maior do que em fetos normais, a prevalncia total (cerca de um
em 500) no diminui com a idade gestacional. A poliploidia
afeta aproximadamente 2% das concepes diagnosticadas, mas
altamente letal e, sendo assim, muito raramente observada em
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5
3
2
1
5
7
3
3
2
4
6
1
5
1
8
5
5
9
6
5
9
1
0
7
2
1
5
4
9
2
1
1
4
7
7
7
5
3
3
7
8
4
7
6
6
6
3
2
6
1
8
3
1
1
3
3
3
8
3
4
3
0
4
6
4
5
4
7
8
9
1
1
2
8
7
1
7
5
5
6
4
5
8
2
8
0
6
3
9
5
9
5
2
5
4
1
5
2
0
9
3
4
3
1
2
3
5
0
3
7
8
4
4
6
7
2
5
1
0
4
7
1
4
2
9
5
2
5
6
2
2
8
4
3
2
2
2
4
2
7
7
1
2
3
8
0
3
5
2
4
9
2
8
0
3
0
2
3
5
6
5
8
0
8
3
7
1
1
4
2
4
2
0
2
1
8
2
6
2
5
7
6
3
4
1
9
9
8
7
6
3
6
1
9
6
2
2
0
2
3
8
2
8
0
4
5
6
6
5
9
8
9
9
3
3
0
7
1
4
3
7
2
0
2
7
2
6
9
1
7
7
8
8
3
7
1
5
2
1
7
1
1
8
5
2
1
8
3
5
4
5
1
2
6
9
8
2
5
6
9
1
1
1
6
1
5
7
5
2
0
9
0
6
0
5
0
3
8
1
1
7
1
3
1
1
4
2
1
6
7
2
7
2
3
9
3
5
3
7
1
9
7
4
8
5
8
1
2
1
0
1
6
0
6
4
6
5
0
3
9
8
9
1
0
0
1
0
8
1
2
8
2
0
8
3
0
0
4
0
9
1
5
0
5
6
5
4
9
2
2
1
2
2
4
3
5
4
4
4
0
6
8
7
6
8
2
9
7
1
5
7
2
2
7
3
1
0
1
1
3
9
4
9
5
6
9
8
9
2
7
2
6
8
3
4
1
5
1
5
7
6
2
7
3
1
1
8
1
7
1
2
3
3
8
5
8
3
7
3
5
2
6
6
9
8
2
0
2
0
4
2
3
8
4
3
4
6
5
5
8
9
1
2
8
1
7
5
6
4
4
2
8
0
3
9
5
5
2
4
1
5
1
6
nascidos vivos. As prevalncias dessas anomalias na 12
a
e na 20
a
semanas de gravidez so de aproximadamente um em 2.000 e um
em 250.000, respectivamente.
Efeito da idade materna e da idade gestacional sobre o risco de
aneuploidias
O risco de trissomias aumenta com o avano da idade
materna.
Os riscos para sndrome de Turner e triploidia no se alteram
com a idade materna.
Quanto mais precoce a gestao, maior a probabilidade de
aberraes cromossmicas.
A taxa de bito fetal na trissomia do cromossomo 21 entre 12
semanas (quando a medida da TN realizada) e 40 semanas
de cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioqumica
materna realizada) e 40 semanas, de aproximadamente
20%.
Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13 e na sndrome de
Turner, a taxa de bito fetal entre 12 e 40 semanas de cerca
de 85%.
Gestao Prvia Afetada
O risco de recorrncia de trissomias 0,75% maior do que o
risco calculado considerando-se somente as idades materna e
gestacional. Portanto, para uma mulher de 35 anos com histria
prvia de trissomia do cromossomo 21, o risco na 12
a
semana de
gestao aumenta de um em 249 (0,40%) para um em 87 (1,15%);
para uma mulher de 25 anos, o risco aumenta de um em 946
(0,106%) para um em 117 (0,855%).
O possvel mecanismo responsvel por esse aumento no risco
o fato de que, em uma pequena proporo (menos de 5%) dos
casais que tiveram uma gravidez previamente acometida, existe
mosaicismo de um dos genitores ou um defeito gentico que
+6
semanas
interfere no processo normal de disjuno. As evidncias
cientficas sugerem que a recorrncia cromossomo especfica;
portanto, na maioria dos casos, o mecanismo mais provvel o
mosaicismo em um dos pais.
Recorrncia de anomalias cromossmicas
Se uma mulher tem histria prvia de trissomia, o risco na
gestao atual 0,75% mais alto do que o risco a priori.
A recorrncia cromossomo especfica.
Translucncia Nucal
A TN normalmente aumenta com o avanar da idade gestacional
e com o aumento do comprimento crnio-ndega (CCN). Em um
feto com determinado CCN, cada medida da TN representa um
fator de correo (ou risco relativo), que multiplicado pelo risco
a priori especfico para a idade gestacional e a idade materna, para
clculo do novo risco. Quanto maior a medida da TN, maior o
fator de correo; logo, maior o novo risco. Em contrapartida,
quanto menor a medida da TN, menor o fator de correo e,
conseqentemente, menor o novo risco (Figura 6).
Osso nasal e outros marcadores ultra-sonogrficos no primeiro
trimestre de gravidez
Entre 1113
+6
semanas, o osso nasal no visvel ao exame
ultra-sonogrfico em 60% a 70% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21 e em cerca de 2% dos fetos cromossomicamente
normais.
Alteraes na onda de velocidade de fluxo no ducto venoso so
observadas em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e
em 5% dos fetos euplides. De forma semelhante, a prevalncia
Figura 6. Risco para trissomia do cromossomo 21 relacionado a idade materna (risco a priori) na 12
a
semana de gestao e efeito da espessura da TN fetal.
de outros marcadores ultra-sonogrficos, como onfalocele, mega-
bexiga e artria umbilical nica, maior em certas aneuploidias do
que em fetos com caritipo normal. Cada um desses marcadores
ultra-sonogrficos est associado a um fator de correo, que pode
ser multiplicado pelo risco basal para se calcular um novo risco.
Avaliao bioqumica srica materna no primeiro trimestre de
gravidez
O nvel srico materno da frao livre do b-hCG normalmente
diminui com a idade gestacional. Em gestaes acometidas
pela trissomia do cromossomo 21, esse nvel aumenta. O nvel
de PAPP-A no sangue materno geralmente aumenta com
o transcorrer da gravidez e, em gestaes com trissomia do
cromossomo 21, diminui. Para uma determinada idade ges-
tacional, cada nvel da frao livre do b-hCG e PAPP-A
representa um fator de correo que multiplicado pelo risco a
priori para se calcular o novo risco. Quanto mais alto o nvel da
frao livre do b-hCG e mais baixo o nvel de PAPP-A, mais
alto o risco de trissomia do cromossomo 21 (Figura 7).
0.01
0.1
1
10
100
20 25 30 35 40 45
R
i
s
c
o

(
%
)
5.0 mm
3.5 mm
3.0 mm
2.5 mm
-
-
-
-
-
------
a priori
+6
semanas
Figura 7. Risco relacionado idade materna para trissomia do cromossomo 21, na 12
a
semana de
gestao (risco a priori), e efeito do nvel da frao livre do b-hCG ( esquerda) e PAPP-A ( direita).
ESPESSURA DA TN
Higromas csticos, edema nucal e TN
Durante o segundo e terceiro trimestres de gestao, o acmulo
excessivo de fluido na regio cervical posterior do feto pode ser
chamado de higroma cstico ou de edema nucal.
Em cerca de 75% dos fetos com higromas csticos existe uma
anomalia cromossmica, sendo que, em 95% desses, a anomalia
a sndrome de Turner.
O edema nucal tem etiologia variada. Em um tero dos casos,
anomalias cromossmicas so encontradas, e em cerca de 75%
dessas so observadas as trissomias dos cromossomos 21 ou 18.
O edema tambm est associado a defeitos cardiovasculares
e pulmonares, displasias esquelticas, infeces e distrbios
metablicos e hematolgicos. Dessa forma, o prognstico de fetos
cromossomicamente normais com edema nucal geralmente ruim.
PAPP-A
0.1
1
10
100
0.01
25 30 35 40 45 20
Risco (%)
0.33 MoM
0.50 MoM
0.25 MoM
Risco (%)
0.1
1
10
100
0.01
25 30 35 40 45 20
4.0 MoM
3.0 MoM
2.0 MoM
-hCG
a priori a priori
No primeiro trimestre de gravidez, o termo TN genrico, sendo
utilizado, independentemente da presena de septaes, e podendo
restringir-se ao pescoo ou englobar todo o feto. Durante o
segundo trimestre, a TN tende a desaparecer, mas em alguns
casos, evolui para edema nucal ou higromas csticos com ou sem
hidropisia fetal. A incidncia e o prognstico das anomalias no
podem ser previstos pela aparncia ultra-sonogrfica da leso.
A TN aumentada est associada trissomia do cromossomo 21,
sndrome de Turner, a outras anomalias cromossmicas e
tambm a sndromes genticas. A incidncia dessas anomalias
est relacionada medida da TN, no sua aparncia. Ademais,
possvel padronizar-se um exame e realizar-se auditoria de
resultados de medidas, mas no de resultados subjetivos.
Translucncia nucal definio
A TN a aparncia ultra-sonogrfica do acmulo de fluido
na regio cervical posterior do feto no primeiro trimestre da
gravidez.
O termo TN utilizado, independentemente da aparncia do
acmulo de lquido e pode restringir-se apenas a regio
cervical ou englobar todo o feto.
A incidncia de anomalias, cromossmicas ou no, est
relacionada medida da TN, no sua aparncia. Durante
o segundo trimestre, a translucncia pode desaparecer ou, em
alguns casos, evoluir para edema nucal ou higromas csticos,
com ou sem hidropisia fetal.
Tcnica de medida da TN
A habilidade para se obter uma medida confivel da TN depende
de treinamento adequado e de adeso tcnica padronizada com
a finalidade de se alcanar uniformidade dos resultados obtidos
por diferentes operadores.
+6
semanas
Idade gestacional e CCN
A idade gestacional considerada tima para a medida da TN a
compreendida entre 11 semanas e 13 semanas e seis dias. O CCN
mnimo de 45 mm e o mximo, de 84 mm.
As razes para a seleo de 13 semanas e seis dias como o limite
superior so: primeiramente, para oferecer a mulheres com fetos
acometidos a opo de interromper a gravidez no primeiro
trimestre; em segundo lugar, pelo fato de a incidncia de acmulo
excessivo de fluido nucal em fetos com anomalias cromossmicas
ser menor entre 1418 semanas; e terceiro, porque a taxa de
sucesso na obteno da medida da TN entre 1013 semanas
de 98100%, diminuindo para 90% na 14
a
semana, pois o feto
assume uma posio vertical, tornando a obteno da imagem
adequada mais difcil.
Existem duas razes para a escolha de 11 semanas como a idade
gestacional mais precoce para a medida da TN: primeiramente,
porque a BVC no deve ser realizada antes dessa idade gestacional
(devido ao risco de amputao transversa de membros fetais);
em segundo lugar, sabe-se que muitas malformaes fetais
graves podem ser diagnosticadas por meio da ultra-sonografia
no primeiro trimestre, desde que a idade gestacional mnima por
ocasio do exame seja de 11 semanas. Seguem alguns exemplos:
a excluso da acrania e, portanto, da anencefalia, no pode ser feita
antes de 11 semanas, pois a ossificao do crnio fetal no
vista por meio da ultra-sonografia antes dessa idade gestacional;
o exame das quatro cmaras cardacas e das principais artrias
somente possvel aps 10 semanas; entre a 8
a
e a 10
a
semanas,
todos os fetos demonstram herniao umbilical fisiolgica, no
sendo, portanto, possvel confirmar-se ou excluir-se onfalocele
nesse perodo; a bexiga fetal pode ser vista em apenas 50% dos
fetos na 10
a
semana, em 80% na 11
a
semana e em 100% dos casos
na 12
a
semana.
Imagem e medida
Para a avaliao da TN, o aparelho de ultra-sonografia deve ser
de alta resoluo, com funo cine-loop e calibradores de medida
que possibilitem medidas de at dcimos de milmetros. A TN
pode ser obtida satisfatoriamente por via transabdominal em
aproximadamente 95% dos casos; nos demais, necessrio realizar
o exame por via endovaginal. Os resultados obtidos pelas duas vias
so semelhantes.
Somente a cabea e a regio superior do trax do feto devem ser
includos na imagem para a medida da TN (Figura 8). A imagem
deve ser ampliada o mximo possvel, de modo que um mnimo
movimento dos calibradores de medida corresponda a apenas
0,1 mm. Pode-se aumentar o tamanho da imagem tanto antes
como depois de congel-la. Alm disso, o ganho deve ser
diminudo a fim de minimizar subestimaes ocasionadas por
linhas pouco precisas delimitando a TN.
Um corte longitudinal mediano do feto, como o utilizado para a
aferio do CCN, deve ser obtido. A TN deve ser medida com o
feto em posio neutra, pois a hiperestenso cervical poder
acarretar em aumento da medida em at 0,6 mm, ao passo que a
flexo poder diminu-la em at 0,4 mm.
Deve-se distingir cuidadosamente a pele do feto da membrana
amnitica porque, nessa fase da gestao, ambas apresentam-se
como finas linhas hiperecognicas (Figura 8a). Para tanto, pede-
se que a paciente tussa ou, eventualmente, deve-se percutir o seu
abdmen, para que o feto se afaste da membrana.
A espessura mxima do espao anecico (translucncia) entre a
pele e o tecido celular subcutneo que recobre a coluna cervical
deve ser medida (Figura 8e). Os calibradores de medida devem ser
+6
semanas
Figura 8. Imagens ultra-sonogrficas de feto na 12
a
semana. Todas as seis imagens demonstram um
bom corte longitudinal. A imagem (a) adequada para a medida da TN porque somente a cabea e a
parte superior do trax esto includas, e a pele nucal, que fina, pode ser vista separadamente da
membrana amnitica. Na imagem (b), a ampliao pequena demais para a medida precisa da TN. Na
imagem (c), o feto apresenta-se hiperestendido e, em (d), hiperfletido. Na imagem (e), a maior
espessura da TN deve ser medida. Em (f), observa-se o cordo umbilical em torno da regio cervical.
Nesses casos, duas medidas devem ser realizadas, uma cranialmente e a outra caudalmente ao cordo,
devendo a mdia entre elas ser utilizada para o clculo do risco.
posicionados sobre as linhas que definem a TN. A linha horizontal
do marcador deve ser posicionada de tal maneira que se torne
pouco visvel ao fundir-se com a linha ecognica da borda, sem
posicion-la na rea correspondente ao fluido nucal. Durante o
(a) (b)
(c) (d)
(e) (f)
exame, mais de uma medida da TN deve ser obtida e a maior delas
a que deve ser utilizada.
Ocasionalmente o cordo umbilical encontra-se em torno da
regio cervical do feto (510% dos casos), o que pode levar falsa
impresso de que a TN est aumentada. Nessas circunstncias,
as medidas da TN cranialmente e caudalmente ao cordo so
diferentes e, para o clculo do risco, mais seguro que se utilize
a mdia entre as duas (Figura 8f).
No existem diferenas clnicas relevantes na medida da TN
com relao raa, paridade, ao hbito de fumar, ao controle do
diabetes, concepo assistida, ao sangramento em fases iniciais
da gestao, bem como ao sexo do feto. A variao inter e intra-
observador nas medidas da TN menor do que 0,5 mm em 95%
dos casos.
Desvio da medida da TN em relao mediana
A TN aumenta de acordo com o CCN. Assim, essencial levar-
se em considerao a idade gestacional ao se determinar se algum
valor da TN est aumentado. Em estudo que abrangeu 96.127
gestaes, a espessura mediana e no percentil 95
o
da TN,
correspondente ao CCN de 45 mm, foi de 1,2 mm e 2,1 mm,
respectivamente. Para um CCN de 84 mm, a mediana e percentil
95 foram respectivamente 1,9 mm e 2,7 mm (Snijders et al., 1998).
No rastreamento para anomalias cromossmicas, os riscos
individualizados so encontrados multiplicando-se o risco a priori,
(baseado na idade materna e idade gestacional) pelo fator de
correo. Este vai depender da diferena entre a medida da TN
observada (valor do Delta em milmetros) e a mediana normal para
o mesmo CCN (Figs. 911).
+6
semanas
Ao se utilizarem marcadores bioqumicos sricos maternos no
rastreamento de trissomia do cromossomo 21, uma abordagem
diferente foi empregada, levando-se em considerao alteraes
no nvel dos marcadores com o decorrer da gestao. Essa
metodologia envolve a converso

da medida da concentrao do
Figura 10. Distribuio da espessura da TN expressa como desvio da mediana normal esperada para
determinado CCN, em fetos com cromossomos normais (barras negras) e em fetos com trissomia do
cromossomo 21 (barras azuis).
Figura 9. Medida da TN em 326 fetos com trissomia do cromossomo 21, projetada no grfico de
distribuio normal para o CCN (5
o
e 95
o
percentis ).
35 45 55 65 75 85
Comprimento crnio-ndegas (mm)
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
T
r
a
n
s
l
u
c
n
c
i
a

n
u
c
a
l

(
m
m
)
0
5
10
15
20
25
-1 0 1 2 3 4 5 6
Desvio da translucncia nucal (mm)
F
r
e
q
n
c
i
a

(
%
)
marcador em um mltiplo da mediana (MoM), encontrada em
gravidezes

cromossomicamente normais com a mesma idade
gestacional. Essencialmente, deriva-se a distribuio gaussiana do
log
10
(TN MoM) na trissomia do cromossomo 21 e em gestaes
normais. A altura das distribuies em dado valor do MoM,
que o fator de correo para a trissomia do cromossomo 21,
utilizada para modificar-se o risco a priori relacionado idade
materna e, assim, obter-se o risco especfico para aquela paciente.
O rastreamento de trissomia do cromossomo 21 por meio da
TN, utilizando-se o mtodo do Delta oferece riscos precisos e
especficos para cada paciente (Spencer et at., 2003a). Observou-
se, no entanto, que a utilizao de MoM para a TN inadequada,
porque nenhuma das trs condies bsicas para a utilizao desse
mtodo vlida, a saber: na populao no acometida, as
distribuies dos MoM da TN (TN MoM) e log
10
(TN MoM)
no so gaussianas; o desvio-padro no permanece constante com
o decorrer da gestao; o valor mediano do MoM em gestaes
com trissomia do cromossomo 21 no uma proporo constante
Figura 11. Risco relativo (fator de correo) para a trissomia do cromossomo 21, considerando-se o
desvio da espessura da TN em relao mediana normal para determinado CCN.
0
10
20
30
40
50
60
0 1 -0.5 0 .5 1 .5 2 2.5
Desvio da translucncia nucal (mm)
R
i
s
c
o

r
e
l
a
t
i
v
o
+6
semanas
da mediana em gestaes no acometidas. Dessa forma, a
utilizao de MoM superestima o risco de trissomia na 11
a
semana
e subestima consideravelmente o risco na 13
a
semana.
Tcnica de medida da TN
A idade gestacional deve estar compreendida entre 1113
+6
semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm.
Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve
ser medida com o feto em posio neutra.
Somente a cabea e a parte superior do trax devem ser
includas na imagem. A ampliao deve ser a maior possvel
e sempre de tal forma que cada movimento mnimo dos
calibradores de medida identifique pelo menos 0,1 mm na
medida.
A espessura mxima da translucncia entre a pele e o tecido
celular subcutneo que recobre a coluna cervical deve ser
medida. importante fazer-se a distino entre a pele fetal e
mnio.
Os calibradores de medida devem ser posicionados sobre as
linhas que definem a TN de tal maneira, que se tornem quase
invisveis ao se fundirem com as bordas hiperecognicas, e
no com o fluido.
Durante o exame, mais de uma medida deve ser realizada e
a maior delas deve ser utilizada.
Treinamento dos ultra-sonografistas e avaliao da qualidade da
medida da TN
Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso tcnica
padronizada para a medida da TN so pr-requisitos para uma
boa prtica clnica. Ademais, o sucesso de um programa de
rastreamento de trissomia do cromossomo 21 depende da presena
de um sistema regular de auditoria dos resultados e avaliao
contnua da qualidade das imagens.
Todos aqueles que realizam exames ultra-sonogrficos fetais
devem ser capazes de medir adequadamente o CCN e obter um
corte longitudinal apropriado da coluna do feto. fcil para esses
ultra-sonografistas adquirir, dentro de poucas horas, a habilidade
para medir a TN. No entanto, a capacidade de se realizar
essa medida e de se obter resultados reprodutveis melhora com
o treinamento. Bons resultados so obtidos aps 80 exames
transabdominais e 100 endovaginais.
Vrios estudos tm demonstrado que a auditoria contnua das
imagens e da distribuio das medidas da TN essencial para a
avaliao da qualidade de um centro de ultra-sonografia, como
tambm til para identificar ultra-sonografistas cujos resultados
estejam fora da distribuio esperada. A variao entre as medidas
obtidas por diferentes observadores diminui consideravelmente
depois de uma fase inicial de aprendizado e de feedback com relao
distribuio de suas medidas e qualidade de suas imagens.
A Fetal Medicine Foundation (FMF), uma instituio sem fins
lucrativos no Reino Unido, estabeleceu o processo de treinamento
e controle de qualidade para a introduo do rastreamento da
trissomia do cromossomo 21 por meio da TN, na prtica clnica.
O treinamento baseia-se em um curso terico, instruo prtica
para obteno de imagem adequada para a medida correta da TN,
e apresentao de uma coleo de imagens. Na avaliao dessas
imagens so verificadas a ampliao, adequao do corte (longitu-
dinal mediano), se a posio fetal neutra, se o mnio pode ser
visto separadamente da membrana nucal e se os calibradores
de medida esto posicionados adequadamente. O controle de
qualidade realizado pela avaliao da distribuio das medidas
da TN (Figura 12) e pelo exame de uma amostra de imagens
obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no programa de
rastreamento.
+6
semanas
Figura 12. Distribuio da medida da TN. Em (a), a distribuio adequada; em (b), as medidas esto
subestimadas e em (c), superestimadas.
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
45 50 55 60 65 70 75 80 85
l
T
r
a
n
s
u
c
n
c
i
a

n
u
c
a
l

(
m
m
)
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
45 50 55 60 65 70 75 80 85
T
r
a
n
s
l
u
c
n
c
i
a

n
u
c
a
l

(
m
m
)
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
45 50 55 60 65 70 75 80 85
T
r
a
n
s
l
u
c
n
c
i
a

n
u
c
a
l

(
m
m
)
(a)
(b)
(c)
Treinamento dos ultra-sonografistas em medida da TN e controle
de qualidade
Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adeso
tcnica padronizada para a medida da TN so pr-requisitos
para uma boa prtica clnica.
O sucesso de um programa de rastreamento de trissomia do
cromossomo 21 necessita da presena de um sistema regular
de auditoria dos resultados e da avaliao contnua da
qualidade das imagens.
O treinamento constitui-se em um curso terico, em instruo
prtica sobre como se obter a imagem adequada para a
medida correta da TN, alm da apresentao de uma coleo
de imagens.
O controle de qualidade baseia-se na avaliao da
distribuio das medidas da TN e no exame de amostra das
imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no
programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21.
Espessura da TN e risco de anomalias cromossmicas
Em 1992, um estudo da medida da TN antes da BVC para
caritipo fetal indicou que, em uma alta proporo de fetos
com cromossomopatias, a espessura da TN estava aumentada
(Nicolaides et al., 1992). Essa associao foi subseqentemente
confirmada em vrios outros estudos no incio dos anos 90. Assim,
em dados combinados de 17 sries envolvendo um total de
1.690 pacientes com TN aumentada, a incidncia de anomalias
cromossmicas foi de 29% (Nicolaides, 2004). No entanto,
existiam grandes diferenas entre os estudos com relao
incidncia de anomalias cromossmicas em fetos com a TN
aumentada, variando de 11% a 88%, por causa de variaes na
distribuio da idade materna das populaes examinadas e da
definio da espessura mnima anormal, que oscilou entre 2 mm
e 10 mm.
+6
semanas
Estudos realizados em meados dos anos 90 demonstraram que:
em gestaes normais, a TN aumenta com a idade gestacional;
a TN na trissomia do cromossomo 21 e em outras aberraes
cromossmicas graves est aumentada; o risco de trissomias
pode ser derivado da multiplicao do risco a priori, baseado na
idade materna e na idade gestacional, pelo fator de correo, que
depende do grau de desvio da medida da TN em relao
mediana normal para o CCN (Nicolaides et al., 1994, Pandya
et al., 1995).
Foi estimado que, em uma populao de gestantes com idade
mdia de 28 anos e usando-se um ponto de corte de um em 300
para definio de um grupo de alto risco, seriam detectados cerca
de 80% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21,
com uma taxa de falso-positivo de 5%.
Translucncia nucal clculo do risco especfico para cada
paciente
O risco de trissomias deriva-se da multiplicao do risco a
priori, relacionado idade materna e idade gestacional,
pelo fator de correo da TN.
O fator de correo derivado da medida da TN depende do
grau de desvio da medida em relao mediana normal para
o CCN.
Implementao do rastreamento da trissomia do cromossomo 21
por meio da TN na prtica clnica
Em vrios estudos prospectivos intervencionistas, examinou-se a
implementao do rastreamento de trissomia do cromossomo 21
por meio da TN na prtica clnica (Nicolaides, 2004).
Em alguns desses estudos, o grupo de risco era definido pelo
ponto de corte da TN ou pelo risco derivado da idade materna e
do desvio da TN em relao mediana normal para determinado
CCN.
Achados importantes desses estudos so: a TN foi medida com
sucesso em mais de 99% dos casos; houve variaes inevitveis nas
taxas de falso-positivo e de deteco entre os estudos por
diferenas nas distribuies da idade materna e da medida da TN
ou no risco usado como ponto de corte; por fim, em dados
envolvendo mais de 200.000 gestaes, incluindo mais de 900
fetos com trissomia do cromossomo 21, a medida da TN permitiu
a identificao de mais de 75% dos fetos acometidos pela sndrome
de Down e ainda por outras anomalias cromossmicas impor-
tantes, com uma taxa de falso-positivo de 5%. Considerando-se
uma taxa de deteco de 60%, uma taxa de falso-positivo de 1%
foi obtida (Nicolaides, 2004).
No maior estudo, coordenado pela FMF, 100.311 gestaes
nicas foram examinadas por ultra-sonografistas devidamente
treinados em 22 centros no Reino Unido (Snijders et al., 1998).
Em todos os casos, os riscos especficos foram calculados com base
na idade materna, na idade gestacional e nas medidas da TN e
do CCN. Resultados ps-natais foram obtidos em 96.127 casos,
que incluam 326 trissomias do cromossomo 21 e 325 outras
aberraes cromossmicas (Tabela 3). A idade gestacional mdia
poca do exame de rastreamento foi de 12 semanas (entre
1114 semanas) e a idade materna mdia foi de 31 anos.
O risco estimado para a trissomia do cromossomo 21 estava acima
de um em 300, em 8% das gestaes com fetos normais, em 82%
daquelas com fetos portadores da sndrome de Down e em 78%
daquelas com fetos acometidos por cromossomopatias. Para uma
taxa de falso-positivo de 5%, a preciso desse nvel de corte de 77%
(72% a 82%, intervalo de confiana 95%).
+6
semanas
bito fetal espontneo
O rastreamento de anomalias cromossmicas no primeiro
trimestre de gravidez oferece a vantagem de um diagnstico
pr-natal mais precoce e, conseqentemente, da interrupo da
gestao de forma menos traumtica. Uma desvantagem potencial
que o rastreamento precoce identifica as gestaes cromos-
somicamente anormais que estariam fadadas ao abortamento
espontneo. Aproximadamente 30% dos fetos com cromossomo-
patias morrem entre 12 semanas e o termo. Essa questo , sem
dvida, uma fonte potencial de crtica a todos os mtodos de
rastreamento pr-natal, incluindo a bioqumica srica materna
no 2 trimestre, pois a taxa de mortalidade intra-uterina entre 16
semanas e o termo de cerca de 20%.
Em estudos de rastreamento pr-natal, impossvel saber quantos
casos com trissomia do cromossomo 21, cuja gestao foi
Tabela 3. Estudo multicntrico coordenado pela FMF. Nmero de gestaes com TN acima do percentil
95 e risco estimado para trissomia do cromossomo 21 de um em 300 ou mais, baseado na idade
materna, na TN e no CCN.
Caritipo Fetal N TN >percentil 95 Risco 1 in 300
Normal 95,476 4,209 (4.4%) 7,907 (8.3%)
Trissomia 21 326 234 (71.2%) 268 (82.2%)
Trissomia 18 119 89 (74.8%) 97 (81.5%)
Trissomia 13 46 33 (71.7%) 37 (80.4%)
Sndrome de Turner 54 47 (87.0%) 48 (88.9%)
Triploidia 32 19 (59.4%) 20 (62.5%)
Outros* 64 41 (64.1%) 51 (79.7%)
Total 96,127 4,767 (5.0%) 8,428 (8.8%)
*Delees, trissomias parciais, translocaes no-balanceadas, aneuploidias dos
cromossomos sexuais
interrompida, teriam resultado em nativivos. No entanto,
possvel estimar-se o impacto do rastreamento pr-natal sobre
a prevalncia de nascidos vivos que apresentam trissomia do
cromossomo 21. Isso pode ser feito comparando-se o nmero de
nascidos vivos acometidos com o nmero estimado, com base
na prevalncia da trissomia do cromossomo 21 relacionada
idade materna e distribuio da idade materna na populao
rastreada. No estudo de rastreamento da FMF, por meio da
combinao da idade materna e da TN, e utilizando-se como
ponto de corte o risco de um em 300, obteve-se uma taxa de falso-
positivo de 8,3% e sensibilidade de 82,2% (Snijders et al., 1998).
Foi estimado que o rastreamento pr-natal seguido de teste
diagnstico invasivo e interrupo seletiva das gestaes aco-
metidas reduziria a prevalncia potencial de nascidos vivos com
trissomia do cromossomo 21 em 78% a 82%.
TN eficcia no rastreamento para a trissomia do cromossomo
21
Estudos prospectivos em mais de 200.000 gestaes, incluindo
mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo 21, tm
demonstrado que o rastreamento por meio da TN pode
identificar mais de 75% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21 para uma taxa de falso-positivo de 5%.
A TN aumentada no identifica, necessariamente, os fetos
trissmicos fadados ao bito intra-uterino.
A taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21,
observada com o rastreamento por meio da TN, somente 2%
a 3% mais elevada do que a taxa de deteco de gestaes
acometidas, que, potencialmente, resultariam em nascidos
vivos.
Estudos observacionais
A habilidade para se realizar uma medida confivel da TN
depende de treinamento apropriado, de adeso tcnica
+6
semanas
padronizada e de motivao do ultra-sonografista. Todos esses
componentes so bem ilustrados pelas diferenas entre os
resultados de estudos intervencionistas e observacionais, nos quais
os ultra-sonografistas eram solicitados a obter a medida da TN
mas no a agir com base nesse resultado. A medida da TN foi
obtida em mais de 99% dos casos quando o estudo era
intervencionista, mas em apenas 75% dos casos nos estudos
observacionais. Ademais, nos estudos intervencionistas, a TN
estava aumentada em 76,8% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21 e em 4,2% dos fetos cromossomicamente normais,
em comparao com as taxas de 38,4% e 5% nos estudos
observacionais (Nicolaides, 2004).
Nos estudos observacionais, os exames eram freqentemente
realizados durante idades gestacionais inapropriadas ou os ultra-
sonografistas no eram adequadamente treinados ou suficiente-
mente motivados para medir a TN. Por exemplo: em um dos
estudos, no qual esses profissionais foram instrudos a no
despender tempo extra, para a realizao do exame, alm do
necessrio para a obteno do CCN, a TN foi medida com sucesso
em apenas 66% dos casos (Roberts et al., 1995). Em outro estudo,
a medida do CCN era menor do que 33 mm em 54% dos casos
e os ultra-sonografistas, que foram instrudos a obter a medida da
TN em trs minutos, no foram capazes de faz-lo em 42% dos
casos (Kornman et al., 1996). Esses problemas metodolgicos so
ressaltados em um outro estudo envolvendo 47.053 gestaes
nicas examinadas entre 616 semanas (Wald et al., 2003a). Em
23% das pacientes, uma medida vlida da TN no foi obtida
porque os exames foram realizados em idades gestacionais
inadequadas, ou porque os ultra-sonografistas foram incapazes de
obter a medida, ou porque nenhuma das imagens foi considerada
de qualidade aceitvel.
TN e bioqumica srica materna
Gestaes com fetos trissmicos esto associadas a alteraes
na concentrao srica de vrios produtos feto-placentrios,
incluindo-se a alfa-feto protena (AFP), a frao livre do bhCG,
o estriol no-conjugado (uE3), a inibina A e a PAPP-A. O
rastreamento no segundo trimestre da gravidez, por meio da idade
materna e vrias combinaes da frao livre do bhCG, da AFP,
do uE3 e da inibina A, pode identificar 50% a 75% dos fetos
com trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo
de 5%. O rastreamento no primeiro trimestre, por meio da
combinao da idade materna, da frao livre do bhCG e da
PAPP-A, identifica cerca de 60% das gestaes acometidas, para
uma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, um componente
essencial do rastreamento bioqumico a datao precisa da
gestao por meio da ultra-sonografia, sem a qual a sensibilidade
do rastreamento diminui para cerca de 10%.
TN e bioqumica srica materna no primeiro trimestre de gestao
Nas gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21na 12
a
semana, a concentrao srica materna da frao livre do bhCG
(cerca de 2 MoM) mais alta do que em fetos cromossomica-
mente normais, e a concentrao da PAPP-A mais baixa (cerca
de 0,5 MoM). A diferena entre a concentrao da frao livre do
bhCG em fetos normais e com trissomia do cromossomo 21
aumenta com o decorrer da gestao e a diferena na PAPP-A
diminui. Essas variaes temporais no nvel dos marcadores e
associao com o peso materno devem ser levadas em considerao
no desenvolvimento de um algoritmo para risco, de forma a
fornecer riscos precisos e especficos para cada paciente.
No existe associao significativa entre a TN fetal e a frao livre
do bhCG ou PAPP-A em gestaes normais ou com trissomia do
+6
semanas
cromossomo 21; portanto, os marcadores ultra-sonogrficos e
bioqumicos podem ser conjugados para oferecer um rastreamento
mais efetivo do que qualquer um deles utilizado isoladamente
(Spencer et al., 1999). Seis estudos prospectivos de rastreamento
confirmaram a viabilidade e a eficcia da associao da TN
frao livre do bhCG e PAPP-A. Nos dados combinados
de um total de 38.804 gestaes, incluindo 182 com trissomia
do cromossomo 21, o ndice de deteco, para uma taxa de
falso-positivo de 5%, foi de 86,3% (Nicolaides, 2004).
Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, os nveis sricos da
frao livre do bhCG e da PAPP-A esto diminudos. Em casos
de anomalias dos cromossomos sexuais, a frao livre do bhCG
est normal e o nvel de PAPP-A encontra-se diminudo. Na
triploidia dindrica, o nvel srico materno da frao livre do
bhCG est muito aumentado, enquanto que o nvel da PAPP-A
est diminudo. A triploidia dignica est associada com nveis
da frao livre do bhCG e da PAPP-A muito diminudos. O
rastreamento por meio da combinao da TN, PAPP-A e frao
livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas
anomalias cromossmicas, para uma taxa de falso-positivo de 1%,
acrescentada taxa de falso-positivo de 5% para o rastreamento da
trissomia do cromossomo 21.
Importante contribuio para a anlise bioqumica foi a introduo
de uma nova tcnica (random access immunoassay analyzer using
time-resolved-amplified-cryptate-emission), que oferece medidas
automatizadas, precisas e reprodutveis em 30 minutos aps a
coleta do sangue. Isso tornou possvel a combinao de testes
bioqumicos e ultra-sonogrficos, assim como o aconselhamento,
em uma nica consulta, para a avaliao precoce do risco fetal
(OSCAR) (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b)
TN e bioqumica srica materna no segundo trimestre de gravidez
Em mulheres submetidas ao rastreamento de anomalias cromos-
smicas, por meio de anlise bioqumica, aps a medida da TN no
primeiro trimestre, o risco a priori precisa ser ajustado. Estudos
prospectivos sobre o rastreamento por meio da combinao da TN
no primeiro trimestre com a bioqumica materna no segundo
trimestre relataram que, para uma taxa de falso-positivo de 5%,
a sensibilidade para a trissomia do cromossomo 21 (85% a 90%)
semelhante do rastreamento combinado no primeiro trimestre
(Nicolaides, 2004).
Integrao do rastreamento no primeiro e segundo trimestres de gravidez
Um modelo estatstico combinando TN e PAPP-A em soro
materno com a frao livre do bhCG, uE3 e inibina-A, no
segundo trimestre, estimou que, para uma taxa de falso-positivo de
5%, a taxa de deteco da trissomia do cromossomo 21 poderia ser
de 94% (Wald et al., 1999). Esse modelo pressupe inicialmente
que as mulheres deveriam participar de um teste realizado em
dois estgios, com um ms de intervalo entre eles, alm disso,
teriam que submeter-se a exame ultra-sonogrfico sem receber
informao sobre a normalidade ou no do feto. Por fim deveriam
aceitar o diagnstico e a possibilidade de interrupo da gravidez
no somente no segundo trimestre de gestao. Assim, mesmo
que as estimativas desse teste hipottico sejam verdadeiras, aps
validao por estudos prospectivos, improvvel que receba
aceitao e disseminao clnica.
Alguns dos problemas logsticos na implementao de um
teste integrado so ressaltados pelos resultados de um estudo
observacional multicntrico (SURUSS), que investigou o
rastreamento para trissomia do cromossomo 21 no primeiro e
segundo trimestres de gravidez (Wald et al., 2003a). O objetivo
desse estudo era obter a medida da TN no primeiro trimestre e
+6
semanas
coletar soro materno e amostras de urina no primeiro e segundo
trimestres. Intervenes foram realizadas com base nos resultados
sorolgicos do segundo trimestre e todos os dados foram
analisados retrospectivamente. Das 47.053 mulheres recrutadas,
somente 60% completaram todos os requisitos do protocolo. Nesse
estudo, havia 101 casos de trissomia do cromossomo 21 e apenas
75 imagens satisfatrias da TN. Os dados foram utilizados para
gerar um modelo estatstico que sugeria que, para uma taxa de
falso-positivo de 5%, 93% dos fetos com trissomia do cromossomo
21 poderiam ser detectados pelo teste integrado. Contudo,
provvel que esse modelo no tenha a preciso necessria. As taxas
de deteco estimadas, para uma taxa de falso-positivo de 5%,
por exemplo, foram de 71% para o teste bioqumico duplo,
de 77% para o teste trplice e de 83% para o teste qudruplo,
substancialmente maiores do que as taxas de 61%, 66% e 75%,
respectivamente observadas pelos mesmos autores no estudo
prospectivo de rastreamento (Wald et al., 2003b).
Em estudo semelhante nos Estados Unidos (FASTER trial First
And Second Trimester Evaluation of Risk trial estudo de avaliao
de risco no primeiro e segundo trimestres), no subgrupo de
33.557 gestaes com dados completos do primeiro e segundo
trimestres de gravidez, incluindo 84 casos de trissomia do cromos-
somo 21. foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de
5,4%, poderiam ser detectados 90% dos fetos com a referida
cromossomopatia (Malone et al., 2004).
Estudos prospectivos tm demonstrado que tais resultados so
passveis de serem alcanados atravs do rastreamento por
intermdio da TN, PAPP-A e frao livre do bhCG no primeiro
trimestre de gravidez (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b).
Ao se utilizarem programas de rastreamento, essencial que
se ofeream servios de ultra-sonografia e bioqumica srica
de alta qualidade, para o diagnstico precoce de anomalias
cromossmicas, ao invs de se insistir no emprego de modelos
tericos que no podem ser implementados.
Rastreamento por meio de TN e bioqumica srica materna
Em gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 21
entre 1113
+6
semanas, a concentrao srica da frao livre
do bhCG est elevada (cerca de 2 MoM) e a de PAPP-A,
diminuda (cerca de 0,5 MoM) em relao a fetos
cromossomicamente normais.
No existe associao significativa entre a TN e as
concentraes sricas maternas de PAPP-A e a frao livre do
bhCG em gestaes normais ou com trissomia do cromossomo
21. Os marcadores bioqumicos e ultra-sonogrficos podem
ser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do que
qualquer um deles quando utilizados isoladamente.
Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000 gestantes,
incluindo mais de 250 fetos com trissomia do cromossomo 21,
demonstraram que o rastreamento por meio da combinao
da TN com a bioqumica srica materna no primeiro ou
segundo trimestres da gravidez, pode identificar 85% a 90%
dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, para
uma taxa de falso-positivo de 5%.
Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, as concentraes
sricas maternas da PAPP-A e a frao livre do bhCG esto
diminudas. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais,
a frao livre do bhCG est normal e o nvel de PAPP-A
encontra-se diminudo. Na triploidia dindrica, o nvel srico
materno da frao livre do bhCG est muito aumentado,
enquanto o nvel de PAPP-A est levemente diminudo. A
triploidia dignica est associada com nveis da frao livre
do bhCG e PAPP-A significativamente diminudos. O rastrea-
mento pela combinao de TN, PAPP-A e frao livre do
bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias
cromossmicas para uma taxa de falso-positivo de 1%, alm
dos 5% encontrados no rastreamento para trissomia do
cromossomo 21.
+6
semanas
ATITUDE DAS MULHERES EM RELAO AO RASTREAMENTO NO
PRIMEIRO OU SEGUNDO TRIMESTRES DE GRAVIDEZ
Estudos investigando a preferncia das gestantes sobre o mtodo
de rastreamento tm demonstrado que a grande maioria prefere
testes que possam ser realizados no primeiro trimestre. Uma
crtica ao rastreamento por meio da TN foi a de que algumas
gestantes cujos fetos apresentavam TNs aumentadas, desneces-
sariamente optaram por testes invasivos e pela interrupo
de gestaes que, de outra forma, evoluiriam para bito fetal
espontneo. Em um levantamento sobre preferncias das
mulheres, cerca de 70% afirmaram que escolheriam a TN como
mtodo de rastreamento, mesmo que todas as gestaes
acometidas pela sndrome de Down, identificadas pelo mtodo,
evolussem espontaneamente para bito intra-uterino antes do
segundo trimestre de gravidez (Mulvey e Wallace, 2000). Essas
mulheres desejavam saber se seus fetos eram portadores da
trissomia do cromossomo 21, independentemente do desfecho da
gravidez. Elas tambm queriam saber a razo de um abortamento
espontneo, caso este viesse a ocorrer.
Importncia clnica do respeito autonomia
A oferta de um servio de rastreamento de qualidade no primeiro
trimestre da gravidez aumenta significativamente a autonomia das
gestantes (Chasen et al., 2001).
A maioria das mulheres prefere que o rastreamento e o
diagnstico pr-natal sejam realizados no primeiro trimestre de
gravidez.
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the quadruple test. Lancet 2003b;361:8356.
47 Captulo 2 Caractersticas ultra-sonogrficas das anomalias cromossmicas
2
CARACTERSTICAS ULTRA-SONOGRFICAS DAS
ANOMALIAS CROMOSSMICAS
Cada aberrao cromossmica tem um padro de anomalias
detectveis. Este captulo descreve as caractersticas ultra-
sonogrficas da trissomia do cromossomo 21 e de outras aber-
raes cromossmicas graves no primeiro e segundo trimestres
da gravidez.
EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO PRIMEIRO TRIMESTRE
Entre 1113
+6
semanas, todas as anomalias cromossmicas
graves esto associadas com a TN aumentada (Snijders et al.,
1998). Nas trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13, o padro de
aumento da TN similar e a medida mdia se encontra em torno
de 2,5 mm acima da mediana normal para o CCN. Na sndrome
de Turner, a TN mediana aproximadamente 8 mm acima da
normal.
Alm da TN aumentada, na trissomia do cromossomo 21, 60%
a 70% dos fetos no tm o osso nasal visvel, 25% tm o maxilar
superior curto e 80% apresentam fluxo anormal no ducto venoso
observado ao Doppler. Na trissomia do cromossomo 18,
existe restrio de crescimento intra-uterino de incio precoce,
tendncia bradicardia, onfalocele em 30% dos casos, osso nasal
no visvel em 55% dos casos e artria umbilical nica em 75%
+6
semanas
dos casos. Na trissomia do cromossomo 13, h taquicardia em
mais de 65% dos casos, restrio de crescimento intra-uterino,
megabexiga, holoprosencefalia ou onfalocele em cerca de 40%
dos casos. Na sndrome de Turner, existe taquicardia em cerca
de 50% dos casos com restrio de crescimento intra-uterino de
incio precoce. Na triploidia, existe restrio de crescimento intra-
uterino assimtrico e precoce, bradicardia em 30% dos casos,
holoprosencefalia, onfalocele ou cisto de fossa posterior em cerca
de 40% dos casos e alteraes da placenta em cerca de 30% dos
casos.
Ausncia do osso nasal no feto
Em 1866, Langdon Down observou que uma caracterstica
comum nos pacientes acometidos pela trissomia do cromossomo
21 era o nariz pequeno. Estudos antropomtricos em pacientes
com sndrome de Down relataram que a raiz nasal era anor-
malmente curta em 50% dos casos (Farkas et al., 2001).
Analogamente, estudos radiolgicos post-mortem em fetos com
essa cromossomopatia revelaram ausncia de ossificao ou
hipoplasia do osso nasal em aproximadamente 50% dos casos.
Estudos ultra-sonogrficos em mulheres com 1524 semanas de
gestao indicaram que cerca de 65% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21 tinham o osso nasal ausente ou curto.
O osso nasal de um feto pode ser visibilizado por meio da ultra-
sonografia entre 1113
+6
semanas de gestao (Cicero et al.,
2001). Vrios estudos tm demonstrado uma alta associao
entre a ausncia do osso nasal entre 1113
+6
semanas e a
trissomia do cromossomo 21, assim como com outras anomalias
cromossmicas (Nicolaides, 2004). Nos dados combinados
desses estudos em um total de 15.822 fetos, o perfil fetal foi
examinado com sucesso em 97,4% dos casos, sendo que o osso
nasal estava ausente em 1,4% dos fetos cromossomicamente
normais e em 69% dos fetos com trissomia do cromossomo 21.
Exame ultra-sonogrfico do osso nasal no feto
A gestao deve estar entre 1113
+6
semanas e o CCN deve
medir de 45 a 84 mm.
A magnificao deve permitir que somente a cabea e a
parte superior do trax do feto sejam visveis.
Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN deve
ser medida com o feto em posio neutra, com o transdutor
posicionado paralelamente direo do osso nasal.
Na imagem do nariz, deve haver somente trs linhas
distintas. A linha superior representa a pele e a inferior, que
mais espessa e ecognica do que a pele sobrejacente,
representa o osso nasal. Uma terceira linha, quase em
continuidade com a pele, mas em um nvel mais elevado,
representa a ponta do nariz.
Entre 1113
+6
semanas de gestao, o perfil do feto pode ser
examinado com sucesso em mais de 95% dos casos.
Em fetos cromossomicamente normais, a incidncia do osso
nasal no visvel menor do que 1% em populaes de
origem caucasiana e cerca de 10% em pacientes de origem
afro-caribenha.
O osso nasal no visvel em 60% a 70% dos fetos com
trissomia do cromossomo 21, em cerca de 50% dos fetos
com trissomia do cromossomo 18 e em 30% dos fetos com
Para uma taxa de falso-positivo de 5%, o rastreamento por
meio da combinao da medida da TN e avaliao do osso
nasal e da dosagem srica materna da frao livre do bhCG
e PAPP-A, pode identificar mais de 95% das gestaes
acometidas pela trissomia do cromossomo 21.
imperativo que os ultra-sonografistas que avaliam o risco
atravs do exame do perfil fetal recebam treinamento
adequado e verificao da sua competncia na realizao
de tal exame.
Esses estudos revelaram que a incidncia de ausncia do osso
nasal diminuiu proporcionalmente com o aumento do CCN,
+6
semanas
aumentou proporcionalmente com o aumento da espessura da
TN e mostrou-se substancialmente mais alta na populao
afro-caribenha do que na caucasiana. Por conseguinte, no clculo
do risco relativo (likelihood ratio) para o rastreamento da trissomia
do cromossomo 21, ajustes devem ser feitos levando-se em
considerao esses fatores (Cicero et al., 2004).
Rastreamento integrado por meio de ultra-sonografia e bioqumica
Um estudo caso-controle, envolvendo 400 fetos normais e 100
acometidos pela trissomia do cromossomo 21, avaliados entre
1113
+6
semanas, testou o potencial do rastreamento dessa
anomalia por meio da combinao da medida da TN, da
avaliao da presena do osso nasal, dos nveis da frao livre do
bhCG e da PAPP-A (Cicero et al., 2003). Foi estimado que, para
uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a deteco
de trissomia do cromossomo 21 seria de 97%.
Comprimento crnio-ndegas
A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto associadas
com restrio de crescimento intra-uterino moderado a severo,
enquanto que a trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de
Turner esto relacionadas a uma leve restrio de crescimento; na
trissomia do cromossomo 21, o crescimento normal (Figura 1;
Nicolaides et al., 1996).
CCN e anomalias cromossmicas
A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia esto asso-
ciadas com restrio de crescimento intra-uterino moderado
a severo.
A trissomia do cromossomo 13 e a sndrome de Turner esto
associadas com restrio de crescimento intra-uterino leve.
Na trissomia do cromossomo 21, o crescimento essen-
cialmente normal.
Comprimento do maxilar superior fetal
Langdon Down observou que, em indivduos com trissomia do
cromossomo 21, o rosto achatado, o que pode ser conseqncia
do subdesenvolvimento do maxilar superior. Estudos antropo-
mtricos e radiolgicos em pacientes com sndrome de Down tm
demonstrado subdesenvolvimento do maxilar superior em mais
de 50% dos casos (Farkas et al., 2001).
O maxilar superior fetal pode ser facilmente visibilizado e
medido por meio de exame ultra-sonogrfico entre 1113
+6
semanas de gestao (Cicero et al., 2004). Inicialmente, um corte
longitudinal mediano do perfil fetal obtido e, em seguida, o
Figura 1. CCN em fetos com triploidia, projetado na curva de normalidade para a idade gestacional
(mediana, 5 e 95 percentis).
70 75 80 85 90 95 100
Idade gestacional (dias)
C
o
m
p
r
i
m
e
n
t
o

c
r
n
i
o
-
n
d
e
g
a
s

(
m
m
)
30
40
50
60
70
80
90
100
20
+6
semanas
transdutor ligeiramente inclinado lateralmente, de forma que
tanto o maxilar superior quanto o ramo da mandbula, incluindo
o processo condilar, possam ser vistos (Figura 2). Em fetos
cromossomicamente normais, o comprimento do maxilar supe-
rior aumenta linearmente com o avanar da gestao em cerca
de 0,1 mm para cada 1 mm de aumento do CCN. Na trissomia
do cromossomo 21, a mediana do comprimento do maxilar
superior fica significativamente abaixo da mediana normal para
o CCN, em cerca de 0,7 mm. No entanto, existe uma associao
importante entre o comprimento do maxilar superior e a
espessura da TN. Em fetos cujo osso nasal est ausente, o
maxilar superior mais curto do que naqueles com osso
nasal presente. Por conseguinte, a contribuio independente do
maxilar superior ainda est por ser determinada. No existem
diferenas significativas, no que diz respeito ao comprimento
do maxilar superior, entre fetos com outras aberraes cromos-
smicas e os normais.
Figura 2. Imagem ultra-sonogrfica de feto com 12 semanas demonstrando a medida do comprimento
do maxilar superior.
Comprimento da orelha
Orelhas pequenas so a caracterstica clnica mais freqente nos
pacientes acometidos pela sndrome de Down. As orelhas dos
fetos podem ser visibilizadas e medidas facilmente por meio da
ultra-sonografia entre 1113
+6
semanas de gestao (Sacchini
et al., 2003). Apesar de, em fetos com trissomia do cromossomo
21, o comprimento mediano da orelha ser significativamente
menor do que em fetos normais, o desvio da mediana de fetos
normais muito pequeno para que essa medida seja til no
rastreamento da trissomia do cromossomo 21.
Comprimento do fmur e mero
A trissomia do cromossomo 21 tem como caracterstica a baixa
estatura; durante o segundo trimestre de gestao, h um
encurtamento relativo do fmur e, mais pronunciadamente,
do mero. Entre 1113
+6
semanas de gravidez, em fetos com a
trissomia do cromossomo 21, os comprimentos medianos do
fmur e do mero esto significativamente abaixo do normal para o
CCN, mas o grau de desvio muito pequeno para que essa medida
seja til no rastreamento dessa anomalia (Longo et al., 2004).
Artria umbilical nica
A artria umbilical nica, encontrada em aproximadamente 1%
dos recm-nascidos, est associada a malformaes de todos os
principais rgos e aberraes cromossmicas. No primeiro
trimestre de gravidez, as artrias podem ser visibilizadas, por
meio do mapeamento com Doppler colorido, em corte transverso
oblquo do abdmen inferior do feto. Entre 1113
+6
semanas, a
artria umbilical nica encontrada em aproximadamente 3%
dos fetos cromossomicamente normais e em 80% dos fetos com
trissomia do cromossomo 18 (Rembouskos et al., 2003). Em
+6
semanas
fetos com artria umbilical nica, o nmero observado de
indivduos com trissomia do cromossomo 21 no significa-
tivamente diferente do nmero estimado com base na idade
materna e na medida da TN. Em contrapartida, a artria umbili-
cal nica est associada a um aumento de sete vezes no risco de
trissomia do cromossomo 18. No entanto, grande parte dos fetos
com trissomia do cromossomo 18 tem outras anomalias graves
que podem ser detectadas entre 16 e 20 semanas de gestao.
Portanto, pouco provvel que o achado de artria umbilical
nica seja, por si s, uma indicao para cariotipagem fetal.
Megabexiga
A bexiga do feto pode ser visibilizada por meio da ultra-sonografia
em cerca de 80% dos fetos na 11
a
semana de gestao e em todos
os casos na 13
a
semana. Nessa idade gestacional, o comprimento
da bexiga fetal menor do que 6 mm. A megabexiga fetal no
primeiro trimestre, definida como um dimetro longitudinal maior
ou igual a 7 mm, encontrada em cerca de um a cada 1.500
gestaes (Figura 3). Quando o dimetro longitudinal da bexiga
Figura 3. Imagem ultra-sonogrfica de um feto com megabexiga na 12
a
semana de gestao.
de 715 mm, a incidncia de anomalias cromossmicas,
principalmente a trissomia dos cromossomos 13 e 18, de
cerca de 20%, mas, no grupo cromossomicamente normal, existe
resoluo espontnea em cerca de 90% dos casos (Liao et al.,
2003). Quando a megabexiga tem o dimetro acima de 15 mm,
a incidncia de aberraes cromossmicas de cerca de 10%,
mas no grupo cromossomicamente normal, essa condio est
invariavelmente associada a uropatia obstrutiva baixa. A mega-
bexiga est associada ao aumento da TN, que foi observado
em cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossmicas e em
cerca de 30% dos fetos com caritipo normal. Levando-se em
considerao a idade materna e a medida da TN, a presena
de megabexiga aumentou a probabilidade de trissomia dos
cromossomos 13 e 18 por um fator de 6,7.
Onfalocele
Entre 1113
+6
semanas de gravidez, a incidncia de onfalocele
(Figura 4) de cerca de um em 1.000, quatro vezes maior do
que em recm-nascidos. A incidncia de anomalias cromossmicas
em fetos com onfalocele, principalmente da trissomia do cromos-
somo 18, de cerca de 60% no primeiro trimestre, comparada a
aproximadamente 30% na metade da gestao e 15% em neonatos.
O risco de trissomia do cromossomo 18 aumenta com a idade
materna, mas, pelo fato de essa cromossomopatia estar associada
a alta mortalidade intra-uterina, sua prevalncia diminui com
a idade gestacional. Entretanto, a taxa de bito em fetos cromos-
somicamente normais, com onfalocele, no mais alta do
que em fetos sem essa anomalia estrutural. Conseqentemente,
a prevalncia de onfalocele e o risco associado de anomalias
cromossmicas aumentam com a idade materna e diminuem com a
idade gestacional (Snijders et al., 1995).
+6
semanas
Cistos de plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco
(golf ball )
Entre 1114 semanas de gestao, a prevalncia de cistos de
plexo coride, pielectasia e foco ecognico cardaco foi de 2,2, 0,9
e 0,6 (Whitlow et al., 1998). Resultados preliminares sugerem
que, da mesma forma que no segundo trimestre, a prevalncia
desses marcadores no primeiro trimestre talvez seja mais elevada
em fetos com aberraes cromossmicas do que em fetos
normais. No entanto, o clculo dos riscos relativos requer o
estudo de um nmero muito maior de fetos com aberraes
cromossmicas para se poder determinar a incidncia desses
marcadores nesse perodo da gravidez.
Volume placentrio
O volume placentrio, determinado por meio da ultra-sonografia
tridimensional entre 1113
+6
semanas de gravidez, aumenta com
o CCN. Em fetos com trissomia do cromossomo 21, o volume
Figura 4. Imagem ultra-sonogrfica de feto de 12 semanas com trissomia do cromossomo 18,
apresentando onfacele e TN aumentada.
placentrio no significativamente diferente do normal, mas, em
gestaes acometidas pela trissomia do cromossomo 18, o volume
est substancialmente diminudo.
Freqncia cardaca fetal
Em gestaes normais, a freqncia cardaca fetal (FCF)
aumenta de, aproximadamente, 100 bpm na 5
a
semana para
170 bpm na 10
a
semana, para ento diminuir para 155 bpm na
14
a
semana. Entre 1113
+6
semanas, a trissomia do cromossomo
13 e a sndrome de Turner esto associadas com taquicardia,
enquanto que, na trissomia do cromossomo 18 e na triploidia,
ocorre bradicardia fetal (Figura 5; Liao et al., 2001).
Na trissomia do cromossomo 21, existe um discreto aumento da
FCF. pouco provvel, portanto, que a medida da freqncia
cardaca fetal melhore o rastreamento da trissomia do cromos-
Figura 5. Freqncia cardaca em fetos com trissomia do cromossomo 13 em relao curva de
normalidade para a idade gestacional (mediana, 5 e 95 percentis).
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
40 50 60 70 80
F
r
e
q
n
c
i
a

c
a
r
d
a
c
a

f
e
t
a
l

(
b
p
m
)
+6
semanas
somo 21 no primeiro trismestre, mas ela importante para a
identificao de fetos com trissomia do cromossomo 13.
Doppler do ducto venoso
O ducto venoso uma derivao nica, que direciona o sangue
bem oxigenado da veia umbilical para a circulao coronria e
cerebral por meio de um fluxo preferencial do sangue atravs do
forame oval para o trio esquerdo. O fluxo sanguneo no ducto
tem a onda caracterstica com alta velocidade durante a sstole
ventricular (onda S) e a distole (onda D), e fluxo antergrado
durante a contrao atrial (onda A). No segundo e terceiro
trimestres da gestao, o fluxo anormal, com onda A ausente ou
reversa, pode ser visto na vigncia de falncia cardaca franca.
Entre 1113
+6
semanas, o fluxo anormal no ducto venoso
(Figura 6) est associado com anomalias cromossmicas, malfor-
Figura 6. Ondas de fluxo no ducto venoso na 12
a
semana de gestao demonstrando um padro normal
(acima) e onda A anormal (abaixo).
maes cardacas e desfecho desfavorvel da gestao (Matias
et al., 1998, Borrell et al., 2003). Estudos envolvendo mais de
5.000 gestantes em centros especializados, incluindo cerca de
280 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que,
entre 1113
+6
semanas, existe fluxo anormal no ducto venoso em
cerca de 80% dos fetos com essa cromossomopatia e em cerca
de 5% dos fetos euplides (Nicolaides, 2004). A associao entre a
TN aumentada e o fluxo anormal no ducto venoso fraca ou
inexistente. Esses achados indicam que a avaliao do ducto
venoso pode ser combinada medida da TN para melhorar
a eficcia do rastreamento precoce da trissomia do cromossomo
21 por meio de exame ultra-sonogrfico.
O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo e
operadores altamente treinados. No momento, no se tem certeza
se essa avaliao ser incorporada rotina do exame ultra-
sonogrfico do primeiro trimestre de gravidez. No entanto, talvez
Fluxo anormal no ducto venoso e anomalias cromossmicas
Entre 1113
+6
semanas, fluxo anormal no ducto venoso
observado em 5% dos fetos cromossomicamente normais e
em cerca de 80% dos acometidos pela trissomia do
cromossomo 21.
O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso requer tempo
e operadores altamente treinados. pouco provvel que seja
utilizado na rotina de rastreamento do primeiro trimestre
de gestao, mas talvez possa ser usado em centros espe-
cializados para reavaliao do risco em que resultados
limtrofes tenham sido obtidos aps o rastreamento por meio
da TN e da bioqumica srica materna.
A avaliao do ducto venoso pode ser associada ao
rastreamento ultra-sonogrfico para a trissomia do cromo-
ssomo 21. O exame do fluxo sanguneo no ducto venoso
requer tempo e operadores altamente treinados, mas, no
momento, no provvel que seja incorporado ao exame
ultra-sonogrfico de rotina no primeiro trimestre de gravidez.
+6
semanas
possa ser usada em centros especializados, para reavaliao do
risco em gestaes nas quais resultados limtrofes tenham sido
obtidos aps o rastreamento por meio da TN e da bioqumica
srica materna.
Dopplervelocimetria em outros vasos
Artrias uterinas
Estudos com Doppler entre 1113
+6
semanas de gestao no
registraram diferena significativa entre os ndices de pulsa-
tilidade em fetos cromossomicamente normais e em anormais.
Conseqentemente, pouco provvel que a alta taxa de mortali-
dade intra-uterina e o restrio de crescimento intra-uterino,
observados nas anomalias cromossmicas, ocorram devido
placentao deficiente no primeiro trimestre da gestao. O
Doppler da artria uterina no til como um teste rastreador de
anomalias cromossmicas.
Artria umbilical
O Doppler da artria umbilical no til para o rastreamento
da trissomia do cromossomo 21. No entanto, na trissomia do
cromossomo 18, a impedncia ao fluxo est aumentada e, em
cerca de 20% dos casos, existe distole persistentemente reversa.
Veia umbilical
O fluxo pulstil na veia umbilical, em fetos no segundo e terceiro
trimetres de gravidez, um sinal tardio e grave de compro-
metimento fetal. Entre 1113
+6
semanas de gestao, existe fluxo
pulstil na veia umbilical em cerca de 25% dos fetos cromos-
somicamente normais e em 90% dos fetos com trissomia do
cromossomo 18 ou 13. Entretanto, em fetos com trissomia do
cromossomo 21, a incidncia do fluxo venoso pulstil no
significativamente diferente da encontrada em fetos cromosso-
micamente normais.
A veia jugular e a artria cartida
No existem associaes significativas entre o ndice de
pulsatilidade da veia jugular fetal e da artria cartida e a TN,
nem diferenas significativas entre os fetos cromossomicamente
normais e os anormais.
EXAME ULTRA-SONOGRFICO NO SEGUNDO TRIMESTRE
No exame ultra-sonogrfico do segundo trimestre de gravidez,
assim como no do primeiro, cada aberrao cromossmica
tem seu prprio padro de anomalias (Tabela 1; Snijders
e Nicolaides, 1996, Nicolaides et al., 1992). Dessa forma,
recomenda-se que, ao se detectar uma malformao/marcador no
exame ultra-sonogrfico de rotina, se faa um exame detalhado,
buscando-se as demais caractersticas da anomalia cromossmica
associada quele achado; se malformaes adicionais forem
identificadas, o risco ser drasticamente aumentado. Em caso de
defeitos aparentemente isolados, a deciso de se realizar ou no
teste invasivo depende do tipo de defeito.
Ventriculomegalia
A prevalncia de ventriculomegalia ao nascimento de cerca de
um em 1.000. As causas mais comuns so defeitos genticos ou
cromossmicos, hemorragia cerebral ou infeco. Nem sempre a
etiologia definida no perodo pr-natal. A prevalncia geral de
aberraes cromossmicas na vigncia de ventriculomegalia fetal
de cerca de 10% e as anomalias cromossmicas mais comuns
so as trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13 e a triploidia.
A prevalncia de aberraes cromossmicas maior nos fetos
+6
semanas
Tabela 1. Anomalias cromossmicas comuns em fetos com malformaes detectadas ao exame
ultra-sonogrfico.
Trissomia 21 Trissomia 18 Trissomia 13 Trissomia 45, XO
Ventriculomegalia + + + +
Holoprosencefalia +
Cisto de plexo coride +
Complexo de Dandy + +
Walker
Fenda facial + +
Micrognatia + +
Hipoplasia nasal +
Edema nucal + + +
Higromas csticos +
Hrnia Diafragmtica + +
Malformao cardaca + + + + +
Onfalocele + +
Atresia duodenal +
Atresia de esfago + +
Malformaes renais + + + + +
Encurtamento de + + + +
membros
Clinodactilia +
Sobreposio de dedos +
Polidactilia +
Sindactilia +
P torto congnito + + +
Restrio de crescimento + + +
intra-uterino
com ventriculomegalia leve a moderada do que naqueles com
ventriculomegalia grave.
Holoprosencefalia
A holoprosencefalia ocorre em um a cada 10.000 nascidos vivos.
Apesar de haver situaes em que a anomalia de origem
cromossmica ou gentica, na maioria delas, a sua etiologia
Exame ultra-sonogrfico no segundo trimestre de gestao:
expresso fenotpica das aberraes cromossmicas
A trissomia do cromossomo 21 est associada a hipoplasia
nasal, aumento da prega nucal, malformaes cardacas,
foco ecognico intracardaco (golf ball), atresia duodenal,
intestino hiperecognico, hidronefrose discreta, encurtamento
do fmur e mais acentuadamente do mero, afastamento do
hlux, clinodactilia ou hipoplasia da falange mdia do quinto
quirodctilo.
A trissomia do cromossomo 18 est associada com a cabea
em formato de morango, cisto do plexo coride (CPC),
ausncia do corpo caloso, aumento da cisterna magna, fenda
facial, micrognatia, edema nucal, malformaes cardacas,
hrnia diafragmtica, atresia do esfago, onfalocele, geral-
mente contendo somente intestino, artria umbilical nica,
defeitos renais, intestino hiperecognico, mielomeningocele,
restrio de crescimento intra-uterino, membros curtos,
aplasia radial, sobreposio de dedos e p torto congnito
(p eqinovaro ou p talo vertical).
A trissomia do cromossomo 13 est associada a holopro-
sencefalia, microcefalia, anomalias faciais, malformaes
cardacas, rins hiperecognicos e aumentados, onfalocele e
polidactilia ps-axial.
A triploidia, na qual os cromossomos em excesso so de
origem paterna, est associada placenta molar. Nesse
caso, a gestao raramente persiste alm da 20 semana.
Quando a triplodia de origem materna, a gestao pode
evoluir at terceiro trimestre. A placenta tem consistncia nor-
mal, mas fina, e o feto demonstra restrio de crescimento
intra-uterino assimtrico grave. Geralmente, existe ventriculo-
megalia leve, micrognatia, malformaes cardacas, mielo-
meningocele, sindactilia e hiperestenso do hlux.
A sndrome de Turner est associada a higromas csticos,
edema generalizado, derrame pleural discreto, ascite, malfor-
maes cardacas e rim em ferradura (a suspeita ultra-
sonogrfica feita por meio da deteco de hidronefrose leve
bilateral).
+6
semanas
desconhecida. A prevalncia total de holoprosencefalia em
aberraes cromossmicas de 30%, sendo as mais comuns
as trissomias dos cromossomos 13 e 18. A holoprosencefalia est
comumente associada a anomalias da linha mdia da face, mas
a incidncia de aberraes cromossmicas s est aumentada
em fetos com holoprosencefalia e malformaes no-faciais,
no naqueles em que a holoprosencefalia est isolada, ou
acompanhada somente por defeitos faciais.
Cisto de plexo coride
Aproximadamente 2% dos fetos com 1624 semanas de gestao
apresentam cistos do plexo coride, porm, em mais de 95% dos
casos, estes tm resoluo espontnea at a 28 semana e no tm
significado patolgico. Existe uma associao entre cisto do plexo
coride e anomalias cromossmicas, particularmente a trissomia
do cromossomo 18. No entanto, a grande maioria dos fetos com
essa cromossomopatia tem vrias outras malformaes. Portanto,
a deteco de cisto de plexo coride deve estimular o ultra-
sonografista a procurar outras caractersticas da trissomia do
cromossomo 18. Se os cistos so aparentemente isolados, o risco
para essa aberrao cromossmica est apenas discretamente
aumentado.
Complexo de Dandy-Walker
Este termo refere-se a um espectro de anomalias que envolvem
o vrmice cerebelar, levando dilatao cstica do quarto
ventrculo e aumento da cisterna magna. Essa condio est
classificada como malformao de Dandy-Walker (agenesia
completa ou parcial do vrmice cerebelar, com fossa posterior
aumentada), Dandy-Walker variante (agenesia parcial do vrmice
cerebelar sem aumento da fossa posterior) e megacisterna magna
(vrmice cerebelar e quarto ventrculo normais). A prevalncia
da malformao de cerca de um para cada 30.000 nascidos vivos.
As causas incluem anomalias cromossmicas, mais de 50 sn-
dromes genticas, infeces congnitas e exposio a teratgenos
tais como a warfarina, mas podem tambm ser um achado isolado.
A prevalncia geral das anomalias cromossmicas de cerca
de 40%, normalmente triploidia e trissomias dos cromossomos
13 e 18.
Fenda facial
As fendas labial e/ou palatina so encontradas em aproxi-
madamente um em cada 800 nascidos vivos. Fatores genticos
e ambientais esto envolvidos em sua etiologia. No perodo
ps-natal, defeitos cromossmicos so encontrados em menos de
1% dos indivduos com fenda facial. Alguns estudos relatam, no
entanto, que no perodo pr-natal a prevalncia de cromos-
sopatias associadas a fendas labial e/ou palatina de cerca de
20%, sendo as mais comuns as trissomias dos cromossomos 13 e
18. Essa discrepncia aparente deve-se ao fato de, em estudos
pr-natais, as populaes examinadas so pr-selecionadas e
incluem muitos fetos com vrias outras anomalias.
Micrognatia
A prevalncia de micrognatia de cerca de um a cada 1.000
nascidos vivos. Esse um achado inespecfico em uma vasta
gama de sndromes genticas e anomalias cromossmicas,
principalmente a trissomia do cromossomo 18 e a triploidia. Em
dois estudos sobre micrognatia, a prevalncia de anomalias
cromossmicas era de cerca de 60%, mas todos os fetos tinham
malformaes associadas e/ou restrio de crescimento.
Hipoplasia nasal
Estudos ultra-sonogrficos da 15 24 semana de gestao
indicaram que cerca de 65% de fetos com trissomia do
cromossomo 21 tm hipoplasia do osso nasal, (osso nasal no
+6
semanas
visvel ou com comprimento menor do que 2,5 mm) (Sonek e
Nicolaides, 2002, Cicero et al., 2003). Em fetos cromos-
somicamente normais, a prevalncia da hipoplasia nasal est
relacionada origem tnica das mes, sendo que menos de
1% em caucasianas e de at 10% em afro-caribenhas. Ainda
cedo para se especular sobre taxas precisas de deteco que se
poderiam alcanar no segundo trimestre de gestao pela
combinao de idade materna, bioqumica srica materna, exame
ultra-sonogrfico do osso nasal fetal e outros marcadores
ultra-sonogrficos. Entretanto, com base nos dados disponveis
atualmente, provvel que a hipoplasia nasal seja o marcador
isolado da trissomia do cromossomo 21 mais sensvel e especfico
no segundo trimestre de gravidez.
Hrnia diafragmtica
A prevalncia da hrnia diafragmtica de cerca de um em cada
4.000 nascidos vivos, sendo uma condio geralmente espordica.
Em fetos com essa malformao a prevalncia de anomalias
cromossmicas, sobretudo a trissomia do cromossomo 18, de
cerca de 20%.
Malformaes cardacas
Anomalias cardacas ocorrem em quatro a sete indivduos
para cada 1.000 nascidos vivos e em cerca de 30 para cada 1.000
natimortos. A etiologia dos defeitos cardacos heterognea
e provavelmente depende da interao de fatores genticos
mltiplos e de fatores ambientais. Malformaes cardacas
so encontradas em mais de 90% dos fetos com trissomias dos
cromossomos 18 ou 13 e em 40% dos que apresentam trissomia
do cromossomo 21 ou sndrome de Turner. Estudos pr-natais de
malformaes detectveis ao exame ultra-sonogrfico registraram
aberraes cromossmicas em cerca de 25% dos casos.
Onfalocele
A prevalncia de onfalocele de cerca de um a cada 4.000
nascidos vivos. A condio geralmente espordica, mas,
em alguns casos, pode ser devida a uma sndrome gentica.
Aberraes cromossmicas, principalmente as trissomias dos
cromossomos 18 e 13, so encontradas em cerca de 30% dos
casos no segundo trimestre da gestao e em 15% dos neonatos.
A prevalncia de anomalias cromossmicas quatro vezes maior
quando existe somente intestino no saco hernirio, ao invs de
quando o fgado tambm est presente.
Atresia esofgica
A prevalncia de atresia esofgica de cerca de um em cada 3.000
nascidos vivos. Em 90% dos casos, existe uma fstula traqueo-
esofgica. A condio espordica. Aberraes cromossmicas
so encontradas em 3% a 4% dos neonatos acometidos. No
perodo pr-natal, anomalias cromossmicas, principalmente a
trissomia do cromossomo 18, so encontradas em cerca 20% dos
casos.
Atresia duodenal
A prevalncia da atresia ou estenose duodenal de cerca de
um para cada 5.000 nascidos vivos. Na maioria dos casos,
uma condio espordica, apesar de em alguns casos ocorrer
um padro de herana autossmico recessivo. A trissomia do
cromossomo 21 encontrada em cerca de 40% dos casos.
Anomalias do trato urinrio
Estudos pr-natais demonstraram que as anomalias do trato
urinrio so comumente encontradas em vrias aberraes
cromossmicas. O risco de cromossomopatia semelhante,
independentemente de haver envolvimento renal uni ou bilateral,
+6
semanas
do tipo de anomalia, da obstruo ser uretral ou ureteral, e do
volume de lquido amnitico ser normal ou no. No entanto,
a prevalncia de aberraes em fetos femininos o dobro
da encontrada nos fetos masculinos. O padro de aberraes
cromossmicas e, conseqentemente, o padro das malformaes
associadas so relacionados aos diferentes tipos de anomalias
renais. Assim, na hidronefrose leve, a cromossomopatia mais
comum a sndrome de Down. Na hidronefrose moderada ou
grave, nos rins multicsticos ou na agenesia renal, as aneuploidias
mais comuns so as trissomias dos cromossomos 18 e 13.
Anomalias dos membros
Trissomias dos cromossomos 21 e 18, triploidia e sndrome de
Turner esto associadas ao encurtamento relativo dos ossos
longos. A sindactilia est associada triploidia; a clinodactilia e
o afastamento do hlux trissomia do cromossomo 21; a
polidactilia trissomia do cromossomo 13; a sobreposio de
dedos e o p torto congnito (p eqinovaro ou p talo-vertical),
A restrio do crescimento intra-uterino
O baixo peso ao nascer um achado comum em vrios neonatos
com aberraes cromossmicas, mas a prevalncia de anomalias
cromossmicas em neonatos pequenos para a idade gestacional
somente de 1%. No entanto, dados derivados de estudos
ps-natais subestimam a associao entre aberraes cromos-
smicas e restrio do crescimento intra-uterino, pelo fato de
vrias gestaes com fetos aneuplides resultarem em aborto
espontneo ou bito intra-uterino. As anomalias cromossmicas
mais comumente associadas restrio de crescimento so a
triploidia e a trissomia do cromossomo 18.
A maior prevalncia de anomalias cromossmicas encontrada
nos casos em que, alm da restrio no crescimento, existem
outras anomalias estruturais e o volume do lquido amnitico est
normal ou aumentado, como tambm no grupo com resultados
normais de Dopplervelocimetria nas artrias uterina e umbilical.
Portanto, a restrio de crescimento intra-uterino por causa
de anomalias cromossmicas ocorre de forma diferente daquela
devida insuficincia placentria, que se caracteriza pelo
aumento da impedncia ao fluxo na artria uterina e/ou umbili-
cal, com redistribuio da circulao fetal.
Malformaes maiores
Se, no exame ultra-sonogrfico de segundo trimestre, forem
identificadas malformaes graves, aconselhvel oferecer-
se pesquisa do caritipo fetal, mesmo em casos de defeitos
aparentemente isolados. A prevalncia dessas malformaes
maiores no significativa e, portanto, as implicaes em termos
de custo so pequenas.
Em malformaes letais ou que estiverem associadas a deficincia
fsica ou mental, tais como a holoprosencefalia, avaliao do
caritipo fetal constitui uma das vrias investigaes necessrias
para se determinar a possvel causa da anomalia, bem como o
risco de recorrncia em futuras gestaes.
Se a malformao for potencialmente corrigvel por cirurgia
intra-uterina ou ps-natal, como a hrnia diafragmtica, ser de
bom senso excluir-se a probabilidade de uma malformao
cromossmica subjacente especialmente porque, para muitas
dessas condies, as cromossomopatias so as trissomias dos
cromossomos 18 ou 13.
Malformaes menores ou marcadores
Malformaes menores, ou marcadores, so achados comuns e
no esto geralmente associadas a deficincia fsica ou mental,
a no ser que haja uma anomalia cromossmica subjacente.
+6
semanas
Avaliao cariotpica de rotina em todas as gestaes com esses
marcadores teria srias implicaes, tanto em termos de risco
de abortamento, como em termos financeiros. Dessa forma,
melhor basear o aconselhamento no risco estimado de anomalias
cromossmicas especfico para cada paciente, ao invs de se
aconselhar, arbitrariamente, que o teste invasivo seja realizado
porque o risco alto.
O risco estimado pode ser derivado multiplicando-se o risco a
priori pelo risco relativo especfico para aquele marcador. O risco
a priori obtido com base na idade materna, na idade gestacional,
na histria de gestao prvia afetada e, quando apropriado, nos
resultados dos rastreamentos anteriores por meio da TN e/ou
marcadores bioqumicos em soro materno na presente gestao.
As melhores estimativas para o risco relativo (likelihood ratio)
positivo e negativo, especfico para cada um dos marcadores mais
comuns da trissomia do cromossomo 21, so apresentadas na
Tabela 2 (Nyberg et al., 2001, Bromley et al., 2002, Nicolaides,
2003).
Malformaes menores e maiores so encontradas em cerca de
75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 10%15%
dos fetos cromossomicamente normais. Com base nesses dados, o
risco relativo (likelihood ratio) para a trissomia do cromossomo 21,
no existindo nenhuma malformao detectvel ou marcador,
de 0,30. Em cada caso, o risco relativo derivado dividindo-se
a prevalncia de um certo marcador em gestaes acometidas
pela trissomia do cromossomo 21 pela prevalncia do mesmo
em gestaes cromossomicamente normais. Por exemplo, o
foco ecognico cardaco (golf ball) encontrado em 28,2% dos
fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 4,4% dos fetos
cromossomicamente normais, o que resulta em um risco relativo
positivo de 6,41 (28,2 4,4) e em um risco relativo negativo de
0,75 (71,8 95,6). Conseqentemente, o achado de um foco
ecognico aumenta o risco a priori por um fator de 6,41, mas, ao
mesmo tempo, a ausncia desse marcador deve diminuir o risco
em 25%.
A mesma lgica aplicvel a cada um dos seis marcadores na
Tabela 2. Assim, para uma mulher de 25 anos de idade que realiza
o exame ultra-sonogrfico na 20
a
semana de gestao, o risco a
priori de cerca de um em 1.000. Se o exame demonstra um foco
ecognico, mas a prega nucal no est aumentada, mero e fmur
no esto curtos e no existe hidronefrose, intestino hiperecognico
ou malformao grave, o risco relativo combinado deve ser
Tabela 2. Incidncia de malformaes maiores e menores, ou marcadores para trissomia do cromossomo
21, no exame do segundo trimestre de gravidez, e fetos cromossomicamente normais nos dados
combinados de duas grandes sries (Nyberg et al., 2001, Bromley et al., 2002)(A partir desses dados
pode-se calcular o risco relativo positivo e negativo com um intervalo de confiana de 95% para cada
marcador. Na ltima coluna est o risco relativo para cada marcador encontrado isoladamente).
Marcador ultra- Trissomia Normal RR positivo RR RR para
sonogrfico 21 negativo marcador
isolado
Edema nucal 107/319 59/9331 53.05 0.67 9.8
(33.5%) (0.6%) (39.3771.26) (0.610.72)
Hmero curto 102/305 136/9254 22.76 0.68 4.1
(33.4%) (1.5%) (18.0428.56) (0.620.73)
Fmur curto 132/319 486/9331 7.94 0.62 1.6
(41.4%) (5.2%) (6.779.25) (0.560.67)
Hidronefrose 56/319 242/9331 6.77 0.85 1.0
(17.6%) (2.6%) (5.168.80) (5.168.80)
Foco ecognico 75/266 401/9119 6.41 0.75 1.1
(golf ball) (28.2%) (4.4%) (5.157.90) (0.690.80)
Intestino 39/293 58/9227 21.17 0.87 3.0
hiperecognico (13.3%) (0.6%) (14.3431.06) (0.830.91)
Malformao 75/350 61/9384 32.96 0.79 5.2
maior (21.4%) (0.65%) (23.9043.28) (0.740.83)
RR = risco relativo (likelihood ratio)
+6
semanas
1,1 (6,410,670,680,620,850,870,79) e, conseqen-
temente, seu risco permanece como cerca de um em 1.000. O
mesmo verdade para casos em que o nico achado anormal
a hidronefrose leve (risco relativo de 1), por outro lado que, se
forem encontrados no feto foco ecognico e hidronefrose leve,
sem nenhuma outra malformao associada, o risco relativo
dever ser de 8,42 (6,416,770,670,680,620,870,79).
Dessa forma, o risco aumentar de um em 1.000 para um em 119.
No existem dados sobre a inter-relao entre os marcadores
ultra-sonogrficos do segundo trimestre de gravidez e a TN ou
os nveis da frao livre do bhCG e da PAPP-A em soro materno
entre 1113
+6
semanas. Como no existem razes fisiolgicas
bvias para tal inter-relao, razovel presumir-se que elas
sejam independentes. Conseqentemente, ao estimar-se o risco
de uma certa gestao, necessrio levar-se em considerao os
resultados dos testes de rastreamento anteriores. Por exemplo,
uma mulher de 32 anos na 20
a
semana de gestao (risco a priori
de um em 559), que teve uma avaliao pela TN, resultando
em uma reduo em sete vezes (1 em 3.913), aps o diagnstico
de feto com intestino hiperecognico isolado na 20
a
semana
apresenta risco estimado aumentado por um fator de trs (risco
corrigido de um em 1.304). Porm, para o mesmo achado ultra-
sonogrfico sem o rastreamento prvio por meio da medida da
TN, o risco aumentaria de um em 559 para um em 186.
Existem algumas excees nesse processo de rastreamento
seqencial que pressupem uma certa independncia entre
os resultados dos diferentes mtodos de rastreamento. O
diagnstico de edema nucal, ou de uma malformao cardaca
por meio da ultra-sonografia no segundo trimestre de gravidez,
no pode ser considerado independentemente do rastreamento
pela medida da TN entre 1113
+6
semanas.
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75 Capitulo 3 TN aumentada e caritipo normal
3
TN AUMENTADA E CARITIPO NORMAL
A TN aumentada uma expresso fenotpica comum da trissomia
do cromossomo 21 e de outras cromossomopatias, mas tambm
est associada a bito fetal e a uma variedade de malformaes
e deformidades fetais, disgenesias e sndromes genticas. Este
captulo apresenta uma reviso do desfecho de gestaes de fetos
cromossomicamente normais com a TN aumentada. Com base
nesses dados, possvel estimar-se, para cada faixa da medida
da TN, as chances de sobrevivncia intra-uterina e do nascimento
de um beb saudvel sem anomalias graves. Esses dados so teis
no aconselhamento dos pais em gestaes em que h aumento
da TN e no planejamento apropriado de investigaes e de
acompanhamento.
Em fetos normais, a medida da TN aumenta com o comprimento
crnio-ndegas (CCN). A mediana e o 95
o
percentil da TN para
um CCN de 45 mm so, respectivamente, 1,2 mm e 2,1 mm;
os valores respectivos para um CCN de 84 mm so de 1,9 mm
e 2,7 mm (Snijders et al., 1998). O percentil 99 no se altera
significativamente com o CCN, sendo de cerca de 3,5 mm. A TN
aumentada refere-se a medidas acima do percentil 95 e o termo
utilizado independentemente de a coleo de fluido ser septada ou
no, de estar restrita a regio cervical ou de englobar todo o feto.
Aps a 14
a
semana, a TN aumentada geralmente se normaliza,
mas, em alguns casos, evolui para o edema nucal ou para higromas
csticos.
+6
semanas
RESULTADO DE GESTAES COM TN AUMENTADA
A relao entre a espessura da TN e as prevalncias de cromos-
somopatias, de abortamento ou bito perinatal e de malformaes
fetais graves est resumida na Tabela 1 (Souka et al., 2004).
Anomalias cromossmicas
A prevalncia de anomalias cromossmicas diminui exponen-
cialmente com a espessura da TN (Tabela 1; Snijders et al., 1998).
No grupo de fetos com anomalias cromossmicas, cerca de
50% esto acometidos pela trissomia do cromossomo 21, 25%
pela trissomia do cromossomo 18 ou do 13, 10% pela sndrome
de Turner, 5% pela triploidia e 10% por outra cromossomopatia.
bito fetal
Em fetos cromossomicamente normais, a prevalncia de bito
aumenta exponencialmente com a espessura da TN de 1,3%,
Tabela 1. Relao entre a espessura da TN e as prevalncias de anomalias cromossmicas, de abortamento
ou de bito fetal e de malformaes fetais graves. A ltima coluna mostra a prevalncia estimada de
neonatos sem malformaes graves.
Translucncia Anomalias bito Malformaes Vivo e sem
Nucal Cromoss- Fetal fetais graves malforma-
micas es
<95
o
percentil 0.2% 1.3% 1.6% 97%
95
o
99
o
percentis 3.7% 1.3% 2.5% 93%
3.54.4 mm 21.1% 2.7% 10.0% 70%
4.55.4 mm 33.3% 3.4% 18.5% 50%
5.56.4 mm 50.5% 10.1% 24.2% 30%
6.5 mm 64.5% 19.0% 46.2% 15%
naqueles com TN entre o 95
o
e o 99
o
percentil, at cerca de 20%
para aqueles com medidas da TN de 6,5 mm ou mais (Tabela 1;
Souka et al., 2001, Michailidies e Economides, 2001). Na maioria
dos fetos que evoluem a bito, isso ocorre at a 20
a
semana.
Ademais, geralmente esses fetos demonstram progresso da TN
aumentada para hidropisia grave.
Malformaes fetais
Malformaes fetais graves so definidas como as que requerem
tratamento clnico ou cirrgico ou esto associadas a deficincia
mental. Vrios estudos tm relatado que a TN aumentada est
associada a uma alta prevalncia de malformaes fetais graves.
Em dados combinados de 28 estudos em um total de 6.153 fetos
cromossomicamente normais com a TN aumentada, a prevalncia
de malformaes graves foi de 7,3% (Souka et al., 2004). No
entanto, existem grandes discrepncias entre os estudos com
relao prevalncia de malformaes graves, variando entre 3% e
50%, por causa de diferenas na definio da espessura mnima da
TN, que variou de 2 mm a 5 mm.
A prevalncia de malformaes graves em fetos cromossomi-
camente normais aumenta com o aumento da TN: de 1,6%, em
fetos com TN abaixo do percentil 95, para 2,5% naqueles com TN
entre os percentis 95
o
e 99
o
, e chegando a 45% em fetos com TN
de 6,5 mm ou mais (Tabela 1; Souka et al., 2001, Michailidis e
Economides, 2001).
Atraso no desenvolvimento
Estudos de seguimento a longo prazo de indivduos anatmica
e cromossomicamente normais que tiveram TN aumentada
relataram que a prevalncia de atraso no desenvolvimento de 2%
a 4% (Souka et al., 2004). Entretanto, difcil avaliar-se o real
+6
semanas
significado desses achados, sendo que apenas um dos estudos
era do tipo grupo-controle. Brady et al. (1998) realizaram um
estudo de seguimento clnico de 89 crianas que na vida fetal
tiveram a TN de 3,5 mm ou mais, e de 302 crianas que tiveram
a TN menor do que 3,5 mm. O atraso no desenvolvimento
neuropsicomotor foi observado em uma criana de cada grupo.
MALFORMAES ASSOCIADAS TN AUMENTADA
Uma grande variedade de malformaes tem sido relatada em fetos
com aumento da TN. O resumo delas encontra-se na Tabela 2.
A prevalncia de algumas dessas malformaes, em caso de
aumento da TN, como anencefalia, holoprosencefalia, gastros-
quise, anomalias renais e espinha bfida, pode no ser diferente da
que encontrada na populao em geral.
No entanto, a prevalncia de malformaes cardacas, hrnias
diafragmticas, onfalocele, anomalia de body stalk, malformaes
esquelticas e determinadas sndromes genticas, como a hiper-
plasia adrenal congnita, seqncia da acinesia fetal, sndrome de
Noonan, sndrome de Smith-Lemli-Optiz e atrofia msculo-
espinhal, parece ser significativamente maior do que a encontrada
na populao em geral; portanto, provvel que exista uma
associao entre essas anormalidades e a TN aumentada.
Malformaes cardacas
Existe uma forte associao entre a TN aumentada e as malfor-
maes cardacas em fetos cromossomicamente normais ou no
(Hyett et al., 1997, 1999). Oito estudos evidenciaram o resultado
do rastreamento por meio da medida da TN para a deteco de
malformaes cardacas (Souka et al., 2004). Um total de 67.256
Tabela 2. Anomalias em fetos com translucncia fetal aumentada.
Anomalia do sistema Anomalia Anemia fetal
nervoso central gastrointestinal
Acrania / anencefalia Doena de Crohn Anemia de Blackfan Diamond
Agenesia do corpo caloso Atresia Duodenal Porfiria eritropoitica congnita
Craniosinostose Atresia do esfago Anemia diseritropoitica
Malformao de Dandy Obstruo do intestino Anemia de Fanconi
Walker Delgado
Diastematomielia Infeco por parvovrus B19
Encefalocele Malformao a-Talassemia (*)
genitourinria
Sndrome de Fowler Genitlia ambgua
Holoprosencefalia Hiperplasia adrenal congnita Defeito neuromuscular
Sndrome hidroletal Sndrome nefrtica congnita Seqncia da acinesia fetal
Iniencefalia Hidronefrose Distrofia miotnica (*)
Sndrome de Joubert Hipospdias Atrofia msculo-espinhal (*)
Macrocefalia Rins policsticos tipo infantil
Microcefalia Sndrome de Meckel-Gruber Distrbios metablicos/
erros inatos do metabolismo
Espinha bfida Megabexiga Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Trigonocefalia C Displasia renal multicstica Gangliosidose GM1 (*)
Ventriculomegalia Agenesia renal Deficincia da cadeia longa da
3-hidroxiacil-coenzima A
desidrogenase (*)
Mucopolisacaridose tipo VII (*)
Malformaes faciais Malformaes Sndrome de Smith-Lemli-Opitz (*)
esquelticas
Agnatia/micrognatia Acondrognese Raquitismo resistente vitamina D
Fenda facial Acondroplasia Sndrome de Zellweger (*)
Microftalmia Distrofia torcica asfixiante
Sdrome de Osteocondrodisplasia de Outras anomalias
Treacher-Collins Blomstrand
Displasia campomlica Anomalia de body stalk
Defeito nucal Displasia cleidocranial Sndrome de Brachmann-de Lange
Higroma cstico Hipocondroplasia Associao CHARGE
Lipoma de regio cervical Hipofosfatasia Deficincia do sistema imunolgico
Sndrome de Jarcho-Levin Linfedema congnito
Malformao cardaca Cifoescoliose Sndrome EEC
Sndrome de Di George Amputao de membros Encefalopatia mioclnica neonatal
Sndrome de Nance-Sweeney Sndrome de Noonan
Malformao pulmonar Osteognese imperfeita Sndrome de Perlman
Malformao adenomatide Sndrome de Roberts Sndrome de Stickler
cstica
Hrnia diafragmtica Sndrome de Robinow Sndrome no-especificada
Sndrome de Fryn Sndrome da costela curta e Retardo grave do desenvolvimento
polidactilia neuropsicomotor
Sirenomelia
Defeito de parede P torto congnito
abdominal
Extrofia de Cloaca Displasia tanatofrica
Onfalocele Associao de VACTERL
Gastrosquise
+6
semanas
gestaes foi examinado e a prevalncia dessas malformaes foi de
37,5%.
Uma meta-anlise dos estudos de rastreamento indicou que as
taxas de deteco foram cerca de 37% e 31% para os respectivos
pontos de corte nos percentis 95 e 99 (Makrydimas et al., 2003).
Em fetos cromossomicamente normais, a prevalncia de malforma-
es cardacas graves aumenta exponencialmente com a espessura
da TN, de 1,6 por 1.000 em indivduos com TN abaixo do 95
o
percentil, para 1% quando a TN de 2,5 mm a 3,4 mm; para 3%
quando a TN de 3,5 mm a 4,4 mm; para 7% quando a TN de
4,5 mm a 5,4 mm; para 20% quando a TN de 5,5 mm a 6,4 mm
e para 30% quando a TN de 6,5 mm ou mais (Souka et al., 2004).
A implicao clnica desses achados de que a TN aumentada
constitui uma indicao para a ecocardiografia fetal a ser realizada
por especialista.
Atualmente, pode no haver especialistas suficientes para
comportar o aumento potencial na demanda, se o percentil 95 da
espessura da TN for utilizado como o ponto de corte para
encaminhamento. Em contrapartida, sendo o ponto de corte o
percentil 99, o resultado seria um pequeno aumento na demanda e,
nessa populao, a prevalncia de malformaes cardacas graves
seria muito alta.
Pacientes identificadas por meio da ultra-sonografia como sendo
de alto risco para malformaes cardacas no precisam esperar
at 20 semanas de gravidez para ser submetidas ecocardiografia
fetal. Aprimoramentos na resoluo dos equipamentos de ultra-
sonografia tornaram possvel a realizao da ecocardiografia fetal
no primeiro trimestre da gestao. Um exame por especialista
a partir de 13 semanas indica, com segurana, a existncia ou
no de malformaes cardacas graves. Nos casos onde existe
uma malformao cardaca grave, o exame ultra-sonogrfico
precoce pode levar ao diagnstico correto, ou ao menos levantar
suspeitas, fazendo com que outros exames para seguimento sejam
realizados.
A melhor estratgia para rastreamento de malformaes cardacas
graves a realizao de ecocardiografia fetal por especialista
em pacientes cujos fetos tenham TN aumentada entre 1113
+6
semanas de gravidez

e em pacientes nas quais a imagem de
quatro cmaras, observada ao exame ultra-sonogrfico de rotina
do segundo trimestre, encontra-se anormal. Essas indicaes so
complementares porque, apesar de malformaes cardacas como
a tetralogia de Fallot, a transposio das grandes artrias e a
coarctao da aorta raramente serem detectadas quando somente
a imagem das quatro cmaras considerada, uma alta proporo
delas ocorre em casos em que a TN est aumentada.
Anomalia de body stalk
Essa anormalidade letal e espordica, encontrada em cerca de
um a cada 10.000 fetos entre 1113
+6
semanas de gestao. As
caractersticas ultra-sonogrficas so: defeito grave de parede
abdominal, cifoescoliose grave e cordo umbilical curto com
artria nica (Daskalakis et al., 1997). A parte superior do corpo
do feto vista na cavidade amnitica, enquanto que a parte inferior
est na cavidade celmica, sugerindo que uma ruptura precoce do
mnio, antes da obliterao da cavidade celmica, uma possvel
causa da sndrome. Apesar de a TN estar aumentada em cerca de
85% dos casos, o caritipo geralmente normal.
Hrnia diafragmtica
A TN aumentada est presente em cerca de 40% dos fetos
com hrnia diafragmtica (em 80% dos que evoluem com bito
neonatal devido a hipoplasia pulmonar, e em aproximadamente
+6
semanas
20% dos sobreviventes)(Sebire et al., 1997). possvel que, em
fetos com hrnia diafragmtica e TN aumentada, a herniao
intratorcica das vsceras abdominais ocorra no primeiro trimestre
e a compresso prolongada dos pulmes cause a hipoplasia
pulmonar. Nos casos de hrnia diafragmtica com bom prog-
nstico, talvez a herniao intratorcica das vsceras somente
ocorra mais tardiamente, no segundo ou no terceiro trimestre da
gestao.
Onfalocele
Entre 1113
+6
semanas de gestao, a prevalncia de onfalocele
de cerca de um em 1.000. A incidncia de cromossomopatias
nesses casos, principalmente da trissomia do cromossomo 18, de
cerca de 60% (Snijders et al., 1995). Nos fetos com onfalocele, a
TN aumentada observada em aproximadamente 85% daqueles
com aberraes cromossmicas e em 40% dos cromossomi-
camente normais.
Megabexiga
A megabexiga fetal no primeiro trimestre de gravidez, definida
como bexiga com dimetro longitudinal de 7 mm ou mais,
encontrada em aproximadamente uma a cada 1.500 gestaes. A
megabexiga est associada ao aumento da TN, e foi observada em
cerca de 75% dos fetos com anomalias cromossmicas, princi-
palmente trissomia do cromossomo 13, e em cerca de 30% dos
fetos com caritipo normal (Liao et al., 2003).
Sndromes genticas
As sndromes genticas associadas a TN aumentada esto
resumidas na Tabela 3.
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FISIOPATOLOGIA DA TN AUMENTADA
A heterogeneidade das condies associadas TN aumentada
sugere que pode no haver um nico mecanismo envolvido
na concentrao de fluido na regio cervical do feto. Esses
possveis mecanismos incluem disfuno cardaca, congesto
venosa na cabea e na regio cervical, composio alterada da
matriz extracelular, drenagem linftica deficiente, anemia fetal ou
hipoproteinemia e infeco fetal.
Fisiopatologia da TN aumentada
Disfuno cardiovascular
Congesto venosa na cabea e na regio cervical
Composio alterada da matriz extracelular
Deficincia na drenagem linftica
Anemia fetal
Hipoproteinemia fetal
Infeco fetal
Disfuno cardaca
A observao de que em fetos cromossomicamente normais e
anormais existe uma associao entre a TN aumentada e anomalias
do corao e grandes artrias crucial para a hiptese de que a
falncia cardaca contribui para a TN estar aumentada. Ademais,
estudos de velocimetria por Doppler tm demonstrado fluxo
anormal no ducto venoso em fetos com malformaes cardacas
graves ou aberraes cromossmicas e TN aumentada (Matias
et al., 1999).
Congesto venosa na cabea e no regio cervical
A congesto venosa na cabea e na regio cervical pode ser
resultado da constrio do corpo do feto, como observado na
+6
semanas
seqncia da ruptura amnitica, da compresso do mediastino
superior encontrada na hrnia diafragmtica e do trax estreito,
no caso das displasias esquelticas. No entanto, em pelo menos
alguns dos casos de displasias esquelticas, como na osteognese
imperfeita, um mecanismo adicional ou alternativo para a TN
aumentada pode ser a composio alterada da matriz extracelular.
Composio alterada da matriz extracelular
Muitos dos componentes proticos da matriz extracelular so
codificados nos cromossomos 21, 18 ou 13. Estudos imuno-
histoqumicos que examinaram a pele de fetos com aberraes
cromossmicas demonstraram alteraes especficas da matriz
extracelular que podem ser atribudas ao efeito de dosagem gnica
(von Kaisenberg et al., 1998). A composio alterada da matriz
extracelular pode tambm ser o mecanismo responsvel pela TN
aumentada em um crescente nmero de sndromes genticas
associadas com alteraes no metabolismo do colgeno (por
exemplo: a acondrognese tipo II, a sndrome de Nance-Sweeney,
a osteognese imperfeita tipo II), com anomalias dos receptores do
fator de crescimento do fibroblasto (como a acondroplasia e a
displasia tanatofrica) ou com um distrbio do metabolismo do
fator da biognese do peroxissomo (como na sndrome de
Zellweger).
Deficincia da drenagem linftica
Um mecanismo possvel para a TN aumentada a dilatao
dos sacos linfticos jugulares, devido ao atraso no desenvolvimento
da conexo com o sistema venoso ou a uma dilatao ou pro-
liferao primria anormal dos canais linfticos, interferindo
com o fluxo normal entre esses e o sistema venoso. Estudos
imuno-histoqumicos da pele nucal de fetos com a sndrome de
Turner tm demonstrado que os vasos linfticos na derme superior
so hipoplsticos (von Kaisenberg et al., 1999). Em fetos cromos-
somicamente normais com a TN aumentada, a drenagem linftica
deficiente, devido a vasos linfticos aplsticos ou hipoaplsticos,
encontrada em associao com a sndrome de Noonan e linfedema
congnito. Em distrbios neuromusculares congnitos, como a
seqncia da acinesia fetal, distrofia miotnica e atrofia msculo-
espinhal, a TN aumentada pode ser conseqncia da drenagem
linftica insuficiente devido reduo dos movimentos fetais.
Anemia fetal
A anemia fetal est associada com a circulao hiperdinmica, que
resulta no aparecimento da hidropisia fetal quando a concentrao
de hemoglobina menor do que 7g/dL (Nicolaides et al., 1988).
Isso se aplica hidropisia fetal de fundo imunolgico ou no. No
entanto, na isoimunizao por fator Rh, no ocorre anemia fetal
grave antes de 16 semanas de gravidez, provavelmente porque
o sistema retculo-endotelial fetal demasiadamente imaturo para
resultar na destruio de hemcias encobertas por anticorpos.
Conseqentemente, a isoimunizao por fator Rh no tem
apresentao clnica de TN aumentada. Em contrapartida, causas
genticas de anemia (a-talassemia, anemia de Blackfan-Diamond,
porfria eritropotica congnita, anemia diseritropotica, anemia
de Fanconi) e possivelmente anemia secundria infeco podem
estar presentes com a TN aumentada.
Hipoproteinemia fetal
A hipoproteinemia est implicada na fisiopatologia da hidropisia
fetal imune ou no-imune (Nicolaides et al., 1995). No primeiro
trimestre, a hipoproteinemia devido proteinria pode ser
o mecanismo responsvel pela TN aumentada em fetos com
+6
semanas
sndrome nefrtica congnita do tipo finlands e esclerose
mesangial difusa.
Infeco fetal
Em cerca de 10% dos casos de hidropisia sem causa aparente no
segundo ou no terceiro trimestres de gravidez, existe evidncia
de infeco materna recente e, nesses casos, o feto tambm est
infectado. Em gestaes com TN fetal aumentada e caritipo
normal, em somente 1,5% das mes existe evidncia de infeco
recente e os fetos raramente esto infectados (Sebire et al., 1997).
Esses achados sugerem que, em gestaes com a medida da TN
aumentada, a prevalncia de infeco materna com os agentes
do grupo TORCH (toxoplasmose, rubola, citomegalovrus,
vrus herpes simplex) no maior do que na populao em geral.
Ademais, em casos de infeco materna, a TN aumentada no
significa a presena de infeco fetal por esses agentes. Portanto,
a TN aumentada em fetos cromossomicamente normais no
indicao para a busca de infeco materna, exceto quando a
translucncia evolui como edema nucal ou hidropisia no segundo
ou terceiro trimestres de gestao.
A nica infeco que foi relatada em associao com a TN
aumentada foi a causada pelo Parvovrus B19. Nessa condio, a
TN aumentada foi atribuda disfuno miocrdica ou anemia
fetal devido supresso da hematopoiese.
CONDUTA EM GESTAES COM TN AUMENTADA
A relao entre espessura da TN e cromossomopatias,
abortamento espontneo ou bito intra-uterino e prevalncia de
anomalias fetais graves est resumida na Tabela 1. Com base
nesses dados, possvel estimar-se, para cada grupo, as chances de
sobrevivncia intra-uterina ou nascimento de um beb saudvel,
sem malformaes. Esses dados so teis no aconselhamento de
pais em gestaes com TN aumentada e para o planejamento de
investigaes e seguimento (Figura 1).
TN abaixo do 99
o
percentil
Em gestaes com a TN abaixo do percentil 99 (3,5 mm), a
deciso dos pais a favor ou contra a cariotipagem fetal depender
do risco de anomalias cromossmicas especfico para cada
paciente, que derivado da combinao da idade materna com os
resultados de exame ultra-sonogrfico e dosagem srica da frao
livre do b-hCG e PAPP-A entre 1113
+6
semanas de gravidez.
Os pais podem ser tranqilizados no sentido de que a pro-
babilidade de ter um beb sem malformaes graves de 97% para
a medida da TN abaixo do percentil 95 e de 93% para a TN entre
os percentis 95 e 99. Alm disso, muitas das malformaes fetais
graves podem ser diagnosticadas ou, ao menos, pode-se levantar a
suspeita da existncia delas durante o exame ultra-sonogrfico de
alta resoluo entre 1113
+6
semanas de gestao.
Figura 1. Conduta em gestaes com TN aumentada.
1 1 -14 semanas
Avaliao do caritipo fetal
Exame morfolgico
ultra-sonogrfico
Anomalias cromossmicas
Malformaes graves
Caritipo normal
Sem malformaes
14-16 semanas
Exame morfolgico
ultra-sonogrfico
Ecocardiografia fetal
Sem malformaes
Edema nucal em resoluo
Malformaes graves
Sem malformaes
Edema nucal
persistente
Rastreamento para
TORCH & Parvovrus
Testes genticos
20 semanas
Exame morfolgico
ultra-sonogrfico
Ecocardiografia fetal
Sem malformaes
Malformaes graves
Sem malformaes
Edema nucal
persistente
Rastreamento para
TORCH & Parvovrus
Testes genticos
+6
semanas
Em termos de seguimento nessa gestao, a melhor conduta
seria realizar um exame ultra-sonogrfico detalhado na 20
a
semana
para se determinar o crescimento fetal e se diagnosticar, ou seja,
confirmar ou no, malformaes graves que no tenham sido
identificadas por meio da ultra-sonografia entre 1113
+6
semanas
de gravidez. Nos 4% dos fetos com TN entre os percentis 95 e 99,
deve-se ter cuidado especial para: verificar-se se a prega nucal no
est aumentada; examinar-se detalhadamente a anatomia,
sabendo-se que a prevalncia de malformaes graves de 2,5%,
ao invs de 1,6% naqueles fetos com a TN abaixo do percentil 95;
examinar-se o corao. Idealmente, a ecocardiografia fetal deveria
ser realizada por especialista, mas a praticidade disso ainda
depende da disponibilidade de tal servio.
TN acima do 99
o
percentil
A TN acima de 3,5 mm encontrada em cerca de 1% das
gestaes. O risco de cromossomopatias graves muito alto e
aumenta de cerca de 20% para TN de 4,0 mm para 33% para TN
de 5,0 mm, 50% para TN de 6,0 mm e 65% para TN de 6,5 mm
ou mais. Assim, a primeira linha de conduta oferecer aos pais a
avaliao do caritipo fetal por BVC. Em pacientes com histria
familiar de doenas genticas que tm associao com a TN
aumentada e so passveis de diagnstico pr-natal por anlise de
DNA (Tabela 3), a amostra obtida por meio da BVC deve tambm
ser utilizada para o diagnstico ou excluso dessas sndromes.
Ademais, entre 1113
+6
semanas de gestao, deve-se realizar um
exame ultra-sonogrfico detalhado, buscando-se vrias outras
malformaes que tenham associao com a TN aumentada
(Tabela 3).
Normalizao da TN aumentada
No grupo cromossomicamente normal, um exame ultra-
sonogrfico detalhado, incluindo ecocardiografia fetal, deve ser
realizado entre 1416 semanas de gestao para se determinar
a evoluo da TN e se confirmar ou excluir a presena de
malformaes fetais. Se esse exame demonstrar normalizao da
TN ou ausncia de qualquer malformao grave, os pais podero
ser assegurados de que o prognstico provavelmente bom e de
que a chance de ter um beb sem malformaes graves maior do
que 95%.
A nica investigao adicional necessria a ser realizada o exame
ultra-sonogrfico entre 2022 semanas de gestao para excluso
ou confirmao de malformaes graves ou mais brandas, que
esto associadas com as sndromes genticas apresentadas na
Tabela 3.
A evoluo do edema nucal
A persistncia da TN aumentada, sem causa aparente, observada
ao exame ultra-sonogrfico entre a 14
a
e a 16
a
semanas de gravidez,
ou evoluo para edema nucal ou hidropisia fetal entre 2022
semanas, aumenta a possibilidade de infeco congnita ou
sndrome gentica. O sangue materno deve ser testado para
toxoplasmose, citomegalovirose e parvovirose B19. Os exames
ultra-sonogrficos de seguimento, que definiro a evoluo do
edema, devem ser realizadas a cada quatro semanas. Ademais,
deve-se considerar a possibilidade de testes de DNA para certas
condies genticas, como a atrofia msculo-espinhal, mesmo
quando no existir uma histria familiar para essas doenas.
Em gestaes com edema nucal sem causa aparente observado
durante o exame ultra-songrfico entre 2022 semanas de
gestao, os pais devem ser aconselhados no sentido de que existe
um risco de evoluo para hidropisia fetal, bito perinatal, ou o
nascimento de um beb com a sndrome de Noonan. O risco de
atraso no desenvolvimento de 3% a 5%.
+6
semanas
A espessura aumentada da TN entre 1113
+6
semanas de
gravidez uma expresso fenotpica comum de anomalias
cromossmicas e de uma variedade de malformaes fetais e
sndromes genticas.
A prevalncia de malformaes fetais e mau desfecho da
gravidez crescem exponencialmente com a espessura da TN.
No entanto, os pais podem ser tranqilizados pois a
probabilidade de ter um beb sem malformaes estruturais
graves de mais de 90% se a TN estiver entre os percentis
95 e 99, de cerca de 70% para a medida da TN entre
3,5 mm4,4 mm, de 50% se a TN for entre 4,5 mm5,4 mm,
de 30% para a TN de 5,5 mm6,4 mm e de 15% para a TN
de 6,5 mm ou mais.
A grande maioria das malformaes associadas com a TN
aumentada tem a possibilidade de ser diagnosticada por
uma srie de investigaes que podem ser completadas at
as 14 semanas de gestao.
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+6
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99 Captulo 4 Gestao mltipla
4
GESTAO MLTIPLA
Quando a gestao mltipla resulta da ovulao e subseqente
fertilizao de mais de um ocito, os fetos so geneticamente
diferentes, chamados polizigticos ou no-idnticos. A gestao
mltipla tambm pode ser devida diviso de uma nica massa
embrionria, formando dois ou mais fetos geneticamente idnticos
(monozigticos). Em todos os casos de gestao mltipla
polizigtica, cada zigoto desenvolve o seu prprio mnio, crion e
Figura 1. Em gemelares monozigticos, a diviso embrionria nos trs primeiros dias de fertilizao
resulta em uma gestao diamnitica e dicorinica; a diviso entre o 3
o
e o 9
o
dias leva a uma gestao
diamnitica monocorinica; a diviso entre o 9
o
e o 12
o
dias resulta em gestao monoamnitica e
monocorinica e, aps o 12
o
dia, o resultado so os gmeos siameses.
Fetos
Cavidade
Amnitica
Placentas
Dias
SIAMS
MONOAMNITICO
MONOCORINICO
0 3 9 12 15
33% 65% 2%
DICORINICO
+6
semanas
placenta (policorinica). Em gestaes monozigticas, pode haver
compartilhamento da placenta (monocorinica), do saco amni-
tico (monoamnitico) ou at de rgos fetais (gmeos unidos ou
siameses).
Quando a massa embrionria nica se divide em dois a trs dias
desde a fertilizao, o que ocorre em 1/3 dos gmeos monozig-
ticos, cada feto tem o seu prprio saco amnitico e placenta
(gestao gemelar diamnitica e dicorinica) (Figura 1). Quando
a diviso acontece aps o terceiro dia de fertilizao, existem
vasos comunicantes entre as duas circulaes placentrias
(monocorinica). A diviso embrionria aps o nono dia desde a
fertilizao resulta em gmeos monocorinicos monoamniticos e
a diviso depois do dcimo segundo dia resulta em gmeos unidos.
PREVALNCIA E EPIDEMIOLOGIA
As gestaes gemelares ocorrem em cerca de 1% de todas as ges-
taes, sendo que 2/3 delas so dizigticas e 1/3 so monozigticas.
A prevalncia de gmeos dizigticos varia de acordo com: o grupo
tnico, sendo cerca de cinco vezes maior em certas partes da frica
e cerca de 50% menor em partes da sia; a idade materna, 2%
aos 35 anos; a paridade, 2% aps quatro gestaes; o mtodo de
concepo, 20% com indutores da ovulao.
A prevalncia de gmeos monozigticos semelhante em todos
os grupos tnicos e no varia de acordo com a idade materna,
mas pode ser de duas a trs vezes maior aps fertilizao in vitro,
possivelmente porque esses mtodos alterem a arquitetura da
zona pelcida, apesar de o mecanismo ainda ser incerto.
Nos ltimos 20 anos, a taxa de gemelares, principalmente os
dizigticos, aumentou. Estima-se que a idade materna avanada
seja responsvel por cerca de 1/3 do crescimento das gestaes
mltiplas, mas a maior contribuio das tcnicas de reproduo
assistida.
DETERMINAO DE ZIGOTICIDADE E CORIONICIDADE
A zigoticidade pode ser definida somente pela anlise do DNA,
o que, no perodo pr-natal, requer amniocentese, BVC ou
cordocentese. A determinao da corionicidade pode ser obtida
pelo exame ultra-sonogrfico e se baseia na avaliao da genitlia
fetal, do nmero de placentas e das caractersticas da membrana
entre os dois sacos amniticos (Monteagudo et al., 1994).
Fetos de sexos diferentes so dizigticos e, portanto, dicorinicos,
mas, em cerca de 2/3 das gestaes gemelares, os fetos so do
mesmo sexo e podem ser tanto monozigticos quanto dizigticos.
De forma semelhante, se existirem duas placentas separadas,
a gestao ser dicorinica, mas, na maioria dos casos, as duas
placentas so adjacentes. Freqentemente existem dificuldades
para se distinguirem placentas dicorinicas unidas de placentas
monocorinicas.
Em gmeos dicorinicos, a membrana entre os dois sacos
composta por uma camada central de tecido corinico entre duas
camadas do mnio, enquanto que, em gmeos monocorinicos,
a camada central de crion no existe. A melhor maneira de se
determinar a corionicidade pelo exame ultra-sonogrfico entre
69 semanas de gestao, quando existe um septo espesso entre os
sacos gestacionais em gestaes dicorinicas. O sinal de lambda,
caracterstico de gestaes dicorinicas, justamente esse septo
que se torna progressivamente mais fino, formando o componente
corinico da membrana entre os fetos, e pode ser facilmente
+6
semanas
identificado na base da insero da membrana na placenta, como
uma projeo triangular (Bessis et al., 1981, Sepulveda et al., 1996,
1997, Monteagudo et al., 2000).
O exame ultra-sonogrfico da insero da membrana entre
os gmeos, entre 1113
+6
semanas de gestao, identificando a
presena ou ausncia do sinal de lambda (Figura 2), oferece uma
forma confivel para se distinguirem gestaes dicorinicas de
monocorinicas. Com o avano da gravidez, ocorre regresso da
camada corinica e o sinal de lambda torna-se progressivamente
mais difcil de ser identificado. Assim, na 20
a
semana, somente
em 85% das gestaes dicorinicas o sinal de lambda pode ser
observado. Portanto, a ausncia desse sinal na 20
a
semana ou mais
no evidncia de monocorionicidade e no exclui a possibilidade
de dicorionicidade ou dizigoticidade. Contrariamente, tendo-se
em vista que nenhuma das gestaes classificadas como mono-
corinica por meio da ultra-sonografia entre 1113
+6
semanas
subseqentemente desenvolveu o sinal de lambda, a identificao
do mesmo em qualquer estgio da gravidez deve ser considerada
como evidncia de dicorionicidade.
Figura 2. Aparncia ultra-sonogrfica de gestaes gemelares monocorinica ( esquerda) e dicorinica
( direita) na 12
a
semana de gestao. Observa-se que, em ambos os tipos, a massa placentria parece
ser nica, mas no tipo dicorinico existe uma extenso do tecido placentrio na base da membrana entre
os gmeos, formando o sinal de lambda.
CORIONICIDADE E COMPLICAES NA GESTAO
Abortamento espontneo
Em gestaes nicas com fetos vivos, demonstrados por meio
da ultra-sonografia entre 1113
+6
semanas de gestao, a taxa de
abortamento espontneo ou bito fetal, antes de 24 semanas, cerca
de 1%. A taxa de perda fetal em gmeos dicorinicos de cerca de
2% e em monocorinicos, de 10% (Sebire et al., 1997a). Essa alta
mortalidade restrita a gestaes monocorinicas conseqncia da
sndrome da transfuso feto-fetal grave e de incio precoce.
A reduo do excesso de perdas fetais em gemelares, comparada
a gestaes nicas, pode ser atingida somente pela identificao
precoce de gestaes gemelares monocorinicas, por exame ultra-
sonogrfico entre 1113
+6
semanas, monitoramento rigoroso e
tratamento apropriado com coagulao endoscpica por laser dos
vasos placentrios comunicantes, nos casos que desenvolvem a
forma grave da sndrome da transfuso feto-fetal (Ville et al.,
1995, Senat et al., 2004).
Mortalidade perinatal
A taxa de mortalidade perinatal em gemelares cerca de cinco
vezes maior do que em gestaes nicas. Essa mortalidade
aumentada, que ocorre principalmente por complicaes rela-
cionadas prematuridade, maior em gmeos monocorinicos
(5%) do que em dicorinicos (2%) (Sebire et al., 1997a). Em
gestaes monocorinicas, uma complicao que se soma
prematuridade a sndrome da transfuso feto-fetal.
Prematuridade
A complicao mais importante em qualquer gestao o parto
prematuro, especialmente antes de 32 semanas. Quase todos os
+6
semanas
recm-nascidos com menos de 24 semanas morrem e quase todos
os nascidos aps 32 semanas sobrevivem. O parto entre 24 e 32
semanas est associado a alto risco de bito neonatal, deficincias
fsica e mental nos sobreviventes. A probabilidade de ocorrncia
de parto prematuro espontneo entre 24 e 32 semanas de
cerca de 1% em gestaes nicas, de 5% em gestaes gemelares
dicorinicas e de 10% nas monocorinicas.
Restrio de crescimento intra-uterino
Em gestaes nicas, a prevalncia de recm-nascidos com
peso abaixo do 5
o
percentil de 5%; em gestaes gemelares
dicorinicas, de cerca de 20% e, em monocorinicas, de 30%
(Sebire et al., 1997a, 1998a). Ademais, a probabilidade de restrio
de crescimento em ambos os fetos de 8% em gestao de
gemelares monocorinicas e de 2% em dicorinicas.
Em gestaes nicas, os principais fatores determinantes do
crescimento fetal so o potencial gentico e a funo placentria.
Em gestaes gemelares monocorinicas, tanto a constituio
gentica quanto os fatores que governam a invaso trofoblstica
devem ser os mesmos para ambos os fetos. Conseqentemente, a
disparidade no crescimento entre os gemelares provavelmente
reflita o grau de desigualdade na diviso da massa celular inicial
ou a magnitude do desequilbrio no fluxo bidirecional de sangue
fetal, por meio das comunicaes vasculares placentrias entre
as duas circulaes. Contrariamente, pelo fato de cerca de 90%
das gestaes dicorinicas serem dizigticas, as disparidades
no tamanho dos fetos devem acontecer pelas diferenas na
constituio gentica dos fetos e suas placentas.
Pr-eclmpsia
A prevalncia da pr-eclmpsia cerca de quatro vezes maior em
gestaes gemelares do que em gestaes nicas, mas no h
diferena significativa entre gestaes gemelares monocorinicas
e dicorinicas (Savvidou et al., 2001).
bito de um dos gemelares
O bito intra-uterino de um dos gemelares pode levar o gmeo
sobrevivente a bito ou causar-lhe srias complicaes, mas o tipo
e o risco desses eventos ocorrerem dependem da corionicidade.
Em gestaes nicas, o bito e a reteno do feto esto associados
coagulao intravascular disseminada; no entanto, em gestaes
gemelares em que houve bito de um dos fetos, essa complicao
foi raramente relatada.
O bito de um dos fetos em uma gestao dicorinica representa
um risco ao feto sobrevivente, principalmente com relao ao
parto prematuro, devido liberao de citoquinas e de prosta-
glandinas pelo tecido placentrio morto em reabsoro. Em fetos
dicorinicos, o risco de bito ou de deficincia mental de cerca de
5% a 10%, enquanto que em gmeos monocorinicos existe um
risco de bito ou de deficincia mental do gmeo sobrevivente de,
pelo menos, 30%, devido a episdios de hipotenso somados ao
risco de parto prematuro. Os episdios agudos de hipotenso so
resultado de hemorragia do feto vivo na unidade fetoplacentria
desvitalizada (Fusi et al., 1991). A transfuso intra-uterina, em at
24 horas aps o bito de um dos gemelares, pode prevenir o bito
do outro feto.
Malformaes estruturais
Os defeitos estruturais fetais em gestaes gemelares podem ser
agrupados naqueles que tambm ocorrem em gestaes nicas e
nos especficos do processo de diviso gemelar, sendo que esses
ocorrem somente em gmeos monozigticos. Para qualquer
malformao, a gravidez pode ser concordante ou discordante, em
+6
semanas
termos da presena ou do tipo de malformao e de sua gravidade.
A prevalncia de defeitos estruturais por feto, em gestaes geme-
lares dizigticas, a mesma que em gestaes nicas, enquanto
que, em gmeos monozigticos, de 23 vezes maior (Burn et al.,
1991, Baldwin et al., 1994). raro ocorrer concordncia nos
defeitos (ambos os fetos acometidos), mas isso acontece em cerca
de 10% das gestaes dicorinicas e em 20% das monocorinicas.
Gestaes mltiplas discordantes para anomalias fetais podem
essencialmente ser conduzidas de forma expectante ou com
feticdio seletivo do gmeo anormal (Sebire et al., 1997b). Em
casos em que a malformao no letal mas pode resultar em
deficincia grave, os pais precisam decidir se o risco potencial de
ter uma criana deficiente justifica arriscar a perda do gmeo nor-
mal por complicaes relacionadas ao procedimento de feticdio
seletivo. Em casos em que a anomalia letal, provavelmente seja
melhor evitar tal risco para o feto normal, a no ser que a condio
do feto anormal ameace a sobrevivncia do feto normal. No
caso de gestaes dicorinicas, o feticdio pode ser realizado
pelo mtodo tradicional de injeo intracardaca com cloreto de
potssio, enquanto que, em gestaes monocorinicas, o feticdio
necessita da ocluso dos vasos do cordo umbilical.
Sndrome da transfuso feto-fetal
Em gestaes gemelares monocorinicas, existem anastomoses
vasculares placentrias que permitem a comunicao das duas
circulaes fetoplacentrias. Essas anastomoses podem ser de
natureza artrio-arteriais, veno-venosas ou artrio-venosas.
Estudos antomo-patolgicos demonstraram que as anastomoses
artrio-venosas so profundas, mas os vasos que as alimentam so
invariavelmente superficiais (Bernirschke et al., 1973). Em cerca
de 30% das gestaes gemelares monocorinicas, o desequilbrio
no fluxo sangneo pelas comunicaes artrio-venosas de um dos
fetos, o doador, para o outro, o receptor, resulta na sndrome da
transfuso feto-fetal; em aproximadamente metade desses casos, a
condio grave.
A forma grave da doena, com o desenvolvimento de poli-
hidrmnio, torna-se aparente da 16
a
24
a
semana de gestao.
Os sinais caractersticos da sndrome da transfuso feto-fetal
grave, ao exame ultra-sonogrfico, so: a presena de uma bexiga
aumentada no feto receptor polirico, no saco com poli-
hidrmnio; no visibilizao de bexiga no feto doador, anrico, que
se encontra preso e imvel na margem da placenta ou parede
uterina, onde mantido fixo pela membrana colapsada do saco
com anidrmnio (Figura 3).
Predio precoce da sndrome da transfuso feto-fetal
Caractersticas ultra-sonogrficas das mudanas hemodinmicas
na sndrome da transfuso feto-fetal grave podem estar presentes
Figura 3. Sndrome da transfuso feto-fetal na 20
a
semana de gestao (o receptor polirico exibe poli-
hidramnia e o doador anrico est fixado placenta pelas membranas colapsadas do saco sem lquido
amnitico).
+6
semanas
a partir de 11

semanas de gestao e podem se manifestar com a
TN aumentada em um dos fetos ou em ambos. Em gestaes
gemelares monocorinicas entre 1113
+6
semanas, a prevalncia
da TN aumentada em pelo menos um dos fetos que subse-
qentemente evoluram com a sndrome da transfuso feto-fetal
de cerca de 30%, comparada prevalncia de 10% nos gemelares
que no desenvolveram a sndrome (Sebire et al., 2000).
Outro marcador ultra-sonogrfico precoce da sndrome da trans-
fuso feto-fetal grave pode ser o fluxo anormal detectado no exame
de velocimetria com Doppler no ducto venoso do receptor (Matias
et al., 2000). Discrepncias entre o comprimento crnio-ndegas
(CCN) no constituem fator preditivo do desenvolvimento
subseqente da sndrome da transfuso feto-fetal.
Uma manifestao precoce da disparidade no volume de lquido
amnitico, na sndrome de transfuso feto-fetal, o dobramento
da membrana entre os dois fetos (Figura 4). Em cerca de 30%
Figura 4. Gestao gemelar monocorinica na 16
a
semana acometida pela sndrome da transfuso feto-
fetal, demonstrando dobramento da membrana entre os gemelares, que aponta em direo ao saco
amnitico do receptor. Observa-se tambm a ecogenicidade do lquido amnitico aumentada no saco do
doador.
das gestaes gemelares monocorinicas entre 1517 semanas de
gestao, existe o dobramento da membrana e, em cerca de metade
desses casos (15% do total), h progresso para a seqncia
poli-hidrmnio/ani-hidrmnio, manifestao grave da doena. No
outros 15%, existe transfuso feto-fetal moderada com grandes
discrepncias no volume de lquido amnitico e tamanho dos fetos,
que persistem durante toda a gravidez (Sebire et al., 1998b).
Em dois teros das gestaes gemelares monocorinicas, no
existe dobramento da membrana e essas gestaes no tm risco
aumentado de abortamento espontneo ou bito perinatal devido
sndrome da transfuso feto-fetal.
Seqncia da perfuso arterial reversa em gmeos
A manifestao mais extrema da sndrome de transfuso
feto-fetal, que ocorre em aproximadamente 1% dos gemelares
monozigticos, o gmeo acrdico (acardius chorioangiopagus
parasiticus). Essa alterao em gemelares tem sido denominada
seqncia da perfuso arterial reversa em gmeos (twin reversed
arterial perfusion syndrome TRAP), em razo de o mecanismo
subjacente ser provavelmente um distrbio da perfuso vascular
normal e o desenvolvimento do gmeo receptor, ou gmeo
acrdico, ser devido a uma anastomose umbilical artrio-arterial
com o doador, ou gmeo-bomba (van Allen et al., 1983). Pelo
menos 50% dos doadores morrem por insuficincia cardaca
congestiva ou prematuridade extrema, devido poli-hidramnia.
Todos os gmeos receptores morrem devido s malformaes
mltiplas associadas. O tratamento pr-natal se faz por meio da
ocluso do fluxo sangneo para o feto acrdico, utilizando-se
ligao endoscpica ou coagulao a laser do cordo umbilical
dentro do abdmem do feto acrdico, que realizada
aproximadamente na 16
a
semana de gestao.
+6
semanas
Importncia da determinao pr-natal da corionicidade
A corionicidade e no a zigoticidade, o fator mais
importante na determinao do desfecho da gestao.
Em gemelares monocorinicos, as taxas de abortamento ou
bito perinatal, parto prematuro, restrio de crescimento
intra-uterino e malformaes fetais so mais elevadas do que
em gmeos dicorinicos.
O bito intra-uterino de um dos gemelares monocorinicos
est associado a um alto risco de morte sbita ou dano
neurolgico grave no gmeo sobrevivente.
ABERRAES CROMOSSMICAS EM GESTAES MLTIPLAS
Em gestaes mltiplas, comparativamente a gestaes nicas, o
diagnstico pr-natal de anomalias cromossmicas complicado
porque, primeiramente, as tcnicas invasivas podem oferecer
resultados incertos ou estar associadas a riscos maiores de
abortamento, alm disso, os fetos podem ser discordantes para
uma anomalia, nesse caso, uma das opes de conduta seria o
feticdio seletivo.
O feticdio seletivo pode resultar em abortamento espontneo ou
em parto prematuro extremo, o que pode ocorrer vrios meses
aps o procedimento invasivo. O risco para essas complicaes
est relacionado idade gestacional em que foi realizado o
feticdio. Feito aps 16 semanas, o risco trs vezes maior do que
se for realizado antes desse perodo. Existe uma correlao
inversa entre a gestao em que foi feita a reduo fetal seletiva e
a poca do parto (Evans et al., 1994).
A amniocentese em gemelares efetiva para oferecer um caritipo
confivel para ambos os fetos e a taxa de perda fetal relacionada ao
procedimento de cerca de 2%. No caso da BVC, a perda fetal
relativa ao procedimento aproximadamente de 1%, mas em cerca
de 1% dos casos pode haver erro diagnstico, ou pela coleta da
amostra da mesma placenta duas vezes, ou por contaminao
da amostra. A principal vantagem da BVC oferecer resultados
precoces suficientes para uma prtica mais segura do feticdio.
Rastreamento por meio da idade materna
Em gestaes dizigticas o risco relacionado idade materna para
cada feto o mesmo do que em gestaes nicas; portanto, a
chance de que pelo menos um dos fetos seja afetado por uma
anomalia cromossmica duas vezes mais alta do que em gestaes
nicas. Ademais, pelo fato de a taxa de gemelares dizigticos
aumentar com a idade materna, a proporo de gestaes
gemelares com anomalias cromossmicas mais elevada do que
em gestaes nicas. Em gmeos univitelinos, o risco de anomalias
cromossmicas o mesmo do que em gestaes nicas e, na
grande maioria dos casos, ambos os fetos so acometidos.
A proporo entre gestaes gemelares espontneas monozi-
gticas e dizigticas na populao caucasiana de cerca de dois
para um; portanto, a prevalncia estimada de anomalias cromos-
smicas acometendo pelo menos um dos fetos em gestaes
gemelares seria de cerca de 1,6 vezes maior do que em gestaes
nicas.
Ao se aconselhar os pais nesse sentido, possvel oferecer-lhes
estimativas mais especficas sobre o acometimento de um ou de
ambos os fetos, dependendo da corionicidade. Assim, em gmeos
monocorinicos, os pais podem ser avisados de que ambos os
fetos seriam acometidos pela anomalia cromossmica e o risco
seria semelhante ao de uma gestao nica. Se os gemelares so
dicorinicos, os pais podem ser informados de que o risco de
discordncia para uma anomalia cromossmica o dobro da que
+6
semanas
ocorre em gestaes nicas, enquanto que o risco de ambos os
fetos serem acometidos pela anomalia pode ser obtido elevando-
se ao quadrado o risco obtido para um nico feto. Por exemplo,
em uma mulher de 40 anos com risco para trissomia do cromos-
somo 21 de cerca de um em 100, baseado na idade, em uma
gestao dizigtica, o risco de que pelo menos um dos fetos
seja afetado pela referida anomalia seria de um em 50 (um em
100 somado a um em 100). O risco de ambos os fetos serem
acometidos de um em 10.000 (um em 100 x um em 100). Essa
, na realidade, uma supersimplificao, pois, diferentemente
de gestaes monocorinicas que so sempre monozigticas,
somente cerca de 90% das gestaes dicorinicas so dizigticas.
Rastreamento por meio da bioqumica srica materna no
segundo trimestre de gravidez
Em gestaes nicas, o rastreamento para a trissomia do
cromossomo 21 por meio da combinao da idade materna com a
bioqumica srica materna pode detectar 50% a 70% dos casos de
trissomia do cromossomo 21, com um taxa de falso-positivo de
5% (Cuckle, 1998). Em gestaes gemelares, o valor mediano
para marcadores sricos maternos como a AFP, hCG, frao livre
do bhCG e inibina-A cerca de duas vezes o valor mediano nas
gestaes nicas. Quando isso levado em considerao no
modelo matemtico para o clculo dos riscos, estima-se que o
rastreamento por meio de bioqumica srica somente identificaria
cerca de 45% dos fetos acometidos, para uma taxa de falso-
positivo de 5%.
Mesmo que em estudos prospectivos seja demonstrado que
o rastreamento bioqumico srico seja efetivo em gemelares,
os seguintes problemas devem ser considerados: (a) qual a
sensibilidade para a taxa de falso-positivo aceitavelmente baixa,
especialmente porque testes invasivos em gestaes mltiplas so
tecnicamente mais difceis, (b) na presena de um resultado de
alto risco no existe uma caracterstica para sugerir qual feto
estar acometido, e (c) se a gestao for discordante para uma
anomalia cromossmica e a conduta seguinte for a interrupo
seletiva da gestao, tal procedimento acarretar em um risco
aumentado para a gestao se realizado no segundo trimestre ao
invs de no primeiro.
Rastreamento por meio da TN
Em gestaes dicorinicas, a taxa de deteco (75% a 80%) e a
taxa de falso-positivo (5% por feto ou 10% por toda a gestao) do
rastreamento da trissomia do cromossomo 21 por meio da TN so
semelhantes s encontradas em gestaes nicas (Sebire et al.,
1996a, 1996b). Riscos especficos para cada paciente para a
trissomia do cromossomo 21 so calculados para cada feto
com base na idade materna e na medida da TN. O rastreamento
efetivo e o diagnstico de anomalias cromossmicas graves podem
ser realizados no primeiro trimestre, permitindo aos pais que
escolherem essa conduta a possibilidade de interrupo seletiva
mais precoce e, portanto, mais segura da gravidez.
Uma vantagem importante do rastreamento por meio da TN
em fetos dicorinicos que, quando existe uma discordncia
para uma anomalia cromossmica, a presena de um marcador
detectvel por meio de exame ultra-sonogrfico ajuda a garantir a
identificao correta do feto anormal, caso os pais optem por
interrupo seletiva.
Em gestaes monocorinicas, a taxa de falso-positivo do rastrea-
mento por meio da TN (8% por feto ou 14% por gestao) mais
alta do que em gestaces dicorinicas, porque a medida aumentada
da TN uma manifestao precoce da sndrome da transfuso
+6
semanas
feto-fetal. O nmero de casos examinados ainda muito pequeno
para se chegar a qualquer concluso definitiva se, no clculo do
risco de trissomia do cromossomo 21 em gestaes monocorini-
cas, a maior ou menor medida da TN (ou a mdia das duas) deve
ser levada em considerao.
Rastreamento por meio da TN e bioqumica srica materna
Em gestaes gemelares normais, comparadas s gestaes nicas,
o valor da mediana do nvel srico da frao livre do bhCG e da
PAPP-A, ajustado para o peso materno, de cerca de 2,0 MoM.
Nas gestaes gemelares acometidas pela trissomia do cromos-
somo 21, o nvel mediano da frao livre do bhCG significativa-
mente maior e da PAPP-A menor do que em gemelares normais.
A uma taxa de falso-positivo de 10% (comparado com 5% em
gestaes nicas), o rastreamento por uma combinao de TN e da
bioqumica srica materna poderia identificar cerca de 85%90%
das gestaes acometidas pela trissomia (Spencer e Nicolaides,
2003). A corionicidade no est associada a diferenas signi-
ficativas na concentrao srica materna da frao livre do bhCG e
da PAPP-A no primeiro trimestre de gravidez.
Conduta em gestaes gemelares com anomalias cromossmicas
Quando ambos os fetos so cromossomicamente anormais, os
pais geralmente escolhem a interrupo da gravidez. Em gestaes
discordantes para as anomalias cromossmicas, as principais
opes so a interrupo seletiva ou a conduta expectante. Em tais
casos, a deciso baseia-se essencialmente no risco da interrupo
seletiva em relao ao risco de causar a perda tambm do feto
normal, comparado dificuldade potencial de se cuidar de uma
criana deficiente (Sebire et al., 1997c).
A interrupo seletiva aps 16 semanas de gestao est associada
com um aumento em trs vezes do risco de aborto espontneo,
comparado com esse procedimento realizado antes de 16 semanas.
Existe uma correlao inversa entre a idade gestacional epoca do
feticdio e a idade gestacional no parto (Evans et al., 1994).
possvel que o tecido feto-placentrio em reabsoro dispare um
processo inflamatrio intra-uterino proporcional quantidade
de tecido desvitalizado. Assim a idade gestacional epoca do
procedimento torna-se tambm proporcional a esse processo
inflamatrio, pois quanto mais avanada a gestao, maior a
quantidade de tecido. Tal processo inflamatrio pode resultar em
uma liberao de citoquinas e prostaglandinas, que, por sua vez,
induziriam a atividade uterina e resultariam em aborto ou parto
prematuro.
Em gestaes discordantes para a trissomia do cromossomo 21, a
escolha usual a interrupo seletiva, porque, com a conduta
expectante, a maioria dos fetos acometidos sobreviveria. No caso
de anomalias letais, como a trissomia do cromossomo 18, cerca
de 85% dos fetos vo a bito intra-uterino e os nascidos vivos
normalmente morrem no primeiro ano de vida. Nesse contexto, a
conduta expectante a opo de escolha. Isso certamente evitaria
as complicaes relacionadas interrupo seletiva. Uma viso
alternativa seria de que a quantidade de tecido feto-placentrio
desvitalizado e, portanto, o risco subseqente de abortamento ou
parto prematuro seriam menores com o feticdio na 12
a
semana
ao invs do bito espontneo do feto acometido pela trissomia do
cromossomo 18 em um estgio mais avanado da gravidez.
+6
semanas
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