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Aula n 9 - 18-05-2013

FARMACOLOGIA
Biotransformaao ou Metabolismos
Biotransformados (metabolizados), isto : a sua molcula sofre a ao de enzimas que
modificam, acentuadamente, a sua estrutura e, consequentemente, as suas
caractersticas fsico-qumicas farmacolgicas.
Os metabolitos, regra geral, so mais hidrossolveis, o que os torna mais facilmente
excretveis que os frmacos originais.
Biotransformao origina:

Metabolitos com perda total de atividade.


Metabolitos com perda parcial de atividade.
Metabolitos que conservam a atividade total.
Metabolitos com maior atividade.

Os metabolitos podem ser:


Menos txicos que o frmaco original (mais frequente).
Mais txicos que o frmaco original.
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A biotransformao pode ocorrer:

Rim
Intestino
Pulmo
Fgado (mais importante)
Maioritariamente no reticulo endoplasmtico e citoplasma

As caractersticas biolgicas, certos estados fisiolgicos, patolgicos ou teraputicos


condicionam a biotransformao.
A idade (tanto no recm-nascido como no idoso a capacidade de
biotransformao est reduzida).
Interferncia com outros compostos exgenos ou endgenos (competio de
2 substncias pela mesma enzima).

As enzimas que metabolizam um determinado frmaco podem ser inibidas ou


estimuladas por outros frmacos administrados prvia ou simultaneamente,
alterando a metabolizao.
Nem todas as molculas de frmaco so capazes de exercer os seus efeitos no
organismo, algumas podem no ser absorvidos ou ser destrudas (metabolizadas) pelas
enzimas intestinais e hepticos antes de entrarem na circulao sangunea - efeito da
primeira passagem.

Induo enzimtica

Aumenta a velocidade de biotransformao heptica do frmaco.


Aumenta a velocidade de produo dos metabolitos.
Aumenta a depurao plasmtica do frmaco.
Diminui a semivida plasmtica do frmaco.
Diminui as concentraes plasmticas do frmaco livre e total.
Diminui os efeitos farmacolgicos se os metabolitos forem inativos.

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Excreo
Vias que excretam mais frmacos:
Biliar
Renal (mais importante) - urina
Pulmonar

O funcionamento dos rins vai diminuindo medida que a pessoa envelhece.


Quando o funcionamento dos rins no normal

Ajuste na dose / aumento no intervalo da administrao

Os frmacos excretados por via biliar podem ser total ou parcialmente reabsorvidos no
intestino delgado, acabando a sua excreo por ser feita pelo rim (circulao
enteroheptica que retarda a eliminao do frmaco).
No caso de o frmaco no ser bem absorvido no intestino delgado, ele acaba por ser
excretado pelas fezes.

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Frmaco excretado nas fezes:


Eliminao pela mucosa gio.
Excreo pela via biliar.
Frmaco que no chegou a ser absorvido.
Via pulmonar:
Frmacos inalados e essncias (quer injetadas, quer tomadas por via oral).
Ex: cebola, alho,
Os frmacos tambm podem ser eliminados por via:

Digestiva.
Sudorpara.
Lacrimal.
Trato genital.
Lctea (Ex: nicotina).

Mecanismos gerais de aes dos frmacos


Modelo chave-fechadura

Teoria dos recetores: o frmaco ativo combina-se reversivelmente com o recetor.


Este excitado e origina um processo reacional que vai produzir um efeito
(teraputico) que pode ser a contrao de um msculo, o aumento de secreo de
uma glndula, a modificao de permeabilidade de uma membrana, a inibio de uma
enzima.
Aes mediadas por recetores
Afinidade: capacidade de um frmaco se fixar sobre os recetores.
Catividade intrnseca ou eficcia: capacidade de um frmaco produzir um efeito aps a
fixao sobre os recetores.

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Um frmaco que possua as duas capacidades chama-se agonista. Um frmaco que


apenas possui a capacidade de se fixar sobre os recetores, isto , que apenas possui
afinidade, designado por antagonista.
Aes no mediadas por recetores
Exemplos:
Anestsicos locais o cloreto de etilo provoca um arrefecimento rpido das
terminaes nervosas impedindo a transmisso do sinal de dor ao SNC (anestesia local
pelo frio).
Anti-cidos so compostos alcalinos que neutralizam o excesso de cido que se
encontra no estmago.
Fatores que modificam o efeito de um frmaco
Tolerncia: diminuio da resposta do organismo a um frmaco aps a exposio
anterior ou repetida. H necessidade de aumentar as doses para produzir efeito de
igual intensidade ou durao.

Interaes farmacolgicas
Efeito aditivo - efeito combinado de 2 frmacos que atuam pelo mesmo
mecanismo igual soma dos efeitos individuais.
Sinergismo - um frmaco aumenta o efeito ou a durao de ao de um
segundo frmaco por alterao da sua metabolizao, distribuio ou
excreo.
Antagonismo farmacolgico ou competitivo - o antagonista fixa-se ao recetor
impedindo a ligao do agonista (a sua ligao ao recetor pode ser reversvel
ou irreversvel).
Bioqumico ou no competitivo - o antagonista no se liga ao recetor mas tem
um efeito inverso ao do agonista, diminuindo diretamente a quantidade do
outro frmaco disponvel no local de ao, por interferncia com a sua
metabolizao ou excreo ( o mecanismo inverso ao sinergismo).
Definies:
Dose: quantidade suficiente de frmaco deve permanecer no local da ao at que
cumpra a sua funo, mas no numa quantidade tal que produza efeitos secundrios
txicos (janela teraputica).

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Fatores que influenciam a quantidade da dose:


Velocidade de absoro da dose.
Quantidade absorvida (biodisponibilidade).
Velocidade de eliminao (tempo de semivida).

CONCENTRAO EFICAZ MNIMA (CEM): concentrao mais baixa capaz de produzir o


efeito desejado.
CONCENTRAO TXICA MNIMA (CTM): menor concentrao que origina efeitos
txicos.
JANELA TERAPUTICA: concentraes compreendidas entre a CEM e a CTM.
CONCENTRAO MXIMA (CMAX): maior concentrao plasmtica que se atinge
aps administrao do frmaco.
TEMPO MXIMO (TMAX): tempo que demora a atingir a CMAX.
CONCENTRAO MNIMA (CMIN): valor mnimo de concentrao plasmtica
(concentrao residual).
PL: perodo de latncia. Ainda no ocorreu efeito/ao
PA: perodo de ao.
IR: ndice de resposta.
CLEARANCE OU DEPURAO: volume de sangue liberto de frmaco por unidade de
tempo (ML/MIN). Inclui a eliminao do frmaco por metabolizao e por excreo.
AUC: quantidade de frmaco absorvido aps administrao de uma dose nica.
TEMPO DE SEMI-VIDA: tempo necessrio para se atingir metade da CMAX.
SEMI-VIDA DE ELIMINAO: tempo necessrio para se eliminar metade da quantidade
inicial de frmaco.
BIODISPONIBILIDADE: taxa e extenso de absoro do frmaco, frao que se torna
disponvel no local de ao.

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INTERACES MEDICAMENTOSAS
Aumento da frequncia e gravidade das interaes medicamentosas leva:
Tendncia para o uso simultneo de vrios frmacos no mesmo doente.
O uso de frmacos potentes e de estreita margem teraputica.
Com acesso mais fcil e frequente ao tratamento medicamentoso.
Tipos de interaes e mecanismos fundamentais
Carcter farmacutico: referem-se s incompatibilidades de tipo fsico-qumico que
impedem a administrao simultnea de dois ou mais frmacos na mesma
formulao.
Carcter farmacocintico: so devidas a modificaes produzidas pelo frmaco
desencadeante sobre os processos de ADME de cujo efeito modificado.
Carcter farmacodinmico: so devidas a modificaes na resposta do rgo
efectordando origem a fenmenos de sinergismo, antagonismo e potenciao.

Frmacos mais suscetveis de provocar interaes


Possuem maior afinidade para as protenas e que, portanto, podem deslocar
com maior facilidade outros frmacos aumentando a sua frao livre.
Aumentam ou diminuem o metabolismo de outros frmacos.
Alteram a funo renal e a eliminao de outros frmacos

Regras prticas de preveno e deteo


Conhecer bem os frmacos que com maior frequncia produzem interaes,
em especial os que mais se utilizam.
Ter em considerao as interaes associadas a situaes de maior gravidade.
Evitar tanto quanto possvel a utilizao de frmacos que, com maior
probabilidade, originam interaes perigosas.
Considerar sempre a situao daqueles rgos cuja patologia pode originar
mais frequentemente uma interao.
Reduzir ao mnimo os frmacos a administrar e o nmero de tomas dirias.
Considerar a possibilidade de uma interao quando o doente no reage
medicao como seria de esperar.
Durante o tratamento, observar cuidadosamente a ao teraputica e txica
quando se adicionam e suprimem frmacos.
Quando os sinais clnicos no so suficientemente claros ou fiveis, proceder
determinao dos nveis plasmticos sempre que tal seja vivel.
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Interaes farmacuticas
Algumas incompatibilidades fsico-qumicas de frmacos:
Aminofilina Broncodilatador
cido ascrbico Vitamina C
Vancomicina medicamento de uso injetvel um antibacteriano indicado
para endocardite e infees na pele
Heparina sdica Anti coagulante
Eritromicina antibacteriano
Tetraciclina antibitico
Vancomicina

A teraputica em situaes particulares


Teratogenicidade
No topo de fatores desconhecidos para as malformaes, existe um nmero de
medicamentos que podem ter risco desconhecido de teratogenicidade.
Condicionante
A indstria farmacutica tem grande dificuldade em obter esta informao. Apenas se
podem fazer estudos em animais, e os dados obtidos no permitem prever o
potencial teratognico para a espcie humana.
ADICIONALMENTE
Concluses tiradas de uma observao particular, no podem ser generalizadas,
devido alta heterogeneidade gentica e exposio a diferentes ambientes.
Agentes incuos podem tornar-se teratognicos:
Interaes de frmacos.
Doenas.
Estilos de vida

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Grvida Cordo Umbilical Feto


Toxicidade da teraputica
Existem diferentes respostas a frmacos por parte do organismo feminino durante a
gestao e as possveis consequncias de administrao de medicao antes e durante
o trabalho de parto.

Curso normal da gravidez


A durao normal da gestao humana 267 dias de conceo ou 280 dias do 1 dia
do ltimo perodo menstrual.
A regra de Nagele calcula aproximadamente a data do parto, data do 1 dia do
ltimo perodo menstrual, subtrai-se 3 meses, e adiciona-se 7 dias.
Da conceo resulta o embrio, assim designado nas primeiras oito semanas, e a partir
da designa-se de feto.
Passagem dos frmacos atravs da placenta
Interessa saber
Se o frmaco passa a barreira ou no.
A que velocidade ocorre a passagem.
Em que proporo o faz.
Mecanismos
Transporte ativo (ies e aminocidos).
Difuso passiva (principalmente os frmacos).
Gradiente de concentrao entre os dois lados de barreira.
Peso molecular.
Afinidade do medicamento para as protenas plasmticas, j que em geral,
s passam os frmacos livre.
Grau de dissociao s atravessam molculas no ionizadas.
Lipossolubilidade - quando mais lipossolvel, mais facilmente atravessa a
barreira placentria.
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Efeitos teratognicos
Os frmacos podem afetar o feto diretamente, pela passagem transplacentar, ou
indiretamente, por alterao da fisiologia materna.
Desenvolvimento fetal e efeitos dos frmacos
O momento da evoluo do ser em que ocorre a agresso pelo agente farmacolgico
tem extrema importncia
Existe a confirmao de diversos agentes teratognicos para o homem:

Citostticos
Hormonas andrognicas
Antiepilticos
Tetraciclinas
Sais de ltio
Aminoglicosdeos
Varfarina
Quinina
Quinidina
Cloroquina
Dietilestilbrestol
Penicilamina
Talidomida
Derivados do cido retinico
O lcool tambm se inclui nesta lista, pois pode levar sndroma fetal alcolico.

Existem outros agentes com potencial teratognico para o homem

Diurticos tiazdicos
Diurticos da ansa
Anticoagulantes cumricos
Antidiabticos orais
Sulfonamidas
Rifamicina
Cloranfenicol
Glucocorticides
Antitiroideus
Benzodiazepinas
Analgsicos narcticos
Ergotamina
Inibidores da sntese das prostaglandinas
Succinilcolina

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H outro grupo de frmacos, cujo efeito sobre o feto desconhecido, embora


testados em animais:

Meprobamato
Contracetivos orais
Trimetoprim
Pirimetamina

Categoria de frmacos versus gravidez segundo a Food Drug Administration


Categoria A
Estudos controlados na mulher no mostraram risco para o feto no 1 trimestre e a
possibilidade de dano fetal remoto.
Categoria B
Estudos de reproduo animal no demonstraram risco fetal, mas no existem estudos
em mulheres grvidas. Em alguns estudos em animais foram mostrados resultados
com diminuio da fertilidade, no sendo posteriormente comprovado em estudos
controlados na mulher.
Categoria C
Estudos em animais revelaram efeitos adversos no feto (teratognicos ou efeitos a
nvel do embrio), mas na mulher no h estudos controlados ou no esto
publicados. Estes frmacos somente devem ser usados se os potenciais benefcios
justificarem o risco.
Categoria D
H evidncia de risco fetal humano. H que ponderar bem os benefcios versus o risco.
Se o frmaco necessrio para uma situao de risco devida, ou uma doena grave,
para o qual outros frmacos sem risco no podem ser usados ou so ineficazes. H que
por em destaque o aviso deste efeito.
Categoria X
Estudos em animais e seres humanos demonstraram anormalidades fetais, e um risco
fetal evidente, baseado na experiencia humana. O frmaco contra - indicado em
mulheres grvidas ou que possam estar grvidas.

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Mudanas fisiolgicas na gravidez


Ocorrem muitas mudanas fisiolgicas na grvida, como por exemplo, o volume total
sanguneo aumenta 30 a 40% (1,500 - 1,800ml), os componentes celulares aumentam
cerca de 20% e o volume plasmtico cerca de 40 a 50%.
No sistema cardio vascular, aumenta 32% do dbito cardaco devido ao aumento da
frequncia cardaca e ao volume de ejeo. A presso sangunea mantm-se constante
durante a gestao.

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Teraputica medicamentosa durante o aleitamento


Existem frmacos que:
No passam para o leite.
Passam para o leite, mas no parecem ter efeitos nocivos sobre o beb
em doses teraputicas (requer prudncia na administrao e vigilncia das
reaces).
Passam para o leite com efeitos nocivos para o beb, mesmo em doses
teraputicas so de evitar.
Ainda no existe informao.
lcool
A ingesto moderada pode no causar problemas.
Grandes quantidades ou uso crnico pode causar sedao, fraqueza,
crescimento irregular e inibio da lactao.
Cafena
Uma a duas chvenas no tem efeitos de maior no beb (irritabilidade e
insnia).
Nicotina
Diminui a produo de leite e pode causar ao beb nuseas, vmitos,
taquicardia, irritao e diarreia.
Analgsicos
Em baixa dose, em principio no causam problemas ao beb.
Contudo, o seu uso crnico ou em altas doses j tm que ser
consideradas. Por exemplo, a aspirina altera o tempo da protrombina,
ou noutros casos provocar sedao, depresso do snc e dependncia.
Antimicrobianos
Talvez os mais prescritos. De um modo geral, aparecem no leite, podendo
causar candidase, diarreia e gastrenterites nas crianas.
Anticonvulsivantes
Podem aparecer no leite em baixas concentraes. H que alertar a me
para os sintomas de sedao ou falta de vontade de mamar do beb,
pelo efeito dos anticonvulsivantes.

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Medicamentos com aco no tracto digestivo


Destacam-se os laxantes (tipo bisacodil e antraquinonas) que passam para
o leite e no devem ser administrados durante a amamentao;
Os anticidos e anticolinrgicos devem ser evitados.
Sempre que possvel, h que ter precaues com os frmacosque passam para
o leite, usando frmacos alternativos.quando o risco grande e a sua
prescrio imprescindvel,deve encarar-se a suspenso do leite materno.

A composio do leite vai-se


modificando de acordo com as
necessidades do beb.

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Teraputica medicamentosa em pediatria


Os processos fisiolgicos de absoro, distribuio, metabolismo e eliminao sofrem
grandes modificaes durante a maturao biolgica do beb.
Resposta teraputica
Perodo extra-uterino
Prematuro: nascido antes das 36 semanas de gestao e com idade inferior a 1 ms.
Recm nascido: com idade at 28 dias. Fase de imaturidade fisiolgica, com rpido
crescimento, alteraes grandes e variveis no metabolismo e eliminao de frmacos.
Uso de teraputica individualizada.
Lactante: com mais de 1 ms e menos de 12 meses.
Primeira infncia: at aos 2 anos.
Segunda infncia: de 2 a seis anos. Ocorre grande desenvolvimento motor.
Terceira infncia ou pr-puberdade: dos 6 aos 12 anos.
Puberdade e adolescncia: dos 12 aos 18 anos.
Adulto: com mais de 18 anos.

Fatores que influenciam a resposta farmacolgica


Absoro - a via pela qual os frmacos atingem o meio interno. Pode passar-se por
vrios nveis de acordo com a via de administrao.
Por via oral: dois fatores afetam a absoro dos frmacos do trato
gastrointestinal: difuso passiva dependente do ph e do tempo de
esvaziamento gstrico.
Por via parentrica: a via intramuscular condiciona na criana, absoro
irregular, pois depende do local de injeo.
Por via percutnea: pode estar substancialmente aumentada nos recmnascidos, pelo insuficiente desenvolvimento da barreira epidrmica e alto grau
de hidratao da pele.
Por via rectal: no a ideal, mas muito eficaz em doentes que esto
desprovidos da via oral, como sucede no vmito ou crianas relutantes
medicao oral.

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Distribuio - depende principalmente da quantidade de gua nos diferentes


compartimentos, da ligao s protenas plasmticas, do grau de desenvolvimento da
barreira hematoenceflica e da especificidade para os diferentes recetores tecidulares.

Conforme a idade a composio


corporal vai-se modificando.

Ligao s protenas plasmticas


O recm-nascido tem baixa concentrao de protenas plasmticas. Grande parte dos
frmacos circula em ligao s protenas, mas na ausncia destas, ocorre uma maior
distribuio, podendo ocorrer casos de toxicidade. Por outro lado, os frmacos na
forma livre so mais facilmente eliminados.
Barreira hematoencefica
Funcionalmente incompleta no nascimento do beb. Fatores que tambm influenciam
a passagem de substncias por esta barreira so: hipoxia, hipotermia, grau de
imaturidade, acidose, hipoglicemia e infeo.
Metabolismo O metabolismo heptico dos frmacos no perodo no natal lento.
Como tempo mais sistemas enzimticos se constituem para reagirem comos frmacos.
Eliminao Depende dos estados de maturao fisiolgicos. A eliminao
(degradao e metabolitos) de frmacos pelo metabolismo heptico apresenta uma
sem vida mais longa no perodo neonatal.
A excreo renal a via final pelo qual muitos frmacos so eliminados pelo
organismo. Esta via est muito reduzida no perodo neonatal, mas vai atingir a
maturidade na filtrao glomerular por volta do 5ms.

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Teraputica medicamentosa em geriatria


Caractersticas fisiolgicas do envelhecimento
Composio corporal
Alteraes significativas no organismo do idoso. Diminuio da massa muscular,
volume plasmtico e gua total. O equilbrio hidroelectroltico mais instvel e difcil
fazer a sua correo.
Sistema cardio vascular
O dbito cardaco diminui 1% a partir dos 30 anos. Ocorre redistribuio do fluxo
sanguneo para o crebro, corao, rins e diminuio do fluxo heptico, o que leva a
uma alterao do tempo dos frmacos em circulao.
Sistema nervoso central
Perdas cognitivas e de memria. O crebro diminui de peso e volume, com diminuio
dos teores proteicos e lipdicos.
Sistema endcrino
A idade afeta muitas hormonas que regulam o metabolismo, reproduo e outras
funes. o caso dos diabticos, em que ocorre uma desregulao entre a glicose no
organismo e a insulina produzida no pncreas.
Andar e mobilidade
Os frmacos que causam efeitos adversos como hipotenso ortosttica, tonturas, viso
turva ou confuso, aumentam a probabilidade das quedas, pela instabilidade postural.
Sistema gastrointestinal
Alteraes na dentio, diminuio da produo de saliva, perda de sabor, so algumas
das alteraes. A diminuio de alguns minerais (Ex: clcio e ferro) pode conduzir a
patologias (Ex: osteoporose e anemias). Para alm disso, verifica se reduo da rea
de absoro das mucosas fator a ter em considerao na ao de frmacos.

Sistema geniturinrio
Sistema renal
Sistema respiratrio
Sistema imunitrio
Sistema esqueltico
Pele e tecidos

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Alteraes farmacocinticas e consequncias na teraputica

Excreo - como as funes renais apresentam um declnio com a idade, a eliminao


de frmacos tambm est afetada. O declnio mais rpido no homem que na mulher.

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