Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia

ISSN 1516-8484 verso impressa

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.29 n.3 So Jos do Rio Preto jul./set. 2007
doi: 10.1590/S1516-84842007000300003
ARTIGO ARTICLE

Fisiopatologia das doenas falciformes: da mutao

gentica insuficincia de mltiplos rgos

The pathophysiology of sickle cell disease: from the genetic

mutation to multiorgan disfunction

Marco Antonio ZagoI,II; Ana Cristina Silva PintoII

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da USP
Hemocentro de Ribeiro Preto

II

RESUMO
As principais alteraes fisiopatolgicas das doenas falciformes so revistas,
levando em conta trs nveis: a) molculas e clulas, b) tecidos, c) organismo
completo. Dedica-se especial ateno aos fenmenos inflamatrios crnicos,
molculas de adeso expressas anomalamente, interao entre hemcia falciforme,
clulas endoteliais, leuccitos e plaquetas e fisiopatologia da vaso-ocluso. As
manifestaes clnicas mais importantes, como anemia, dor e insuficincia de
mltiplos rgos so abordadas. Alm disso, os fatores que modulam a gravidade
da doena falciforme, como os hapltipos, a co-herana de -talassemia, mutaes
em genes relacionados a trombofilia e elevao da hemoglobina fetal so revistos.
Palavras-chave: Doena falciforme; fisiopatologia; inflamao; molculas de
adeso.

ABSTRACT
The most important pathophysiological abnormalities of sickle cell disease are
reviewed, taking into account three levels: a) molecules and cells, b) tissues, c)
organism as a whole. We dedicated especial attention to the chronic inflammatory
phenomena, abnormally expressed adhesion molecules, the interaction among
sickle cells, endothelial cells, leukocytes and platelets, and their role in the
pathophysiology of vaso-occlusion. The clinical manifestations, like anemia, pain
crises and multiorgan dysfunction are covered. Factors that modulate disease
severity, like the co-inheritance of a-thalassemia, gene mutations related to
thrombophilia and the elevation of fetal hemoglobin are discussed.
Key words: Sickle cell disease; pathophysiology; inflammation; adhesion
molecules.

Introduo
As cadeias de alteraes que ligam o defeito molecular s manifestaes clnicas
nos pacientes com doenas falciformes devem ser consideradas em trs nveis
(Tabela 1, figura 1):
a) molculas e clulas
b) tecidos e rgos
c) organismo completo (o paciente)

Cada um desses nveis implica vias preferenciais (por exemplo: desoxigenao leva
polimerizao da hemoglobina S (HbS), que leva falcizao das hemcias) e
numerosos fatores condicionantes que podem intensificar ou diminuir os efeitos,
gerando uma impressionante variabilidade clnica. Os principais fatores que podem
influenciar o fentipo das doenas falciformes so:
a. O gentipo da doena: homozigose para HbS (anemia falciforme) ou gentipos
compostos do tipo HbS/HbC, HbS/beta-talassemia, HbS/HbD;
b. Fatores genticos que podem influenciar no processo de polimerizao da HbS,
no fenmeno de falcizao e na hemlise;
c. Outros fatores genticos que podem alterar a resposta individual doena, a
suas complicaes ou ao tratamento;
d. Fatores ambientais como o local onde vive o paciente, prevalncia de doenas
infecto-contagiosas, condies socioeconmicas e acesso assistncia mdica.
Assim, um distrbio monognico no nvel molecular, causado por uma mutao
nica, produz uma doena multifatorial quando considerado no contexto clnico, que
se expressa por uma grande diversidade de fentipos.

Molculas e clulas

As manifestaes clnicas das doenas falciformes derivam diretamente da

anormalidade molecular representada pela presena da hemoglobina S (HbS). As
hemoglobinas A (HbA) e fetal (HbF), mesmo em concentraes elevadas, no
formam estruturas organizadas dentro das hemcias, quer quando oxigenadas ou
desoxigenadas. As molculas de HbS, por outro lado, quando desoxigenadas, se
organizam em longos polmeros de filamentos duplos, que por sua vez se associam
em feixes com um duplo filamento central rodeado de seis filamentos duplos de
polmeros. Esses feixes de "cristais" dentro das hemcias podem ser vistos
microscopia eletrnica e determinam deformaes das clulas. A deformao mais
conhecida provocada por feixes de polmeros se organizando mais ou menos
paralelamente, dando hemcia uma forma alongada conhecida por "hemcia em
foice" ou "falcizada", embora as hemcias anormais possam assumir um amplo
espectro de alteraes morfolgicas.
O fenmeno de falcizao tem condicionantes que o facilitam ou dificultam. Para
que as molculas de HbS se agreguem necessrio que, alm de desoxigenadas,
estejam em elevada concentrao, o que facilita sua associao. Alm do mais, o
fenmeno de falcizao no instantneo, mas ocorre aps um retardo, de forma
que se a hemoglobina voltar a se oxigenar, a falcizao no ocorre. Assim, para que
ocorra falcizao, necessrio que a hemcia sofra um retardo na circulao. Isso
ocorre de maneira heterognea, mas predomina em alguns rgos. O exemplo mais
exuberante representado pelo bao, onde as condies de circulao facilitam a
falcizao, provocando repetidos enfartos que levam fibrose e destruio do rgo
na maioria dos pacientes (auto-esplenectomia). Como conseqncia desse retardo
da polimerizao, a falcizao no ocorre de fato na maioria das hemcias em cada
ciclo de passagem pelos capilares, mas em apenas uma pequena porcentagem das
clulas que, ao serem reoxigenadas, reassumem aspecto normal. Assim, a
falcizao grosseira de grande porcentagem das hemcias em um vaso mais a
conseqncia do retardo e da vaso-obstruo do que a sua causa propriamente
dita.
No entanto, a formao de polmeros de HbS dentro das hemcias tem como
conseqncia mltiplas alteraes da clula (Tabela 2), as mais importantes das
quais so o efluxo de potssio, o aumento do clcio intracelular e da membrana, a
formao de polmeros da Hb com protenas da membrana, em especial da banda
3, a exposio de molculas da membrana celular como fosfatidil-serina (PS) e
CD36. A membrana , assim, o principal espelho onde se refletem alteraes
moleculares que esto ocorrendo no interior da clula. Essas modificaes tm
conseqncias que as amplificam, levando s manifestaes clnicas: a) provocam
um aumento da adeso de hemcias ao endotlio, desencadeando fenmenos
inflamatrios que influenciam tambm os granulcitos e plaquetas; b) enrijecem a
membrana e toda a hemcia, encurtando sua sobrevida em circulao; c) provocam
leses microvasculares; d) causam uma depleo de NO que contribui para
vasoconstrio e ativao da inflamao; e) ativam a coagulao.

Inflamao e adeso celular ao endotlio

As doenas falciformes caracterizam-se por manifestaes inflamatrias crnicas.
De fato, parece que a gnese de grande parte das manifestaes clnicas dessas
doenas liga-se a trs mecanismos inter-relacionados: a) adeso de eritrcitos,
granulcitos, moncitos e plaquetas ao endotlio vascular; b) fenmenos
inflamatrios crnicos, exacerbados por episdios agudos; c) produo de
intermedirios inflamatrios, como citocinas e alteraes do metabolismo de NO.
A adeso de eritrcitos ao endotlio vascular provavelmente o mecanismo
primrio pelo qual as alteraes moleculares que ocorrem na hemcia so
transmitidas aos tecidos. Essa adeso, como foi dito, pode causar obstruo e
hipxia local, com agravamento da falcizao, ao mesmo tempo em que
desencadeia os fenmenos inflamatrios, que sero mais intensos se houver
necrose de tecidos. Ao mesmo tempo, ocorrem alteraes de coagulao, alm
mobilizao de clulas inflamatrias agudas (granulcitos) e crnicas (moncitos).
Assim, embora esses fenmenos sejam concomitantes e inter-relacionados, para
facilitar a abordagem eles sero discutidos separadamente.

Molculas de adeso
Os eritrcitos falciformes expressam maior nmero de molculas de adeso (PS,
CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU) na superfcie externa da membrana celular do que
eritrcitos normais (Tabela 3). Essas molculas favorecem a interao com o
endotlio e com outras clulas, propagando o processo de vaso-ocluso. Algumas
dessas molculas (CD36 e o Cd49d) esto expressas somente nos reticulcitos.
Como essas clulas jovens so mais aderentes e esto presentes em maior nmero
nesses pacientes, elas desempenham papel importante no fenmeno vaso-oclusivo.
O CD36 um receptor glicoprotico que se liga a vrias protenas da matriz
extracelular, como a trombospondina, que intermedeia a ligao da clula com o

endotlio. O antgeno de ativao tardia (VLA-4 ou 41) uma integrina que

promove a interao entre clula-endotlio via ligao direta com a VCAM-1,
expressa no endotlio, ou via fibronectina da matriz extracelular. O marcador
CD49d corresponde cadeia a4 dessa integrina. O CD47 um glicoprotena
transmembrana que em eritrcitos, parece estar associada ao complexo Rh. Ele
serve como
receptor da trombospondina (TSP) que faz a ligao entre eritrcito e endotlio via
receptor da vitronectina (v3) e facilita a quimiotaxia de leuccitos.

O BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) uma protena produzida pelo gene do
grupo sangneo Lutheran que promove interaes entre clula-clula e clulamatriz extracelular. A interao de eritrcitos falciformes com a laminina via
receptor de BCAM/LU um dos fenmenos de adeso mais bem caracterizados na
anemia falciforme.1
A fosfatidilserina (PS) uma molcula de adeso presente em maior quantidade na
parte interna da membrana celular do que exposta na superfcie de eritrcitos
normais, mas em uma parcela dos eritrcitos falciformes essa proporo se inverte.
Estudos j comprovaram que eritrcitos com maior exposio dessa molcula
possuem potencial de adeso celular trs vezes maior que eritrcitos normais. A PS
liga-se ao receptor da vitronectina (v3 ) do endotlio via TSP. Alguns trabalhos
correlacionaram exposio de PS nos eritrcitos gerao de trombina, substncia
necessria para formao de cogulos de fibrina, confirmando a importncia da
exposio da PS como um dos principais determinantes de aderncia celular e da
ativao da cascata da coagulao na crise vaso-oclusiva.2
Os neutrfilos ativados expressam CD64, integrinas (L2 e M2), receptor da
trombospondina (CD36), molculas de adeso leuccito-endotlio (L-selectinas) e
leuccito-plaquetas [ligante da P-selectina (PSGL-1)], que favorecem a adeso ao
endotlio, recrutam plaquetas e outros neutrfilos para o stio de inflamao, alm
de secretarem H2O2 que lesa o endotlio vascular.3
As plaquetas ativadas dos pacientes com doena falciforme expressam maior
quantidade de P-selectina (CD62p), que favorece a ligao com o endotlio e com
neutrfilos via PSGL-1 e de v3 (CD61), receptor de vitronectina. A ativao
plaquetria tambm aumenta a afinidade da GP1b-IX-V pelo fator de von
Willebrand e da GPIIb-IIIa pelo fibrinognio.

As clulas endoteliais ativadas expressam molculas como VCAM-1 (vascular-cell

adhesion molecule 1) e ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), que facilitam a
adeso de clulas sangneas ao endotlio.4
Muitas dessas alteraes de molculas de adeso desaparecem ou se reduzem
durante o tratamento com hidroxiuria, reforando o possvel papel desses achados
em relao s manifestaes clnicas.5,6

Fenmenos inflamatrios
O estado inflamatrio crnico que ocorre nos pacientes com doena falciforme
decorrente de diversos fatores que se interligam e se retroalimentam, formando um
ciclo inflamatrio permanente.
O endotlio vascular constitui um fator muito importante no processo inflamatrio e
de vaso-ocluso. As clulas endoteliais participam na manuteno da hemostasia e
produzem xido ntrico, substncia vasodilatadora que regula o tnus vascular. O
endotlio lesado expe fator tecidual, que desencadeia a cascata da coagulao e
libera multmeros de von Willebrand que participam da hemostasia primria. A
hemlise crnica de hemcias falciformes libera hemoglobina livre e arginase,
enzima que utiliza o substrato usado para a produo de NO. A depleo de
substrato e o seqestro de NO causam reduo local desta substncia e
vasoconstrio. O fenmeno de vasoconstrio, por sua vez, retarda o fluxo
sangneo e favorece a falcizao das hemcias falciformes. Alm de produzir NO,
as clulas endoteliais liberam endotelina-1, um peptdeo pr-inflamatrio e potente
vasoconstritor de grandes e pequenas artrias e veias. Durante quadros
inflamatrios agudos, como sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA),
coagulao intravascular disseminada e sepse, os nveis plasmticos de endotelina1 esto elevados, assim como nos pacientes com doena falciforme. Alm da ao
vasoconstritora, esse peptdeo aumenta as concentraes de VCAM-1 e ICAM-1
solveis e tambm estimula moncitos a secretarem citocinas inflamatrias, como
IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, GC-SF e substncias que aumentam a produo de
superxidos pelos neutrfilos. As plaquetas, estimuladas pela presena dessas
citocinas inflamatrias, liberam multmeros de von Willebrand estocados nos
grnulos-a que favorecem a ligao entre plaquetas, endotlio e o eritrcito
falciforme, via receptor da vitronectina e receptor do complexo Gp1b-IX-V.7 Alm
disso, as plaquetas tambm liberam certa quantidade de trombospondina e
fibronectina, ligantes entre endotlio e clulas. Os neutrfilos ativados por essas
citocinas inflamatrias so recrutados para o stio inflamatrio, aumentam a
produo de perxidos e expem maior quantidade de molculas de adeso em sua
superfcie, facilitando a adeso ao endotlio, a outros neutrfilos, a plaquetas e a
hemcias falciformes, culminando com fenmenos vaso-oclusivos feqentemente
observados na doena falciforme.8

O paciente com doena falciforme

Anemia
A principal causa da anemia nesses pacientes a menor sobrevida das hemcias;
trata-se, pois, de anemia hemoltica, com aumento da bilirrubina indireta,
hiperplasia eritride da medula ssea e elevao dos reticulcitos. No entanto, alm

da hemlise, outros fatores podem contribuir para a gnese da anemia ou agravla: carncia de folato, insuficincia renal, crises aplsticas e esplenomegalia (Tabela
4). Embora a maioria dos pacientes com anemia falciforme tenha autoesplenectomia em virtude dos repetidos episdios de enfartes esplnicos, com
conseqente cicatrizao e destruio do rgo, a preservao do bao mais
freqente em pacientes com S/-talassemia ou HbS/HbC, ou nos homozigotos com
anemia falciforme que recebem transfuses irregularmente durante a infncia.
Nestes pacientes, as transfuses podem preservar o bao que, aumentado, agrava
a anemia. Em situaes no complicadas a anemia em geral moderada; sendo
crnica, e devido ao aumento da concentrao intracelular de 2,3-difosfoglicerato
(2,3-DPG) que facilita a liberao de O2 nos tecidos, os sintomas de anemia so em
geral pouco pronunciados. Embora seja mais acentuada nos homozigotos SS e nos
heterozigotos duplos com 0-talassemia, mesmo nestes casos a maioria dos
pacientes mantm nveis de hemoglobina acima de 7 g/dL e no necessitam de
transfuses crnicas (Tabela 5).

Sintomas e conseqncias da anemia, no entanto, fazem parte da evoluo das

doenas falciformes, em especial dos homozigotos: retardo da maturao sexual,
sobrecarga cardaca com insuficincia cardaca na terceira dcada de vida e
contribuio para a gnese das lceras de perna.
As crises aplsticas so mais freqentes nos primeiros anos de vida; so causadas
por infeco por parvovrus, que provoca uma parada passageira da eritropoese.
Em indivduos normais, a aplasia transitria produzida pela infeco viral passa
despercebida, pois resulta em queda pouco acentuada dos nveis de hemoglobina.
No entanto, em pacientes com anemia falciforme, j anmicos apesar da
hiperplasia eritride, a supresso da eritropoese por alguns dias suficiente para
agravar acentuadamente a anemia.
Dor
A dor no paciente falciforme pode ser um sintoma agudo ou crnico. No quadro
agudo, a dor est associada a isquemia tecidual aguda causada pela vaso-ocluso.
A topografia mais freqentemente relatada abrange membros inferiores e
superiores. Em casos mais graves, a dor em regio torcica acompanhada de febre,
dispnia e hipoxemia caracteriza a sndrome torcica aguda, complicao aguda
com maior ndice de mortalidade na doena falciforme. No quadro agudo, o controle
rpido da dor essencial para interromper o processo vaso-oclusivo. A escolha do
analgsico a ser administrado depender da intensidade da dor. Escalas subjetivas
de dor, onde o paciente pontua sua dor de 1 a 10, so aplicadas na maioria dos
servios especializados no atendimento desses pacientes. Nos casos mais leves,
analgsicos como dipirona e paracetamol so administrados por via oral e, em
casos mais graves, o uso de opiides endovenosos como a morfina se faz
necessrio. Nos casos moderados e graves, a hidratao endovenosa com salina
0,9% utilizada para reduzir a viscosidade sangnea e corrigir possvel
desidratao, que favorecem a falcizao das hemcias, enquanto a hidratao oral
deve ser estimulada nos casos leves.
O mecanismo desencadeante da dor sempre complexo e provavelmente
heterogneo consoante o local de ocorrncia. Assim, a dor da dactilite (sndrome
mo-p) corresponde a um processo inflamatrio florido, iniciado por necrose da
medula ssea nas pores distais dos membros. Por isso, a dor acompanhada de
evidentes sinais inflamatrios, como edema e calor. J a sndrome torcica gua
tem uma origem mista: envolve vaso-ocluso e infeco, na maioria das vezes
combinadas. Embora muitas vezes as culturas de escarro e hemoculturas para
bactrias resultem negativas, h evidncias de que em muitos desses casos
ocorrem infeces primrias ou secundrias por Mycoplasma, Legionella e
Chlamidia. Alm disso, em 44% a 60% dos casos h demonstrao de ocorrncia
de mbolos gordurosos. Por outro lado, um estudo multicntrico conduzido nos
Estados Unidos no identificou um agente ou mecanismo etiolgico em mais de
40% dos casos de sndrome torcica aguda em pacientes com menos de 20 anos de
idade.9 A abordagem da dor crnica mais complexa, principalmente porque na
maioria das situaes no h uma causa nica que pode ser tratada. Geralmente
ela est associada a necrose assptica da cabea do mero ou do fmur, causada
pela isquemia ssea crnica em territrios pouco vascularizados. Nesses casos, o
paciente faz uso de analgsicos de modo contnuo, e em muitos casos sem controle
satisfatrio do quadro. O tratamento definitivo a colocao de prteses
ortopdicas, mas como a meia vida dessas prteses diminuda nesses pacientes
devido a alta taxa de infeco, essa modalidade teraputica reservada para casos
com comprometimento importante da deambulao. Atualmente, com o uso de
prteses mais modernas (cementless arthroplasty), as complicaes intraoperatrias e ps-operatrias esto diminuindo, aumentando a eficcia desse tipo
de tratamento.10

Insuficincia de mltiplos rgos

A evoluo das doenas falciformes marcada por um amplo espectro de
complicaes clnicas, que atingem a maioria dos rgos e aparelhos. Algumas
dessas complicaes no reduzem a expectativa de vida do paciente, embora
possam comprometer consideravelmente a qualidade de vida: lceras de pernas,
retinopatia, necrose ssea (especialmente da cabea do fmur), clculos de
vescula. Outras alteraes, no entanto, comprometem diretamente a funo de
rgos vitais e esto diretamente associadas a risco de vida. Neste grupo
destacam-se as infeces, as complicaes cardiorrespiratrias (especialmente a
insuficincia cardaca congestiva e a sndrome torcica-aguda), a insuficincia renal
e os acidentes vasculares cerebrais.
Algumas dessas manifestaes tm uma acentuada predominncia ou esto
limitadas a uma faixa etria; os mecanismos subjacentes a essa predominncia
etria nem sempre so evidentes (Tabela 6). Assim, as insuficincias cardaca e
renal e a retinopatia so manifestaes tipicamente tardias, que exigem uma longa
evoluo da leso tissular para se manifestarem. Da mesma forma, os clculos
biliares acumulam-se aps vrios anos de hemlise crnica e excreo aumentada
de bilirrubinas. Por outro lado, a dactilite (sndrome mo-p) limita-se aos primeiros
anos de vida, a maioria dos casos ocorrendo antes dos dois anos de idade;
tipicamente uma exteriorizao de necrose e inflamao da medula ssea das
extremidades dos membros, e, com o crescimento, a medula ssea dessa regio
substituda por medula gordurosa, e a manifestao no mais ocorre.

Tambm h variaes etrias na forma de manifestao de algumas manifestaes

comuns. Por exemplo, a sndrome torcica aguda precedida ou acompanhada de
dor em 10%-25% dos pacientes quando ocorre at a idade de 10 anos, e em
menos de 5% dos pacientes aps essa idade; por outro lado, 5%-25% dos
pacientes do primeiro grupo tm febre, em comparao com cerca de 50% dos
pacientes mais velhos.11
Quatro mecanismos bsicos constituem as bases das leses teciduais nesses
pacientes:
a) anemia;
b) vaso-ocluso com hipxia, necrose, fibrose e desorganizao microvascular;
c) sobrecarga de ferro;
d) asplenia.
O bao tem um papel singular como causa de morte nas doenas falciformes. Na
maioria dos pacientes com a forma homozigtica (SS), os numerosos infartos levam
sua fibrose e desaparecimento anatmico, nos primeiros 2-5 anos de vida, que
pode ser precedido de perda da funo (asplenia funcional) quando o bao, embora
presente, j perdeu a funo. A principal conseqncia da asplenia o aumento do
risco de infeces graves, especialmente por Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e Klebsiella sp., entre outros, que
produzem meningites ou septicemias graves associadas a elevada mortalidade.
Essa a principal causa de morte por essas doenas na primeira infncia, e o uso
de medidas profilticas como vacinas antipneumoccicas e profilaxia com penicilina
reduziram drasticamente a morte sbita dessas crianas. No entanto, o bao,
enquanto presente, pode ser sede de uma complicao aguda muito grave: a crise
de seqestro esplnico. Nesse caso, algumas vezes desencadeado por infeces
banais, mas na maioria das vezes sem causa reconhecida, o bao retm um grande
volume de hemcias no prazo de algumas horas. Alm do acentuado aumento do
volume do bao, provoca uma queda rpida da hemoglobina, produzindo um
quadro que se assemelha a um choque hemorrgico.
A idade mediana de morte de um grupo de 3.764 pacientes na dcada de 90 foi de
42 anos (homens) e 48 anos (mulheres) para os homozigotos SS e 60 e 68 anos,
respectivamente, para os pacientes com hemoglobinopatia SC. Entre os pacientes
com anemia falciforme, 18% das mortes em adultos ocorreram em pacientes com
insuficincia de rgo, principalmente insuficincia renal, enquanto 33% no
tinham insuficincia de rgo, mas morreram durante uma crise falciforme: em
78% dos casos foi uma crise de dor, sndrome torcica ou ambas, enquanto 22%
tiveram um AVC.12
Fatores que modulam a gravidade da doena falciforme
Algumas caractersticas genticas tm grande importncia na gravidade clnica da
doena, porque determinam a concentrao intracelular de HbS. A elevada
concentrao de HbS essencial para que a polimerizao da HbS se inicie e se
propague rapidamente, provocando a falcizao e os fenmenos celulares que
desencadeiam as leses tissulares. Assim, gentipos que produzem uma menor
concentrao de HbS ou uma elevao de HbF (que no interage com as molculas
de HbS) dificultam a polimerizao e a falcizao, reduzindo a gravidade e
intensidade das manifestaes clnicas. Por esses motivos, o quadro mais grave
na anemia falcifome e na S0-talassemia sem nveis elevados de HbF (ou seja, HbF
< 10%), enquanto os quadros mais leves so aqueles com elevao da HbF e S+talassemia. Nestes ltimos pacientes ocorre a produo de HbA que, embora em
menor quantidade do que a HbS, suficiente para inibir a formao de polmeros. A

hemoglobinopatia SC tem uma posio intermediria, porque a hemoglobina C

(HbC) capaz de participar parcialmente da formao de polmeros com HbS.
As elevaes de HbF tm um papel muito importante para modular o quadro das
doenas falciformes. Os nveis de HbF em adultos so determinados
geneticamente;13 a presena de alelos que determinam ligeiras elevaes de HbF
so comuns e no so associados a manifestaes clnicas, mas, quando presentes
em um indivduo com doena falciforme, provocam uma elevao de HbF maior do
que a habitual na doena. Tambm existem formas de persistncia hereditria de
HbF heterocelular, mais raras, mas que podem se associar doena falciforme.
Como conseqncia do papel inibitrio que a HbF exerce sobre o processo de
falcizao, reduzindo a gravidade das manifestaes clnicas, desenvolveu-se uma
busca ativa de drogas que reativassem a sntese de HbF no perodo ps-natal. Essa
busca levou descoberta do efeito teraputico da hidroxiuria na doena, e
investigao de numerosos outros compostos em fase experimental. Embora o
efeito teraputico da hidroxiuria provavelmente compreenda outros fenmenos,
como a modificao das molculas de adeso de hemcias, granulcitos e
plaquetas, e a reduo da produo de granulcitos, participantes diretos dos
fenmenos inflamatrios da doena, seu efeito elevando a HbF muito consistente.
Alm disso, os hapltipos da regio dos genes de globina tm um papel
importante na determinao da gravidade da doena, em parte pelo menos por
influenciar o nvel de HbF. Assim, o hapltipo Senegal, raro no Brasil, est associado
a nveis mais elevados de HbF, enquanto o hapltipo rabe-Indiano, que no ocorre
no Brasil, tem os nveis mais elevados de HbF, e corresponde forma mais benigna
de anemia falciforme, oligossintomtica ou assintomtica.
Em 1992 ns fizemos o primeiro estudo brasileiro mostrando a distribuio de
hapltipos ligados ao gene da HbS no Brasil, inicialmente restrito a Ribeiro Preto,
na regio Sudeste, e depois estendido a outras cidades brasileiras.14,15 Hoje existem
perto de mil cromossomos de HbS mapeados no Brasil, sendo que alguns dos
maiores estudos esto resumidos na tabela 7. Embora haja certa diversidade
regional, de um modo geral predomina o hapltipo Banto, seguido do hapltipo
Benin, sendo raros os exemplos de hapltipo Senegal. Essa distribuio reflete
muito bem a proporo de escravos africanos de diferentes regies trazidos ao
Brasil durante o perodo de trfico de escravos. Embora haja ainda certa
diversidade regional, ela tende a desaparecer e no reflete a proporo das
diferentes etnias que chegaram nos diferentes portos brasileiros, em especial
devido aos movimentos migratrios internos. De qualquer forma, a proporo
muito diversa daquela observada em qualquer outra rea de prevalncia da anemia
falciforme, e por esse motivo as doenas falciformes podem ter caractersticas
diversas em nossa populao.

Considerando ainda que ativao de vrios componentes do sistema de hemostasia

fazem parte do mecanismo de doena, as variaes genticas associadas a
protenas de coagulao e s plaquetas tm sido bastante investigadas,
particularmente a possibilidade de que a variante de fator V Leiden, a mais bem
conhecida e freqente causa de trombofilia hereditria, pudesse ter um papel
importante determinando a suscetibilidade a fenmenos obstrutivos vasculares. Os
resultados de vrios estudos so dispersos, mas no conjunto no identificam at o
momento qualquer contribuio consistente.23 Da mesma forma, considerando o
grande nmero de reaes e de intermedirios metablicos envolvidos nos
fenmenos inflamatrios que compem o quadro da doena, polimorfismos de
genes relacionados com defesa, inflamao e metabolismo tm sido amplamente
investigado, mas at o momento os achados consistentes so escassos, como por
exemplo a demonstrao de que uma das variantes do gene da mieloperoxidase,
associada menor produo da enzima, agrava as manifestaes infecciosas.24
To importantes quanto as variaes genticas, os fatores adquiridos so
responsveis pela variabilidade clnica e do prognstico de pacientes com doenas
falciformes. O nvel socioeconmico e educacional ocupa uma posio central, pois
determina variantes que influenciam diretamente a evoluo da doena e seu
prognstico: acesso ateno mdica, diagnstico precoce, alimentao e nutrio
de boa qualidade, acesso a saneamento bsico e, portanto, gua de boa qualidade
e menor exposio a infeces, melhores condies de vida e de trabalho, alm do
tratamento rpido de complicaes.

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