QP 433 - Fsico-Qumica de Solues de Polmeros e Surfatantes

Solues de polmeros em liberao controlada de drogas

Las Calixto Santos

Seminrio em 13.11.2002


A liberao controlada de drogas (LCD) representa uma das reas mais avanadas da
cincia. Sua importncia pode ser representada esquematicamente atravs da Fig. 1, que
compara o efeito da liberao de drogas atravs de um sistema convencional e um sistema
de liberao controlada.




Figura 1. Concentrao de droga no stio teraputico de ao aps sua liberao
atravs de injees convencionais e atravs de um sistema de liberao.




A Fig. 1 mostra que dentro do corpo, a droga pode atingir trs nveis: nvel sub-
teraputico, em que sua concentrao est abaixo do necessrio, nvel teraputico em que a
droga tem a funo teraputica e nvel txico, em que a concentrao da droga excessiva.
A figura mostra, que o sistema de liberao controlado de droga apropriado permitiu que a
a concentrao da droga ficasse dentro da concentrao teraputica desejada. No caso do
sistema convencional, as injees da droga foram realizadas a cada 6 horas, por um perodo
de 24 horas. Nesse caso, a concentrao da droga no foi estvel, variando grandemente de
concentrao, permanecendo somente por determinado tempo na concentrao teraputica,
decaindo ao nvel sub-teraputico, sendo ento necessria outra injeo.
Existem trs principais formas de se controlar a liberao da droga: retardando sua
dissoluo, inibindo sua difuso atravs da matriz ou controlando o fluxo de soluo que
contm a droga. Esses mecanismos esto exemplificados na Fig.2.

Dissoluo mais lenta
polmero dissolve lentamente e ento h a liberao da droga
Difuso controlada
difuso da droga ocorre lentamente atravs do polmero
Controle do fluxo da droga
droga dissolve na gua e flui pelo poro com razo controlada
H
2
O


Figura 2. Exemplos de mecanismo de controle de liberao. (Uhrich et al., 1999)

Um grande nmero de drogas tm sua ao beneficiada atravs de sistemas LCD,
entre elas destacam-se: quimioterpicos, imunosupressores, agentes antiinflamatrios,
antibiticos, hormnios, anestsicos e vacinas.
Entre as principais vantagens da LCD, temos:
entrega da droga no stio especfico,
entrega da droga na quantidade desejada,
riscos reduzidos de overdose e efeitos colaterais,
nmero menor de aplicaes e/ou administraes da droga,
vantagens econmicas (doses mais eficientes).

Recentemente houve um aumento no desenvolvimento de carregadores polimricos e
no controle de sistemas de liberao controlada. Alguns exemplos mencionados na
literatura incluem:
filmes contendo a droga em uma matriz polimrica,
droga contida no polmero (reservoir devices),
partculas coloidais ou microcpsulas (micropartculas, microesferas ou nanopartculas),
enteric coatings (ioniza e dissolve em pH especfico),
polmeros solveis com drogas pendentes ligadas covalentemente,
mecanismos com liberao controlada dinamicamente (ex. bomba osmtica).

Micelas formadas de copolmeros bloco anfiflicos tm sido exploradas recentemente
como carregadoras de drogas hidrofbicas. Em meio aquoso, os blocos hidrofbicos do
copolmero formam o ncleo da micela enquanto os blocos hidroflicos formam a coroa da
micela. O ncleo hidrofbico da micela serve como um ambiente para incorporao de
drogas lioflicas, enquanto a coroa serve como interface estabilizante entre o ncleo
hidrofbico e o meio externo. Na maioria dos casos, o bloco hidroflico o poli (xido de
etileno), (PEO), conforme a Fig. 3, mas outros polmeros biocompatveis tambm esto
sendo investigados, como poli(cido asprtico), poli(-benzil-L-aspartato),
policaprolactona, entre outros.



O CH
2
CH
2
n


Figura 3. Estrutura do poli (xido de etileno) (PEO).

O copolmero bloco PPO-PEO muito usado nesse tipo de sistema, pois esto
disponveis comercialmente, alm de sua biocompatibilidade. (Allen et al., 1999)
Os hidrogis emergiram como uma opo promissora nessa rea, seu uso extende-se
aplicaes farmacuticas e biomdicas. Molculas de diferentes tamanhos podem difundir
para dentro e fora do hidrogel, permitindo sua utilizao em redes polimricas secas ou
intumescidas, em sistemas de LCD para administrao oral, nasal, bucal, ocular, entre
outros.
Hidrogis podem perceber estmulos e responder a eles atravs de mudanas em seu
comportamento qumico ou fsico, resultando na liberao da droga aprisionada de forma
controlada. Os estmulos que podem causar essas mudanas de comportamento do hidrogel
podem ser vistos na Figura 4.



Figura 4. Estmulos responsveis pelo intumescimento dos hidrogis.

Hidrogis podem exibir mudanas drsticas em seu intumescimento, estrutura de
rede, permeabilidade ou fora mecnica como resposta difderentes estmulos, internos e
externos ao corpo humano, como mostrados na Fig. 4.
Define-se hidrogis como uma rede de polmeros hidroflicos cross-linked; eles
possuem a habilidade de absorver grande quantidade de gua (> 20% do seu peso em gua)
e intumescer, no entanto mantm suas estrutura tridimensional.
Sabe-se que ocorrem variaes de pH em vrios stios do corpo humano, tais como
trato gastrointestinal, vagina e vasos sangneos e isso pode ser interessante para liberao
de drogas baseada na resposta frente ao pH.
Os hidrogis sensveis ao pH possuem uma estrutura polimrica como base e grupos
inicos ligados essa base polimrica. Os polmeros inicos sensveis ao pH mais
estudados so poli(acrilamida) (PAAm), poli(cido acrlico) (PAA), poli(cido
metacrlico)(PMAA), entre outros. Em meio aquoso, os grupos ligados ao polmero
ionizam e criam cargas fixas na rede polimrica, gerando foras repulsivas responsveis
pelo intumescimento ou desintumescimento do hidrogel, controlando a liberao da droga,
como na Fig. 5. Pequenas alteraes no pH resultam em mudanas significativas no
tamanho da malha da rede polimrica.



Figura 5. Hidrogis (a) aninicos e (b) catinicos sensveis ao pH.

Redes polimricas sensveis ao pH so usadas em liberao de insulina, em que as
enzimas glucose oxidase e catalase esto imobilizadas em um hidrogel sensvel ao pH,
tendo como copolmero base o hidroxietil metacrilato, junto uma soluo saturada de
insulina. O intumescimento do hidrogel desencadeado pela difuso da glucose no
hidrogel, que resulta na converso da glucose cido glucnico, abaixando o pH no
hidrogel e causando o intumescimento. Uma diminuio na concentrao de glucose leva
contrao do hidrogel e diminui a liberao de insulina. Esse sistema de liberao de drogas
auto-regulatrio permite que a liberao ocorra de acordo com as necessidades do corpo.
(Gupta et al., 2002).
Um sistema polimrico particularment importante e interessante o hidrogel
formando soluo atravs de uma simples tansio de fases (transio sol-gel), em gua e
sem qulaquer reao qumica ou estmulo externo. A fase sol definida como um "fludo
que flui", enquanto a fase gel no flui.
O poli(xido de etileno), poli(xido de propileno), poli(xido de etileno) (PEO-PPO-
PEO)(Pluronic (BASF) ou Poloxamer (ICI)) encontrado comercialmente em vrias sries
com diferentes pesos moleculares. Utiliza-se como surfactante no inico PEG/PPO e
solues aquosas de Poloxamer mostram transio de fase de sol a gel e de gel a sol com o
aumento da temperatura e com a concentrao do polmero acima de um valor crtico. O
polmero existe na forma gel somente entre duas temperaturas de transsio crtica, que
pode variar com a composio e concentrao do polmero.
O mecanismo de gelificao do Poloxamer em soluo aquosa ainda causa
controvrsias. Alguns autores defendem que a mudana na entropia causada pela ordenao
local da gua em torno do PPO leva transio sol-gel. Essa uma viso tradicional de
intereaes hidrofbicas. Eles sugerem um modelo com duas conformaes para o grupo
(O-C-C-O), assumindo os estados polar (gauche) e no polar (anti). Com o aumento da
temperatura, a populao de espcies no polares aumenta, levando formao do gel.
(Jeong, et al., 2002)
Existem tambm tecnologias em adesivos, com base em uma gelatina que ao ser
irradiada sofre "cross link" (photocrosslinkable gelatin), que permite a formao do gel no
tecido doente e a partir da a droga eliminada controladamente. Essa hidrogelificao
realizada atravs da irradiao de luz visvel, isso permite aplicao direta ao tecido doente
e que necessita da imobilizao da droga e uma liberao controlada, como na Fig. 6.
(Matsuda, 2002)




Figura 6. Mecanismo de liberao de droga atravs de irradiao.

Bibliografia

Urich, K.E., Cannizzaro S.M., Langer, R.S., Shakesheff, K.M., Chem. Rev., 1999,
99, 3181-3198
Allen, C., Maysinger, D., Eisenberg, A., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,
1999, 16, 3-27
Gupta, P. Vermani, K., Garg, S., DDT, 2002, 7, 569-579
Jeong, B., Kim, S.W., Bae, Y.H., Advanced Drug Delivery Reviews, 2002, 54, 37-
51
Matsuda, T., Journal of Controlled Release, 2002, 78, 125-131