Universidade Federal de Uberlndia

Hospital de Clnicas de Uberlndia

Internato de Clnica Mdica
Neurologia
Francielly Marques Gastaldi
Doena de Creutzfeldt-Jacob
Prons so protenas infecciosas que causam degenerao do SNC. As
doenas devidas a prons so distrbios da conformao das protenas, das
quais a mais comum em seres humanos denomina-se de Creutzfeldt-Jacob
(DCJ).
A DCJ manifesta-se com demncia e mioclonia, e inexoravelmente
progressiva e em geral, causa morte dentro de um ano aps o incio. A
maioria dos pacientes com DCJ tem entre 50 e 75 anos, porm j h relatos
dessa doena em pacientes jovens e idosos.
Em mamferos, os prons se reproduzem por ligao isoforma celular
normal da protena prinica (PrP C), e podem estimular a converso de PrP C
na isoforma patognica PrP SC. A PrPC rica em hlices e tem poucas
estruturas , enquanto a PrPSC tem menos hlices e alto contedo de
estruturas . Essa transio estrutural de para na protena prinica (PrP)
constitui o evento fundamental que desencadeia as doenas devidas a
prons.
H conceitos que devemos ter em mente, quando estudamos sobre os
prons:
a) Os

prons

so

os

nicos

patgenos

infecciosos

conhecidos

desprovidos de cido nucleico; todos os outros agentes infecciosos

possuem genomas compostos de RNA ou DNA que dirigem a sntese
da sua prole.
b) As doenas devidas a prons podem se manifestar como distrbios
infecciosos, genticos, e espordicos; nenhum outro grupo de
afeces com uma etiologia nica apresenta-se com espectro to
amplo de manifestaes clnicas.

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c) As doenas devidas a prons resultam do acmulo de PrP SC, cuja

conformao difere substancialmente daquela de seu precursor PrPC.
d) A PrPSC pode existir em vrias conformaes diferentes, cada uma das
quais parece determinar um fentipo patolgico especfico. No se
sabe como uma determinada conformao de uma molcula de PrP SC
conferida PrPC durante a replicao dos prons, para produzir a
PrPSC com a mesma conformao. Alm disso, ignoram-se os fatores
que definem onde no SNS uma dada molcula de PrP SC ser
depositada.

Epidemiologia

Embora as doenas prinicas sejam raras, a DCJ a mais comum, nos

humanos. Ela pode ser subclassificada nas formas: espordica (DCJs),
familiar (DCJf), iatrognica (DCJi) e as formas variantes de DCJ (DCJv).
A grande maioria dos casos corresponde DCJ espordica (85 a 95% dos
casos), enquanto que 5 a 15% so devido a DCJf; e DCJi corresponde a
menos de 1% dos casos.
Aproximadamente um caso acontece a cada 1.000.000 habitantes/ano,
numa distribuio mundial. A idade mdia para o aparecimento da doena
de 57 a 62 anos, embora raros casos em adultos jovens e indivduos com
mais de 80 anos, tem sido descritos. Os doentes com DCJv e DCJi tendem a
ser mais jovens, o que leva a crer que possa haver uma forma diferente de
transmisso. No h predileo de sexos.
A indicncia de DCJ aumentada de 30 a 100 vezes em determinadas
regies geogrficas, incluindo as zonas do Norte da frica, Israel, Itlia e
Eslovquia, devido principalmente aos grupos de DCJf.
Em relao DCJ espordica, estudos tentaram delimitar fatores de risco
associado a doena. Os nicos fatores de risco que apresentam associao
com essa doena so: histria familiar de DCJ e histria mdica de psicose.
Em geral, a DCJf contribui para, aproximadamente, 15% dos casos de DCJ. A
DCJ iatrognica ocorreu devido a administrao de hormnios hipofisrios
de cadveres em indivduos vivos; ou transplante de enxerto dural; ou uso
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de dura-mater em procedimentos de embolizao; transplante de crnea;

transplante de fgado; utilizao de instrumentos neurocirrgicos ou
eletrodos

de

profundidade

estereotxica

contaminados;

infeco

secundria transfuso de hemoderivados infectados, que promove o

desenvolvimento da variante de DCJ. possvel que outros procedimentos
cirrgicos tambm desempenham um papel na transmisso de DCJ. Esses
casos de DCJ iatrognica ocorreram pois os tecidos transplantados eram
infectados e o doador encontrava-se no perodo de incubao da doena
antes do bito.
Estudos mostram que h a possibilidade de haver a contaminao com
outros procedimentos cirrgicos, entretanto, o perodo de incubao da
doena, no receptor, seria menor nas cirurgias que envolvem o SNC e olhos,
e maior nas cirurgias sistmicas.
J que os prons so resistentes aos mtodos de descontaminao fsica
convencional, desinfeco e esterilizao; os instrumentos mdicos
requerem limpeza com procedimentos especficos. importante manter os
instrumentos midos aps sua utilizao, por imerso em gua por exemplo
pois a esterilizao no parece ser to eficaz no tecido seco. Antes da
esterilizao, os instrumentos devem ser descontaminados em uma
mquina automtica. As opes de esterilizao que parecem ser eficazes
so:
1. Autoclave a 134C por 18 minutos em um esterilizador pr-vcuo.
2. Autoclave a 132C durante 1 hora, num esterilizador por gravidade.
3. Mergulhar em NaOH durante 1 hora, retire e lave com gua, e em
seguida, transferir para uma panela aberta e autoclave durante 1
hora a 121C num esterilizador por gravidade; ou 134C para um
esterilizador pr-vcuo.
4. Mergulhar em NaOH durante 1 hora; em seguida, o calor do
esterilizador por gravidade 121C por trinta minutos, e em seguida,
limpar conforme protocolo de esterilizao de rotina.
Se os instrumentos no so totalmente acessveis s aes especficas de
esterilizao, como descritas anteriormente, devem ser descartados.

Patologia:
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O perodo de incubao para a DCJ iatrognica ainda desconhecido, e

provavelmente depende do modo de transmisso.

Acredita-se que o

perodo de incubao tenha um tempo mdio de 9 a 10 anos, com base em

modelos matemticos. No entanto, perodos de incubao to curto quanto
cinco anos e, longos, como trinta anos, j foram relatados em pacientes.
O contato fsico com pacientes CJD, no representa risco de transmisso e
precaues especiais no so necessrios ao seu cuidado. No entanto,
precaues especiais devem ser empregues na manipulao de fluido
cerebrospinal,

bem

como

tecido

de

biopsia;

todos

os

materiais

instrumentos utilizados devem ser descontaminados de acordo com

protocolos estabelecidos.
No exame patolgico macroscpico, a maioria dos casos apresentava algum
grau de atrofia, com aumento ventricular. A atrofia pode incluir as estruturas
cinzentas profundas, como: caudado, putmen e tlamo. Em contraste com
a Doena de Alzheimer, o hipocampo poupado. O cerebelo pode tambm
apresentar um grau de atrofia, geralmente pela perda de matria cinzenta.
As principais alteraes histolgicas das doenas prinicas, so: mudana
espongoforme e perda neuronal, especialmente das camadas corticais III-V,
sem processo inflamatrio; e acmulo de protena prinica.
Os vacolos que criam as alteraes espongiformes da DCJ so redondos e
possuem entre 20 a 50 microns de dimetro. A microscopia eletrnica
demonstrou que a vacuolizao um processo intraneuronal, e que a perda
sinptica outra caracterstica em comum.
A vacuolizao espongiforme pode ocorrer em outras

doenas. Doenas

neurodegenerativas associadas a severa perda neuronal, produzem um

estado de degenerao espongiforme nas fases finais da doena.
Os vacolos so geralmente maiores e mais irregularmente distribudos, do
que comparado aos da DCJ. Eles normalmente esto concentrados nas
camadas superiores (camadas I-III) do crtex cerebral. Microvacuolizao na
demncia temporal normalmente visualizada restrita s camadas corticais
superiores, e aos lobos temporal e frontal. A vacuolizao transcortical na
demncia com corpos de Levy, normalmente, restrita ao lobo temporal
medial. Encefalopatias metablicas, isqumicas agudas ou por outros
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processos de hipxia, podem dar esse critrio microscpico. Finalmente, a

fixao tecidual inadequada ou pobre em processamentos podem causar
mudanas e artefatos, que se assemelham-se aos vacolos prinicos.
O acmulo da protena prinica, detectada por tcnicas de imunohistqumica. A protena prinica pode ser distribuda em vrios padres,
tais como a distribuio perivacuolar, difusa sinptica ou em placas.
O tipo de distribuio em placas est mais relacionada a algumas doenas
prinicas, como o Kuru, a Sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ou
a DCJ variante.

Manifestaes clinicas

Deteriorao

mental

rapidamente

progressiva

mioclonias

so

as

manifestaes principais da DCJ espordica. A morte geralmente ocorre

aps um ano do incio dos sintomas.

A deteriorao mental pode se

manifestar

de

com

demncia,

distrbios

comportamento,

dficits

envolvendo funes corticais superiores. Alteraes na concentrao,

memria, julgamento so, geralmente, os primeiros sintomas. Mudanas no
humor, como apatia e depresso, so comuns; euforia, instabilidade
emocional e insnia tambm so comuns, e podem ser sinais dessa doena.
Com a progresso da doena, desenvolve-se um quadro de demncia
progressiva, e mioclonias (90% dos casos).
Sinais extrapiramidais como hipocinesia, e manifestaes cerebelares,
incluindo nistagmo e ataxia, ocorrem em cerca de dois teros dos pacientes.
Sinais de acometimento do trato corticoespinhal aparecem em 40 a 80%
dos pacientes, incluindo o achado de hiperreflexia, sinal de Babinski e
espasticidade.
Os pacientes mais jovens com DCJ espordica, tendem a apresentar
caractersticas clnicas um pouco diferente dos pacientes mais velhos
(quadros mais tpicos). Em estudos, os sintomas psiquitricos foram mais
proeminentes e o curso clnico foi mais prolongado em pacientes mais
velhos.
Alguns achados, que podem ser compatveis com DCJ, mas que, quando
presentes, devem levantar a suspeita de um diagnstico alternativo, so:
anormalidades de nervos cranianos, alteraes sensoriais, e envolvimento
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do

sistema

nervoso

perifrico.

Distrbios

de

respostas

pupilares,

movimentos extra-oculares anormais, neuropatia trigeminal e disfuno

vestibular foram todos relatados em casos de DCJ, mas no so sintomas
caractersticos dessa doena. Sinais e sintomas sensoriais so comuns na
variante da DCJ, mas so extremamente atpicos nas outras doenas
prinicas humanas.
Um grupo de variantes ou subtipos dessa doena tem sido descritas e
definidas, com base nos achados neurolgicos focais, que refletem o
envolvimento predominante de regies cerebrais individuais. Exemplos
dessas

temos:

Heidenhain);

acometimento

cerebelar

predominantemente

(variante

visual

Oppenheimer-Brownell);

(variante
tlamo;

acometimento de estriado. As variante da DCJ espordica tambm tm sido

classificadas com base no gentipo do gene da protena prinica, e nas
propriedades moleculares da mesma.
Utilizando a classificao molecular, temos seis fentipos clnicos de DCJ
espordica. A frequncia e a durao da doena so baseadas em estudos
realizados nos EUA e na Europa:
a) MM1 e MV1 (mioclnica, variante Heidenhain) representam cerca de
70% dos caos de DCJ clssica, acometendo pacientes com idade
avanada, apresentando-se com demncia rapidamente progressiva
associada a mioclonias proeminentes, e uma curta durao da
doena (mdia de 3,9 meses). O fentipo MM1 o mais comumente
associado a complexos peridicos da onda afiada no EEG.
b) VV2 (variante atxica) responsvel por aproximadamente 15% dos
casos de DCJ espordica, e apresenta-se com ataxia desde o incio.
Muitas vezes, apresenta-se inicialmente como um achado isolado,
com demncia tardia. Apresenta maior durao de doena (mdia de
7 a 9 meses).
c) MV2 (variante placa Kuru) responsvel por 9% dos casos, e se
apresenta com ataxia e demncia progressiva, com caractersticas
psiquitricas proeminentes. Apresenta maior curso de doena (mdia
de 17,1 meses). Raramente complexos peridicos da onda afiada so
vistos no EEG.
d) MM2 pode se apresentar tanto como variante talmica ou uma
variante cortical. Alguns, mas no todos, tem acometimento em
idades mais jovens, com um curso de doena relativamente longo,
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cerca de 14 meses. A protena 14-3-3 no LCR estava presente em 61

a 91% dos pacientes com MM2, e os complexos peridicos da onda
afiada so frequentemente ausentes nesse tipo (mais ausente neste
tipo do que nos outros). As caractersticas clnicas do tipo MM2 da DCJ
espordica mais parecida com a Variante da DCJ. A variante
talmica MM2 responsvel por 2% dos casos, e a durao mdia de
doena de 15,6 meses. A insnia, hiperatividade psicomotora,
ataxia

comprometimento

cognitivo

so

as

manifestaes

predominantes, e esse subtipo se assemelha muito a Insnia Fatal

Familiar. A variante cortical MM2 responsvel por 2% dos casos,
com uma durao mdia de doena de 15,7 meses. Demncia a
manifestao predominante, enquanto que alteraes ou sinais
cerebelares ou visuais so raramente descritos nesse subtipo.
e) A VV1 responsvel por 1% dos casos, e caracterizada por notvel
demncia progressiva, com durao mdia de doena de 15,3 meses;
est associada a nveis aumentados da protena 14-3-3 no PCR e
ausncia de complexos peridicos da onda afiada.

Diagnstico diferencial

DCJ

deve

ser

diferenciada

das

outras

causas

de

demncia.

Ocasionalmente a Doena de Alzheimer e a demncia fronto-temporal so

associadas a mioclonias e um curso mais rapidamente progressivo, e por
isso, pode ser confundida com DCJ. Ataxia proeminente ou parkinsonismo
quando presentes, associada a demncia, pode sugerir Demncia de corpos
de Levy, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de mltiplos sistemas.
No entanto, mesmo que seja habitual ter um quadro de demncia
progressiva, as demncias degenerativas, praticamente nunca possuem
curso da doena que evolui para o bito em at 12 meses, como a DCJ.
Outras entidades que podem ser confundidas com DCJ so:
a) Doenas auto-imunes, incluindo sndromes paraneoplsicas, doenas
desmielinizantes, vasculite no SNC, sarcoidose e encefalopatia de
Hashimoto.
b) Infeces, incluindo a encefalite viral e ps-viral, fngica, e meningite
tuberculosa, alm do HIV.
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c) Neoplasias, incluindo o linfoma, a gliomatose cerebral, e sndromes

paraneoplsicas espongiformes.
d) Toxinas, e distrbios metablicos, incluindo degenerao cerebral
alcolica e acidemia metilmalnica.
e) Doena cerebrovascular, angiopatia amiloide cerebral, incluindo
MELAS (Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose lctica e
episdios tipo AVC; caracteriza-se por retardo de crescimento,
convulses generalizadas ou focais e episdios que parecem AVC
isqumico ou acidente isqumico transitrio, que podem progredir
para encefalopatia progressiva e acidose lctica) e CADISIL (A
arteriopatia

cerebral

autossmica

dominante

com

infartos

subcorticais e leucoencefalopatia; doena hereditria autossmica

dominante de pequenos e mdios vasos sanguneos que tem, como
caracterstica, a ttrade: demncia, distrbios psiquitricos, cefalia e
acidentes vasculares cerebrais frequentes).
f) Doenas psiquitricas, como a depresso.

Diagnstico

A bipsia cerebral continua sendo o padro-ouro para o diagnstico de DCJ.

Entretanto, podemos lanar mo de critrios criados para facilitar a anlise
da possibilidade desse diagnstico.
O CDC delineou os seguintes critrios para provvel DCJ espordica:
a) Demncia progressiva e
b) Pelo menos duas das quatro caractersticas clnicas seguintes:
mioclonia,

distrbio

visual

ou

cerebelar,

disfuno

piramidal/extrapiramidal, mutismo acintico e

c) EEG atpico durante qualquer durao da doena e/ou ensaio positivo
de

14-3-3

no LCR,

com

evoluo

clnica

para

morte

em

aproximadamente dois anos; e/ou RNM com altas anormalidades no

sinal do caudado e/ou do putmen, na imagem ponderada em difuso
ou pela recuperao pela inverso atenuada e;
d) Investigaes de rotina no devem sugerir

um

diagnstico

alternativo.

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No entanto, o diagnstico definitivo requer que essas caractersticas

estejam em combinao com um ou mais dos seguintes resultados
neuropatolgicos:
a) Perda de neurnios, gliose, degenerao espongiforme, ou placas
positivas para protena prinica no histopatolgico do tecido cerebral.
b) Colorao positiva para protena prinica, pr-tratamento do tecido
cerebral com proteinase K para destruir a protena prinica reativa.
c) Transmisso da doena neurodegenerativa caracterstica em animais
experimentais.
d) Demonstrao das mutaes dos genes RPPN.
Tcnicas de imuno-histoqumica, tais como ELISA e dependente da
conformao imunoensaio (CDI) pode detectar a presena e os nveis de
PrPSC (protena prinica) em tecido cerebral humano causador de doena ou
na autpsia, em amostras de bipsia.
Dentre os exames de neuroimagem, a RNM a mais indicada para avaliar
os casos de DCJ. O protocolo recomendado de RNM, para avaliar pacientes
com suspeita de DCJ, incluem imagens em T2, imagens axiais com
espessura de 3 mm; Flair Axial, com imagens com espessura de 3 mm;
imagens em T1 e imagens ponderadas em difuso.
Anormalidades demonstradas no T2 e FLAIR, com hiperdensidade de sinal
no putmen e cabea do caudado, so os achados mais comumente
associados em pacientes com suspeita de DCJ. Menos comumente, observase hiperintensidade em globo plido, tlamo, crtex cerebral, cerebelar e
em substncia branca.
A RNM na sequncia ponderada em difuso a forma mais sensvel de se
avaliar o exame, nos casos de suspeita de DCJ. Este exame tambm mais
sensvel no incio da doena, mostrando anormalidades antes do incio dos
sintomas e achados clnicos caractersticos, como a mioclonia e os
complexos peridicos da onda afiada.
Pacientes com suspeita de DCJ espordica, com hipersinal em T2, no
caudado e no putmen, possuem propenso a ter demncia precocemente,
menor sobrevida, e VV2, MV2 ou MM1. Hipersinal talmico est mais
associado a VV2 e MV2; e grande hipersinal cortical mais associado a VV1
w MV1. Os pacientes com a forma talmica MM2 de DCJ espordica, podem
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apresentar crebro normal na RNM, ou at mesmo na ponderada por

difuso; ou apresentar apenas uma atrofia tardia ou alterao de substncia
branca.
DCJ precoce caracterizada pelo aumento de sinal, na RNM ponderada na
difuso, no crtex ou matria cinzenta profunda (particularmente o ncleo
caudado e putamen anterior), ou ambos. O sinal anormal pode ser unilateral
ou bilateral, focal, multifocal ou difusa, e assimtrico ou simtrico. Os
valores

correspondentes

coeficiente

de

difuso

aparente

(ADC)

so

diminudos, sugerindo de difuso restrita e leso de tecidos.

A DCJ, na fase intermediria, caracterizada por progresso das leses
assimtricas e unilaterais, nas imagens ponderadas em difuso, com
progresso das leses do caudado para envolver o putmen. As imagens em
FLAIR so mais propensas a mostrar alteraes de sinal, entretanto no
superada pelas imagens na ponderada em difuso. A atrofia generalizada e
dilatao ventricular podem ser evidentes em todas as sequncias.
A fase tardia ou terminal de DCJ caracterizada por atrofia generalizada
proeminente e dilatao ventricular.
A RNM muito melhor que a TC para avaliar a suspeita de DCJ. Na TC, o
paciente com DCJ pode apresentar-se sem anormalidades. Logo, a TC pode
ser usada somente para excluir diagnsticos diferenciais.
No EECG observamos complexos peridicos da onda afiada, bi ou trifsicos,
que so bem sugestivos de DCJ. Alm disso, para determinarmos o
diagnstico, o EEG tem que possuir as seguintes caractersticas:
a) complexos peridicos da onda afiada (sem outras alteraes), a
maioria com uma durao entre 100 e 600 milissegundos, e intervalo
entre complexos de 500 a 2000 milissegundos.
b) Complexos lateralizados ou generalizados.
c) Pelo menos cinco intervalos repetitivos com uma diferena de
durao < 500 milissegundos, para excluir atividade semiperidica.
Devemos sempre lembrar que barbitricos e benzodiazepnicos podem
mascarar complexos peridicos da onda afiada, e que a presena desses
complexos mais frequentes quanto maior a idade do paciente acometido.

10 | P g i n a

A elevao da protena 14-3-3 no patognomnica de DCJ, mas auxilia no

diagnstico dessa doena. Outras patologias podem apresentar-se com
aumento da protena 14-3-3 no LCR, como a encefalite herptica,
encefalopatia hipxica, metstases cerebrais, doenas paraneoplsicas, e
encefalopatias metablicas. A heterogenicidade clnica e molecular da DCJ
espordica, tambm pode afetar os resultados do teste da protena 14-3-3.
Estudos

em

pacientes

com

DCJ

espordica,

demonstraram

que

sensibilidade da protena 14-3-3 no LCR era elevada nos subtipos clssicos

de MM1 e MV1 (91 a 100% dos casos), e relativamente baixa na maior parte
dos subtipos no clssicos, especialmente MM2 e MV2 (57 a 68%). Esses
estudos sugerem que o ensaio da protena 14-3-3 possa ser til para o
diagnstico dos subtipos clssicos de DCJ, mas que pode apresentar
resultado falso-negativo para os subtipos no-clssicos.
Outros estudos demonstraram que a protena Tau tambm pode ser usada
para anlise do LCR na suspeita de DCJ , da mesma forma que a protena
14-3-3. Segundo alguns estudos, a presena de qualquer um dos seguintes
marcadores est associado elevada sensibilidade para anlise do LCR para
DCJ: protena 14-3-3, protena Tau, S100, e enolase especfica neuronal. No
entanto, a sensibilidade permanece baixa (50 a 85% dos casos) para o
subtipo MV2 no clssico de DCJ, com especificidade global tambm
pequena (57 a 88% dos casos).
Existem ainda muitas pesquisas que tentam avaliar outras formas de
diagnstico.

Tratamento

No existe um tratamento eficaz para a DCJ, que uniformemente fatal. A

morte geralmente ocorre dentro de um ano do incio dos sintomas, com uma
durao mediana de doena de seis meses.

11 | P g i n a