Você está na página 1de 73

Cintica de libertao da efedrina em

matrizes de poli(lcool vinilco)



Diogo Samuel Justino Pereira


Mestrado em Qumica

Departamento de Qumica

FCTUC

Setembro de 2010



Cintica de libertao da efedrina em matrizes
de poli(lcool vinlico)
Diogo Samuel Justino Pereira
Dissertao apresentada para provas de Mestrado em Qumica,
ramo de Controlo de Qualidade e Ambiente
Doutor Artur Jos Monteiro Valente
Junho de 2010
Universidade de Coimbra



ndice:
Abreviaes e smbolos:................................................................................................... ii
Resumo: ......................................................................................................................... iii
Abstract: ......................................................................................................................... iv
Agradecimentos:.............................................................................................................. v
1 Introduo: .............................................................................................................. 2
1.1 Hi drogis: ...................................................................................................... 2
1.2 Poli(lcool vinlico) (PVA): ................................................................................. 4
1.3 Efedrina: ........................................................................................................... 9
1.4 Libertao controlada de drogas:.................................................................... 11
1.5 Modelo de libertao controlada de solutos em hidrogis: ............................. 14
1.6 Modelo cintico de libertao: ....................................................................... 17
1.7 Modelos para a difuso de solutos em hidrogis: ................................... 19
2 Resultados e discusso: .......................................................................................... 23
2.1 Cintica de libertao: .................................................................................... 23
2.2 Efeito da concentrao de PVA: ...................................................................... 25
2.3 Efeito do volume de solvente: ........................................................................ 29
2.4 Efeito da concentrao de (+)-efedrina nos hidrogis: .................................... 31
2.5 Efeito da temperatura: ................................................................................... 32
2.6 Efeito da espessura: ....................................................................................... 36
2.7 Solvente com NaCl e CaCl
2
: ............................................................................. 37
2.8 Efeito da presena de |-ciclodextrina na libertao de (+)-efedrina ................ 40
2.9 Efeito do pH: .................................................................................................. 41
2.10 Isotrmicas de soro: .................................................................................... 44
3 Concluso: ............................................................................................................. 47
4 Parte experimental: ............................................................................................... 50
4.1 Reagentes e materiais: ................................................................................... 50
4.2 Preparao dos hidrogis PVA-efedrina: ......................................................... 50
4.3 Libertao da efedrina: ................................................................................... 52
4.4 Estudos de swelling-degree: ........................................................................... 53
4.5 Isotrmicas de soro: .................................................................................... 53
Referncias: ................................................................................................................... 55
Anexos:.......................................................................................................................... 61


ii

Abreviaes e smbolos:
o coeficiente de partio
|-CD |-ciclodextrina

p
fraco de volume de polmero
A factor pr-exponencial
B constante
C concentrao
c concentrao de efedrina em soluo
C
At
concentrao de soluto absorvido no tempo t
c
inf
concentrao da soluo aps a imerso do gel
C
p
concentrao sorvida pelo hidrogel
C
Rt
concentrao de soluto libertado no tempo t
C
s
concentrao inicias de soluto no solvente
C
0
concentrao inicial de soluto no hidrogel
E
a
energia de activao
F
A
fraco de soluto absorvida
F
max
fraco mxima de soluto libertada
F
R
fraco de soluto libertada
k
A
constante cintica de absoro
k
r
constante cintica de libertao
m
hidrogel
massa de hidrogel com gua
m
xerogel
massa de gel seco
PVA poli(lcool vinlico)
Q swelling degree
R constante dos gases ideais
S coeficiente de solubilidade
T temperatura
t tempo
t
1/2
tempo de meia vida
v
A
velocidade de absoro
v
r
velocidade de libertao
V
p
volume do polmero
V
aq
volume da soluo aquosa


iii

Resumo:
O presente trabalho pretendeu efectuar o estudo de diferentes
parmetros na libertao da efedrina a partir de hidrogis de poli(lcool
vinlico) (PVA) obtidos pelo processo de congelamento/descongelamento.
As concentraes de efedrina libertada dos hidrogis de PVA para um
determinado solvente, foram quantificadas atravs da tcnica de
espectroscopia UV/Visvel. Foram ajustados aos dados experimentais
obtidos para a concentrao de efedrina libertada modelos de equaes
cinticas, baseadas na existncia duma partio do soluto pela fase
aquosa e de gel, com a finalidade de determinar a constante cintica de
libertao (k
r
) e o coeficiente de partio (o) da libertao da efedrina em
cada parmetro estudado. Os diferentes parmetros estudados foram:
efeito concentrao de PVA nos hidrogis, volume de solvente,
concentrao de efedrina, temperatura, espessura, presena de ies em
soluo, pH e formao de complexos de incluso.
De forma a melhor compreender o mecanismo de libertao foram
ainda efectuados os seguintes estudos: capacidade de tumescncia
(swelling degree) dos hidrogis, isotrmica de soro e modelos de
difuso de solutos em hidrogis.


iv

Abstract:
This work intends to carry out the study of different parameters on release of
ephedrine from poly (vinyl alcohol) (PVA) hydrogels obtained by the process of
freezing and thawing.
The concentrations of ephedrine released from PVA hydrogels for a given
solvent, were quantified using the technique of UV / Visible spectroscopy. Were
fitted to experimental data obtained for the concentration of ephedrine released
models kinetic equations, based on the existence of the solute partition between
aqueous and gel phases, in order to determine the constant release kinetics (k
r
)
and partition coefficient (o) of the ephedrine. Different parameters have been
studied: effect of PVA concentration, volume of solvent, concentration of
ephedrine, temperature, thickness, presence of salts in solution, pH and
formation of inclusion complexes.
In order to better understand the release mechanism, the ability of
tumescence (swelling degree) of hydrogels, sorption isotherms and model of
diffusion of solute in hydrogels were been studied.


v

Agradecimentos:
Ao Doutor Artur Jos Monteiro Valente, por ter-me aceite no seu grupo
de trabalho durante este ano, mostrando a sua disponibilidade, pacincia,
e orientao durante o recorrer de todo o projecto.
Ao Dr. Rui Pereira, agradeo-lhe a sua disponibilidade e muita
pacincia para com o meu trabalho e o excelente convvio que
proporcionou no tempo em que estivemos juntos, muito obrigado!
Quero tambm agradecer a todos os que fazem parte do laboratrio
pelas pessoas que so e pelo excelente convvio e entreajuda que
proporcionaram durante todo o tempo em que estivemos juntos so eles
o Joo Gomes e o Hugo Correia o meu muito obrigado!
Aos meus pais, av e irmo agradeo todo o apoio, esforo,
disponibilidade e pacincia ao longo da minha vida acadmica. O meu
muito obrigado por terem possibilitado a obteno deste grau e uma
excelente vida acadmica.
Por fim quero agradecer aos meus amigos quer os que j tinha como os
que encontrei ao longo deste percurso acadmico. A sua amizade e
convvio foram fundamentais.
E a Coimbra

Introduo
Introduo
2

1 Introduo:
1.1 Hidrogis:
Os hidrogis so polmeros hidroflicos, reticulados e quando colocados
em gua so capaz de absorver e reter um grande volume de gua,
mantendo a sua forma estrutural
1
. Esta insolubilidade e estabilidade
acontece devido h existncia duma rede polimrica tridimensional bem
definida como est exemplificado na figura (1)
2
. A sua estrutura
tridimensional formada por ligaes
qumicas ou por foras de coeso como
interaces inicas, foras de van der Waals
ou pontes de hidrognio
2
. Outras
propriedades especficas que os hidrogis
apresentam so: elasticidade, robustez e
estabilidade mecnica
3
. Estas caractersticas
tornam-nos em excelentes candidatos a biomateriais, sendo os primeiros
a serem sintetizados para aplicaes no corpo humano
4
. Os hidrogis
podem ser obtidos a partir de polmeros naturais ou podem ser
sintticos
5
; A diferena entre as suas origens reside no facto de que
muitos dos hidrogis vindos de polmeros naturais no apresentam uma
fora mecnica satisfatria e, na maior parte das vezes, contm agentes
patognicos. No entanto oferecem vantagens como uma boa
biocompatibilidade, biodegrabilidade. J os hidrogis sintticos no
apresentam to boas propriedades bioactivas
6
.
Foi partir do desenvolvimento de hidrogis de
poli(2hidroxietilmetacriato) para lentes de contacto
7
, passou a existir uma
crescente e variada aplicabilidade dos hidrogis quer nas cincias
farmacuticas quer na bi omdica
8
. Algumas dessas aplicaes passam
Figura 1: Exemplo de uma rede
polimrica dum hidrogel.
Introduo
3

pela utilizao dos hidrogis como matrizes para a libertao controlada
de drogas por via oral ou transdrmica,
6, 9-12
prteses e cartilagens
13
,
aplicaes de pele artificial
14
e biossensores
15
. Muito do trabalho actual
est focado no desenvolvimento de dispositivos, totalmente
biocompatveis, para a libertao controlada de inmeros compostos
biologicamente activos
4
.
Mas no s nas cincias farmacuticas e biomdicas que os hidrogis
so empregados. Eles so aplicados em outras reas, como o caso da
purificao de gua
16
, agricultura, quer na humidificao de solos
17
ou na
libertao controlada de fertilizantes
18
, e ainda em cromatografia e
electroforese
19-20
.
Dependendo da rea e objectivo da sua aplicao, podemos ter
hidrogis formados s por um tipo de polmero por exemplo, o poli(lcool
vinlico) (PVA)
21
ou a poliacrilamida, ou ter hidrogis, que so formados
por uma mistura de polmeros, como por exemplo, o PVA e o cido
poliacrlico ou o PVA e o glicol de polietileno
21
.
Os hidrogis podem ser obtidos a partir de duas formas; elas so, a
reticulao qumica e reticulao fsica. O mtodo de reticulao qumica,
envolve a formao de reticulaes atravs do uso de agentes
reticulantes. Estes mtodos de reticulao qumica no entanto
apresentam limitaes para o uso em biomdica e cincias farmacuticas,
as limitaes devem-se utilizao de compostos txicos durante o
processo de sntese.
Quanto aos mtodos de reticulao fsica dos quais se destaca o
processo denominado por freezing-thawing que consiste em submeter um
polmero a vrios ciclos de congelamento e descongelamento sucessivos,
o que promove a formao de pontos de reticulao sem a utilizao de
agentes reticulantes e iniciadores, normalmente txicos
21
. Este mtodo
Introduo
4

elimina totalmente a existncia de radicais livres e produz hidrogis com
elevada resistncia mecnica e boa elasticidade.
1.2 Poli(lcool vinlico) (PVA):
O poli(lcool vinlico) (PVA) um polmero de grande interesse porque
apresenta inmeras caractersticas desejveis, especialmente em
aplicaes biomdicas e farmacuticas
21
.
Ele apresenta uma estrutura relativamente simples com um grupo
hidroxilo pendente (figura 2 A).
CH
OH
H
2
C
n+m

CH
OH
H
2
C
n
CH
2
CH
O
C O
CH
3
m

A) B)
Figura 2: (A) Estrutura molecular do PVA totalmente hidrolisado, (B) estrutura do PVA
parcialmente hidrolisado.
O PVA produzido por polimerizao do acetato de vinilo para
poli(acetato vinlico) (PVAc) seguido de hidrlise do PVAc para PVA como
est exemplificado na figura (3).
Uma vez que a reaco de hidrlise no completa, o grau de hidrlise
depende da extenso da reaco. No essencial o PVA sempre um
copolimero de PVA e PVAc. O PVA comercial est disponvel em elevado
grau de hidrlise cerca de 98,5%.
O grau de hidrlise, ou a quantidade de grupos de acetato no polmero,
tm influncia sobre as propriedades qumicas, como a solubilidade e
cristalizao do PVA
21
.
Introduo
5

C H
2
CH
OCOCH
3
n
Acet at o de v i ni l o
I n i ci ad or
CH
2
CH
O
C
O
C H
3
n
pol i ( acet at o v i n l i co)

(A)
n
CH
2
CH
O
C
O
CH
3
n
poli(acetato vinlico)
+
C H
3
OH
CH
2
CH
OH
n
+
n C H
3
O C
O
CH
3
NaOH
Metanol
Acetato de metilo
poli(lcool vinlico)
(B)
Figura 3: ( A) pol imeri zao do acetato de vinil o e (B) hidrl ise do PVAc para PVA.
Tal como para os hidrogis a formao dum hidrogel de PVA pode
ocorrer por reticulao qumica ou fsica.
Dentro da reticulao qumica o PVA pode ser reticulado atravs do uso
de agentes reticulantes, alguns dos mais comuns so, o glutaraldeido
22
e o
acetaldaido
23
. Quando estes agentes reticulantes so usados na presena
de cido sulfrico, cido actico ou metanol formam-se pontes de acetal
entre os grupos hidroxilos das cadeias de PVA. No entanto os reagentes
usados na reticulao no so totalmente removidos do hidrogel, assim o
seu uso para aplicaes farmacuticas e biomdicas no aceitvel por
estes serem txicos. No caso das aplicaes farmacuticas, em especial
para o transporte e libertao controlada de drogas, os resduos txicos
para alm de contaminar o paciente, podem modificar o agente activo
24
.
Outro mtodo de reticulao qumica inclui o uso de radiao
21, 25
.
Estes mtodos tem vantagens em relao ao uso de agentes reticulantes
Introduo
6

qumicos, porque no apresentam toxicidade, no entanto, existe uma
intensa formao de bolhas na matriz do hidrogel o que constitui uma
limitao devido aos problemas estruturais na matriz polimrica da
resultante
21
.
A preparao de hidrogis de PVA por reticulao fsica ocorre devido
formao de cristalizaes, pelo mtodo denominado freezing-thawing
(congelamento/descongelamento) com exemplificado pela figura (4)
26
. O
produto final no apresenta qualquer grau de toxicidade e ainda
apresenta uma elevada resistncia mecnica, elasticidade e swelling-
degree
27
.

Figura 4: Representao esquemtica da formao de reticul aes de PVA formadas por
processo de congel amento/descongel amento.
Esta tcnica de congelamento/descongelamento foi descrita por N. A.
Peppas
28
e desde ento, tem sido usada na sntese de hidrogis.
Muitos factores foram estudados, o nmero de ciclos de congelamento
descongelamento, temperaturas de congelamento ou a adio de
solventes
21
. Todas estas variveis influenciam a estrutura final que, por
sua vez, influncia as propriedades dos hidrogis.
Introduo
7


Figura 5: Esquema da estrutura da rede pol i mri ca dos hi drogi s formados por
reticul ao qu mi ca e f si ca
29
.
Comparando a estrutura do hidrogel de PVA obtido por reticulaes
qumicas, com o obtido por reticulaes fsicas (figura 5) podemos
verificar que utilizando a reticulao qumica obtido uma estrutura mais
organizada.
Na reticulao fsica, a organizao das molculas quase aleatrio,
sem qualquer ordenamento estrutural. Por essa razo existem zonas mais
preenchidas com molculas de PVA do que outras, as zonas com mais
molculas de gua so responsveis pela formao dos poros na estrutura
do hidrogel. Com o congelamento das molculas de gua, as zonas onde
estas esto ao descongelar formam poros de diferentes tamanhos. Isto
explica o gel esponjoso formado por este processo
30
.
Introduo
8

Aumentando o nmero de ciclos de congelamento/descongelamento,
aumenta a quantidade de poros e o seu tamanho. No entanto a utilizao
de muitos ciclos produz o efeito contrrio porque h um aumento da
densidade de reticulao do hidrogel, restringindo a mobilidade das
cadeias de PVA
21
.
A concentrao do PVA em soluo tambm aumenta a densidade da
reticulao, uma vez que existem mais cadeias de PVA originando uma
rede mais estruturada.
Tm sido desenvolvidos estudos para a aplicao de hidrogis de PVA
formados pelo mtodo de congelamento/descongelamento em sistemas
de libertao controlada de drogas
21
. Para alm de serem estudas as
caractersticas como a estrutura, morfologia e estabilidade dos hidrogis.
Outras condicionantes tambm so estudadas nomeadamente, tcnicas
de insero da droga, diferentes composies da soluo de PVA e
respectiva reticulao
31-33
.
Introduo
9

1.3 Efedrina:
A estrutura, frmula, tamanho e massa das molculas de soluto so
factores que afectam a libertao de solutos a partir de hidrogis
34
. A
escolha da efedrina como soluto para a realizao do presente trabalho
deve-se ao facto desta ser usada como principio activo de algumas
formas farmacuticas
35
, e apresentar uma frmula qumica, estrutura e
massa molecular semelhante a outras drogas usadas como principio
activo de vrias frmulas farmacuticas, como o exemplo da nicotina
36
,
etilefrina
37
e teofilina
38
.
A efedrina um composto da famlia dos alcalides e extrada da
planta Ephedra ou Ma Huang, esta utilizada como princpio activo em
algumas formas farmacuticas; quando consumida actua ao nvel do
sistema nervoso central, mais especificamente no sistema nervoso
simptico, que responsvel pelo controlo involuntrio de vrios rgos
do corpo humano, como o corao, pulmes, intestinos etc
39-41
.
O uso da efedrina remonta h mais de 2000 anos na China. A planta
Ma Huang, seca, era usada em infuses e chs na medicina tradicional
chinesa para o tratamento de doenas respiratrias
42
. Hoje em dia a
efedrina pode ser obtida naturalmente a partir de mais de 40 espcies
de plantas conhecidas em todo o mundo ou pode ser sintetizada
42
.
Na medicina moderna usada para fins teraputicos no tratamento
de vrias patologias como o congestionamento nasal, asma, reaces
alrgicas, paragens cardacas entre outras
39
. Nos ltimos anos verificou-
se uma crescente utilizao de frmulas farmacuticas para a perda de
peso e aumento do rendimento desportivo, onde a efedrina o principal
agente activo, este aumento acontece devido capacidade que a
efedrina apresenta para acelerar o metabolismo do corpo humano
Introduo
10

queimando as gorduras duma foram mais rpida
41, 43-44
. Este aumento
levou a World Anti-Doping Agency (WADA) e a United States Food and
Drug Administration (FDA), entre outras agncias mundiais, a proibir a
venda e uso de suplementos dietticos ou de desempenho desportivo
que tivessem efedrina na sua composio, devido aos riscos que estes
apresentavam para a sade quando consumidos em grandes
quantidades. Est comprovado que o consumo excessivo de efedrina
provoca enfartes, insnias, sintomas psicticos e pode mesmo causar a
morte
41, 45
.
Ao nvel estrutural, as efedrinas tem na sua estrutura dois centros
quirais, que correspondem a quatro ismeros (1S,2R)-(+)-efedrina,
(1R,2S)-(-)-efedrina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina e (1R,2R)-(-)-
pseudoefedrina
46
. Nos nossos estudos foram utilizadas a (1S,2R)-(+)-
efedrina, (1R,2S)-(-)-efedrina, cujas estruturas moleculares esto,
respectivamente representadas na figura (6):

Firura 6: Representao das estruturas do cl oreto de (1S,2R)-(+)-efedri na e do cloreto
(1R,2S)-(-)-efedrina.
Introduo
11

1.4 Libertao controlada de drogas:
Para que ocorra libertao de uma droga necessrio combinar a
matriz polimrica com o agente activo (droga), sendo que a partir dessa
matriz que ocorre a libertao. O objectivo e propsito de controlar essa
libertao conseguir terapias mais eficazes.
As duas formas mais comuns para a administrao de drogas no
tratamento de patologias a administrao de drogas por via intravenosa
(injectvel) ou por via oral (comprimidos, cpsulas). No primeiro caso a
droga rapidamente absorvida pelo corpo humano, podendo atingir
nveis preocupantes de concentrao no nosso organismo, o que por
vezes pode levar ocorrncia de overdoses. A segunda forma
administrar menos quantidade de droga e com uma absoro mais lenta,
mas para que esta tenha efeitos teraputicos desejveis necessrio que
seja administrada vrias vezes, e isso por vezes desconfortvel para o
paciente. A libertao controlada pretende manter os nveis de droga no
corpo humano entre o nvel txico e de ineficincia e diminuir o nmero
de vezes que necessrio administrar a droga
6
. A figura (7) representa a
evoluo da libertao das drogas por libertao controlada.

Figura 7: Efeito de diversas formas de libertao duma droga no organismo humano.
Introduo
12

Criar um sistema de libertao de drogas muito importante quando as
formulaes tradicionais no podem ser utilizadas. Provir uma entrega
eficaz no uma tarefa fcil. Muitas situaes exigem que seja criada uma
libertao rpida quando a droga de baixa solubilidade, ou lenta,
quando a droga muito solvel ou, ento, quando necessria uma
entrega em locais especficos ou mesmo incluir mais que uma droga na
mesma matriz. Assim sendo um sistema de libertao ideal deve ser
inteligente, inerte, biocompativel, apresentar uma boa resistncia
mecnica, confortvel para o paciente, simples de administrar, capaz de
levar uma grande quantidade de droga e ser fcil de fabricar e esterilizar
3
.
Contudo para elaborar um sistema que consiga cobrir todas as
caractersticas referidas anteriormente necessrio percorrer um longo
caminho. O primeiro passo para tentar elaborar um sistema fivel,
estudar o processo de libertao da droga na matriz escolhida.
Existem 3 mecanismos principais (figura 8) pelos quais as drogas podem
ser libertadas a partir duma matriz polimrica num sistema de libertao
controlada, eles so: difuso, swelling seguido de difuso e a degradao
(eroso)
6
.

Figura 8: Esquema dos trs mecanismos de libertao controlada de drogas de matrizes
polimricas.
Introduo
13

No mesmo sistema de libertao pode estar presente s um ou todos
os mecanismos referidos. Contudo podemos prever o qual o tipo de
mecanismo que est associado nossa libertao atravs de conceitos j
estudados
6
.
Para a libertao controlada por difuso existe dois sistemas principais:
A) O sistema de reservatrio: neste tipo de sistema a droga pode estar
dissolvida ou em suspenso, e esta envolvida por uma membrana
polimrica. a capacidade de difuso da droga atravs da membrana
que controla e limita a libertao. Este mecanismo de transporte
ocorre primeiramente por dissoluo da droga na membrana e depois
pela difuso atravs da membrana.
B) Sistema de matriz: neste sistema a droga est uniformemente
dissolvida ou dispersa na matriz polimrica. Nestes sistemas um dos
principais factores que influncia a difuso prendesse com a distncia a
percorrer pelas molculas ao longo da matriz.
A libertao controlada pelo swelling, corresponde capacidade que o
hidrogel tem em absorver e reter gua na sua estrutura tridimensional.
esta capacidade que influncia a libertao. Quanto maior for a
quantidade de gua no hidrogel maior a distncia entre as cadeias
polimricas do hidrogel devido ao inchao do hidrogel. Este aumento vai
facilitar a passagem do soluto atravs do hidrogel fazendo aumentar a
difuso.
Na libertao controlada pela degradao (eroso) normalmente a
droga est revestida por um polmero, sendo esta libertada pela
degradao do mesmo, a degradao pode ser desencadeada recorrendo
a enzimas existentes no corpo humano.
Introduo
14

1.5 Modelo de libertao controlada de solutos em hidrogis:
Vrios modelos matemticos foram desenvolvidos para descrever os
perfis de libertao de solutos em matrizes polimricas. A libertao
segundo esses modelos depende de vrios factores, como a geometria do
gel, composio, grau de swelling e a dissoluo e difuso do soluto no
hidrogel
31-32, 47-51
.
Nestes estudos sugerido que a libertao ocorre, maioritariamente
por difuso. No entanto, outros factores podem afectar a libertao do
soluto, atravs dum conjunto de interaces ou afinidades fsico-qumicas
entre o soluto, hidrogel e o solvente.
Tanto a absoro como a libertao do soluto podem ser consideradas
um fenmeno de partio, ou seja, fenmenos que dependem dessas
afinidades fsico-qumicas. No entanto alguns modelos matemticos, alm
de serem semi-empricos e descreverem apenas a libertao at 60% do
soluto, no levam em considerao esses fenmenos de partio
33
.
Com este objectivo, Muniz et al.
52
, desenvolveram um modelo que
descreve a totalidade de soluto libertada e que considera a dessoro do
soluto como um processo de transporte por difuso, bem como, um
fenmeno de partio, no qual a separao do soluto ocorre entre a
soluo e o hidrogel.
A figura (9) representa as condies de libertao do soluto no
hidrogel. Quando o processo de libertao se inicia, o soluto difunde-se
desde o hidrogel para o solvente formando uma soluo. No entanto,
aps um determinado intervalo de tempo expectvel existir uma
velocidade de libertao (v
R
) e outra de absoro (v
A
). Quando v
R
> v
A

existe um aumento da concentrao de soluto na soluo. Se o contrrio
existir, isto , v
R
<v
A
a concentrao de soluto aumenta no hidrogel.
Introduo
15

Quando v
R
= v
A
, as concentraes do soluto so constantes, ou seja, o
nmero de molculas libertadas e absorvidas igual ao longo do tempo.

Figura 9: Esquema da libertao do soluto a partir de matrizes de PVA, nas vrias etapas do processo.
Estas variaes no processo de libertao podem ser traduzidas em
termos grficos representando a fraco de soluto libertado (F
R
) em
funo do tempo (figura 10).
A fraco de soluto libertado determinada pela equao:
F
R
=
C
Rt
C
0
( 1)
Introduo
16

onde C
Rt
a concentrao de soluto libertada ao longo do tempo e C
0
a
concentrao inicialmente incorporado no hidrogel.
A partir desta fraco de soluto tambm podemos avaliar o fenmeno
de partio referido anteriormente atravs dum coeficiente de partio,
calculado pela equao (2).
o =
F
mux
1 - F
mux
(2)
onde F
max
a fraco mxima de soluto libertado at se atingir o
equilbrio. Quando o o > 0 existe difuso do soluto entre o hidrogel e o
solvente.
0 20 40 60 80 100 120 140 160
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
v
R
=v
A
F
R
(
n
t
/
n
0
)
Tempo (s)
(0<t<t
eq
)
(t>t
eq
)
t
eq
v
R
>v
A
etapa intermdia equilbrio
F
mx
=0.99

Figura 10: Exemplo da variao do factor de libertao (F
R
) da (+)-efedrina de PVA 14% (w/v) em
funo do tempo a 25.0(0.1)C.
Introduo
17

1.6 Modelo cintico de libertao:
O modelo matemtico utilizado foi ajustado aos perfis de libertao
obtidos atravs da representao grfica de F
R
em funo do tempo. Para
tal consideramos que as fraces de libertao e absoro, podem ser
avaliadas em termos de variaes de concentraes de soluto em soluo.
Como o soluto pode ser reabsorvido, a concentrao do soluto em soluo
refere-se sempre diferena entre as concentraes libertada e
absorvida. Assim a variao de concentrao no soluto em soluo em
qualquer tempo pode ser descrita como:
d
Rt
dt
= k

(C
0
- C
Rt
) -k
A
(C
S
-C
At
) ( 3)
onde C
s
a concentrao inicial de soluto no solvente, C
At
a
concentrao de soluto absorvida no instante t, e k
r
e k
A
so as constantes
cinticas de libertao e absoro respectivamente. A equao (3)
descreve uma situao onde o valor de libertao num instante especfico
de tempo directamente proporcional diferena entre as concentraes
da libertao e absoro do soluto.
Para o sistema descrito, e assumindo que esta libertao do soluto
segue reversivelmente uma cintica de 1 ordem, atravs da normalizao
da equao (3), no que diz respeito ao C
0
, e assumindo que para t=0
C
s
=0,obtemos:
JC
Rt
C
0
Jt
= k

_
C
0
C
0
-
C
Rt
C
0
] -k
A
_u -
C
At
C
0
] (4)
onde (C
Rt
/C
0
) e (C
At
/C
0
) correspondem fraco libertada (F
R
) e absorvida
(F
A
) do soluto; assim a equao (4) pode ser rescrita como:
Introduo
18

JF
R
Jt
= k

(1 -F
R
) +k
A
F
A
(S)
Quando o estado de equilbrio atingido temos que C
Rt
=C
At
e dF
R
/dt =0,
donde resulta que F
R
= F
A
= F
max
. E consequentemente a eq.(5) pode ser
reescrita como:
JF
R
Jt
= k

(1 - F
R
) -
k

o
F
R
(6)
integrando a equao (6) entre os limites 0,t e 0, F
R
d:
F
mux
l n_
F
mux
F
mux
-F
R
] = k
t
(7)
rearranjando a equao (7) vamos obter a equao (8) que permite a
modelao da cintica de libertao de solutos em hidrogis, baseada
numa cintica de 1 ordem:
F
R
= F
mux
_1 -c
-[
k
r
P
mcx
t
_ (8)
No caso de o soluto seguir uma lei cintica reversvel de 2 ordem, a
taxa de soluto libertado, em qualquer instante, proporcional diferena
dos quadrados das concentraes do soluto libertado e absorvido ou seja:
d
Rt
dt
= k

(C
0
- C
R1
)
2
- k
A
(C
S
-C
At
)
2
( 9)
tendo em considerao o que foi dito para a equao (4) e (5), a equao
(9) pode ser reescrita da seguinte forma:
Introduo
19

JF
R
Jt
= k

(1 - F
R
)
2
-k

_
F
R
o
]
2
(1u)
a integrao da equao (10), entre os limites 0, t e 0, F
R
resulta em:
o
2
ln_
F
R
-2F
R
F
mux
+F
mux
F
mux
-F
R
] = k

t (11)
finalmente, a equao (11) pode ser reescrita em funo de F
R
, de acordo
com a equao (12):
F
R
=
F
mux
_c
2[
k
r
u
t
-1]
1 - 2F
mux
+c
2[
k
r
u
t
(12)
Ambas as equaes (8) e (12), que descrevem a libertao de soluto
com base nas equaes cinticas de 1 e 2 ordem, respectivamente
foram aplicadas aos resultados obtidos neste trabalho.
1.7 Modelos para a difuso de solutos em hidrogis:
importante compreender de que forma a difuso do soluto
dependente das caractersticas estruturais da matriz polimrica, das
propriedades do prprio soluto e das possveis interaces existentes
entre os diferentes constituintes da matriz (solvente, soluto e polmero).
Por essa razo diferentes modelos tm sido desenvolvidos para relacionar
a fraco de volume do polmero com as constantes cinticas dum
processo controlado por difuso em hidrogis
34
.
Introduo
20

Desses modelos existem duas equaes que interpretam com sucesso o
efeito da reticulao no processo de difuso de solutos: o modelo do
volume livre de Peppas e Reinhart
53
(eq.13) e o modelo hidrodinmico
54

desenvolvido por Cukier (eq.16).
O modelo do volume livre pode ser qualitativamente visualizado como
o volume que no ocupado pelas molculas do polmero, mas que faz
parte do volume do sistema polmero/solvente. Por outras palavras, o
volume livre pode ser relacionado com o volume vazio em polmeros
semicristalinos, ou de uma forma mais geral, como sendo um buraco ou
espao resultante das necessidades geomtricas do empacotamento
aleatrio das cadeias polimricas
55
.
Contudo, na teoria do volume livre o espao no ocupado pelo
polmero o factor que controla a difuso. Baseando-se neste conceito
Peppas e Reinhart sugeriram a equao (13):
lnk

= B(

p
(1 -
p
)
(1S)
onde B uma constante e
p
a fraco de volume do polmero, que
determinado pela equao (14):

p
=
(1 + ( - 1)J
p
)
J
-1
(14)
onde d
p
e d so as densidades do polmero e da soluo. Sendo a densidade da
soluo de 1 g cm
-3
e a densidade do polmero de 1,17 g cm
-3 56
e Q o swelling
degree, que determinado pela equao (15):
=
m
h dogcI
m
xcogcI
(1S)
Introduo
21

onde m
hi drogel
corresponde a massa do hidrogel depois de estar imerso em
soluo e m
xerogel
a massa do hidrogel seco. A massa seca a massa da
quantidade slida de PVA usada para preparar os hidrogis em estudo
56
.
A equao (16) corresponde equao de Cukier baseada no modelo
hidrodinmica:
lnk

= B
p
0. 75
(16)
O modelo hidrodinmico para a difuso em hidrogis baseia-se no
conceito de que as molculas de soluto so esferas rgidas, grandes
quando comparadas com as molculas de solvente em que se movem.
Este modelo considera que o soluto/solvente se move a uma velocidade
constante, sendo as cadeias do polmero os centros de resistncia
hidrodinmica criando frico.
RESULTADOS E DISCUSSO
Resultados e discusso
23

2 Resultados e discusso:
2.1 Cintica de libertao:
Para iniciar o estudo da libertao da efedrina a partir de hidrogis
de PVA comeamos por determinar qual o modelo cintico que melhor
se ajusta aos valores obtidos experimentalmente. Para isso, foi feita a
anlise em termos de leis cinticas reversveis de 1e 2 ordem.
0 20 40 60 80 100 120 140 160
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
F
R
Tempo (min)

Figura 11: R e p r e s e n t a o d a f r a c o d e s ol u t o l i b e r t a d o d u m h i d r og e l d e P VA
14%( w/ v ) c om ( + ) - ef e d r i n a 1%( w/ w) t e mp e r a t u r a d e 25. 0 ( 0. 1) C. A l i n h a
v e r me l h a r e p r e s e n t a a os v a l or e s t e r i c os ob t i d os a t r a v s d a e q u a o ( 8) e a
l i n h a a z u l os v a l or e s t e r i c os ob t i d os p e l a e qu a o ( 12) .
A figura (11) representa um exemplo dum ajuste das equaes (8) e
(12) aos valores experimentais obtidos na libertao da efedrina dum
hidrogel de PVA. Os valores experimentais foram realizados em
triplicado, sendo verifi cado um erro inferior a 5% entre os dados
obtidos. Desta forma foi definido um erro associado de 5% para os
valores experimentais de C
r t
. Os ajustes foram obtidos recorrendo ao
programa Origin 8. Da anlise da figura (11) verificamos que ambas as
Resultados e discusso
24

equaes apresentam um bom ajuste aos valores experimentais. No
entanto da anlise dos erros que derivam do ajuste obtivemos para a
equao (8) um coeficiente de correlao de 0.9755 e para a equao
(12) um coeficiente de correlao de 0. 9395. Alm disso o ajuste
efectuado pela equao (8) encontra-se dentro do erro experimental
associado quantificao de C
r t
, no acontecendo o mesmo com o
ajuste da equao (12). A mesma tendncia de ajuste foi observada nas
restantes anlises cinticas efectuadas aos valores experimentais,
mostrando que a equao que melhor descreve a libertao da efedrina
do PVA aquela que resulta duma lei cinti ca reversvel de 1 ordem.
Alm da anlise dos erros no ajuste das equaes cinticas aos dados
experimentais, procedeu-se tambm comparao dos tempos de meia
vida (t
1/2
), de forma a concluirmos qual a cintica que melhor
descreve a libertao de efedrina dos gis de PVA. Os tempos de meia
vida para a cintica de 1 ordem so obtidos atravs da equao (17):
t
12
= -
F
mux
k

ln(u.S) (17)
e para a cintica de 2 ordem utilizada a equao (18):
t
12
=
o
2k

ln(S - 2F
mux
) (18)
Da anlise dos tempos de meia vida (um exemplo apresentado na
tabela 1) para os valores experimentais representados na figura (11)
verificamos que, quer seja util izada a equao (17) ou a equao (18),
os valores so muito idnticos. Assim podemos afirmar que o nosso
sistema segue uma cintica reversvel de 1 ordem.
Resultados e discusso
25

Tabela 1: Valores dos t
1/2
determinados pela equao (17) e pela equao (18).

t
1/2
(s)
PVA (w/v) 1 ordem 2 ordem
14% 786 (41) 842 (128)

2.2 Efeito da concentrao de PVA:
A concentrao de polmero no hidrogel pode influenciar a libertao
dum soluto na sequncia do aumento da fraco de volume de polmero
no hidrogel ou do aumento das reticulaes
21, 34
e consequente
diminuio do swelling degree. Embora os hidrogis de PVA de
concentrao igual a 14% (w/v) sejam comummente usados
57
, mostrando
boas caractersticas elsticas e mecnicas
21
, esse factor foi estudado para
melhor avaliarmos de que forma poder afectar a libertao da efedrina.
Atravs da figura (12) podemos verificar que o aumento da
concentrao de PVA na composio dos hidrogis provoca uma
diminuio do valor de k
r
. Esta diminuio acontece porque o aumento da
densidade da rede polimrica provoca uma maior obstruo passagem
da (+)-efedrina atravs do hidrogel
34
. de realar ainda que os valores
obtidos de k
r
so da mesma ordem de grandeza daqueles obtidos para a
libertao da carbamazepina em gis de PVA
58
.
Quanto aos valores de o representados na figura (12), existe um valor
mximo para o hidrogel composto com 14% (w/v) de PVA. No entanto
devemos realar, que para todas as concentraes de PVA estudadas os
valores de o obtidos foram superiores a 15, isto reala que estamos na
presena dum sistema de libertao onde a (+)-efedrina apresenta uma
elevada afinidade para com o solvente.
Resultados e discusso
26

10 12 14 16 18
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
0.0009
0.0010
PVA % (w/v)
k
r

(
s
-
1
)
15
20
25
30
35
40
45
50
o

Figura 12: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para diferentes
concentraes de PVA nos hidrogis temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Convm contudo esclarecer que oscilaes nos valores de o como os
verificados neste estudo, onde por exemplo para uma concentrao de
14% PVA o valor de o igual a 43.8 e para uma concentrao de 16% de
PVA o o igual a 18, deve ser ponderadamente analisado. Como podemos
ver exemplificado na figura (13) que mostra a representao grfica de o
em funo do F
max
, de acordo com a equao (2), verificamos que a curva
apresenta um perfil exponencial, quando estamos na presena de
sistemas de libertao de drogas, como o estudado por ns, onde a
libertao superior a um F
max
= 0.9. Bastando uma pequena variao do
F
max
para corresponder a uma grande variao nos valores de o. No
entanto o importante realar que estamos na presena de um sistema
de libertao com excelente afinidade para o solvente.
Resultados e discusso
27


Figura 13: Curva exemplificativa do o em funo do F
max
de acordo com a equao (2).
O aumento da concentrao de PVA no hidrogel, provoca uma
diminuio na capacidade de absoro e reteno de gua na sua
estrutura, o que pode ser justificado por um aumento da rigidez da
estrutura polimrica
50, 59
. De forma a comprovar tal hiptese procedeu-se
medio dos graus de inchao (Q) (swelling degree) dos hidrogis. Os
valores de Q esto representados na figura (14). Esses valores confirmam
que h um aumento da rigidez da matriz polimrica com o aumento da
concentrao de PVA.
10 12 14 16 18
0
1
6
7
8
9
10
11
12
13
Q
PVA % (w/v)

Figura 14 Swelling-degree de gis com diferentes concentraes de PVA, a 25.0 ( 0. 1) C.
Resultados e discusso
28

De forma a estabelecer uma relao entre o Q e o k
r
, procedemos ao
clculo das equaes referentes ao modelo do volume livre equao (13)
e modelo hidrodinmico equao (16) sendo, para tal, necessrio
proceder ao clculo de
p
de acordo com a equao (14). Apesar de
ambos os modelos apresentarem um ajuste linear semelhante (figura 15)
foi verificado um melhor ajuste para a equao corresponde-te ao modelo
do volume livre, para o qual foi obtido um coeficiente de correlao
R
2
=0.9623, enquanto que, para a equao do modelo hidrodinmico foi
obtido um R
2
=0.9491. Daqui resulta que a libertao de efedrina
claramente influenciada pela fase aquosa existente na matriz polimrica,
o que est de acordo com a isotrmica de soro apresentada e discutida
na seco (2.10).
0 . 0 7 0 . 0 8 0 . 0 9 0 . 1 0 0 . 1 1 0 . 1 2 0 . 1 3 0 . 1 4
- 7 . 3 5
- 7 . 3 0
- 7 . 2 5
- 7 . 2 0
- 7 . 1 5
- 7 . 1 0
- 7 . 0 5
- 7 . 0 0
- 6 . 9 5
- 6 . 9 0
l
n
(
k
r
)

p
/ ( 1
p
)
( A )
0 . 1 4 0 . 1 5 0 . 1 6 0 . 1 7 0 . 1 8 0 . 1 9 0 . 2 0 0 . 2 1
- 7 . 3 5
- 7 . 3 0
- 7 . 2 5
- 7 . 2 0
- 7 . 1 5
- 7 . 1 0
- 7 . 0 5
- 7 . 0 0
- 6 . 9 5
- 6 . 9 0
l
n
(
k
r
)

p
0 . 7 5
( B )

Figura 15 Variao da constante cintica de libertao em funo da fraco de volume de polmero, de
acordo com o modelo de volume livre (A) e de Cukier (B). A linha vermelha corresponde ao ajuste linear dos
dados experimentais s equaes 13 (A) e 16 (B).
Resultados e discusso
29

2.3 Efeito do volume de solvente:
Embora as equaes usadas para modelar os resultados experimentais
de libertao da efedrina sejam baseados em modelos cinticos que no
apresentam qualquer restrio quanto evoluo da concentrao na
fase aquosa, decidiu-se estudar qual o efeito do volume na libertao da
efedrina a partir de hidrogis de PVA; para tal, consideram-se volumes da
fase aquosa 20, 40 e 60 vezes superior matriz polimrica carregada com
efedrina.
A figura (16) mostra que o aumento do volume de solvente provoca o
aumento no valor de k
r
. Foi verificado um aumento do k
r
de 10 % na
passagem de volume dos 20 ml para 40 ml e um aumento de 6% quando
passamos dum volume de 40 ml para 60 ml, juntando isto ao facto do
valor de k
r
pertencente aos 60 ml se encontra dentro do erro determinado
para o k
r
pertencente ao volume de solvente de 40 ml e vice-versa, isto
revela que apesar de haver aumento do k
r
ele tende a tornar-se constante
para volumes elevados.
20 40 60
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
0.0009
Volume (ml)
k
r

(
s
-
1
)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
o

Figura 16: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para diferentes
volumes de solvente temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Resultados e discusso
30

Quanto aos valores de o podemos ver que o seu comportamento
completamente diferente do apresentado pelo k
r
, os valores de o sofrem
um aumento de 50% com a passagem do volume de 20 ml para 40 ml e de
166% quando o volume passa de 40 ml para 60 ml. No entanto, faz-se
notar que tais alteraes ocorrem pelo facto da variao de o ser muito
sensvel a pequenas variaes de F
max
, como discutido na seco anterior.
Em qualquer dos casos estudados ocorre a libertao total da efedrina
existente na matriz polimrica.
Os valores de Q (figura 17) mais uma vez acompanha o comportamento
do k
r
ou seja existe um aumento mais prenunciado do Q quando passamos
dos 20 ml para os 40 ml, do que aquele que acontece com a passagem
dum volume 40 ml para 60 ml. Este comportamento mostra-nos como o Q
est relacionado com a difuso, ou seja, quanto maior a capacidade
tumescncia dum gel maior a velocidade de libertao.
20 40 60
0
8
10
Q
Volume ( ml )

Figura 17 : Swelling-degree (Q) de hidrogis de PVA (14 % w/v) em equilbrio com diferentes volumes de
gua, a 25.0 ( 0. 1) C.
Pelo aqui exposto foi decidido efectuar os estudos de libertao para um
volume de solvente de 60 ml.
Resultados e discusso
31

2.4 Efeito da concentrao de (+)-efedrina nos hidrogis:
Para verificar se a libertao afectada pelo aumento da concentrao
de (+)-efedrina incorporada no hidrogel, procedeu-se preparao de
hidrogis de PVA com diferentes concentraes de (+)-efedrina, e
consequente estudo da sua libertao. A gama de concentraes
estudadas foi de 1% a 5% (w/w), a que corresponde uma massa de 10 mg
a 50 mg, respectivamente, de (+)-efedrina incorporada no hidrogel. Estas
massas foram escolhidas para simular a massa de efedrina, que usada
em medicamentos prescritos como, por exemplo, o Letigen que um
medicamento usado na perda de peso, e que possui, na sua formulao,
cerca de 20 mg de efedrina
60
.
1 2 3 4 5
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
Efedrina % (w/w)
k
r

(
s
-
1
)
0
10
20
30
40
50
60
o

Figura 18: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para diferentes
concentraes de efedrina temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Da representao do k
r
e o pela Figura 18) conclumos que o aumento
da concentrao de (+)-efedrina, na gama de concentraes estudas, no
afecta a sua libertao dos hidrogis de PVA, sendo o k
r
praticamente
Resultados e discusso
32

constante com um valor mdio de k
r
=7.5 (0.2) 10
-4
s
-1
. O mesmo
podemos dizer em relao ao o apesar de algumas variaes nos seus
valores pelo que foi referido anteriormente, relativamente a
representao grfica de o em funo do F
max
, estas variaes podem ser
desprezveis, assim podemos concluir que o aumento de concentrao da
(+)-efedrina no altera a afinidade fsico-qumica da libertao.
2.5 Efeito da temperatura:
O efeito da temperatura sobre a cintica de libertao foi efectuado
para ambos os compostos quirais da efedrina, ou seja, para a (+)-efedrina
e (-)-efedrina, num intervalo de temperaturas entre os 20.0 (0.1)C e
37.0 (0.1)C. Neste estudo, portanto, pretende-se tambm estudar se a
incorporao e libertao da efedrina em matrizes de PVA dependente
da forma enantiomrica da efedrina. Este intervalo de temperaturas
corresponde aos valores, normalmente do meio ambiente e do corpo
humano.
Para alm de tentar perceber qual a influncia da temperatura na
libertao de ambas as efedrinas em hidrogis de PVA-efedrina, este
estudo tambm serviu para determinar a energia de activao relativa ao
mecanismo de libertao.
A Figura 19) mostra que a constante de libertao cintica aumenta com
o aumento da temperatura. Quantos aos valores de o estes oscilam entre
20 e 43 devido sua sensibilidade a pequenas variaes do F
max
.

Resultados e discusso
33

20 25 30 35
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
0.0009
0.0010
0.0011
T /
0
C
k
r
(
s
-
1
)
(A)
20
30
40
50
60
70
o

20 25 30 35
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
0.0009
T /
0
C
k
r
(
s
-
1
)
(B)
25
30
35
40
45
50
o

Figura 19: influencia da temperatura na constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio
(o-barras) de A) (+)-efedrina. b (-)-efedrina, em matrizes de PVA 14 % (w/v).
O efeito da temperatura na constante cintica pode ser avaliado
atravs da equao de Arrhenius (equao (19))
Resultados e discusso
34

k

= Ac
-
L
c
R1
(19)
onde o parmetro A o factor pr-exponencial, k
r
a constante cintica
de libertao, T a temperatura em graus Kelvin, R a constante dos gases
ideias (8.314 J K
-1
mol
-1
) e E
a
a energia de activao do sistema.
A equao (19) reescrita da forma apresentada na equao (20) permite a
obteno da energia de activao do sistema. Um grfico de ln(k
r
) em
funo 1/T origina uma recta de declive E
a
/R, de onde podemos
determinar a E
a
dos nossos sistemas Figura 20).
ln k

= ln A -
E
u
R
1
I
(2u)
O valor obtido para energia de activao foi para o sistema de PVA-
(+)efedrina de 22.6 (0.3) kJmol
-1
e para o sistema de PVA-(-)-efedrina
obtm-se 17 (1) kJmol
-1
. Estes valores so muito semelhantes, quer em
valor absoluto quer no efeito dos enantimeros, aos obtidas por medidas
de condutibilidade elctrica para as mesmas espcies enantiomricas, (+)-
e (-)-efedrina, em soluo aquosa: 19.3 e 17.4 kJmol
-1
, respectivamente
61
.
Estes resultados comprovam que a libertao da efedrina controlada
pela fase aquosa existente no interior da matriz polimrica; ou seja, as
interaces soluto-soluto, solvente-solvente e soluto-solvente so as
predominantes na libertao da efedrina.
Saliente-se ainda que os resultados de E
a
obtidos para a libertao de
efedrina de matrizes de PVA so similares aos obtidos para a libertao de
outros solutos de baixo peso molecular em hidrogis
62
.


Resultados e discusso
35

0.00320 0.00325 0.00330 0.00335 0.00340 0.00345
-7.5
-7.4
-7.3
-7.2
-7.1
-7.0
-6.9
-6.8
l
n
(
k
r
)
1/T
(A)

0.00320 0.00325 0.00330 0.00335 0.00340 0.00345
-7.5
-7.4
-7.3
-7.2
-7.1
-7.0
l
n
(
k
r
)
1/T
(B)

Figura 20: Valores de ln (k
R
) em funo de (1/T). A) Sistema PVA-(+)-efedrina (R
2
=0.9708). B) Sistema PVA-(-)-
efedrina (R
2
=0.8404). A linha vermelha corresponde ao ajuste linear.
Resultados e discusso
36

2.6 Efeito da espessura:
A espessura um dos parmetros experimentais no design de matrizes
polimricas que mais podem afectar a libertao de diferentes solutos
63
.
A cintica da libertao da (+)-efedrina aumenta com a diminuio da
espessura das matrizes de PVA (Figura 21). 0 comportamento decrescente
quer dos valores de o e de k
R
tendem a atingir um valor constante quando
espessura passa para valores superiores a 0.7 cm. A diminuio do k
r
com
o aumento da

espessura pode ser explicado pelo facto da distncia
influenciar a difuso; i.e. a constante cintica de libertao tender a
diminuir com o aumento do caminho que as molculas de (+)-efedrina
tendem a percorrer
34
. No entanto para os valores de o podemos verificar
que o aumento da espessura do hidrogel faz diminuir bastante a afinidade
da (+)-efedrina para o solvente, isto deve-se ao facto da diferena entre
os volumes de solvente/hidrogel diminuir.
0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006 0.007
0.0002
0.0004
0.0006
0.0008
0.0010
0.0012
0.0014
0.0016
0.0018
0.0020
Espessura (m)
k
r

(
s
-
1
)
0
50
100
150
200
250
o

Figura 21: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para diferentes
espessuras do hidrogel temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Resultados e discusso
37

2.7 Solvente com NaCl e CaCl
2
:
Uma importante qualidade dos hidrogis de PVA a capacidade para
alterar a sua massa, volume, e densidade quando em equilbrio com
solues de electrlitos; esta alterao ocorre por eliminao de uma
certa quantidade de gua inicialmente retida pelo gel
21, 64-65
.
O corpo humano contm Na
+
e Ca
2+
sendo, por isso, importante ter
informaes relativas ao comportamento da libertao da efedrina, na
presena destes ies. A presena destes ies e a influncia da sua carga
pode alterar a morfologia do gel e a sua capacidade de reter gua,
afectando a libertao da (+)-efedrina.
Na Figura 23 ) e (23) apresentam os valores de k
r
e a para diferentes
concentraes de NaCl e CaCl
2
, respectivamente. Duma forma geral, os k
r

so muito semelhantes, quer no que diz respeito aos valores como
tendncia dos mesmos, existindo uma ligeira diminuio com o aumento
da concentrao dos electrlitos na soluo.
10 20 30 40 50
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
[NaCl] (mM)
k
r

(
s
-
1
)
10
20
30
40
50
60
o

Figura 22: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para o NaCl em
soluo temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Resultados e discusso
38

10 20 30 40 50
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
[CaCl
2
] (mM)
k
r

(
s
-
1
)
10
15
20
25
30
35
o

Figura 23: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para o CaCl
2
em
soluo temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Apesar das solues apresentarem cargas diferentes estas no afectam
o k
r
, este parece que s afectado pela concentrao do solvente, j que
o primeiro valor de k
r
inferior aos valores obtidos usando o mesmo tipo
de gel e volume, mas tendo como solvente apenas gua. Quanto ao
valores de o em ambos os casos continua a existir uma boa afinidade da
(+)-efedrina para com o solvente.
Da anlise dos valores de Q dos hidrogis de PVA-(+)-efedrina em
solues contendo os ies NaCl e CaCl
2
(Figura 24), comparando com o
valor obtido em gua para o mesmo tipo de hidrogel no qual foi obtido
um Q=9.5, verificado que existe um colapso ou regresso dos hidrogis
e que o aumento da carga dos sais, provoca uma maior regresso do Q.
O facto de o Q diminuir s pela presena dos ies em soluo pode ter
a seguinte explicao: a concentrao de grupos inicos no hidrogel,
neste caso particular a (+)-efedrina e os seus respectivos contra-ies, ser
Resultados e discusso
39

superior existente no exterior, provocando uma elevada presso
osmtica dentro do hidrogel. Para contrariar essa presso osmtica o
hidrogel expande-se havendo um aumento do Q. Quando a forca inica no
exterior aumenta, a diferena entre as concentraes no interior e
exterior do hidrogel so menores, assim sendo o hidrogel no precisa
absorver tanta quantidade de gua para contrariar a diferena de
presses o que resulta numa diminuio de Q.
0 10 20 30 40 50 60
0
8
9
10
Q
C (mM)
NaCl
CaCl
2

Figura 24: Swelling-degree de gis de PVA 14% (w/v) em soluo contendo os sais NaCl e CaCl
2
, a 25.0
( 0. 1) C.
Para a diminuio do valor de Q quando o gel est numa soluo
contendo caties divalentes, sabe-se que estes podem interactuar com a
estrutura do PVA formando pontos de reticulao adicionais
24, 66
. Esta
alterao da estrutura polimrica pode tornar o hidrogel mais rgido,
diminuindo a sua capacidade de expanso.

Resultados e discusso
40

2.8 Efeito da presena de |-ciclodextrina na libertao de (+)-
efedrina:
A |-ciclodextrina (|-CD) caracterizada por uma estrutura em forma
de cone oco, tendo o seu exterior propriedades hidroflicas e o seu
interior hidrofbicas; as |-CDs formam complexos de incluso com outras
molculas. A incluso ocorre por interaco de uma molcula com uma
estrutura predominantemente apolar (molcula hspede) que pode
preencher totalmente ou parcialmente a cavidade da |-CD (molcula
hospedeira)
67-68
.
conhecido que a |CD forma complexos de incluso com a
(+)efedrina, de forma a que o anel aromtico desta fique incluso na
cavidade da |-CD
69-70
. Estudos anteriores permitiram confirmar que a
efedrina complexa com a |-CD na estequiometria de 1:1; com uma
constante de associao K= 51 M
-1 71
.
Tendo em considerao o estudo anterior, pretendeu-se observar os
possveis efeitos da presena da |-CD em soluo aquosa no mecanismo
de libertao da (+)-efedrina em matrizes de PVA. Para tal foram
preparadas solues que correspondessem a um possvel rcio de
|CD:(+)-efedrina libertada de 1:1, 2:1 e 4:1.
Da anlise dos resultados apresentados na Figura 25), podemos
concluir que o sistema com menor concentrao de |-CD apresenta
parmetros de ajuste (k
r
e o) similares aos obtidos para a libertao em
gua no entanto com o aumento da quantidade de |-CD os valores de k
r

sofrem uma diminuio cerca de 30%; esta alterao igualmente
acompanhada por uma drstica diminuio do valor de o. Uma possvel
justificao para tal comportamento pode ser a complexao da efedrina
Resultados e discusso
41

com a |-CD ocorrer junto matriz polimrica funcionando a estrutura
supramolecular obtida com barreira adicional libertao de efedrina.

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
0.0009
[|-CD] (mM)
k
r

(
s
-
1
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
o

Figura 25: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) com |-CD em
soluo temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.

2.9 Efeito do pH:
O principal objectivo do estudo do efeito do pH na libertao da (+)-
efedrina de PVA, simular as condies do corpo humano onde a droga
possa ser libertada e absorvida. Foram preparadas solues a diferentes
valores de pH (2, 5, 7 e sem controlo) mimetizando, respectivamente o pH
do estmago, do inicio do intestino delgado, parte final do intestino
delgado e referncia (sem controlo de pH), respectivamente
72-74
.
Comparando os valores do k
r
para as diferentes solues tampo,
(Figura 26) verificamos que a soluo tampo correspondente ao pH mais
Resultados e discusso
42

baixo (pH=2) apresenta um k
r
inferior s restantes solues tampo e
referncia, indicando que a libertao da (+)-efedrina num meio mais
cido processa-se, mais lentamente. De facto sabe-se que as solues
tampo de cidos fracos como o caso do CH
3
COOH comparativamente
ao HCl, permitem que a libertao dos hidrogis ocorra num intervalo de
tempo menor
74
.
O mesmo acontece com os valores de o este apresenta uma afinidade
menor para o solvente quando o pH do meio mais cido, aumentando
com o aumento do pH em soluo.
pH2 pH5 pH6.85 pH=5.875 (sem control)
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
0.0005
0.0006
0.0007
0.0008
k
r

(
s
-
1
)
10
20
30
40
50
60
o

Figura 26: Constante cintica de libertao (k
r
-pontos) e coeficiente de partio (o-barras) para diferentes
valores de pH temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
Dos valores de Q Figura 27) verificamos que a presena das espcies
tampo utilizadas no controlo do pH suficiente para diminuir o Q e que
o uso de cidos fortes na formao do tampo provoca um maior colapso
do hidrogel
Resultados e discusso
43

pH2 pH5 pH6.85 pH=5.875 (sem control)
0
8
9
10
Q

Figura 27: Swelling-degree de gis de PVA 14 % (w/v) em diferentes pH, a 25.0 ( 0. 1) C
Efectuando o clculo da fraco de volume do polmero para os gis de PVA a
diferentes valores de pH, a partir dos valores de Q, possvel observar na figura
(28) que, tal como descrito anteriormente, a libertao da efedrina controlada
pelo volume livre existente na matriz polimrica.
0.100 0.105 0.110 0.115 0.120 0.125
-7.5
-7.4
-7.3
-7.2
-7.1
-7.0
l
n
(
k
r
)
/(1)

Figura 28: Variao da constante cintica de libertao em funo da fraco de volume de polmero, de
acordo com o modelo de volume livre (R
2
=0.9824). a linha vermelha corresponde ao ajuste linear.
Resultados e discusso
44

2.10 Isotrmicas de soro:
As isotrmicas de soro so importantes porque permitem obter
informaes sobre possveis interaces entre os diferentes constituintes
do sistema: soluto-soluto, soluto-solvente, soluto-polmero, solvente-
polmero e solvente-solvente, permitindo assim complementar a
informao relativa ao mecanismo de libertao
75-76
.
A Figura 29) representa a isotrmica de soro de (+)-efedrina em PVA
14 % (w/v). Na gama de concentraes de (+)-efedrina estudada, que
corresponde gama de concentraes de (+)-efedrina libertada das
matrizes de PVA, verifica-se uma relao linear entre a concentrao de
(+)-efedrina existente em soluo, c, relativamente concentrao de (+)-
efedrina sorvida pelo gel, C
p
. Tal variao pode ser caracterizada pela
equao de Henry, ou tipo I, (equao 21):
C
p
= Sc (21)
em que S o coeficiente de solubilidade.
Do ajuste dos dados experimentais equao anterior, obtm-se um
coeficiente de correlao igual R
2
=0.9905 e um coeficiente de solubilidade
igual a 0.96 (0.04). A ocorrncia da isotrmica do tipo I, associada a um
S=1, indica-nos que as interaces predominantes so soluto-solvente e
soluto-soluto, o que est de acordo no s com a dependncia da
constante cintica de libertao da (+)-efedrina com a fraco de volume
livre do polmero, mas tambm com os valores das energias de activao
determinadas na seco (2.4), que so similares (em grandeza e em
dependncia) s que ocorrem em soluo aquosa.
Resultados e discusso
45

0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 0.025
0.000
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
C
p

/

M
c / M

Figura 29: Isotrmicas de soro do sistema PVA-(+)efedrina (R
2
=0.9905) a 25.0 ( 0. 1) C. A linha
vermelha corresponde ao ajuste linear.



CONCLUSO
Concluso
47

3 Concluso:
Do presente trabalho realizado sobre o estudo da libertao da
efedrina em hidrogis de PVA, podemos concluir que o sistema apresenta
uma libertao que pode ser descrita por uma cintica reversvel de 1
ordem, partindo do pressuposto que a libertao da efedrina a partir do
hidrogel de PVA pode ser descrita como um fenmeno de separao entre
o hidrogel e o meio em que ele se encontra.
Da anlise do swelling degree dos diferentes hidrogis, em diferentes
condies experimentais, foi possvel correlacionar a fraco de volume
livre do gel com as constantes cinticas de libertao da (+)-efedrina,
atravs do modelo do volume livre. Este modelo pressupe que as
interaces soluto-soluto e soluto-solvente so predominantes no
processo de libertao. Tal foi confirmado pela isotrmica de soro de
(+)-efedrina em PVA, que apresenta uma soro do tipo I. Um outro facto
que comprova que a libertao da efedrina de matrizes de PVA
controlada pelo solvente que as energias de activao para a libertao
de (+)- e (-)-efedrina de PVA serem similares s que ocorrem em soluo
aquosa.
Da anlise dos coeficientes de partio devemos referir que em todos
os estudos efectuados houve sempre uma excelente afinidade fsico-
qumica da efedrina para com o solvente, havendo sempre uma total ou
quase total libertao da efedrina do hidrogel.
Quanto aos resultados obtidos para a constante cintica de libertao
podemos concluir que a concentrao de PVA nos hidrogis, e a espessura
dos mesmos, so os factores que mais afectam a grandeza da constante
de cintica de libertao.
Concluso
48

Para as quantidades de efedrina no hidrogel os valores da constante
cintica de libertao mantiveram-se constantes mostrando que a
quantidade de efedrina no afecta a libertao. J para volume de
solvente existe um aumento da constante cintica de libertao quando o
volume de solvente aumenta; no entanto, a constante cintica de
libertao tende a tornar-se constante quando a diferena entre os
volumes de solvente e hidrogel muito elevada.
Sobre o estudo da presena de ies em soluo foi concludo que a sua
presena provoca uma diminuio da constante cintica de libertao e
do respectivo swelling degree. No entanto a diferena das cargas dos ies
no afecta a constante de cintica de libertao, mas sim o swelling
degree, pois o aumento da carga dos ies provoca um maior colapso dos
hidrogis. Verificou-se, ainda que a cintica de libertao dependente
do pH do meio, especialmente para pH significativamente cido.
Da formao de complexos de incluso s foram efectuados estudos
com a |ciclodextrina presente no solvente; destes, ambos os parmetros
sofrem um decaimento quando h um excesso de |ciclodextrina em
soluo, relativamente efedrina, o que pode ser justificado por uma
tendncia para a formao duma camada suplementar de |-CD, ou
complexo, na superfcie da matriz polimrica.

PARTE EXPERIMENTAL
_____________________________________________________Parte experimental
50

4 Parte experimental:
4.1 Reagentes e materiais:
Neste estudo foram utilizados os seguintes reagentes: poli(lcool
vinlico) (PVA) com um grau de hidrolise de 98.0-98.8% e um peso
molecular de aproximadamente 61000, foi fornecido pela Fluka, os
cloretos de (1S, 2R)-(+)-efedrina e (1R, 2S)-(-)-efedrina ambos com um
grau de pureza de 99% e |-ciclodextrina com um grau mnimo de pureza
de 98%, foram adquiridos Sigma-Aldrich.
Para o estudo que envolveu sais foram usados o cloreto de sdio
(Merck) e o cloreto de clcio (Fluka), ambos p.a.
Na preparao das solues tampo foram usados o cido clordrico
33% (Merck), cloreto de sdio com uma pureza de 99,5% (Merck), cido
actico glacial uma pureza de 99,7% (Panreac), acetato de sdio com uma
pureza de 98% (Riedel-de-Han), hidrogenofosfato de sdio um pureza de
99,6% (Merck), dihidrogenofosfato de potssio com uma pureza de 99%
(Sigma).
Todos os compostos foram usados tal como recebidos, sem qualquer
purificao adicional. Em todas as solues foi usada gua destilada.
4.2 Preparao dos hidrogis PVA-efedrina:
Foram preparadas solues de PVA com as concentraes de 10, 12, 14,
16, 18 %(w/v) dissolvendo a quantidade apropriada de PVA em 100 ml de
gua destilada, temperatura de 80 (0.2)C sempre sobre agitao
durante 4 horas.
Dependendo dos estudos a efectuar foram adicionados 1, 2, ,4, 5 %
(w/w) de (+)-efedrina ou (-)-efedrina ao PVA.
_____________________________________________________Parte experimental
51

Para as pesagens usou-se uma balana Scaltec SBC22 com uma preciso
de 0.01 mg.
A adio da efedrina s solues de PVA foi efectuada temperatura
ambiente. As solues preparadas de PVA-efedrina estavam contidas em
copos com cerca de 1,8 cm de dimetro (Figura 30), estas foram colocadas
num banho de ultra-sons at ficaram homogneas. Em seguida as
solues foram submetidas a 3 ciclos de congelamento/descongelamento,
a temperatura de congelamento foi de -20 C e de descongelamento de
+20C, o tempo total para cada ciclo foi de 24 horas, sendo repartido em
12 horas para o congelamento e as outras 12 horas para o
descongelamento.
O nmero de ciclos de congelamento/descongelamento para a sntese
dos hidrogis de PVA foi escolhido devido aos estudos efectuados
anteriormente
21, 30
.
Os hidrogis finais (reticulados fisicamente) apresentam uma forma de
disco com um dimetro de 1,8 cm e uma espessura a variar entre os 0.05 -
0.7 cm, tanto o dimetro como as espessuras foram medidas com o auxlio
de um micrmetro digital Mitutoyo. Os hidrogis foram armazenados at
um perodo mximo de uma semana a 5C at serem utilizados.

(A) (B) (C)
Figura 30: A) PVA antes do congelamento, B) hidrogel aps o congelamento C) hidrogel final.
_____________________________________________________Parte experimental
52

4.3 Libertao da efedrina:
Os estudos da cintica de libertao foram efectuados seguindo o
esquema da figura (9). Para tal foram usadas, dependendo dos estudos a
realizar, volumes de 20, 40, 60 ml de soluo (gua ou consoante o
estudo), com agitao constante de 180 rpm, para temperaturas entre os
20.0 (0.1)C e 37.0 (0.1)C. As temperaturas foram controladas com a
ajuda dum banho termosttico da Thermo Scientific Phoenix II B5.
A recolha para anlise foi efectuada em intervalos de 4 minutos
durante os primeiros 37 minutos, aps o qual foram efectuadas recolhas
em intervalos de 10 minutos at ser atingido o tempo total de 150
minutos. As aliquotas de lquido sobrenadante recolhidas foram
analisadas por espectrofotometria de UV-Visvel, atravs dum
espectrofotmetro de UV-Visvel Shimadzu UV-2450.
O intervalo do comprimento de onda de absoro foi 235- 275 nm,
sendo que o mximo de absorvncia obtido para as (+)-efedrina ou (-)-
efedrina corresponde ao comprimento de onda de 256.8 nm. A figura (31)
apresenta um exemplo do conjunto de espectros de absoro da efedrina,
em funo do tempo, libertada a partir de gis de PVA, e respectivo
grfico do mximo de absoro a 256.8 nm em funo do tempo.
0 20 40 60 80 100 120 140 160
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
0.18
A
b
s
o
r
v

n
c
ia
tempo (mim)
240 250 260 270 280
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
0.18
A
b
s
o
r
v

n
c
ia
c.d.o (nm)
tempo (mim)

Figura 31: Espectros de absoro ( esquerda) e valores de absorvncia, a 256.8 nm ( direita), em
funo do tempo, referentes libertao da (+)-efedrina dum hidrogel de PVA-(+)-efedrina, imerso em gua
destilada temperatura de 25.0 ( 0. 1) C.
_____________________________________________________Parte experimental
53

4.4 Estudos de swelling-degree:
Os hidrogis de PVA-efedrina, preparados como referido na seco
(4.2) foram pesados e imersos em solues referentes aos estudos a
realizar, durante 7 dias, tempo necessrio para ser atingido o equilbrio
do swelling-degree (Q), sendo utilizado um banho termosttico da Grant
para controlar a temperatura. Aps isso os hidrogis foram removidos das
solues onde estavam imersos, retirou-se o excesso de gua para
poderem ser pesados numa balana Scaltec SBC22 com uma preciso de
0.01 mg.
4.5 Isotrmicas de soro:
Foram preparados hidrogis de PVA como referido na seco (4.2), mas
sem a adio de qualquer soluto. Estes foram pesados e colocados em
solues de (+)-efedrina, com concentraes entre os 0.1 mM e 15 mM,
durante trs dias, tempo necessrio para ser atingido o equilbrio. As
experincias foram realizadas temperatura de 25.0 (0.1)C controlada
com a ajuda dum banho termosttico da Grant. Estes estudos foram
sempre realizados em duplicado.
Aps o passo anterior foram retiradas aliquotas da soluo e analisadas
por espectrofotometria UV-Visvel.
A concentrao de (+)-efedrina sorvida pelo hidrogel, (C
p
), foi calculada
pela determinao da concentrao de (+)-efedrina em soluo aquosa
antes (c) e depois (C
i nf
) de ter estado imerso o hidrogel na soluo atravs
da equao (22):
C
p
=
(c
n]
- c)I
uq
I
p
(22)
onde V
aq
e V
p
so o volume da soluo e do hidrogel.
Referncias
Referncias
55

Referncias:
1. Baker, J. P.; Stephens, D. R.; Blanch, H. W.; Prausnitz, J. M., Swelling equilibria for
acrylamide-based polyampholyte hydrogels. Macromolecules 1992, 25 (7), 1955-1958.
2. Peppas, N. A., Hydrogels in medicine and pharmacy : vol.3 properties and
applications. CRC Press: Boca Raton, Fla., 1987.
3. Peppas, N. A., Hydrogels and drug delivery. Current Opinion in Colloid & Interface
Science 1997, 2 (5), 531-537.
4. Kopecek, J., Hydrogel biomaterials: A smart future? Biomaterials 2007, 28 (34),
5185-5192.
5. Davis, K. A.; Anseth, K. S., Controlled Release from Crosslinked Degradable
Networks. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 2002, 19 (4-5), 39.
6. Bajpai, A. K.; Shukla, S. K.; Bhanu, S.; Kankane, S., Responsive polymers in
controlled drug delivery. Progress in Polymer Science 2008, 33 (11), 1088-1118.
7. Wichterle, O.; Lim, D., Hydrophilic Gels for Biological Use. Nature 1960, 185
(4706), 117-118.
8. Ju, X.-J.; Xie, R.; Yang, L.; Chu, L.-Y., Biodegradable intelligent materials in
response to physical stimuli for biomedical applications. Expert Opinion on Therapeutic
Patents 2009, 19 (4), 493-507.
9. Korsmeyer, R. W.; Peppas, N. A., Effect of the morphology of hydrophilic
polymeric matrices on the diffusion and release of water soluble drugs. Journal of
Membrane Science 1981, 9 (3), 211-227.
10. Gander, B.; Gurny, R.; Doelker, E.; Peppas, N. A., Crosslinked poly(alkylene
oxides) for the preparation of controlled release micromatrices. Journal of Controlled
Release 1988, 5 (3), 271-283.
11. Hassan, C. M.; Stewart, J. E.; Peppas, N. A., Diffusional characteristics of
freeze/thawed poly(vinyl alcohol) hydrogels: Applications to protein controlled release
from multilaminate devices. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
2000, 49 (2), 161-165.
12. Peppas, N. A.; Mongia, N. K., Ultrapure poly(vinyl alcohol) hydrogels with
mucoadhesive drug delivery characteristics. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics 1997, 43 (1), 51-58.
13. Grant, C.; Twigg, P.; Egan, A.; Moody, A.; Smith, A.; Eagland, D.; Crowther, N.;
Britland, S., Poly(vinyl alcohol) Hydrogel as a Biocompatible Viscoelastic Mimetic for
Articular Cartilage. Biotechnology Progress 2006, 22 (5), 1400-1406.
14. Takemoto, S.; Morimoto, N.; Kimura, Y.; Taira, T.; Kitagawa, T.; Tomihata, K.;
Tabata, Y.; Suzuki, S., Preparation of Collagen/Gelatin Sponge Scaffold for Sustained
Release of bFGF. Tissue Engineering Part A 2008, 14 (10), 1629-1638.
15. Guiseppi-Elie, A., Electroconductive hydrogels: Synthesis, characterization and
biomedical applications. Biomaterials 2010, 31 (10), 2701-2716.
16. Sagle, A. C.; Ju, H.; Freeman, B. D.; Sharma, M. M., PEG-based hydrogel
membrane coatings. Polymer 2009, 50 (3), 756-766.
17. Kazanskii, K.; Dubrovskii, S., Chemistry and physics of agricultural hydrogels.
Advances in Polymer Science 1992, 97-133.
Referncias
56

18. Han, X.; Chen, S.; Hu, X., Controlled-release fertilizer encapsulated by
starch/polyvinyl alcohol coating. Desalination 2009, 240 (1-3), 21-26.
19. Sousa, A. S.; Guimares, A. P.; Gonalves, C. V.; Silva, I. J.; Cavalcante, C. L.;
Azevedo, D. C. S., Purification and Characterization of Microbial Hyaluronic Acid by
Solvent Precipitation and Size-Exclusion Chromatography. Separation Science and
Technology 2009, 44 (4), 906 - 923.
20. Cheuk-Wai, K.; Erin, A. S. D.; Annelise, E. B., A novel thermogelling matrix for
microchannel DNA sequencing based on poly-N-alkoxyalkylacrylamide copolymers.
Electrophoresis 2003, 24 (24), 4161-9.
21. Hassan, C.; Peppas, N., Structure and Applications of Poly(vinyl alcohol)
Hydrogels Produced by Conventional Crosslinking or by Freezing/Thawing Methods.
Advances in Polymer Science 2000, 153, 37-65.
22. Sanli, O.; Solak, E. K., Controlled Release of Naproxen from Sodium Alginate and
Poly(vinyl alcohol)/Sodium Alginate Blend Beads Crosslinked with Glutaraldehyde. J.
Appl. Polym. Sci. 2009, 112 (4), 2057-2065.
23. Christova, D.; Ivanova, S.; Ivanova, G., Water-soluble temperature-responsive
poly(vinyl alcohol- co-vinyl acetal)s. Polymer Bulletin 2003, 50 (5), 367-372.
24. Patachia, S. V., A. J. M.; Papancea, A.; Lobo, V. M. M., Poly(vinyl alcohol)[PVA]-
based polymer membranes: synthesis and applications. 2007; pp pp 103 - 166.
25. Giammona, G.; Pitarresi, G.; Cavallaro, G.; Buscemi, S.; Saiano, F., New
biodegradable hydrogels based on a photocrosslinkable modified polyaspartamide:
synthesis and characterization. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects
1999, 1428 (1), 29-38.
26. Stauffer, S. R.; Peppast, N. A., Poly(vinyl alcohol) hydrogels prepared by freezing-
thawing cyclic processing. Polymer 1992, 33 (18), 3932-3936.
27. Peppas, N. A.; Hilt, J. Z.; Khademhosseini, A.; Langer, R., Hydrogels in Biology and
Medicine: From Molecular Principles to Bionanotechnology. Advanced Materials 2006,
18 (11), 1345-1360.
28. Peppas, N. A., Turbidimetric studies of aqueous poly(vinyl alcohol) solutions. Die
Makromolekulare Chemie 1975, 176 (11), 3433-3440.
29. Mansur, H. S.; Orfice, R. L.; Mansur, A. A. P., Characterization of poly(vinyl
alcohol)/poly(ethylene glycol) hydrogels and PVA-derived hybrids by small-angle X-ray
scattering and FTIR spectroscopy. Polymer 2004, 45 (21), 7193-7202.
30. Bajpai, A.; Saini, R., Preparation and characterization of novel biocompatible
cryogels of poly (vinyl alcohol) and egg-albumin and their water sorption study. Journal
of Materials Science: Materials in Medicine 2006, 17 (1), 49-61.
31. Brazel, C. S.; Peppas, N. A., Modeling of drug release from Swellable polymers.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2000, 49 (1), 47-58.
32. BRAZEL; #160; S., C.; PEPPAS; A., N., Mechanisms of solute and drug transport in
relaxing, swellable, hydrophilic glassy polymers. Elsevier: Kidlington, ROYAUME-UNI,
1999; Vol. 40.
33. Crank, J., The mathematics of diffusion / by J. Crank. Clarendon Press: Oxford
[England] :, 1975.
34. Amsden, B., Solute Diffusion within Hydrogels. Mechanisms and Models.
Macromolecules 1998, 31 (23), 8382-8395.
Referncias
57

35. Behl, C. R.; Pimplaskar, H. K.; Sileno, A. P.; deMeireles, J.; Romeo, V. D., Effects of
physicochemical properties and other factors on systemic nasal drug delivery. Advanced
Drug Delivery Reviews 1998, 29 (1-2), 89-116.
36. Yildiz, D., Nicotine, its metabolism and an overview of its biological effects.
Toxicon 2004, 43 (6), 619-632.
37. Hohmann, M.; Knzel, W., Etilefrine and amezinium reduce uterine blood flow of
pregnant guinea pigs. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive
Biology 1989, 30 (2), 173-181.
38. Bleul, U.; Bircher, B.; Jud, R. S.; Kutter, A. P. N., Respiratory and cardiovascular
effects of doxapram and theophylline for the treatment of asphyxia in neonatal calves.
Theriogenology 2010, 73 (5), 612-619.
39. Aronson, J. K., Ephedra, ephedrine, and pseudoephedrine. In Meyler's Side
Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and
Interactions, Editor: , J. K. A., Ed. Elsevier: Amsterdam, 2006; pp 1221-1227.
40. Vansal, S. S.; Feller, D. R., Direct effects of ephedrine isomers on human [beta]-
adrenergic receptor subtypes. Biochemical Pharmacology 1999, 58 (5), 807-810.
41. Thevis, M.; Sigmund, G.; Geyer, H.; Schnzer, W., Stimulants and Doping in Sport.
Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 2010, 39 (1), 89-105.
42. Bidlack, W. R., Tyler's Honest Herbal: A Sensible Guide to the Use of Herbs and
Related Remedies. J Am Coll Nutr 2001, 20 (3), 266-267.
43. Shekelle, P. G.; Hardy, M. L.; Morton, S. C.; Maglione, M.; Mojica, W. A.; Suttorp,
M. J.; Rhodes, S. L.; Jungvig, L.; Gagne, J., Efficacy and Safety of Ephedra and Ephedrine
for Weight Loss and Athletic Performance: A Meta-analysis. JAMA 2003, 289 (12), 1537-
1545.
44. HALLER; #160; A., C.; JACOB; III, P.; BENOWITZ; L., N., Pharmacology of ephedra
alkaloids and caffeine after single-dose dietary supplement use. Nature Publishing Group:
Basingstoke, ROYAUME-UNI, 2002; Vol. 71.
45. Chen, W.-L.; Tsai, T.-H.; Yang, C. C. H.; Kuo, T. B. J., Effects of ephedra on
autonomic nervous modulation in healthy young adults. Journal of Ethnopharmacology
In Press, Corrected Proof.
46. Thyagarajan, B. S., Principles of Medicinal Chemistry, Fourth Edition (Foye,
William O.; Lemke, Thomas L.; Williams, David A.). Journal of Chemical Education 1996,
73 (5), A110-null.
47. Masaro, L.; Zhu, X. X., Physical models of diffusion for polymer solutions, gels and
solids. Progress in Polymer Science 1999, 24 (5), 731-775.
48. Peppas, N. A.; Sahlin, J. J., A simple equation for the description of solute release.
III. Coupling of diffusion and relaxation. International Journal of Pharmaceutics 1989, 57
(2), 169-172.
49. Ritger, P. L.; Peppas, N. A., A simple equation for description of solute release II.
Fickian and anomalous release from swellable devices. Journal of Controlled Release
1987, 5 (1), 37-42.
50. Kim, S. W.; Bae, Y. H.; Okano, T., Hydrogels: Swelling, Drug Loading, and Release.
Pharmaceutical Research 1992, 9 (3), 283-290.
Referncias
58

51. Brazel, C. S.; Peppas, N. A., Dimensionless analysis of swelling of hydrophilic
glassy polymers with subsequent drug release from relaxing structures. Biomaterials
1999, 20 (8), 721-732.
52. Reis, A. V.; Guilherme, M. R.; Rubira, A. F.; Muniz, E. C., Mathematical model for
the prediction of the overall profile of in vitro solute release from polymer networks.
Journal of Colloid and Interface Science 2007, 310 (1), 128-135.
53. Peppas, N. A.; Reinhart, C. T., Solute diffusion in swollen membranes. Part I. A
new theory. Journal of Membrane Science 1983, 15 (3), 275-287.
54. Cukier, R. I., Diffussion of Browniam spheres in semidilute polymer solutions.
Macromolecules 1984, 17, 252.
55. Yasuda, H. L., C. E.; Ikenberry, L. D., Permeability of solutes through hydrated
polymer membranes. Part I. Diffusion of sodium chloride. Makromolecular Chemistry
1968, 118, 19.
56. Papancea, A.; Valente, A. J. M.; Patachia, S.; Miguel, M. G.; Lindman, B.,
PVADNA Cryogel Membranes: Characterization, Swelling, and Transport Studies.
Langmuir 2007, 24 (1), 273-279.
57. Papancea, A.; Valente, A. J. M.; Patachia, S., Diffusion and sorption studies of
dyes through PVA cryogel membranes. J. Appl. Polym. Sci. 2010, 115 (3), 1445-1453.
58. Barakat, N. S.; Elbagory, I. M.; Almurshedi, A. S., Controlled-release
carbamazepine matrix granules and tablets comprising lipophilic and hydrophilic
components. Drug Delivery 2009, 16 (1), 57 - 65.
59. Osterhoudt, H. W., Transport properties of hydrophilic polymer membranes.
Influence of volume fraction polymer and tortuosity on permeability. The Journal of
Physical Chemistry 1974, 78 (4), 408-411.
60. Hallas, J.; Bjerrum, L.; Stovring, H.; Andersen, M., Use of a Prescribed
Ephedrine/Caffeine Combination and the Risk of Serious Cardiovascular Events: A
Registry-based Case-Crossover Study. Am. J. Epidemiol. 2008, kwn191.
61. Valente, A. J. M.; Ribeiro, A. C. F.; Marques, J. M. C.; Abreu, P. E.; Lobo, V. M. M.;
Kataky, R., Transport Properties of Aqueous Solutions of (1R,2S)-()- and (1S,2R)-(+)-
Ephedrine Hydrochloride at Different Temperatures. Journal of Chemical & Engineering
Data 2009, 55 (3), 1145-1152.
62. Suh, H.; Jun, H. W., Physicochemical and release studies of naproxen in
poloxamer gels. International Journal of Pharmaceutics 1996, 129 (1-2), 13-20.
63. Iordanskii, A. L.; et al., Diffusion of Electrolytes in Polymers. Russian Chemical
Reviews 1979, 48 (8), 781.
64. Hernndez, R.; Sarafian, A.; Lpez, D.; Mijangos, C., Viscoelastic properties of
poly(vinyl alcohol) hydrogels and ferrogels obtained through freezing-thawing cycles.
Polymer 2004, 45 (16), 5543-5549.
65. Hennink, W. E.; van Nostrum, C. F., Novel crosslinking methods to design
hydrogels. Advanced Drug Delivery Reviews 2002, 54 (1), 13-36.
66. Patachia, S.; Valente, A. J. M.; Baciu, C., Effect of non-associated electrolyte
solutions on the behaviour of poly(vinyl alcohol)-based hydrogels. European Polymer
Journal 2007, 43 (2), 460-467.
67. Song Li, W. C. P., Cyclodextrins and their applications in analytical chemistry.
Chem. Rev. 1992, 92 (6), 14571470.
Referncias
59

68. K. Uekama, F. H. a. T. I., Cyclodextrin Drug Carrier Systems. Chem. Rev. 1998, 98,
2045
69. Liau, A.-S.; Liu, J.-T.; Lin, L.-C.; Chiu, Y.-C.; Shu, Y.-R.; Tsai, C.-C.; Lin, C.-H.,
Optimization of a simple method for the chiral separation of methamphetamine and
related compounds in clandestine tablets and urine samples by [beta]-cyclodextrine
modified capillary electrophoresis: a complementary method to GC-MS. Forensic Science
International 2003, 134 (1), 17-24.
70. Provencher, K. A.; Wenzel, T. J., Carboxymethylated cyclodextrins and their
paramagnetic lanthanide complexes as water-soluble chiral NMR solvating agents.
Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19 (15), 1797-1803.
71. Pereira, D. Estudo da interaco de Efedrina com -ciclodextrina por
Condutimetria e RMN. Relatrio de Estgio, Universidade de Coimbra, Coimbra, 2008.
72. Clausen, A. E.; Bernkop-Schnrch, A., Direct compressible polymethacrylic acid-
starch compositions for site-specific drug delivery. Journal of Controlled Release 2001, 75
(1-2), 93-102.
73. Goto, T.; Tanida, N.; Yoshinaga, T.; Sato, S.; Ball, D. J.; Wilding, I. R.; Kobayashi, E.;
Fujimura, A., Pharmaceutical design of a novel colon-targeted delivery system using two-
layer-coated tablets of three different pharmaceutical formulations, supported by clinical
evidence in humans. Journal of Controlled Release 2004, 97 (1), 31-42.
74. Gupta, P.; Vermani, K.; Garg, S., Hydrogels: from controlled release to pH-
responsive drug delivery. Drug Discovery Today 2002, 7 (10), 569-579.
75. Valente, A. J. M.; Polishchuk, A. Y.; Burrows, H. D.; Miguel, M. G.; Lobo, V. M. M.,
Sorption/diffusion behaviour of anionic surfactants in polyacrylamide hydrogels: from
experiment to modelling. European Polymer Journal 2003, 39 (9), 1855-1865.
76. Valente, A. J. M.; Burrows, H. D.; Miguel, M. G.; Lobo, V. M. M., Diffusion
coefficients of sodium dodecyl sulfate in water swollen cross-linked polyacrylamide
membranes. European Polymer Journal 2002, 38 (11), 2187-2196.


Anexos
Anexos
61

Anexos:
Tabela 2: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina, e valores do Q para diferentes concentraes de PVA na formulao
do hidrogel.
[PVA] % o k
r
(10
-4
) (s
-1
) Q
10 20.2 (0.4) 9.1 (0.5) 11.8 (0.5)
12 34.3 (0.6) 9.0 (0.5) 10.6 (0.1)
14 43.8 (0.9) 8.5 (0.4) 9.5 (0.2)
16 18.4 (0.4) 8.1 (0.5) 8.9 (0.1)
18 23.1 (0.5) 6.9 (0.4) 7.1 (0.1)


Tabela 3: Valores para o modelo livre e hidrodinmico.
[PVA] %
ln (k
r
)
0.75
/(1-)
10
-7.00 (0.06) 0.141 0.079
12
-6.99 (0.05) 0.153 0.089
14
-7.23 (0.05) 0.166 0.101
16
-7.11 (0.06) 0.175 0.108
18
-7.21 (0.06) 0.208 0.14


Tabela 4: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina em diferentes volumes de gua.
Volume (ml) o k
r
(10
-4
) (s
-1
) Q
20 10.2 (0.2) 7.5 (0.4) 8.8 (0.1)
40 15.4 (0.4) 8.1 (0.5) 9.3 (0.2)
60 40.7 (0.9) 8.6 (0.5) 9.5 (0.2)


Anexos
62

Tabela 5: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina para diferentes concentraes de (+)-efedrina incorporada nos
hidrogis.
[Efedrina] % o k
r
(10
-4
) (s
-1
)
1 47.8 (0.9) 7.2 (0.4)
2 31.4 (0.7) 7.6 (0.5)
3 45.8 (1.0) 7.5 (0.5)
4 36.8 (0.9) 7.4 (0.5)
5 43.6 (1.0) 7.0 (0.4)


Tabela 6: Valores de , e k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a partir
de hidrogis de PVA-(+)efedrina, para diferentes temperaturas.
T/C (+) efedrida
o
k
r
(10
-4
) (s
-1
) 1/T Ln(K
r
)
20
21.6 (0.6)
6.1 (0.5) 0.0034 -7.39 (0.08)
25
43.7 (0.9)
7.2 (0.4) 0.0034 -7.23 (0.06)
30
42.1 (1.0)
8.4 (0.5) 0.0033 -7.14 (0.06)
37
32.20 (0.6)
10.3( 0.6) 0.0032 -6.88 (0.06)


Tabela 7: Valores de e k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (-)-efedrina a partir de
hidrogis de PVA-(-)efedrina, para diferentes temperaturas.
T/C (-) efedrida
o
k
r
(10
-4
) (s
-1
) 1/T Ln(k
r
)
20
31. (0.9)
5.17 (0.5) 0.0034 -7.57 (0.09)
25
25.5 (0.7)
5.9 (0.4) 0.0034 -7.43 (0.07)
30
32.8 (0.9)
6.7 ( 0.5) 0.0033 -7.30 (0.07)
37
22.9(0.5)
8.5 (0.6) 0.0032 -7.07 (0.07)





Anexos
63

Tabela 8: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina para espessuras dos hidrogis.
Espessura
(m)
o k
r
(10
-4
) (s
-1
)
0.007 2.9 (0.1) 3.4 (0.3)
0.0053 21.3 (0.9) 3.8 (0.4)
0.003 45.8 (1.0) 7.5 (0.5)
0.0012 223.2 (2.9) 17.3 (0.9)


Tabela 9: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina, e valores do Q para o solvente contendo NaCl.
NaCl o k
r
(10
-4
) (s
-1
) Q
10 mM 14.8 (0.4) 6.0 ( 0.5) 8.8 (0.2)
20 mM 49 (1) 5.9 ( 0.4) 9.1 (0.3)
50 mM 10.5 (0.4) 5.2( 0.4) 9.0 (0.1)


Tabela 10: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina, e valores do Q para o solvente contendo CaCl
2
.
CaCl
2
o k
r
(10
-4
) (s
-1
) Q
10 mM 23.8 (0.8) 5.9 ( 0.5) 8.4 (0.1)
20 mM 10.9 (0.3) 6.3 ( 0.4) 8.4 (0.5)
50 mM 12.5 (0.4) 5.1 ( 0.3) 8.5 (0.1)


Tabela 11: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina, e valores do Q para o solvente contendo |-CD.
-CD o k
r
(10
-4
) (s
-1
)
0.0 (mM) 43.8 (0.9) 8.5 (0.4)
0.5 (mM) 77.9 (1.6) 8.6 (0.5)
1.0 (mM) 11.0 (0.3) 6.0 (0.4)
2.0 (mM) 11.2 (0.3) 6.8 (0.5)
Anexos
64


Tabela 12: Valores de , e de k
R
obtidos pelo ajuste da cintica de 1 ordem libertao da (+)-efedrina a
partir de hidrogis de PVA-(+)efedrina.
pH o k
r
(10
-4
) (s
-1
) Q
Ln(k
r
) /(1-)
2 10.8 (0.3) 5.9 ( 0.4) 8.0 ( 0.3) -7.4 ( 0.3) 0.122
5 30.7 (0.7) 7.9 ( 0.5) 9.0 ( 0.1) -7.1 ( 0.1) 0.107
5.8 51.0( 0.9) 7.8( 0.4) 9.1 ( 0.2) -7.2 ( 0.2) 0.106
6.85 43.8 (0.9) 7.3 ( 0.4) 9.5 ( 0.2) -7.1 ( 0.2) 0.101


Tabela 13: Valores da isotrmica de soro.
c (M) C
p
(M)
0.001 0.00171 (0.001)
0.002 0.00277 (0.001)
0.005 0.00625 (0.001)
0.008 0.00989 (0.003)
0.010 0.01051 (0.001)
0.012 0.01418 (0.002)
0.016 0.01667 (0.002)
0.023 0.02171 (0.003)