Cap01 Qumicamedicinal Barreiro 121214171725 Phpapp02 130807152345 Phpapp02

ASPECTOS GERAIS
DA AO DOS
FRMACOS
FASE FARMACODINMICA: INTERAES

ENTRE MICRO E BIOMACROMOLCULAS
A interao de um frmaco com o seu stio de ao no sistema biolgico ocorre
durante a chamada fase farmacodinmica e determinada por foras intermoleculares, isto , interaes hidrofbicas, eletrostticas e estricas.1 Considerando
os possveis modos de interao entre o frmaco e a biofase, necessrios para
promover uma determinada resposta biolgica, podemos classific-los, de maneira genrica, em dois grandes grupos: frmacos estruturalmente inespecficos e
especficos.
Os frmacos ditos estruturalmente inespecficos so aqueles que dependem nica
e exclusivamente de suas propriedades fsico-qumicas por exemplo, coeficiente
de partio (P) e pKa para promoverem o efeito biolgico evidenciado. Os
anestsicos gerais so um exemplo clssico de substncias que pertencem a esta
classe de frmacos, uma vez que seu mecanismo de ao envolve a depresso
inespecfica de biomembranas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a
interao inespecfica com stios hidrofbicos de protenas do sistema nervoso
central, provocando perda
de conscincia.2-4 Neste caso, em que a complexao
do frmaco com macromolculas da biofase ocorre predominantemente
atravs de interaes de van
der Walls (foras de disperso de London), a lipossolubilidade do frmaco est diretamente relacionada sua potncia, como
pode ser exemplificado
comparativamente na Figura 1.1, para os anestsicos halotano (1.1) e isoflurano (1.2).2-4
FIGURA 1.1
Correlao entre as
propriedades fsicoqumicas e a atividade
biolgica dos frmacos
estruturalmente
inespecficos (1.1) e (1.2).
20
captulo 1
ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS
Em alguns casos, a alterao das propriedades fsico-qumicas, em funo de

modificaes estruturais de um frmaco, pode alterar seu mecanismo de interao
com a biofase. Um exemplo clssico diz respeito classe dos anticonvulsivantes,
como o pentobarbital (1.3), cuja simples alterao de um tomo de oxignio por
um tomo de enxofre confere um incremento de lipossolubilidade que altera o
perfil de atividade estruturalmente especfico de (1.3) sobre o complexo receptor
GABA ionforo para uma ao anestsica inespecfica evidenciada para o tiopental
(1.4) (Figura 1.2).4,5
FIGURA 1.2
Influncia da modificao
molecular no mecanismo
de ao dos barbituratos
(1.3) e (1.4).
FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS

Os frmacos estruturalmente especficos exercem seu efeito biolgico pela interao
seletiva com uma determinada biomacromolcula-alvo que na maioria dos casos
so enzimas, receptores metabotrpicos (acoplados protena G), receptores
ionotrpicos (acoplados a canais inicos) e, ainda, cidos nuclicos. O reconhecimento molecular do frmaco (micromolcula) pela biomacromolcula dependente do arranjo espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades estruturais da micromolcula, que devem ser complementares ao stio de ligao localizado na macromolcula, isto , o stio receptor. A complementaridade molecular
necessria para a interao da micromolcula com a biomacromolcula receptora
pode ser simplificada ilustrativamente pelo modelo chave-fechadura (Figura 1.3).6
Neste modelo, proposto pelo qumico alemo Emil Fischer para explicar a especificidade da interao enzima-substrato,6 podemos considerar a biomacromolcula como a fechadura, o stio receptor como o buraco da fechadura, isto ,
regio da biomacromolcula que interagir diretamente com a micromolcula
(frmaco), e as chaves como ligantes do stio receptor. Na aplicao deste modelo,
a ao de abrir a porta ou no abrir a porta representam as respostas biolgicas
decorrentes da interao chave-fechadura.6 A anlise da Figura 1.3 permite-nos
evidenciar trs principais tipos de chaves: a) chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo a abertura da porta, corresponderia
ao agonista natural (endgeno) ou substrato natural, que interage com o stio
receptor da biomacromolcula localizado respectivamente em uma protena-receptora ou enzima, desencadeando uma resposta biolgica; b) chave modificada,
a qual tem propriedades estruturais que a tornam semelhantes chave original
QUMICA MEDICINAL
21
e permitem seu acesso fechadura e conseqente abertura da porta, corresponderia ao agonista modificado da biomacromolcula, sinttico ou de origem natural, capaz de ser reconhecido complementarmente pelo stio receptor e desencadear uma resposta biolgica qualitativamente similar quela do agonista natural;
c) chave falsa, a qual apresenta propriedades estruturais mnimas que permitem
seu acesso a fechadura, sem, entretanto, ser capaz de permitir a abertura da
porta, corresponderia ao antagonista, sinttico ou de origem natural, capaz de
se ligar ao stio receptor sem promover a resposta biolgica e bloqueando a ao
do agonista endgeno e/ou modificado.
FIGURA 1.3
Modelo chave-fechadura e
o reconhecimento ligantereceptor.
Nos trs casos em questo, podemos distinguir duas etapas relevantes desde
a interao da micromolcula ligante com a biomacromolcula, que contm a
subunidade receptora, at o desenvolvimento da resposta biolgica resultante:
a) interao ligante-receptor propriamente dita expressa quantitativamente
pelo termo afinidade, traduz a capacidade da micromolcula em se complexar
com o stio complementar de interao; b) produo da resposta biolgica
expressa quantitativamente pelo termo atividade intrnseca, traduz a capacidade
do complexo ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta biolgica. A Tabela 1.1 ilustra estas consideraes com o exemplo das substncias (1.61.8), que atuam como ligantes de receptores benzodiazepnicos, e do frmaco
diazepam (1.5), com ao agonista benzodiazepnico responsvel pelo efeito sedativo e anticonvulsivante desta classe teraputica.7 Cabe destacar que as substncias (1.6-1.8) so ligantes com afinidades distintas, uma vez que so reconhecidas
diferenciadamente pelos stios complementares de interao localizados no biorreceptor-alvo. Neste caso, o composto pirrolobenzodiazepnico (1.8) aquele
que apresenta maior afinidade pelo receptor benzodiazepnico, seguido do derivado imidazolobenzodiazepnico (1.7) e, por fim, a amida correspondente (1.6).
Entretanto, uma maior afinidade no traduz a capacidade do ligante de produzir
uma determinada resposta biolgica, como podemos evidenciar pela anlise comparativa dos derivados (1.7) e (1.6), que apresentam atividades intrnsecas distintas, isto , antagonista e agonista, respectivamente. Considerando que a ao
teraputica desta classe devida atividade agonista sobre os receptores benzodiazepnicos, podemos concluir que o derivado (1.6), apesar de apresentar uma
menor afinidade por este receptor, um melhor candidato a frmaco ansioltico
e anticonvulsivante do que o derivado (1.7).
22
captulo 1
TABELA 1.1
AFINIDADE E ATIVIDADE INTRNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES BENZODIAZEPNICOS
Substncia
Afinidade do ligante
Ensaio de binding, IC50 (nM)
Atividade intrnseca
do ligante
1.6
1.7
1.8
45
7,2
0,1
Agonista
Antagonista
Agonista
IC50 = concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos receptores.
INTERAES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO

MOLECULAR: LIGANTE/STIO RECEPTOR
Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligao
micromolcula-stio receptor so determinados por interaes intermoleculares,
as quais compreendem foras eletrostticas, de disperso, hidrofbicas, ligaes
de hidrognio e ligaes covalentes.
FORAS ELETROSTTICAS
As foras de atrao eletrostticas so aquelas resultantes da interao entre
dipolos e/ou ons de cargas opostas, cuja magnitude depende diretamente da
constante dieltrica do meio e da distncia entre as cargas.
A gua apresenta elevada constante dieltrica ( = 80), devido ao seu momento de dipolo permanente, podendo diminuir as foras de atrao e repulso entre
dois grupos carregados, solvatados. Dessa forma, na maior parte dos casos a
interao inica precedida de dessolvatao dos ons, processo que envolve perdas
entlpicas e favorecido pelo ganho entrpico resultante da formao de molculas de gua livres (Figura 1.4). A fora da ligao inica, isto , ~5 Kcal/mol,
dependente da diferena de energia da interao on-on versus a energia dos
ons solvatados (Figura 1.4).
No pH fisiolgico, alguns aminocidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados (p. ex., aminocidos bsicos: arginina, lisina, histidina, e aminocidos com carter cido: cido glutmico, cido asprtico), podendo interagir
com frmacos que apresentem grupos carregados negativa ou positivamente. O
QUMICA MEDICINAL
23
FIGURA 1.4
flurbiprofeno (1.9), antiinflamatrio no-esteride que atua inibindo a enzima

prostaglandina endoperxido sintase (PGHS),8 reconhecido molecularmente
atravs de interaes com resduos de aminocidos do stio receptor, dentre as
quais se destaca a interao do grupamento carboxilato da forma ionizada de
(1.9) especificamente com o resduo de arginina na posio 120 da seqncia
primria da PGHS (Figura 1.5).8 Cabe destacar que uma ligao inica reforada
por uma ligao de hidrognio, como neste caso, resulta em expressivo incremento da fora de interao, ou seja, ~10 Kcal/mol.
Interaes inicas e o
reconhecimento frmacoreceptor.
FIGURA 1.5
Adicionalmente, as foras de atrao eletrostticas podem incluir dois tipos

de interaes, que variam energeticamente entre 1-7 Kcal/mol:
on-dipolo, fora resultante da interao de um on e uma espcie neutra
polarizvel, com carga oposta quela do on;
Reconhecimento molecular
do flurbiprofeno (1.9) pelo
resduo Arg120 do stio
ativo da PGHS, via
interao inica.
24
captulo 1
dipolo-dipolo, interao entre dois grupamentos com polarizaes de cargas opostas (Figura 1.6). Essa polarizao, decorrente da diferena de
eletronegatividade entre um heterotomo (p. ex., oxignio) e um tomo
de carbono, produz espcies que apresentam um aumento da densidade
eletrnica do heterotomo e uma reduo da densidade eletrnica sobre
o tomo de carbono, como ilustrado na Figura 1.6, para o grupamento
carbonila.
A interao do substrato natural da enzima ferro-heme dependente tromboxana sintase (TXS), isto , endoperxido cclico de prostaglandina H2 (PGH2,
1.10), envolve a formao de uma interao on-dipolo regiosseletiva entre o
tomo de ferro do grupamento heme e o tomo de oxignio em C-11 da funo
ambidente endoperxido, polarizada adequadamente (Figura 1.7). Esse reconhecimento molecular responsvel pelo rearranjo que permite a transformao da
PGH2 (1.10) no autacide trombognico tromboxana A2 (TXA2), e pode ser explorado no planejamento de frmacos antitrombticos que atuem como inibidores
de TXS (TXSi).9
FIGURA 1.6
Interaes on-dipolo e o
reconhecimento frmacoreceptor.
FIGURA 1.7
da PGH2 (1.10) pelo
resduo Fe-Heme do stio
ativo da tromboxana
sintase, via interao ondipolo.
QUMICA MEDICINAL
FORAS DE DISPERSO
Estas foras atrativas, conhecidas como foras de disperso de London ou interaes de van der Walls, caracterizam-se pela aproximao de molculas apolares
apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos so resultado de uma flutuao
local transiente (10-6 s) de densidade eletrnica entre grupos apolares adjacentes,
que no apresentam momento de dipolo permanente. Em geral, essas interaes
de fraca de energia, isto , 0,5-1,0 Kcal/mol, ocorrem em funo da polarizao
transiente de ligaes carbono-hidrognio (Figura 1.8) ou carbono-carbono (Figura 1.9).
FIGURA 1.8
Interaes dipolo-dipolo
pela polarizao
transiente de ligaes
carbono-hidrognio.
Apesar de envolverem fracas energias de interao, as foras de disperso

so de extrema importncia para o processo de reconhecimento molecular do
frmaco pelo stio receptor, uma vez que normalmente se caracterizam por interaes mltiplas que, somadas, acarretam contribuies energticas significativas.
FIGURA 1.9
INTERAES HIDROFBICAS
Como as foras de disperso, as interaes hidrofbicas so individualmente
fracas (ca. 1 Kcal/mol) e ocorrem em funo da interao entre cadeias ou subunidades apolares. Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofbicas, presentes tanto no stio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso da estrutura organizada da gua, permitindo a
interao ligante-receptor custa do ganho entrpico associado desorganizao
do sistema. Em vista do grande nmero de subunidades hidrofbicas presentes
Interaes dipolo-dipolo
pela polarizao
transiente de ligaes
carbono-carbono.
25
26
captulo 1
nas estruturas de peptdeos e frmacos, essa interao pode ser considerada

importante para o reconhecimento da micromolcula pela biomacromolcula,
como exemplificado na Figura 1.10 para a interao do fator de ativao plaquetria (PAF, 1.11) com o seu biorreceptor, atravs do reconhecimento da cadeia
alqulica C-16 por uma bolsa lipoflica presente na estrutura da protena receptora.10
FIGURA 1.10
do PAF (1.11) via
interaes hidrofbicas
com a bolsa lipoflica de
seu biorreceptor.
LIGAO DE HIDROGNIO (LIGAO-H)

As ligaes de hidrognio (ligao-H) so as mais importantes interaes nocovalentes existentes nos sistemas biolgicos, sendo responsveis pela manuteno das conformaes bioativas de macromolculas nobres, essenciais vida
-hlices das protenas (Figura 1.11) e das bases purinas-pirimidinas dos cidos
nuclicos (Figura 1.12).
Essas interaes so formadas entre heterotomos eletronegativos, como oxignio, nitrognio, flor, e o tomo de hidrognio de ligaes O-H, N-H e F-H,
como resultado de suas polarizaes (Figura 1.13). Cabe destacar que, apesar de
normalmente a ligao C-H no apresentar polarizao suficiente para favorecer
a formao de ligaes de hidrognio, o forte efeito indutivo promovido pela
introduo de dois tomos de flor pode compensar este comportamento, tornando o grupo diflurometila (F2C-H) um bom aceptor de ligaes de hidrognio11
(Figura 1.13).
QUMICA MEDICINAL
27
Inmeros exemplos de frmacos que so reconhecidos molecularmente atravs de ligaes de hidrognio podem ser citados: dentre eles, podemos destacar
ilustrativamente a interao do antiviral saquinavir (1.12) com o stio ativo da
protease do vrus HIV-1 (Figura 1.14).12 O reconhecimento desse inibidor enzimtico (1.12) envolve a participao de ligaes de hidrognio com resduos de
aminocidos do stio ativo, diretamente ou intermediada por molculas de gua
(Figura 1.14).
FIGURA 1.11
Ligaes de hidrognio e a
manuteno da estrutura
terciria de protenas
(p. ex., calmodulina).
FIGURA 1.12
Ligaes de hidrognio e a
manuteno da estrutura
dupla fita do DNA.
28
captulo 1
FIGURA 1.13
Principais grupos
doadores e aceptores de
ligaes de hidrognio.
FIGURA 1.14
Reconhecimento molecular do antiviral saquinavir (1.12) pelo

stio ativo da protease do HIV-1, via interaes de hidrognio.
QUMICA MEDICINAL
LIGAO COVALENTE
As interaes intermoleculares envolvendo a formao de ligaes covalentes
so de elevada energia, ou seja, 77-88 Kcal/mol. Considerando que, na temperatura usual dos sistemas biolgicos (30-40oC), ligaes mais fortes que 10 Kcal/mol
so dificilmente rompidas em processos no-enzimticos, os complexos frmacosreceptores envolvendo ligaes covalentes so raramente desfeitos, culminando
em inibio enzimtica irreversvel ou inativao do stio receptor.
Essa interao, envolvendo a formao de uma ligao sigma entre dois tomos que contribuem cada qual com um eltron, eventualmente ocorre com frmacos que apresentam grupamentos com acentuado carter eletroflico e bionuclefilos orgnicos. O cido acetilsaliclico (Aspirina, 1.13) e a benzilpenicilina
(1.14) so dois exemplos de frmacos que atuam como inibidores enzimticos
irreversveis, cujo reconhecimento molecular envolve a formao de ligaes covalentes.*
O cido acetilsaliclico (1.13) apresenta propriedades antiinflamatrias e analgsicas decorrentes do bloqueio da biossntese de prostaglandinas inflamatognicas e pr-algsicas, devido inibio da enzima prostaglandina endoperxido
sintase (PGHS).8,13 Esta interao frmaco-receptor de natureza irreversvel
em funo da formao de uma ligao covalente resultante do ataque nucleoflico da hidroxila do aminocido serina-530 (Ser530) ao grupamento eletroflico
acetila presente em (1.13) (Figura 1.15), promovendo a trans-acetilao deste
stio enzimtico. Cabe salientar que, atualmente, considera-se que a inibio da
enzima prostaglandina endoperxido sintase (PGHS) pelo AAS um processo
pseudo-irreversvel, pois o fragmento Ser-530-OAc hidrolisado de forma tempodependente, regenerando a enzima PGHS.
AAS (1.13)
29
* No Captulo 5, detalha-se a ao do AAS.
FIGURA 1.15
Mecanismo de inibio
irreversvel da PGHS pelo
cido acetilsaliclico (AAS,
1.13), via formao de
ligao covalente.
30
captulo 1
FIGURA 1.16
Mecanismo de inibio
irreversvel da
carboxipeptidase
bacteriana pela
benzilpenicilina (1.14), via
formao de ligao
covalente.
Um outro exemplo diz respeito ao mecanismo de ao da benzilpenicilina

(1.14) e outras penicilinas semi-sintticas, classificadas como antibiticos lactmicos, que atuam inibindo a D,D-carboxipeptidase, enzima responsvel pela
formao de ligaes peptdicas cruzadas no peptideoglicano da parede celular
bacteriana, atravs de processos de transpeptidao14 (Figura 1.16).
O reconhecimento molecular deste frmaco (1.14) pelo stio cataltico da
enzima funo de sua similaridade estrutural com a subunidade terminal DAla-D-Ala do peptideoglicano. Entretanto, a ligao peptdica inclusa no anel lactmico de (1.14) se caracteriza como um centro altamente eletroflico, como
ilustra o mapa de densidade eletrnica descrito na Figura 1.16. Dessa forma, o
ataque nucleoflico da hidroxila do resduo serina da trade cataltica da enzima
ao centro eletroflico de (1.14) promove a abertura do anel de quatro membros e
a formao de uma ligao covalente, responsvel pela inibio irreversvel da
enzima (Figura 1.16).
QUMICA MEDICINAL
31
FATORES ESTEREOQUMICOS E CONFORMACIONAIS

ENVOLVIDOS NO RECONHECIMENTO MOLECULAR:
LIGANTE/STIO RECEPTOR
Apesar de o modelo chave-fechadura ser til na compreenso dos eventos envolvidos no reconhecimento molecular ligante-receptor, caracteriza-se como uma representao parcial da realidade, uma vez que as interaes entre a biomacromolcula (receptor) e a micromolcula (frmaco) apresentam caractersticas tridimensionais dinmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distncias
interatmicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofricos compem aspectos fundamentais na compreenso das diferenas na interao frmaco-receptor. A Figura 1.17 ilustra a natureza 3D do complexo biomacromolcula-micromolcula, com destaque para o arranjo espacial dos aminocidos que
constituem o stio ativo.15
FIGURA 1.17
Representao
tridimensional do complexo
da acetilcolinesterase
(AChE) com o inibidor
tacrina (1.15, rosa), com
destaque para os resduos
de aminocidos que
compem o stio receptor
(vermelho).
FLEXIBILIDADE CONFORMACIONAL DE PROTENAS

E LIGANTES: TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
As caractersticas de complementaridade rgida do modelo chave-fechadura
de Fisher limitam, por vezes, a compreenso e a avaliao do perfil de
afinidade de determinados ligantes por seu stio molecular de interao,
podendo induzir a erros no planejamento estrutural de novos candidatos a
frmacos.16 Neste contexto, Koshland introduziu os aspectos dinmicos
que governam o reconhecimento molecular de uma micromolcula por uma bioFIGURA 1.18
macromolcula na sua teoria do encaixe
Representao
induzido,17 propondo que o acomodamenesquemtica do processo
to conformacional recproco no stio de inde induo e seleo da
terao constitui aspecto fundamental na
conformao bioativa de
compreenso de diferenas na interao
ligantes e receptores.
frmaco-receptor (Figura 1.18).18
32
captulo 1
Esta interpretao pode ser ilustrativamente empregada na compreenso dos

diferentes modos de interao de inibidores da enzima acetilcolinesterase (1.16)
e (1.17), planejados molecularmente como anlogos estruturais da tacrina
(1.15),19 primeiro frmaco aprovado para o tratamento da doena de Alzheimer.
Cabe destacar que, a despeito da presena da subunidade farmacofrica tetraidro4-amino-quinolina, comum aos trs inibidores, suas orientaes e conseqentemente seus modos de reconhecimento molecular pelo stio ativo da enzima so
parcialmente distintos (Figura 1.19), comprometendo anlises de relao estrutura-atividade que levem em considerao apenas a similaridade estrutural entre
estes compostos.
FIGURA 1.19
Sobreposio das
conformaes bioativas
dos compostos (1.16,
vermelho) e (1.17,
amarelo), anlogos
estruturais da tacrina
(1.15, rosa), aps
reconhecimento molecular
pelo stio ativo da AChE.
Por outro lado, ao analisar as interaes envolvidas no reconhecimento molecular do derivado peptide (1.18), capaz de inibir a metaloproteinase-3 de
matriz (MMP-3) com Ki = 5 nM, podemos identificar a importncia da subunidade N-metil-carboxamida terminal, que participa diretamente do atracamento
ao biorreceptor-alvo atravs de duas interaes de hidrognio (Figura 1.20).20
Considerando este perfil de ligao, poderamos antecipar, a priori, que o derivado
(1.19), anlogo estrutural de (1.18), que apresenta um grupamento hidrofbico
fenila substituindo o grupo N-metil-carboxamida terminal, deveria apresentar
menor afinidade pelo stio ativo da enzima-alvo, devido inabilidade desta subunidade estrutural de reproduzir o reconhecimento molecular atravs de interaes
de hidrognio. Entretanto, a alterao conformacional no stio ativo de MMP-3
induzida pela presena do composto (1.19), promove a exposio do aminocido
hidrofbico leucina que passa a participar do reconhecimento da subunidade
QUMICA MEDICINAL
33
FIGURA 1.20
Estrutura cristalogrfica
dos complexos entre os
inibidores peptides (1.18)
e (1.19) com a
metaloprotease-3 de
matrix.20
hidrofbica fenila presente neste inibidor, mantendo sua afinidade pela enzimaalvo (Ki = 9 nM) (Figura 1.20).20
Dessa forma, podemos considerar que a interao entre um bioligante e uma
protena deve ser imaginada como uma coliso entre dois objetos flexveis. Neste
processo, o choque inicial do ligante com a superfcie da protena deve provocar
o deslocamento de algumas molculas de gua superficiais sem, entretanto, garantir o acesso imediato ao stio ativo, uma vez que o transporte do ligante ao
stio de reconhecimento molecular deve envolver mltiplas etapas de acomodamento conformacional que produzam o modo de interao mais favorvel entlpica e entropicamente.16,21,22
CONFIGURAO ABSOLUTA E ATIVIDADE BIOLGICA*

Um dos primeiros relatos da literatura que indicava a relevncia da estereoqumica, mais particularmente da configurao absoluta na atividade biolgica,
deve-se a Piutti, em 1886,23 que descreveu o isolamento e as diferentes propriedades gustativas dos enantimeros do aminocido asparagina (1.20) (Figura 1.21).
Estas diferenas de propriedades organolpticas expressavam modos diferenciados de reconhecimento molecular do ligante pelo stio receptor, neste caso, localizado nas papilas gustativas, traduzindo sensaes distintas.24
Entretanto, a importncia da configurao absoluta na atividade biolgica25
permaneceu obscura at a dcada de 1960, quando, hlas, ocorreu a tragdia da
talidomida (1.21), decorrente do uso de sua forma racmica, indicada para a
* O Captulo 5 ilustra aspectos particulares da importncia da configurao absoluta na atividade farmacolgica dos
frmacos.
34
captulo 1
FIGURA 1.21
Estereoismeros da
asparagina (1.20).
reduo do desconforto matinal em gestantes, resultando no nascimento de ca.

12.000 crianas com malformaes congnitas. Posteriormente, o estudo do metabolismo de (1.21) permitiu evidenciar que o enantimero (S) era seletivamente oxidado, levando formao de espcies eletroflicas reativas do tipo arenoxido,* que reagem com nuclefilos bioorgnicos, induzindo teratogenicidade,
enquanto o antpoda (R) era responsvel pelas propriedades sedativas e analgsicas (Figura 1.22).
Este episdio foi o marco de nova era no desenvolvimento de novos frmacos.
Neste momento, a quiralidade passou a ter destaque, e a investigao cuidadosa
do comportamento de frmacos quirais27 ou homoquirais28 frente a processos
capazes de influenciar tanto a fase farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e eliminao quanto a fase farmacodinmica interao frmacoreceptor passou a ser fundamental antes de sua liberao para uso clnico.
FIGURA 1.22
Estereoismeros da
talidomida (1.21).
* Espcies bioformadas pelo metabolismo

heptico (vide infra).
QUMICA MEDICINAL
O diferente perfil farmacolgico de substncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman.29 Esses autores propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante com um nico centro assimtrico pelo biorreceptor envolveria a participao de ao menos trs pontos. Neste caso, o reconhecimento do antpoda correspondente pelo mesmo stio receptor no seria to eficaz
devido perda de um ou mais pontos de interao complementar.30 Esses autores
inspiraram o modelo de trs pontos ilustrado na Figura 1.23, que considera o
mecanismo de reconhecimento estereoespecfico do propranolol (1.22) pelos receptores -adrenrgicos.30 O enantimero (S)-(1.22) reconhecido por esses receptores por meio de trs principais pontos de interao: a) stio de interao
hidrofbica, que reconhece o grupamento lipoflico naftila de (1.22); b) stio
doador de ligao de hidrognio, que reconhece o tomo de oxignio da hidroxila
da cadeia lateral de (1.22); c) stio de alta densidade eletrnica, que reconhece o
grupamento amina da cadeia lateral (ionizado em pH fisiolgico), atravs de
interaes do tipo on-dipolo. Neste caso particular, o enantimero (R)-(1.22)
apresenta-se praticamente destitudo das propriedades -bloqueadoras terapeuticamente teis, devido menor afinidade decorrente da perda do ponto de interao (b), apresentando, por sua vez, propriedades indesejadas relacionadas
inibio da converso do hormnio da tireide tiroxina triiodotironina.
Assim, de acordo com as regras de nomenclatura recomendadas pela International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), o enantimero terapeuticamente til de um frmaco, que apresenta maior afinidade e potncia
pelos receptores-alvo, denominado de eutmero, enquanto seu antpoda, ligante
de menor afinidade pelo biorreceptor; denomina-se distmero.31
35
FIGURA 1.23
dos grupamentos
farmacofricos dos
enantimeros do
propranolol (1.22).
36
captulo 1
As diferenas de atividade intrnseca de frmacos enantiomricos possuindo

as mesmas propriedades fsico-qumicas, excetuando-se o desvio do plano da
luz polarizada, funo da natureza quiral dos aminocidos, que constituem a
grande maioria de biomacromolculas receptoras e que se caracterizam como
alvos-teraputicos oticamente ativos. Dessa forma, a interao entre os antpodas do frmaco quiral com receptores quirais leva formao de complexos
frmaco-receptor diastereoisomricos que apresentam propriedades fsico-qumicas e energias diferentes, podendo, assim, promover respostas biolgicas distintas.
CONFIGURAO RELATIVA E ATIVIDADE BIOLGICA*

De forma anloga, alteraes da configurao relativa dos grupamentos farmacofricos de um ligante alicclico ou olefnico tambm podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo biorreceptor, uma vez que as diferenas de
arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interaes com o stio receptor implicam em perda de complementaridade e conseqente reduo de sua afinidade e
atividade intrnseca, como ilustra a Figura 1.24.
Um exemplo clssico que ilustra a importncia da isomeria geomtrica (cistrans, E-Z) na atividade biolgica de um frmaco diz respeito ao desenvolvimento
do estrognio sinttico, trans-dietilestilbestrol (1.23), cuja configurao relativa
dos grupamentos para-hidroxifenila mimetiza o arranjo molecular do ligante
natural, isto , hormnio estradiol (1.24), necessrio ao seu reconhecimento
pelos receptores de estrognio intracelulares (Figura 1.25). O estereoismero cis
do dietilestilbestrol (1.25) possui distncia entre estes grupamentos farmacofricos (7,7 ) inferior quela necessria ao reconhecimento pelo biorreceptor e,
FIGURA 1.24
Configurao relativa e o
ligante-receptor.
* O Captulo 5 discute em detalhes os aspectos conformacionais envolvidos na

atividade farmacolgica dos frmacos
QUMICA MEDICINAL
37
conseqentemente, apresenta atividade estrognica 14 vezes menor do que o

ismero trans correspondente (1.23) (Figura 1.25).
FIGURA 1.25
dos grupamentos
farmacofricos dos
estereoismeros trans
(1.23) e cisdietilestilbestrol (1.25).
CONFORMAO E ATIVIDADE BIOLGICA*

As variaes do arranjo espacial envolvendo a rotao de ligaes covalentes
sigma, associadas a energias inferiores a 10 Kcal/mol, caracterizam as conformaes. Este tipo particular de estereoisomeria extremamente relevante para o
reconhecimento molecular de uma molcula, inclusive endgena (p. ex., dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina), e explica as diferenas de atividade
biolgica, dependentes da modulao de diferentes subtipos de receptores (p.
ex., D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-HT2/5-HT3, H1/H2/H3, muscarnicos/nicotnicos, respectivamente).32
A acetilcolina (1.26), importante neurotransmissor do sistema nervoso parassimptico, capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores
muscarnicos, predominantemente localizados no sistema nervoso perifrico, e os
receptores nicotnicos, localizados predominantemente no sistema nervoso central.
Entretanto, os diferentes efeitos biolgicos promovidos por esse autacide so
decorrentes de interaes que envolvem distintos arranjos espaciais dos grupamentos farmacofricos com o stio receptor correspondente, isto , grupamento
acetato e grupamento amneo quaternrio. Eles podem, preferencialmente, adotar uma conformao de afastamento mximo, conhecida como antiperiplanar,
* O Captulo 5 discute em detalhes os aspectos conformacionais envolvidos na

atividade farmacolgica dos frmacos.
38
captulo 1
ou conformaes onde estes grupos apresentam um ngulo de 60o entre si, conhecidas como sinclinais (Figura 1.26).33 O reconhecimento seletivo dos bioligantes
muscarina (1.27) e nicotina (1.28) por estes subtipos de receptores permitiu
evidenciar que a conformao antiperiplanar de (1.26) est envolvida na interao
com os receptores muscarnicos, enquanto a conformao sinclinal de (1.26) a
responsvel pelo reconhecimento molecular do subtipo nicotnico.
FIGURA 1.26
Variaes conformacionais
da acetilcolina (1.26) e o
seletivo dos grupamentos
farmacofricos pelos
receptores muscarnicos e
nicotnicos.
QUIRALIDADE AXIAL E ATIVIDADE BIOLGICA*
* O Captulo 5 discute em detalhes os aspectos conformacionais envolvidos na atividade farmacolgica dos frmacos.
Quando variaes do arranjo espacial de molculas envolvendo a rotao de

ligaes covalentes sigma esto associadas a barreiras energticas superiores
40 Kcal/mol, observamos o congelamento de conformaes enantiomricas,
que podem ser caracterizadas isoladamente.34 Este tipo particular de estereoisomeria, chamada atropoisomerismo,31 foi inicialmente descrita em bifenilas ortofuncionalizadas (1.29) (Figura 1.27), mas grande nmero de funes orgnicas
distintas podem apresentar este fenmeno, caracterizado pela presena de propriedades quirais em ligantes que no apresentam centro estereognico.34
QUMICA MEDICINAL
39
FIGURA 1.27
Atropoisomerismo da
bifenila orto-funcionalizada
(1.29).
Diversos frmacos e substncias bioativas que apresentam e dependem desta

propriedade estrutural para o reconhecimento molecular pelo biorreceptor-alvo
so conhecidos,34 como os exemplos representados pelo gossipol e pela colchicina,
discutidos nos Captulos 2 e 3, respectivamente. Cabe destacar tambm o antibitico atropoisomrico de origem natural vancomicina34,35 (1.30) (Figura 1.28),
que era, at o final da dcada de 1980, o ltimo recurso teraputico para o tratamento de certas infeces provocadas por bactrias resistentes penicilina e
seus derivados. O mecanismo de ao deste antibitico envolve sua complexao,
atravs de ligaes de hidrognio, com o peptdeo D-Ala-D-Ala precursor do
peptideoglicano que refora a membrana externa, impedindo sua formao e
provocando a conseqente morte bacteriana35 (Figura 1.28).
FIGURA 1.28
Antibitico
atropoisomrico
vancomicina (1.30)
complexado subunidade
D-Ala-D-Ala do
peptdeoglicano
bacteriano.
40
captulo 1
* A fase farmacocintica referida em livros de lngua inglesa como ADME (A =

absoro; D = distribuio; M = metabolismo [vide p. 46]; E = eliminao).
FIGURA 1.29
Bicamada lipdica das

membranas biolgicas.
PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS
E ATIVIDADE BIOLGICA
Como mencionado, as propriedades fsico-qumicas de determinados grupamentos funcionais so de fundamental importncia na fase farmacodinmica da
ao dos frmacos, etapa de reconhecimento molecular, uma vez que a afinidade
de um frmaco pelo seu biorreceptor dependente do somatrio das foras de
interao dos grupamentos farmacofricos com stios complementares da biomacromolcula.
Adicionalmente, a fase farmacocintica, que engloba os processos de absoro,
distribuio, metabolizao e excreo,* repercutindo diretamente na biodisponibildade e no tempo de meia-vida do frmaco na biofase, tambm pode ser
drasticamente afetada pela variao das propriedades fisico-qumicas de um frmaco.
As principais propriedades fisico-qumicas de uma micromolcula capazes
de alterar seu perfil farmacoteraputico so o coeficiente de partio, que expressa
a lipofilicidade relativa da molcula, e o coeficiente de ionizao, expresso pelo
pKa, que traduz o grau de contribuio relativa das espcies neutra e ionizada.
Considerando que a grande maioria dos frmacos disponveis absorvida
passivamente, tendo de transpor a bicamada lipdica que constitui o ambiente
hidrofbico das membranas biolgicas (Figura 1.29), destaca-se a importncia
das propriedades fsico-qumicas, isto , lipofilicidade e pKa, para que o frmaco
atinja concentraes plasmticas capazes de reproduzir o efeito biolgico evidenciado em experimentos in vitro.
QUMICA MEDICINAL
41
LIPOFILICIDADE (Log P)
A lipofilicidade definida pelo coeficiente de partio
de uma substncia entre uma fase aquosa e uma fase
orgnica. O conceito atualmente aceito para coeficiente de partio (P) pode ser definido pela razo entre a
concentrao da substncia na fase orgnica (Corg) e
sua concentrao na fase aquosa (Caq) em um sistema
de dois compartimentos sob condies de equilbrio,
como ilustrado na Figura 1.30.
Os frmacos que apresentam maior coeficiente de
partio, ou seja, tm maior afinidade pela fase orgnica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofbicas, apresentando melhor perfil
de biodisponibilidade, que pode refletir em um melhor
perfil farmacolgico. A Tabela 1.2 ilustra como a introduo de grupos funcionais polares (R = OH) altera o
coeficiente de partio e, conseqentemente, a absoro
gastrintestinal dos frmacos cardiotnicos digitoxina
(1.31) e digoxina (1.32).36
FIGURA 1.30
Determinao do
coeficiente de partio (P)
de um soluto.
TABELA 1.2
COEFICIENTE DE PARTIO E A ABSORO GASTRINTESTINAL DE FRMACOS CARDIOTNICOS
Frmaco
Coeficiente de partio
P [CHCl3 / MeOH:H2O (16:84)]
Absoro
gastrintestinal (%)
Tempo de
meia-Vida (h)
Digitoxina (1.31)
96,5
100
144
Digoxina (1.32)
81,5
70-85
38
42
captulo 1
FIGURA 1.31
Modelo bilinear usado para

descrever as correlaes
entre a atividade biolgica
e a lipofilicidade de uma
srie de frmacos
congneres.
O coeficiente de partio (P) tradicionalmente

determinado pelo mtodo de shake flask, empregando
n-octanol como f ase orgnica devido sua semelhana estrutural com os fosfolipdeos de membrana. Os
valores do logaritmo do coeficiente de partio (log
P) so normalmente correlacionados com a atividade
biolgica, descrevendo em geral um modelo parablico
bilinear37 (Figura 1.31), que indica haver lipofilicidade
tima, capaz de expressar requisitos farmacocinticos
e farmacodinmicos ideais, cujo incremento leva progressiva reduo da atividade biolgica.
Alm da demonstrao das correlaes entre a atividade biolgica e parmetros fsico-qumicos (p. ex.,
lipofilicidade), os estudos de Hansch e colaboradores
demonstraram que log P uma propriedade aditiva e
possui um considervel carter constitutivo. Por analogia equao de Hammett (1935) utilizando derivados benznicos substitudos,
eles definiram a constante hidrofbica do substituinte, X, (equao 1.1):
X = Log (PX / PH)
eq.1.1
e, ento, o coeficiente de partio (Log PX) de um derivado funcionalizado com

um substituinte X apresentando pode ser calculado empregando-se a equao
1.2:
Log PX = Log PH + X
eq.1.2
acrescentando o valor da contribuio da constante hidrofbica do substituinte

X tabulada (vide Anexos) ao logaritmo do coeficiente de partio do derivado
no substitudo (Log PH).38
Podemos exemplificar o emprego desta equao no clculo do logaritmo do
coeficiente de partio do analgsico paracetamol (1.33) a partir de valores experimentalmente obtidos para o fenol (1.34), a acetanilida (1.35) e o benzeno (1.36),
como ilustra a Figura 1.32. Deve-se destacar que, em face do carter aditivo do
parmetro lipofilicidade em derivados congneres, qualquer das rotas utilizadas
na predio do Log P do paracetamol (1.33) leva a valores bem prximos daquele
obtido experimentalmente, isto , 0,46.
A limitao do emprego deste mtodo de predio do coeficiente de partio
est relacionado impossibilidade de extrapolao dos valores da contribuio
hidrofbica de radicais monovalentes (p. ex., -CH3) para radicais divalentes (p.
ex., -CH2-) ou trivalentes. Nesses casos, os valores preditos empregando as
constantes x so normalmente menores do que os valores experimentais correspondentes, fato que pode ser contornado pelo emprego das constantes fragmentais de Nys e Rekker.39
QUMICA MEDICINAL
43
FIGURA 1.32
Uso da equao de Hansch

na predio do Log P do
paracetamol (1.33).
pKa
A maior parte dos frmacos so cidos ou bases fracas. Na biofase, frmacos de
natureza cida (HA) podem perder o prton, levando formao da espcie
aninica correspondente (A), enquanto frmacos de natureza bsica (B) podem
ser protonados, levando formao da espcie catinica (BH+), como ilustra a
Figura 1.33.
A constante de ionizao de um frmaco capaz de expressar, dependendo
de sua natureza qumica e do pH do meio, a contribuio percentual relativa das
espcies ionizadas (A ou BH+) e no-ionizadas correspondentes (HA ou B) (Figura 1.33). Essa propriedade de fundamental importncia na fase farmacocintica,
uma vez que o grau de ionizao inversamente proporcional lipofilicidade,
de forma que as espcies no-ionizadas, por serem mais lipoflicas, conseguem
atravessar as biomembranas por transporte passivo; j as espcies carregadas
so polares e normalmente se encontram solvatadas por molculas de gua,
dificultando o processo de absoro passiva (Figura 1.33).
Adicionalmente, essa propriedade fsico-qumica de fundamental importncia na fase farmacodinmica, devido formao de espcies ionizadas que podem
interagir complementarmente com resduos de aminocidos do stio ativo da
biomacromolcula receptora por ligao inica ou interaes do tipo on-dipolo.
44
captulo 1
FIGURA 1.33
Grau de ionizao e a
absoro passiva de
cidos ou bases fracas.
A equao de Henderson-Hasselbach para a ionizao de cidos fracos deriva

da equao 1.340:
HA + H2O
A + H3O+
eq.1.3
onde a constante de ionizao Ka pode ser expressa pela relao das concentraes
das espcies ionizadas sobre as espcies no-ionizadas, como ilustra a equao
1.4:
[H3O+] [A]
Ka = ____________
[HA]
eq.1.4
ento, se considerarmos que:

pKa = Log Ka
pH = Log [H3O+]
eq.1.5 e 1.6
podemos transformar a equao 1.4 na equao 1.7:

[A]
Log Ka = Log [H3O+] Log _____
[HA]
[espcie ionizada]
pKa = pH Log ____________________
[espcie no-ionizada]
eq.1.7,
onde
eq.1.8
por fim, podemos atribuir frao ionizada o termo , de forma que em termos
percentuais a frao no-ionizada corresponderia 100 , chegando ento
equao para clculo do percentual de ionizao de cidos, descrita a seguir:
QUMICA MEDICINAL
100
% de ionizao () = 100 ____________________
1 + antilog (pH pKa)
45
eq.1.9
Similarmente, a equao de Henderson-Hasselbach para o clculo do grau

de ionizao de bases pode ser desenvolvida como demonstrado, produzindo a
expresso final:
100
% de ionizao () = 100 ____________________
1 + antilog (pKa pH)
eq.1.10
Sabendo-se que os principais compartimentos biolgicos tm pH definidos

(p. ex., mucosa gstrica, pH ~ 1, mucosa intestinal, pH ~ 5 e plasma, pH ~ 7,4),
as equaes de Henderson-Hasselbach podem ser empregadas na previso do
comportamento farmacocintico de substncias terapeuticamente teis, isto ,
absoro, distribuio e excreo, podendo em alguns casos permitir a obteno
de frmacos com propriedades fsico-qumicas otimizadas, como o caso do
antiinflamatrio no-esteride piroxicam (1.37).41
O piroxicam (1.37) um frmaco de natureza cida devido a presena de
funo enlica e estabilizao da base conjugada correspondente (1.38) por
ligao de hidrognio intramolecular (Figura 1.34). A absoro do piroxicam
(1.37) se d no trato gastrintestinal, sob a forma no-ionizada, sendo, portanto,
modulada pelo coeficiente de partio (P), que determina as concentraes plasmticas efetivas, alcanadas duas horas aps a administrao oral deste frmaco.
Uma vez absorvido, o piroxicam (1.37) se ioniza fortemente no pH sangneo e
cerca de 99,3% distribudo complexado com protenas plasmticas, como a
albumina. No tecido inflamado, existe uma intensa atividade metablica, controlada pela ao de proteases que acarretam em reduo significativa do pH (~5),
condies nas quais mais de 95% do frmaco se encontra na forma no-ionizada,
podendo ser adequadamente absorvido (Figura 1.34).
A adequao das propriedades fsico-qumicas de (1.37), aliada sua afinidade
pelo biorreceptor, permite que baixas doses do frmaco 20 mg/dia sejam
necessrias para alcanar o efeito teraputico desejado. Entretanto, em alguns
casos, as diferenas de pKa no so capazes de explicar diferenas no perfil farmacoteraputico de determinados frmacos, como o caso dos antagonistas seletivos
de receptores 1, metoprolol (1.39) e atenolol (1.40), os quais, apesar de apresentarem valores de pKa similares, tm coeficientes de partio bastante distintos em
funo da variao dos substituintes da cadeia lateral (-CH2OCH3 vs. CONH2)
(Figura 1.35). Apesar de esses anti-hipertensivos da classe das ariloxipropanolaminas apresentarem propriedades farmacodinmicas similares, suas propriedades na fase farmacocintica so distintas, implicando a possibilidade de emprego
clnico diferenciado. O metoprolol (1.39) um -bloqueador lipossolvel (Log P
= 1,88), metabolizado por efeito de primeira passagem,* cujo uso clnico contraindicado para pacientes com distrbios no sistema nervoso central, devido
tendncia de atravessar a barreira hematoenceflica.
* Vide, a seguir, neste captulo, os fundamentos do metabolismo de frmacos.
46
captulo 1
FIGURA 1.34
Grau de ionizao do
piroxicam (1.37) em
compartimentos biolgicos
especficos.
O atenolol (1.40) um -bloqueador hidrossolvel (Log P = 0,16), cujo uso

clnico contra-indicado para pacientes com distrbios renais, devido ao estresse
provocado pela excreo renal do frmaco na forma no-modificada.
FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DOS FRMACOS

O metabolismo dos frmacos compreende os processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificaes estruturais no frmaco. Neste contexto,
a classificao de Williams, de 1959, para as fases do metabolismo ilustrativa.42
Esse autor denominou biotransformao a primeira fase do metabolismo (fase
1) de um frmaco na biofase, englobando reaes de oxidao, reduo e hidrlise.
A fase 2 do metabolismo compreende a etapa de conjugao, envolvendo reaes
de glicuronidao, sulfatao, conjugao com glicina, acilao, metilao e a
formao de aductos com glutatio.
Raramente uma substncia orgnica, frmaco ou no, sobrevive ao cataltica dos diversos sistemas enzimticos presentes nas clulas dos organismos
vivos. Considerando-se que o arsenal teraputico atual compreende uma expressiva maioria de substncias orgnicas, pode-se antecipar que dificilmente
QUMICA MEDICINAL
FIGURA 1.35
Perfil comparativo das

propriedades fsicoqumicas do metoprolol
(1.39) e do atenolol
(1.40).
um medicamento, sinttico ou no, de natureza orgnica, resistir ao das

enzimas da biofase.43
Um frmaco tem sua utilidade teraputica medida em funo da ao benfica
que exerce sobre um dado sistema biolgico. Esta, por sua vez, depende da quantidade do frmaco administrado capaz de atingir, na concentrao necessria, o
stio de ao desejado. Portanto, o estudo do metabolismo dos frmacos se torna
essencial para o completo conhecimento de fatores farmacocinticos relevantes
ao seu uso adequado e seguro. Em termos experimentais, o estudo do metabolismo de frmacos exige o emprego de tcnicas analticas sensveis e eficazes, aliadas
a procedimentos de extrao eficientes e quantitativos, de nfimas quantidades
de substncias de fluidos biolgicos, de maneira a permitir a elucidao inequvoca da estrutura qumica dos metablitos de um frmaco, inclusive quanto a
definio de centros estereognicos, quando presentes. Estes metablitos, para
serem adequadamente isolados e terem suas estruturas elucidadas, precisam
ser teoricamente previstos, em termos estruturais, antecipando informaes sobre
as propriedades fsico-qumicas, de maneira a permitir a racionalizao da escolha
do mtodo de isolamento quali e quantitativamente adequado.44 Por outro lado,
o conhecimento prvio das provveis mudanas estruturais que um determinado
frmaco pode sofrer na biofase permite que se antecipem dados sobre sua provvel
estabilidade ante o mtodo de isolamento escolhido, garantindo sua eficincia
em termos quantitativos. Nessa tica, o conhecimento das bases tericas das
etapas de biotransfomao e conjugao, fase 1 e 2, que compreendem o metabolismo dos frmacos, em termos moleculares, torna-se essencial.
As transformaes enzimaticamente promovidas na estrutura qumica dos
frmacos podem acarretar profundas alteraes na resposta biolgica, uma vez
que modificaes moleculares, ainda que singelas, podem alterar significativamente o farmacforo, dificultando sua interao com o biorreceptor original ou,
ainda, favorecendo novas interaes com outras biomacromolculas, correspondendo a novos e distintos efeitos biolgicos, algumas vezes responsveis pelos
47
48
captulo 1
efeitos deletrios de um frmaco. Nesse sentido, a Organizao Mundial de Sade

(OMS) recomenda que os estudos do metabolismo dos frmacos sejam parte
obrigatoriamente integrante dos programas de avaliao pr-clnica e clnica de
quaisquer novos medicamentos.
Em termos estruturais, os frmacos, em sua grande maioria, podem ser considerados como micromolculas orgnicas, lipossolveis, polifuncionalizadas. Essas
caractersticas contribuem para que apresentem diferentes stios reativos ante
as inmeras enzimas da biofase. Como conseqncia dessa reatividade, um determinado frmaco produz, no raramente, distintos metablitos, visto a diferena
na cintica relativa das diferentes enzimas envolvidas em seu metabolismo. O
estudo molecular do metabolismo dos frmacos permite que se antecipe, luz
das diferenas de reatividade qumica dos distintos stios metabolicamente lbeis,
um nvel de hierarquizao na formao destes diferentes metablitos, prevendose, antecipadamente, aqueles majoritrios. Por outro lado, o conhecimento das
bases moleculares do metabolismo dos frmacos permite que se introduzam, de
modo racional, determinadas modificaes estruturais de maneira a aprimorar
sua biodisponibilidade ou eficcia (pr-frmacos).45
FASES DO METABOLISMO:
BIOTRANSFORMAO, FASE I
O destino de um frmaco no metabolismo est ilustrado no Quadro 1.1. No
primeiro caso, o frmaco originalmente inativo (pr-frmaco) sofreu uma ativao metablica, fornecendo, aps sua metabolizao, a substncia terapeuticamente til. No segundo caso, o frmaco originalmente administrado produz
um metablito de estrutura similar, biologicamente ativo, porm com propriedades farmacolgicas distintas do frmaco original, em geral responsveis pelos
efeitos txicos observados com o seu emprego. Essa situao depende da estrutura
original do frmaco administrado, que em funo disso pode sofrer biotransformaes que produzam espcies lbeis capazes de reagir covalentemente com
biomacromolculas da biofase (exemplos dessa situao sero discutidos adiante). No terceiro caso ilustrado no Quadro 1.1, o frmaco original conduz a um
metablito inativo (i.e., bioinativao metablica) com propriedades adequadas
para a sua eliminao pela via renal. Essa situao representa uma situao
ideal, infelizmente rara.
O estudo do metabolismo dos frmacos permite:
estabelecer a cintica de formao e as estruturas qumicas de seus metablitos;
QUADRO 1.1
METABOLISMO DE FRMACOS
Frmaco inativo
Metablito ativo
(Bioativao)
Frmaco ativo
Metablito ativo (mesma atividade ou no)

(Toxicidade)
Frmaco ativo
Metablito inativo
(Bioinativao)
QUMICA MEDICINAL
determinar a velocidade e o stio de absoro majoritrio;

determinar os nveis de concentrao e depsito, plasmtico e tissular,
tanto do frmaco como de seus metablitos, permitindo estabelecer sua
vida-mdia na biofase;
determinar a principal via de eliminao;
determinar os stios moleculares metabolicamente vulnerveis e correlacion-los com aqueles farmacoforicamente mais relevantes atividade;
compreender as interaes metablicas de um determinado frmaco com
outro, administrado simultaneamente ou em associaes;
determinar a toxicidade dos metablitos e correlacion-los com a estrutura
qumica;
fornecer novos compostos prottipos para atividades farmacolgicas distintas daquela do frmaco original.
Os frmacos, assim como outros agentes qumicos (solventes industriais, pesticidas, aditivos de alimentos industrializados, etc.) estranhos ao organismo (i.e.,
xenobiticos) so metabolizados por distintos sistemas enzimticos. Dentre esses,
o principal sistema enzimtico envolvido no metabolismo dos frmacos compreende as enzimas microssomais hepticas, em que se destacam uma hemeprotena oxidativa denominada citocromo P450 (CYP450) (Figura 1.36) e uma
flavoprotena NADPH-citocromo-C redutase que, associadas a lipdeos, formam o sistema MFO (mixed function oxidases, oxidases de funo mista). Embora
seja o fgado o principal stio de metabolizao dos frmacos, outros rgos e
tecidos podem metabolizar frmacos (p. ex., trato gastrintestinal, pulmes, rins).
FIGURA 1.36
Estrutura do citocromo
P450 (CYP450).
A primeira etapa do metabolismo dos medicamentos fase 1 caracteriza-se

por envolver reaes redox ou hidrolitcas, responsveis pela converso do frmaco lipoflico em um primeiro metablito mais polar. Na maioria das vezes,
49
50
captulo 1
essa etapa envolve o CYP450 heptico e compreende, basicamente, a insero de

um tomo de oxignio, originrio de uma molcula de O2, em sua estrutura
(Figura 1.37).
FIGURA 1.37
Mecanismo de
monoxigenao catalisada
por CYP450.
O sistema CYP450 composto por diversas isoenzimas, codificadas pela superfamlia de genes CYP. Esta superfamlia dividida em famlias e subfamlias,46
sendo que as principais subfamlias envolvidas com o metabolismo de frmacos so as
CYP 1A, 2A-F e 3A (Figura 1.38).
A biotransformao oxidativa da cafena
(1.41), por exemplo, mediada por diferentes isoformas de CYP450 (CYP 1A2 e 3A). A
isoforma 1A2 responsvel pela formao
de paraxantina (1.42), enquanto a isoforma
3A est envolvida com a oxidao da posio
8, levando formao do cido 1,3,7-trimetilrico (1.43) (Figura 1.39).
FIGURA 1.38
Principais isoformas de
CYP450 envolvidas no
metabolismo de frmacos.
QUMICA MEDICINAL
51
FIGURA 1.39
Metabolismo oxidativo da
cafena (1.41).
Observa-se ainda a existncia de polimorfismo gentico neste sistema enzimtico, justificando a existncia de indivduos com baixa taxa de metabolizao
de certos frmacos, enquanto outros apresentam um comportamento normal.46
Essa diferena pode acarretar uma variao individual nas reaes txicas a determinado frmaco.
Vrias reaes de bioconverso de diferentes grupos funcionais podem ocorrer
na fase 1 do metabolismo. Entre os processos microssomais, encontram-se
aqueles descritos no Quadro 1.2, englobando reaes oxidativas; j os processos
no-microssomais esto ilustrados no Quadro 1.3.
QUADRO 1.2
PROCESSOS MICROSSOMAIS DE BIOTRANSFORMAO

Oxidaes catalisadas por citocromo P450
Carbono
Hidroxilao aliftica
Hidroxilao benzlica
(Continua)
52
captulo 1
QUADRO 1.2 (continuao)
PROCESSOS MICROSSOMAIS DE BIOTRANSFORMAO

Hidroxilao allica
Hidroxilao a heterotomo
Hidroxilao aromtica
ArH
ArOH
Aminas primrias
RNH2
RNHOH
Aminas secundrias
R1R2NH
R1R2NOH
Aminas tercirias
R1R2R3N
R1R2R3N -O
Amidas
RCONHR
RCON(R)OH
Sulfetos
RSR
RSOR
Sulfxidos
RSOR
RSO2R
Azo
R-N=N-R
R-NH2 + RNH2
Nitro
R-NO2
R-NH2
Cetonas
RCOR
RCH(OH)R
Epoxidao
Nitrognio
Enxofre
Redues
QUMICA MEDICINAL
QUADRO 1.3
PRINCIPAIS BIOTRANSFORMAES NO-MICROSSOMAIS

Frmaco
Metablito
RCH2OH
RCHO
RCHO
RCO2H
R(CH2)2CO2H
RCO2H
RCH2NH2
RCO2H
RCOR
RCH(OH)R
RCH=CHR
RCH2CH2R
Entre os processos oxidativos no-microssomais de fase 1 encontram-se as

oxidaes de lcoois por ao de desidrogenases hepticas (LAD), tambm presentes nos pulmes e rins. Por ao dessas enzimas os lcoois primrios produzem
aldedos. Estudos de cintica relativa indicaram que os lcoois primrios so
muito mais rapidamente oxidados do que os lcoois secundrios, que produzem
compostos cetnicos como produtos (Figura 1.40).
Compostos aldedicos, por sua vez, so oxidados pelo sistema enzimtico nomicrossomal, denominado aldedo-desidrogenase (LDD), produzindo o cido carboxlico correspondente.
Em nvel plasmtico, ocorrem reaes de metabolizao de cidos alquil-carboxlicos por ao de -oxidases. Essas enzimas so capazes de promover a ciso
oxidativa das ligaes C-C sp3 das cadeias alifticas de cidos graxos (p. ex., 1.46),
produzindo bis-homlogos inferiores (p. ex., 1.47) (Figura 1.40).
FIGURA 1.40
Reaes nomicrossomais envolvidas

na bioinativao da
prostaglandina E2 (1.44).
53
54
captulo 1
FIGURA 1.41
Processo de Xdealquilao de frmacos.
Um complexo enzimtico no-microssomal, cobre-dependente, capaz de promover a ciso oxidativa da ligao C-N de aminas primrias endgenas ou no,
a monoaminoxidase (MAO), atualmente identificadas sob duas isoformas, a
saber: MAO-A e MAO-B. Neste processo, ocorre a oxidao do carbono- ao
heterotomo, que resulta na formao de um aza-cetal, lbil, que produz o
produto de N-dealquilao, ou X-dealquilao, onde X um heterotomo (N, O,
S) (Figura 1.41).
Compostos endognos ou exgenos, isto , xenobiticos, sofrem o processo

oxidativo mediado pelas enzimas microssomais hepticas, conforme ilustra o
produto de N-oxidao da nicotina (1.28, Figura 1.42).
FIGURA 1.42
N-oxidao da nicotina
(1.28).
Reaes no-oxidativas que ocorrem em nvel microssomal compreendem a

reduo de grupamentos nitro (NO2) e diazo (N=N). O sistema microssomal
responsvel por estas reaes no-oxidativas dependente de NADPH-citocromo
C redutase. Frmacos que possuam grupamentos nitroaromticos produzem,
por ao desse sistema enzimtico, derivados anilnicos, como ilustra a biotransformao do cloranfenicol (1.49, Figura 1.43).
QUMICA MEDICINAL
55
FIGURA 1.43
Metabolismo do
cloranfenicol (1.49).
Alguns compostos nitrados podem produzir como principal metablito a correspondente hidroxilamina, substrato para enzimas conjugativas da fase 2 (vide
infra). Embora este produto de metabolizao de substncias nitroaromticas
seja menos freqente, interfere na rota metablica de alguns agentes antibacterianos, como o derivado nitrofurnico funcionalizado, nitrofurazona (1.51), conforme ilustrado na Figura 1.44.
A reduo de diazocompostos por ao de enzimas microssomais foi descoberta com o estudo das propriedades antibacterianas do prontosil (1.53). Esse composto representa o primeiro pr-frmaco conhecido, portanto inativo in vitro. Essa
substncia sofre um processo de bioativao metablica por ao de azo-redutases
produzindo, in vivo, a sulfanilamida (1.55), responsvel pela ao antibacteriana
manifestada por antagonismo competitivo com o cido para-aminobenzico
(PABA) na biossntese do cido flico47 (Figura 1.45).
FIGURA 1.44
Formao da hidroxilamina
(1.52) durante o
metabolismo da
nitrofurazona (1.51).
FIGURA 1.45
Bioativao do prontosil
(1.53) produzindo a
sulfanilamida (1.55).
56
captulo 1
FIGURA 1.46
Converso da
sultamacilina (1.56) em
ampicilina (1.57) e cido
penicilnico-sulfona (1.58).
As redues no-microssomais representam rotas secundrias de metabolizao de frmacos, onde intervm processos de redues de compostos, aldedicos,
cetnicos e insaturados (Quadro 1.3).
Alm dos processos redox, o metabolismo de frmacos, em sua fase 1, compreende ainda reaes hidrolticas que podem ocorrer tanto em nvel heptico
quanto plasmtico. Essas reaes so catalisadas por hidrolases e transformam
steres, amidas e outras funes derivadas de cidos carboxlicos (p. ex., cidos
hidroxmicos, hidrazidas, carbamatos e nitrilas) em metablitos mais polares.
As hidrolases de steres, denominadas esterases, esto presentes no trato
gastrintestinal, no plasma, na flora microbiana intestinal e, algumas especficas,
em determinados tecidos (p. ex., acetilcolinesterase no sistema nervoso central).
As esterases plsmaticas tm sido amplamente exploradas na liberao de formas latentes de frmacos derivados de cidos carboxlicos (p. ex., penicilinas
(1.56), Figura 1.46).48
A exemplo das esterases, as amidases, responsveis pela hidrlise enzimtica

de amidas, encontram-se largamente distribudas no plasma e trato gastrintestinal, onde desempenham importantes funes na digesto. Ambos os tipos de
enzimas hidrolticas so sensveis a efeitos estricos e eletrnicos, permitindo a
previso de hidrlises cineticamente favorecidas em funo, por exemplo, de
menores restries estricas. O estudo da hidrlise de steres da cocana (1.59)
indicou que se pode prever a seletividade da reao enzimtica em funo do
menor impedimento estrico existente entre dois steres de um mesmo substrato.
Esses estudos contriburam significativamente para o desenvolvimento de novos
agentes anestsicos (Figura 1.47).
QUMICA MEDICINAL
FIGURA 1.47
Hidrlise diferenciada da
cocana (1.59).
A meperidina (1.61), um poderoso agente analgsico central sem propriedades

hipnonarcticas, mostrou-se estvel ante as esterases plasmticas em razo da
natureza neopentlica do ster em sua estrutura. Em contraste, este frmaco
pode ser facilmente hidrolisado por ao de esterases hepticas inespecficas,
indicando que tais enzimas so estericamente menos exigentes do que as isoenzimas plsmaticas (Figura 1.48).
A hidrlise de amidas, carbamatos, hidrazidas, imidas, uredas so passos de
biotransformao freqentes no metabolismo de frmacos e so geralmente mais
lentas do que a dos correspondentes steres (cf. Figura 1.47).
Por outro lado, derivados de cidos hidroxmicos (RCONHOH) produzem o

cido carboxlico correspondente, atravs ao de enzimas hidrolticas do plasma,
determinando para este grupo funcional uma enorme labilidade metablica, a
qual depende do eventual impedimento estrico, em funo da natureza do substituinte do tomo de nitrognio. Diversos derivados de cidos hidroxmicos apresentam propriedades inibidoras da enzima 5-lipoxigenase (5-LOX), responsvel
pela bioformao de leucotrienos,49 uma classe de icosanides com importantes
propriedades broncoconstritoras e, conseqentemente, com potencial teraputico
para emprego no tratamento da asma.50 Entretanto, em funo da labilidade
metablica, fruto da presena do grupamento cido hidroxmico, essencial no
mecanismo de ao desta classe de inibidores de 5-LOX, diminuiu o interesse
dos pesquisadores neste grupo de compostos, embora em 1988 tenha ocorrido a
descoberta do zileuton (1.62, A-64077) pela Abbott,51 apresentando o grupo
N-hidroxiuria bioisstero do cido hidroxmico (Figura 1.49).
FIGURA 1.48
Estrutura da meperidina
(1.61).
57
58
captulo 1
FIGURA 1.49
Zileuton (1.62), frmaco

antiasmtico contendo a
funo N-hidroxiuria.
HIDROXILAO DE SISTEMAS AROMTICOS:

XIDOS DE ARENOS
O estudo do metabolismo de frmacos que possuem anis aromticos, especialmente grupos fenilas, permitiu identificar a participao de uma espcie intermediria lbil, denominada xido de areno, conforme ilustra o metabolismo do
fenobarbital (1.63). Este barbitrico, amplamente empregado na teraputica,
produz, em uma primeira etapa de metabolizao heptica, o derivado parahidroxilado (1.65). Esse metablito regiosseletivamente formado se bio-origina
pela oxidao enzimtica do anel aromtico atravs do sistema MFO, conduzindo
ao xido de areno ou epxido correspondente (1.64). Tal intermedirio sofre um
rearranjo regioespecfico de hidreto (NIH-shift), conduzindo ao composto parahidroxilado (1.65). O rearranjo NIH favorecido pela presena de substituintes
que no estabilizem o carboction intermedirio formado, contribuindo para
sua maior reatividade52 (Figura 1.50).
Uma reao competitiva que pode ocorrer com o xido de areno intermedirio
compreende o ataque de uma hidrolase sobre o anel oxirnico tensionado, produzindo o diol correspondente, como ilustrado para o benzo[a]pireno (1.66), que
produz o derivado (1.67) (Figura 1.51).
QUMICA MEDICINAL
FIGURA 1.50
FIGURA 1.51
Formao de diis a partir

de xidos de arenos.
Mecanismos e exemplos
de formao de xidos de
arenos.
59
60
captulo 1
FIGURA 1.52
Metabolismo da
papaverina (1.68).
O mecanismo envolvido na formao do xido de areno proveniente da oxidao do benzo[a]pireno (1.66) ilustra que a etapa de oxidao inicial regiosseletiva. Outros processos metablicos apresentam a mesma caracterstica, conforme
mostrado no metabolismo da papaverina (1.68), derivado isoquinolnico tetrametoxilado. O produto de O-demetilao (1.69) formado envolve exclusivamente a metoxila indicada em vermelho em sua estrutura (Figura 1.52).
Outro exemplo ilustrativo da regiosseletividade do processo oxidativo de anis

aromticos o produto de oxidao do sistema diarilamina presente no diclofenaco (1.70) pela isoforma de CYP2C9.53 O principal metablito origina-se da
oxidao do anel aromtico mais reativo, contendo a subunidade cido actico
(posio indicada pela seta azul na Figura 1.53).
FIGURA 1.53
Regiosseletividade do
metabolismo de frmacos
aromticos, ilustrada pelo
diclofenaco (1.70). A seta
azul indica a posio
ativada. direita, viso
estrica de sua estrutura,
mostrando, em sombras
vermelhas, os stios
estericamente impedidos.
QUMICA MEDICINAL
61
A labilidade da posio benzlica, fruto de sua maior reatividade, permite

que se antecipe o principal stio de oxidao do celecoxibe (1.71), representante
da segunda gerao de frmacos antiinflamatrios no-esterides,54 lanado no
Brasil em 1999. A posio benzlica correspondente ao grupo metila (em vermelho
na Figura 1.54) permite a formao do lcool e, posteriormente, do cido carboxlico correspondente.
FIGURA 1.54
Estrutura do celecoxibe
(1.71), indicando em
vermelho o principal stio
de oxidao metablica.
direita, viso estrica da
estrutura do celecoxibe
(1.71), indicando a metila
(com sombra branca) e o
grupamento trifluormetila
em C-3 do sistema
pirazlico (sombra verde).
ETAPA DE CONJUGAO:
FASE 2 DO METABOLISMO
De maneira geral, os metablitos de fase 1 apresentam um coeficiente de partio
(P) inferior ao do frmaco original, dependendo do nvel de variao estrutural
do frmaco, inclusive quanto ao peso molecular. Entretanto, a maior polaridade
desses metablitos de fase 1 no suficiente para assegurar sua eliminao pela
principal via de excreo dos frmacos, a renal. Portanto, esses metablitos sofrem
reaes enzimticas subseqentes, chamadas de conjugao, formando conjugados mais hidrossolveis, que so excretados na urina, preferencialmente, ou na
bile.
O Quadro 1.4 ilustra as principais reaes de conjugao envolvidas no metabolismo dos frmacos. Cabe destacar que as reaes de metilao e acetilao
no aumentam a polaridade do metablito, contribuindo, em geral, para sua
bioinativao. Quando essa via de conjugao predomina na fase 2 do metabolismo de um frmaco, ocorre, como conseqncia, aumento de sua vida-mdia.
Outra reao de fase 2 relevante compreende a conjugao com glutatio, um
tripeptdeo sulfidrlico (GSH), que promove reaes de bioinativao de eletrfilos
biolgicos (vide infra).
Cabe mencionar que a presena de funes lbeis s enzimas que participam
da fase 2 do metabolismo em um determinado frmaco, permite que a etapa de
conjugao ocorra independentemente da fase 1, o que, geralmente, reduz a
meia-vida deste frmaco. Quando este processo ocorre, diz-se que o frmaco em
questo sofre efeito de primeira passagem.
62
captulo 1
IMPORTNCIA DO METABOLISMO
PARA A TOXICIDADE DOS FRMACOS
O estudo do metabolismo das acetanilidas analgsicas e antipirticas, tais como
paracetamol (1.33) e fenacetina (1.72), ilustra a importncia do conhecimento
das etapas de biotransformao que um frmaco sofre na biofase, em relao
aos efeitos adversos que pode causar. Esses analgsicos apresentam efeitos adversos distintos em nvel heptico, embora sejam estruturalmente semelhantes. O
paracetamol (1.33) causa agudas e graves necroses ao tecido heptico, detectadas
desde 1966, e integra a frmula de cerca de 11 formulaes farmacuticas no
Brasil. A fenacetina (1.72), embora seja o derivado ter correspondente ao paracetamol (1.33), responsvel por graves nefropatias, denominadas nefrites analg-
QUADRO 1.4
REAES DA FASE 2 DE CONJUGAO

Reao de fase 2
(Conjugao)
Grupo funcional presente no metablito

de fase 1 ou no frmaco
Glicuronidao
OH, COOH, NH2, SH
Sulfatao
OH, NH2
Conjugao com glicina
COOH
Conjugao com glutatio

(nucleoflico)
Grupos eletroflicos (xidos de

areno, epxidos, carboctions
transientemente formados,
enonas, etc.)
Acetilao
OH, NH2
R-OAc, R-NHAc
Metilao
OH, NH2, SH, N-heterociclo
R-OMe, R-NHMe, R-SMe

N-Me-heterociclo
Conjugado bioformado
R-OSO3H, R-NHSO3H
QUMICA MEDICINAL
sicas, razo pela qual foi proscrita em alguns pases. Considerando-se que estes
frmacos so geralmente empregados por automedicao, em que a dose e a
freqncia de utilizao no so sujeitas posologia determinada, os efeitos
adversos podem se manifestar mais gravemente. O estudo do metabolismo desses
frmacos indica a importncia do conhecimento da estrutura e mecanismo de
formao de todos os intermedirios participantes da biotransformao dos frmacos, de maneira a permitir determinar-se, em nvel molecular, aqueles responsveis, eventualmente, por efeitos benficos e txicos. O paracetamol ou acetaminofeno (1.33) produz, por ao da isoforma 2E de CYP450, a iminoquinona (1.73),
cujo mecanismo de formao foi objeto de intensa polmica entre os especialistas
em metabolismo de frmacos. Resultados iniciais do estudo do metabolismo
permitiram que fosse proposta uma transformao de um derivado N-hidroxilado
(1.75), que por desidratao subseqente produziria (1.73). Posteriormente, foi
verificado que esta hiptese no era correta, sendo hoje aceito que o mecanismo
para a formao de (1.73) envolve a transferncia de dois eltrons. Esse mecanismo explica inclusive a formao de outros metablitos do paracetamol (1.33)
como o catecol (1.74) (Figura 1.55).
FIGURA 1.55
Metabolismo do
paracetamol (1.33).
63
64
captulo 1
FIGURA 1.56
Metabolismo da fenacetina
(1.72).
Foi demonstrado que a iminoquinona (1.73) pode sofrer reaes de conjugao

envolvendo bionuclefilos presentes no fgado, especialmente com o glutatio.
O ataque nucleoflico deste sobre as espcies eletroflicas transientes, como a
iminoquinona (1.73), conduz a formao do aducto glutatio-paracetamol (1.76,
Figura 1.55). A principal razo da toxicidade heptica do paracetamol (1.33)
reside no estresse causado em relao aos hepatcitos, conduzindo a um significativo aumento das reaes de peroxidao lipdica e alterao da homeostase
de ons Ca++ , por reduo dos nveis de GSH. Foi ainda observado, com relao
a toxicidade heptica do paracetamol (1.33), que algumas enzimas envolvidas
na regulao da concentrao de Ca++ intracelular podem reagir com a iminoquinona (1.73), formando aductos irreversveis que agravam a toxicidade deste
frmaco. A compreenso deste mecanismo de toxicidade permitiu a proposta de
obteno de novos anlogos mais seguros (1.77).
Outro analgsico da classe das acetanilidas a fenacetina (1.72), que possui
em sua estrutura a funo para-hidroxila presente no paracetamol (1.33), sob a
forma do ter etilco correspondente. Esta sutil diferena estrutural suficiente
para eliminar a hepatotoxicidade, visto que no se formam
diretamente espcies reativas transientes, como a iminoquinona (1.73). Entretanto, a proteo do principal stio
de metabolizao envolvido na hepatotoxicidade favorece
um novo caminho metablico, o qual envolve a bioformao de substncias nefrotxicas como a para-fenetidina
(1.78) (Figura 1.56).
Esse exemplo demonstra que o bloqueio de uma rota
metablica identificada como toxicofrica em um frmaco
no assegura, no novo derivado estruturalmente relacionado, sua inocuidade, indicando que alteraes estruturais
guiadas pelo metabolismo exigem prudncia quando de
seu emprego como estratgia de modulao do perfil farmacoteraputico de um frmaco. Cabe destacar que, no
caso da fenacetina (1.72), conforme ilustram as reaes
de biotransformaes do Quadro 1.2, pode haver a formao do prprio paracetamol (1.33), atravs da reao de
O-dealquilao catalisada pelo sistema CYP450.
A IMPORTANCIA TERAPUTICA DO
ESTUDO DO METABOLISMO DOS FRMACOS
O estudo do metabolismo dos frmacos evidenciou que podem ocorrer certos
desvios metablicos devido s variaes diversas da funo heptica dentre os
indviduos, dependendo do estado de sade de cada paciente. Dessa forma, em
determinadas infeces ou infestaes que causam comprometimento da funo
heptica, o uso de quimioterpicos com baixo ndice teraputico deve ser feito
criteriosamente, de forma a prevenir o agravamento do comprometimento da
funo heptica do paciente.
Por outro lado, o emprego continuado de medicamentos, estratgia teraputica
comum no controle de diversos quadros patolgicos crnicos, pode induzir alteraes da funo heptica de determinado paciente, resultando em respostas de
induo enzimtica, em que a atividade metablica torna-se exacerbada, ou,
contrariamente, de inibio da funo enzimtica heptica. Ambas as possibilida-
QUMICA MEDICINAL
des resultam em efeitos indesejveis,

visto alterarem a fisiologia heptica, podendo modificar a capacidade de produo de hormnios esteroidais. Estes so
essenciais no controle de diversas funes fisiolgicas normais, alm de resultarem em modificaes imprevisveis na
velocidade de metabolizao dos medicamentos, alterando significativamente
o tempo de meia-vida na biofase. Como
ilustrao, citamos o emprego do fenobarbital (1.63), usado em certos quadros de epilepsia menor. Cav, Lafont e
colaboradores, em 1968, identificaram
o composto (1.79) como principal metablito do fenobarbital (1.63) em pacientes intoxicados pelo uso continuado
deste frmaco. Esses autores racionalizaram a formao da fenilbutirolactona
(1.79) como decorrncia das propriedades indutoras de enzimas hepticas que o
fenobarbital (1.63) possui55 (Figura 1.57).
Outro indutor enzimtico conhecido o lcool etlico, capaz de ativar diferentes sistemas enzimticos do fgado, o que resulta em acelerao da velocidade
de metabolizao dos medicamentos, reduzindo, em geral, sua meia-vida. Esse
efeito indutor enzimtico apresenta particular relevncia quando se utilizam
medicamentos que em subconcentraes plasmticas tm sua eficcia teraputica
comprometida, como o caso do uso dos antibiticos, ou outros quimioterpicos.
Estas classes de frmacos, quando em concentraes inferiores quelas necessrias aos efeitos quimioterpicos desejados, favorecem o surgimento da resistncia
do agente patolgico.
Uma situao dramtica consiste no tratamento de infeces em indivduos
com epilepsia adquirida e com leses hepticas causadas pelo abuso do lcool.
Este triste quadro no-raro em nossa populao, principalmente de baixa renda,
demonstra a importncia do conhecimento da funo heptica, em determinadas
circunstncias, como forma criteriosa de se promover a assistncia farmacutica
eficiente e adequada s necessidades de sade da populao.
Inversamente aos indutores enzimticos, alguns frmacos tm a propriedade
de inibirem a atividade do CYP450, como a cimetidina (1.80), o fluconazol (1.81),
o diltiazem (1.82) e a quinidina (1.83), entre outros (Figura 1.58). A presena
de nitrognio heterocclico ou heterotomo (stios base de Lewis) na estrutura
desses frmacos pode promover a formao de complexos com o tomo de Fe
(stio cido de Lewis) encontrado na unidade Fe-heme do CYP450, prevenindo
sua atividade oxidativa. A reduo da atividade do CYP450 resulta na diminuio
da velocidade do metabolismo oxidativo dos frmacos, permitindo que uma rota
metablica alternativa, normalmente minoritria, torne-se a principal, levando
formao de distintos metablitos. Outrossim, a reduo da via oxidativa mediada pelo CYP450 provoca um aumento na vida-mdia dos frmacos, particularmente aqueles que no sofrem efeito de primeira passagem e dependem da etapa
de oxidao (Fase 1) previamente etapa de conjugao (Fase 2) para sua subseqente eliminao renal.
O estudo do metabolismo dos frmacos parte essencial completa compreenso das razes moleculares de suas aes, estando esquematicamente resumido
FIGURA 1.57
Metabolismo de
fenobarbital (1.63) em
pacientes intoxicados.
65
66
captulo 1
FIGURA 1.58
Frmacos com
propriedades inibidoras do
CYP450.
na Figura 1.59. De fato, segundo a concepo mais atual da Qumica Medicinal,

a chave para o sucesso no desenvolvimento de um novo frmaco consiste em
minimizar os fatores imprevisveis desta molcula, tentando predizer seu comportamento ao longo da biofase, incluindo interaes com outros xenobiticos que
eventualmente possam coexistir durante o emprego teraputico. Neste mbito,
cresce a necessidade de se investigar as propriedades ADMET nas etapas mais
iniciais do processo de descoberta e caracterizao do perfil farmacolgico de
um novo prottipo candidato a frmaco, de modo a antecipar eventuais limitaes
de cunho farmacocintico e de toxicidade e aumentar a previsibilidade de seu
futuro emprego teraputico.56,57 Este desafio vem sendo enfrentado atravs do
crescente emprego de diferentes metodologias in silico de avalio dos perfis
ADMET, incluindo absoro gastrintestinal,58 metabolismo,59 permeao hematoceflica,61 toxicidade62 e biodisponibilidade,63 seguidos de valiao em modelos
biomimticos in vitro.64
QUMICA MEDICINAL
67
FIGURA 1.59
Esquema sumrio do
metabolismo de frmacos.
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ASPECTOS GERAIS

FASE FARMACODINMICA: INTERAES

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Em alguns casos, a alterao das propriedades fsico-qumicas, em funo de

FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

AFINIDADE E ATIVIDADE INTRNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES BENZODIAZEPNICOS

INTERAES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO

flurbiprofeno (1.9), antiinflamatrio no-esteride que atua inibindo a enzima

Adicionalmente, as foras de atrao eletrostticas podem incluir dois tipos

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Apesar de envolverem fracas energias de interao, as foras de disperso

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

nas estruturas de peptdeos e frmacos, essa interao pode ser considerada

LIGAO DE HIDROGNIO (LIGAO-H)

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Reconhecimento molecular do antiviral saquinavir (1.12) pelo

* No Captulo 5, detalha-se a ao do AAS.

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Um outro exemplo diz respeito ao mecanismo de ao da benzilpenicilina

FATORES ESTEREOQUMICOS E CONFORMACIONAIS

FLEXIBILIDADE CONFORMACIONAL DE PROTENAS

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Esta interpretao pode ser ilustrativamente empregada na compreenso dos

CONFIGURAO ABSOLUTA E ATIVIDADE BIOLGICA*

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

reduo do desconforto matinal em gestantes, resultando no nascimento de ca.

* Espcies bioformadas pelo metabolismo

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

As diferenas de atividade intrnseca de frmacos enantiomricos possuindo

CONFIGURAO RELATIVA E ATIVIDADE BIOLGICA*

* O Captulo 5 discute em detalhes os aspectos conformacionais envolvidos na

conseqentemente, apresenta atividade estrognica 14 vezes menor do que o

CONFORMAO E ATIVIDADE BIOLGICA*

* O Captulo 5 discute em detalhes os aspectos conformacionais envolvidos na

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

QUIRALIDADE AXIAL E ATIVIDADE BIOLGICA*

Quando variaes do arranjo espacial de molculas envolvendo a rotao de

Diversos frmacos e substncias bioativas que apresentam e dependem desta

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

* A fase farmacocintica referida em livros de lngua inglesa como ADME (A =

Bicamada lipdica das

COEFICIENTE DE PARTIO E A ABSORO GASTRINTESTINAL DE FRMACOS CARDIOTNICOS

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

Modelo bilinear usado para

O coeficiente de partio (P) tradicionalmente

e, ento, o coeficiente de partio (Log PX) de um derivado funcionalizado com

acrescentando o valor da contribuio da constante hidrofbica do substituinte

Uso da equao de Hansch

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

A equao de Henderson-Hasselbach para a ionizao de cidos fracos deriva

ento, se considerarmos que:

podemos transformar a equao 1.4 na equao 1.7:

Similarmente, a equao de Henderson-Hasselbach para o clculo do grau

Sabendo-se que os principais compartimentos biolgicos tm pH definidos

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

O atenolol (1.40) um -bloqueador hidrossolvel (Log P = 0,16), cujo uso

FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DOS FRMACOS

Perfil comparativo das

um medicamento, sinttico ou no, de natureza orgnica, resistir ao das

ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

efeitos deletrios de um frmaco. Nesse sentido, a Organizao Mundial de Sade

Metablito ativo (mesma atividade ou no)

determinar a velocidade e o stio de absoro majoritrio;