1 Dos bales aos stents metlicos farmacolgicos: uma breve histria da

interveno coronria percutnea

1.1 Angioplastia com cateter-balo: o incio da interveno
coronria percutnea

Em 1977, Andreas Gruntzig realizou, de forma pioneira em humanos, o

procedimento que viria a revolucionar a cardiologia contempornea, a
angioplastia coronria percutnea. Utilizando um cateter-balo de
confeco prpria, Dr. Gruntzig procedeu dilatao bem-sucedida de uma
leso localizada no proximal da artria descendente anterior de um jovem
paciente internado no Hospital Universitrio de Zurique, na Sua. A partir
daquele momento, um novo mtodo para tratamento das obstrues no
leito coronrio surgia como alternativa menos invasiva cirurgia de
revascularizao miocrdica. A despeito de seu aspecto revolucionrio, logo
observou-se que a angioplastia com cateter-balo possua algumas
importantes limitaes no tratamento da doena coronria, sobretudo nos
casos de obstrues mais complexas. Essas limitaes faziam-se presentes
tanto precocemente, ainda durante o procedimento, como tambm mais
tardiamente, nos primeiros meses aps a interveno.
Os resultados imediatos da dilatao coronria com cateter-balo nem
sempre eram previsveis e no raro resultavam em extensas dissees do
leito arterial, com fechamento abrupto do vaso e necessidade imediata de
cirurgia cardaca.
Em mdio prazo, at 50% dos pacientes tratados com angioplastia com
balo apresentavam recorrncia da obstruo, como resultado, sobretudo,
do remodelamento negativo do segmento tratado, devido ausncia de um
suporte mecnico intracoronrio capaz de conter o processo reparador
vascular, especialmente no perodo de trs a quatro meses aps a
interveno percutnea.
Posteriormente, avaliando-se o resultado das intervenes com cateterbalo em modelos animais, notou-se que o aumento dos miofibroblastos
capazes de sintetizar colgeno e, consequentemente, induzir retrao
tecidual seria um dos principais responsveis pelo "encolhimento" do vaso,
ou seja, pelo remodelamento negativo. Apesar das limitaes supracitadas,
notou-se que, findo o processo de cicatrizao vascular, sobretudo depois
do sexto ms aps a interveno percutnea, havia, ao contrrio, um
"ganho" nas dimenses da luz arterial, fruto do processo inverso de
remodelamento, ou seja, devido a um remodelamento positivo ou
expansivo, propiciado pela ausncia de uma estrutura permanente
intracoronria que limitasse a resposta arterial natural. Embora naquele
momento no se tivesse dado a devida importncia a esse achado, mais
tarde ele seria um dos pilares para impulsionar a criao dos suportes
vasculares biorreabsorvveis (SRB), como ser visto adiante neste manual.

Naquele momento, porm, fazia-se necessrio encontrar rapidamente uma

alternativa melhor ao simples cateter-balo, caso contrrio, a incipiente
angioplastia coronria estaria destinada apenas a uma minoria de
pacientes, com leses simples, localizadas e no excessivamente
fibrticas/calcificadas; ou seja, seria um procedimento de exceo.
Vrias tcnicas alternativas, incluindo aterectomia direcional e rotacional e
laser, foram testadas sem benefcios adicionais e associadas, algumas
vezes, a srias complicaes.
Finalmente, praticamente uma dcada aps o advento do cateter-balo, foi
concebido um dispositivo metlico que viria mais uma vez revolucionar a
interveno coronria percutnea, o stent.

1 . 2 Stents metlicos no farmacolgicos: a expanso da

interveno coronria percutnea
O termo stent foi utilizado pela primeira vez em 1916 pelo cirurgio plstico
holands Jan Esser, em aluso a uma prtese dentria desenvolvida pelo
odontlogo ingls Charles Thomas Stent.
Os primeiros prottipos de stents coronrios surgiram de um projeto
desenvolvido pelo engenheiro Hans Wallstent e pelo cirurgio cardaco Ake
Senning. Esse projeto resultou no primeiro stent metlico coronrio
auroexpansvel, o Wallstent, implantado em humanos pela primeira vez em
1986 pelo cardiologista francs Jacques Puel.
Entretanto, vrias limitaes daquele dispositivo inicial, inclusive
relacionadas sua forma de liberao, no permitiram sua adoo mais
difundida entre os cardiologistas intervencionistas da poca.
Somente em outubro de 1987, Dr. Eduardo Sousa viria a implantar em
humanos o primeiro stent metlico balo-expansivo de Palmaz-Schatz, que
se mostrou eficaz e alavancou a interveno coronria percutnea,
superando as principais limitaes da ento preponderante angioplastia
com cateter-balo.
O uso desses dispositivos tornou o procedimento percutneo mais
previsvel, com elevadas taxas de sucesso imediato, a despeito do maior
grau de complexidade das obstrues coronrias abordadas. Alm disso,
reduziu significativamente a retrao elstica e
o remodelamento arterial negativo, os dois principais mecanismos
responsveis pelo insucesso da teraputica percutnea com cateter-balo,
conforme j mencionado. A combinao desses benefcios possibilitou a
expanso da indicao dos procedimentos percutneos, consolidando sua
aplicao em diversos cenrios da prtica clnica.

Entretanto, a presena de um "corpo estranho" metlico no interior da

coronria, em associao ao barotrauma decorrente da presso empregada
para liberar a endoprtese, exacerbam a resposta inflamatria local, dando
incio a uma cascata reparatria que, em alguns casos, pode resultar em
hiperproliferao neointimal, cuja traduo clnica mais comum a
reestenose.
A hiperproliferao neointimal compreende uma sequncia temporal de
eventos da cascata cicatricial, como, por exemplo, agregao plaquetria,
infiltrado de clulas inflamatrias, deposio de proteoglicanos etc. 13 As
explicaes sobre as possveis alteraes processadas no endotlio vascular
que poderiam resultar na reestenose no interior do stent encontram-se
agrupadas em um modelo com base celular e molecular proposto por
Weltand Rogers em 2002.
Ao longo de praticamente uma dcada, tentou-se minimizar essa resposta
hiperproliferativa de diversas maneiras. Os stents metlicos tiveram seu
desenho aperfeioado, com a introduo de novas ligas metlicas e,
sobretudo, diminuio da espessura das hastes, o que poderia minimizar a
resposta inflamatria local. Tambm foram tentadas estratgias com
medicamentos antiproliferativos de efeito sistmico e novos dispositivos
mecnicos.
Apenas a braquiterapia, por meio da aplicao direta da radiao
intracoronria, mostrou algum efeito promissor, atenuando a formao de
tecido neotintimal aps o implante de stents. Entretanto, o entusiasmo
inicial viu-se limitado pela ocorrncia de reestenose nos segmentos
imediatamente adjacentes aos stents, caracterizando o chamado "efeito de
borda". 17 Alm disso, foi evidenciada tambm a perda dos resultados
iniciais intrastent no acompanhamento mais tardio (> 1 ano),
caracterizando o fenmeno de late catch-up. Novamente, seria necessria
uma dcada para que a soluo desse problema fosse vislumbrada. O
advento dos stents farmacolgicos, uma combinao das plataformas
metlicas j existentes com medicamentos antiproliferativos e um polmero
carreador, viria marcar o incio da terceira revoluo na Cardiologia
Intervencionista.
1.3 Stents metlicos farmacolgicos: a consolidao da interveno
coronria percutnea
Os stents farmacolgicos surgiram da combinao do aumento do
entendimento da biologia da reestenose com a escolha de medicamentos
direcionados a uma ou mais sries de modificaes biolgicas do processo
restentico.
Desde meados da dcada de 1990, foram testados, no ambiente pr-clnico,
diferentes tipos de medicamentos dotados de ao anti-inflamatria
(dexametasona), antiproliferativa (sirolimo, paclitaxel, actinomicina D,
angiopeptina, cido micofenlico, "antisense", tacrolimo, everolimo),

antimigratria (batimastate) e pr-endotelial (estrgeno). Alguns desses

medicamentos, inclusive, chegaram a ser testados no cenrio clnico, a
maioria sem um resultado satisfatrio no que se refere preveno da
reestenose.
1. 3. 1 Stents farmacolgicos com polmero durvel
O primeiro stent farmacolgico a demonstrar efetividade clnica foi o stent
Cypher (Cordis, Johnson & Johnson, Warren, NJ,EUA), com sirolimo, testado
de forma pioneira em humanos no Instituto Dante Pazzanese, no ano de
1999. O acompanhamento dos primeiros 30 pacientes tratados com esse
dispositivo demonstrou hiperplasia neointimal insignificante aos 4, 12, 24 e
48 meses. Isso foi confirmado no estudo randomizado multicntrico, RAVEL
(A Randomized Comparison of a Sirolimus-Eluting Stent With a Standard
Stent for Coronary Revascularization). Assim, a introduo dos stents
farmacolgicos marcou a terceira revoluo da Cardiologia Intervencionista.
A seguir, surgiu tambm o stent Taxuse (stent com eluio de paclitaxel;
Boston Scientific Corporation, Natick, MA, EUA), que teve sua eficcia
demonstrada em diversos ensaios clnicos controlados (srie de estudos
TAXUS), sendo tambm aprovado para uso comercial.
Entretanto, embora tenham atingido seu objetivo principal de maneira
eficaz, com a reduo da ocorrncia da reestenose, a segurana dos stents
farmacolgicos de primeira gerao foi questionada pela biocompatibilidade
subtima do polmero e endotelizao tardia do stent, algo imperfeita,
podendo, em alguns raros casos, resultar em tromboses tardias e muito
tardias. A degradao inapropriada desses polmeros e o alto peso
molecular respondiam, em parte, pelos problemas daqueles polmeros.
Os novos polmeros presentes nas geraes atuais de stents farmacolgicos
(Xience Prime, PromusElement e Rezolute~Integrity) geram uma mnima
resposta inflamatria, em parte pelos novos elementos utilizados para a sua
confeco, mas tambm por serem aplicados apenas na superfcie
abluminal (externa) do stent, o que reduz significativamente a massa
polimrica utilizada. A Tabela 1.1 contm uma breve descrio dos stents
farmacolgicos com polmero durvel de primeira e segunda gerao.

Tabela 1.1 Principais stents farmacolgicos com polmeros durveis.

1. 3. 2 Stents farmacolgicos com polmero absorvvel

Alm de melhorar a biocompatibilidade e reduzir a carga polimrica, outra
forma de minimizar esse efeito negativo seria desenvolver sistemas com
polmeros absorvveis, que, uma vez tendo cumprido sua finalidade seminal
de transportar e controlar a liberao dos medicamentos antiproliferativos,

iniciariam um processo biolgico de fragmentao e absoro pelo

organismo do indivduo tratado.
A maioria desses novos stents farmacolgicos utilizam o cido poli-Llactdeo (PLLA) e do cido poli DL-lactdeo-co-glicoldeo (PGLA), que
progressivamente se decompem em sreres at finalmente serem
degradados em cido ltico. Nos stents farmacolgicos com polmero
degradvel, a liberao do medicamento ocorre no somente pela difuso
deste, mas tambm pela degradao da matriz polimrica.
O benefcio dessa nova tecnologia foi demostrado no estudo LEADERS, que
comparou o stent Biomatrix, com polmero bioabsorvvel de PLLA, ao stent
Cypher, de primeira gerao, com polmero durveL Ao final de cinco anos
de seguimento clnico, o grupo de pacientes tratados com o novo stent com
polmero absorvvel apresentou tendncia a menor quantidade de eventos
cardacos adversos (22,3 vs. 26,1 %; Psup = 0,07) e uma significativa
reduo na taxa de trombose aps o primeiro ano do procedimento (0,7 vs.
2,5%; Psup = 0,003).
Entretanto, a bem da verdade, no existe at o momento comprovao da
superioridade desses stents com polmero absorvvel quando comparados
s novas geraes de stents farmacolgicos com polmeros durveis de
melhor biocompatibilidade.
A Tabela 1.2 contm uma breve descrio dos principais componentes de
sistemas de stents farmacolgicos com polmeros bioabsorvveis.
Tabela 1.2 - Principais stents farmacolgicos com polmeros
absorvveis.
1.3.3 Stents farmacolgicos sem polmeros [ou no polimricos]
Ao menos no campo conceitual, melhor do que qualquer tipo de polmero,
durvel ou bioabsorvvel, o ideal seria desenvolver stents farmacolgicos
sem polmeros. Entretanto, a presena do polmero est intimamente
relacionada no somente ao transporte do medicamento antiproliferatvo ao
stio da leso aterosclertica a ser tratada, mas tambm desempenha papel
central no controle da liberao desse medicamento, o que pode ser
decisivo para a eficcia ou a falncia de um stent farmacolgico.
A maioria dos sistemas no polimricos utiliza modificaes microscpicas
na superfcie do stent a fim de criar microporos capazes de carrear o
medicamento. Contudo, sprays, colas e outras tecnologias tambm tm sido
testadas. A Figura 1.1 ilustra um exemplo de superfcie modificada para
transportar medicamentos antiproliferativos.
Figura 1.1 - Fotomicroscopia de YUKON Choice (plataforma do
stent no polimrico YUKONe Choice0E5 de ao inoxidvel (316).
que foi modificado por meio de um tratamento exclusivo de sua

superfcie externa. Criando uma superfcie seletivamente

microestruturada revestida com sirolimo (superfcie PEARL ~).
Cabe lembrar que esse ainda um campo incipiente da cardiologia
intervencionista, e a maioria dos dispositivos est em fase inicial de
avaliao, com poucos dados clnicos de eficcia e segurana disponveis.
A Tabela 1.3 traz uma breve descrio acerca dos principais componentes
dos sistemas de stents farmacolgicos sem polmeros.
Tabela 1.3 - Stents farmacolgicos no polimricos.
1.4 Consideraes finais
Em quase quatro dcadas de existncia, a Cardiologia intervencionista
experimentou trs marcantes revolues com a introduo dos cateteresbales e dos stents metlicos sem e com eluio de medicamentos
antiproliferativos.
Progressivamente, observou-se a reduo marcante da
reestenose,permitindo que hoje se oferea uma alternativa eficaz cirurgia
de revascularizao miocrdica, para a grande maioria dos pacientes.
Mas, como nos ensina a histria, a Cardiologia intervencionista uma
especialidade que caminha em passo acelerado, com constante
desenvolvimento e incorporao de novos medicamentos e dispositivos a
sua prtica.
A ltima dcada tem assistido ao incio daquela que poder ser a quarta
revoluo da interveno percutnea, com o advento dos suportes
vasculares biorreabsorvveis.
O conceito de um suporte vascular transitrio, que mimetiza os efeitos
mecnicos iniciais dos stents metlicos, mas que, ao longo dos anos,
desaparece, alm de bastante atrativo do ponto de vista de segurana, tem
se mostrado vivel e eficaz conforme as avaliaes iniciais em seres
humanos.
Caso essa nova tecnologia confirme o potencial demonstrado nas avaliaes
pr-clnicas e nos primeiros estudos em humanos, em breve, em vez de se
debater modalidades de revascularizao miocrdica, estaremos discutindo
a chamada terapia de restaurao vascular, talvez a mais ambiciosa
promessa da cardiologia intervencionista at o momento.

2 - Suportes vasculares biorreabsorvveis e o conceito da

restaurao endovascular

2.1 Racional para o desenvolvimento dos suportes vasculares

biorreabsorvveis [SVB)
No captulo anterior, observou-se o rpido progresso experimentado pela
cardiologia intervencionista nas trs ltimas dcadas, com o advento dos
cateteres-bales, stents metlicos no farmacolgicos e, mais
recentemente, os stents metlicos farmacolgicos, que, graas a seus
excelentes resultados em mdio e longo prazo, possibilitaram uma
marcante expanso nas indicaes dos procedimentos percutneos em
territrio coronrio.
Entretanto, a despeito do intenso progresso, e mesmo com o advento das
novas geraes de stents metlicos farmacolgicos, algumas limitaes
dessa tecnologia ainda se fazem presentes, a saber:
a) Endotelizao incompleta: esse fenmeno traduzido pela cobertura
incompleta das hastes metlicas dos stents, no seguimento de mdio/longo
prazo (Figura 2.1). Embora possa ser encontrado aps o implante dos
diversos tipos de endoprteses, com ou sem eluio de medicamentos, tem
sido mais frequentemente descrito aps o implante de stents
farmacolgicos de primeira gerao (Cypher e Taxus). A principal
consequncia desse achado refere-se ao risco aumentado de fenmenos
trombticos. Embora possa ser multifatorial, acredita-se que o polmero
utilizado para carrear o medicamento nos sistemas metlicos seja o
principal elemento envolvido na gnese desse achado adverso.
Figura 2.1 - Dois exemplos de retardo na endotelizao das hastes
de stents farmacolgicos de primeira gerao. No painel A. tem-se
a observao anatomopatolgica de um stent Cypher em um
paciente que apresentou morte sbita aps 16 meses da
interveno coronria. Percebe-se com bastante nitidez, que boa
parte das hastes de seu stent no apresentam cobertura tecidual
adequada, o que pode ter contribudo para um fenmeno
trombtico, descrito como causa da morte sbita. No painel B.
observa-se uma avaliao com tomografia de coerncia ptica de
um paciente com IAM 24 meses aps interveno coronria com
stent Taxus. A linha pontilhada em amarelo mostra o extenso
segmento de hastes mal apostas. Paciente tratado no Instituto
Dante Pazzanese.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.

b) Estimulao persistente das clulas musculares lisas, presena de fibrina

e/ou modificao da geometria vascular (perda de curvatura pela presena
de um suporte rgido permanente): a introduo de estruturas rgidas no
interior da coronria tende a modificar no s sua conformabilidade, mas
pode tambm ter impacto nas funes endoteliais tardias, com modificao
nas foras de cisalhamento. Esses achados so descritos aps o implante de

qualquer stent metlico permanente, e as novas ligas metlicas utilizadas

(cromo-cobalto e platina-cromo), por sua maior flexibilidade, tendem a
minimizar a sua ocorrncia.
c) Fratura dos stents: conforme mencionado anteriormente, a presena de
uma estrutura metlica rgida permanente no interior da coronria no
somente altera a conformabilidade vascular, mas pode, tardiamente, levar
fadiga do metal, resultando em sua fratura (Figura 2.2). Existem vrios
relatos que associam a presena de fratura ocorrncia tanto de trombose
quanto de reestenose. O advento da nova gerao de stents metlicos, com
suas ligas mais flexveis, reduziu sobremaneira a ocorrncia desta
complicao, porm no a aboliu.
Figura 2.2 - Paciente tratado com stent Cypher apresenta retorno
da sintomatologia anginosa 13 meses aps a interveno
percutnea. angiografia, observa-se a reestenose do stent
implantado no segmento mdio da artria descendente anterior. Os
cortes de tomografia ptica [A, B e C) mostram o detalhamento do
seguimento avaliado, onde percebe-se ausncia de hastes dos
stents no ponto de maior estenose [B). A reconstruo
tridimensional direita confirma a presena de fratura do stent.
Fonte: Cortesia do Dr. Daniel Chami.

d) Neoaterognese: A avaliao cuidadosa dos resultados tardios (> 2 anos)

de estudos com stents farmacolgicos demonstrou a ocorrncia de eventos
adversos do tipo reestenose e trombose muito alm do perodo de tempo
em que comumente eram observadosa (entre 6 e 12 meses). A explorao
mais detalhada desse fenmeno, com o uso da anatomopatologia e de
novas ferramentas de imagem in vivo, como a tomografia de coerncia
ptica (OCT), permitiram a identificao de um novo tipo de tecido formado
no interior dos stents metlicos (com ou sem medicamento) e que
responderiam pela gnese desses eventos adversos muito tardios. Esse
fenmeno foi denominado neoaterognese (Figura 2.3) e sua origem, apesar
de no completamente esclarecida, parece ser o resultado da combinao
de um corpo estranho metlico permanente depositado na coronria junto
com polmeros durveis presentes nesses sistemas.
Assim sendo, na ltima dcada, a ideia de um suporte vascular transitrio,
que, por um determinado perodo, impedisse a excessiva hiperplasia intimai
reparativa e, ao mesmo tempo, evitasse o remodelamento negativo da
artria coronria tratada, sendo, ento, reabsorvido e fazendo com que o
endotlio retornasse sua condio funcional normal, tem ganhado
destaque dentro da abordagem percutnea da doena coronria.
Figura 2.3 - Paciente includo no estudo FIM do stent farmacolgico
Cypher apresentou excelente evoluo nos primeiros 1 3 anos aps
a interveno percutnea (A, B e C). Entretanto, apresentou

ocorrncia tardia de reestenose (D 1), cujo mecanismo principal foi

atribudo a neoaterognese. A Figura 02 representa um corte de
tomografia de coerncia ptica que mostra a presena de
abundante tecido reestentico, de aspecto heterogneo, com
infiltrados peri-haste e elevada densidade ptica, caractersticas
peculiares da neoaterognese. Paciente tratado no Instituto Dante
Pazzanese.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.

Os suportes vasculares biorreabsorvveis (SVB), tambm comumente

denominados stents biorreabsorvveis, seriam os dispositivos que
preencheriam esses requisitos, mantendo as vantagens potenciais bvias
sobre a tecnologia atual dos stents farmacolgicos, conforme observado na
Tabela 2.1.
Tabela 2.1 - Comparao entre os suportes vasculares
biorreabsorvveis e demais instrumentais utilizados na Cardiologia
intervencionista Contempornea.

Os SVB oferecem melhor conformabilidade e flexibilidade quando

comparados aos stents metlicos, altetando menos a geometria vascular e
as propriedades biomecnicas dos tecidos. Ademais, no futuro, o vaso
tratado com SVB estar "livre" do arcabouo que lhe conferiu a necessria
sustentao inicial, podendo novamente recuperar suas propriedades
vasomotoras, a fora de cisalhamento (shear stress) adaptativo e a
capacidade de expandir seu lmen e o prprio vaso (fenmeno de Glagov),
o que no ocorre na presena dos arcabouos metlicos permanentes.
A seguir, alguns comentrios sobre alguns desses potenciais benefcios:
a. Remoo, por meio da biorreabsoro, de componentes rgidos da parede
vascular (flbrose, clcio etc.), juntamente com o stent, o que poderia
facilitar a restaurao da vasomotricidade da artria, com tenso de
cisalhamento adaptativa, ampliao luminal tardia e remodelamento
positivo tardio (Figura 2.4). Alm disso, tambm pode reduzir os problemas
de aprisionamento do stio dos ramos laterais, como observado nas
estruturas metlicas permanentes dos stents atuais.
Figura 2.4 - Demonstrao in vivo da restaurao da capacidade
expansiva arterial aps o implante de suportes vasculares
biorreabsorvveis. Paciente tratado em nosso servio com suporte
vascular biorreabsorvvel de PLLA. Observa-se que, entre o
implante (coluna da esquerda) e o seguimento de seis meses
(coluna do meio), h pouca perda do resultado inicial. Entretanto,
tardiamente (coluna da direita), observa-se o "desaparecimento"

das hastes do suporte vascular biorreabsorvvel e expressivo

aumento da luz arterial. Paciente tratado no Instituto Dante
Pazzanese.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.
b. Possvel reduo da trombose tardia e muito tardia do stent - como a
liberao dos medicamentos e a presena de estruturas estranhas so
temporrias, permanecendo somente at a cicatrizao do vaso (6 meses a
3 anos), nenhum material potencialmente causador de trombose persistiria
a longo prazo. Isso, somado ao retorno da vasorreatividade no segmento
tratado, limitaria a necessidade de prolongamento da terapia
antiplaquetria dupla.
c. Melhoria nas opes futuras de tratamento global da aterosclerose. O
tratamento da doena multiarterial complexa, por exemplo, frequentemente
resulta no uso de mltiplos stents farmacolgicos longos. Em tais casos, um
novo procedimento de revascularizao, quer por mtodo de
revascularizao percutnea ou cirrgica, potencialmente desafiador em
razo dos arcabouos metlicos formados pelos stents metlicos
permanentes implantados previamente. O uso de um SVB significaria que,
potencialmente, no haveria restrio a qualquer procedimento futuro de
revascularizao nos locais tratados, caso isso venha a se tornar necessrio
(Figura 2.5).
Figura 2.5 - Painel A: paciente tratado com mltiplos stents metlicos.
Observa-se que a presena do metal cria um artefato que prejudica a
avaliao da luz arterial. Painel B: paciente tratado com suporte vascular
biorreabsorvvel de PLLA. Notam-se apenas as marcas radiopacas nas suas
extremidades, estando a luz arterial totalmente acessvel avaliao com
tomografia computadorizada. Paciente tratado no Instituto Dante Pazzanese.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.
d. Potencial para ampla utilizao na interveno em cardiopediatria, para
tratamento de estenoses das artrias pulmonares, coarctao de aorta, erc.
Uma vez que o dispositivo implantado ser absorvido, em nada atrapalhar
o crescimento da criana, que poder receber vrios dispositivos durante
sua vida, de acordo com as dimenses do vaso tratado.
e. Possibilidade de uso de tcnicas de diagnstico por imagem, como a
angiografia por tomografia computadorizada ou ressonncia nuclear
magntica (RNM), durante o acompanhamento evolutivo desses casos.
Atualmente, os stents metlicos podem causar artefatos nessas tcnicas de
diagnstico por imagem, dificultando a interpretao dos resultados obtidos
(Figura 2.6).
Figura 2.6 - Painel A: A angiografia mostra a presena de
reestenose na artria circunflexa de paciente previamente
submetido cirurgia de revascularizao miocrdica e a trs

angioplastias (com diferentes stents farmacolgicos metlicos).

Painel B: a imagem da coronria sem contraste demonstra a
presena de extensa malha metlica em praticamente toda a
extenso da artria. o que certamente limita as opes futuras de
tratamento desse indivduo.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.
2.2 Biorreabsoro versus biodegradao
Na prtica diria, mesmo na comunidade cientfica, so frequentes a dvida
e a confuso na utilizao desses dois termos.
Biodegradao refere-se a um processo que ocorre in vivo e mediado por
ao celular, resultando em produtos finais menores surgidos a partir da
fragmentao de um material maior. Portanto, biodegradao requer a
formao de estruturas menores e menos complexas como resultado de sua
ocorrncia, sendo que essas estruturas resultantes so possveis de serem
medidas e avaliadas.
Biorreabsoro um fenmeno tambm presente in vivo, mas no
necessariamente mediado por atividade celular. Existem vrias formas de se
realizar biorreabsoro, como ser demonstrado em mais detalhes em
captulo posterior. Outra importante diferena que, em geral, o produto
final da biorreabsoro completamente eliminado ou metabolizado pelo
organismo onde ela se processa, no restando vestgios do produto inicial.
Feita essa distino inicial, ser utilizado, neste livro, o termo
biorreabsorvvel para se referir a esses novos instrumentais, pois parece ser
este o termo que melhor descreve o mecanismo prevalente nos principais
sistemas em uso pr-clnico ou clnico atual.
2.3 Histrico e estgio atual do desenvolvimento dos suportes
vasculares biorreabsorvveis (SVB)
Os esforos para a criao de stents absorvveis comearam h
aproximadamente 20 anos. Os primeiros estudos experimentais que
empregaram stents de malhas entrelaadas de polietileno-tereftalato no
biodegradvel, em modelo animal porcino, foram publicados em 1992. Nos
anos seguintes, van der Giessen, Lincoff e Yamakawa, trabalhando
separadamente, conseguiram provar, em modelos experimentais, o conceito
da bioabsoro.
No entanto, apesar dos resultados expressivos obtidos com esses primeiros
stents em modelos animais, essa tecnologia no foi adiante, dada a
incapacidade, na ocasio, de se fabricar um polmero ideal que pudesse
limitar a ocorrncia de reaes inflamatrias e da reesrenose, e tambm,
devido ao crescente interesse em stents farmacolgicos metlicos, cujos
primeiros programas de sucesso comeavam a despontar.

Historicamente, o SVB de Igaki-Tamai representa um marco na Cardiologia

Intervencionista, por ter sido o primeiro completamente absorvvel a ser
implantado em seres humanos. Esse SVB feito de PLLA, apresentava
desenho helicoidal em ziguezague, diferente dos padres entrelaados,
anteriormente empregados (Figura 2.7). Era montado em um balo de
angioplastia convencional, com autoexpanso trmica e possibilidade de
expanso pela insuflao do balo. A expanso do stent era ainda otimizada
pela insuflao do balo com 6 a 14 atm por 30 segundos, e o tamanho
nominal do dispositivo era finalmente obtido pela autoexpanso contnua a
37C, nos primeiros 20 a 30 minutos aps o implante. O uso de um cateterguia 8F era necessrio, j que o stent era inicialmente confinado em uma
bainha, removida aps a ultrapassagem da leso. Em ambas as
extremidades da prtese e, para facilitar sua viabilizao, havia dois
marcadores cilndricos radiopacos de ouro. Apesar dos bons resultados
clnicos iniciais, o mtodo de implante desse SVB, com uso de aquecimento,
limitou sua aplicabilidade clnica no territrio coronrio.
Figura 2.7 - Imagem de domnio pblico do Dr. Tamai e o primeiro
prottipo bem-sucedido de um suporte vascular biorreabsorvvel,
posteriormente denominado stent de lgaki-Tamai, em homenagem a
seus idealizadores.
Da atual gerao de SVB, o polmero mais frequentemente utilizado o de
cido poli-L-ltico (PLLA) e derivados. Esse material j bastante
empregado clinicamente, sendo utilizado em fios de sutura reabsorvveis,
implantes de tecidos moles, implantes ortopdicos e filtros de dilise.
Entretanto, existe uma gama de novos materiais em fase de avaliao prclnica e clnica, incluindo algumas ligas metlicas com propriedades de
biorreabsoro, como o magnsio e o ferro. A Tabela 2.2 apresenta uma
breve descrio, bem como o atual estgio de desenvolvimento dos
principais programas de pesquisa com SVB em coronria.
Tabela 2.2 - Principais programas de pesquisa com suportes
vasculares bioabsorvveis em coronria.

3 - Suportes vasculares biorreabsorvveis: mecanismos de

biorreabsorco
3.1 Introduo
A aplicao de matena1s biorreabsorvveis de grande importncia nos
campo farmacutico e da biomedicina, servindo como alternativa
teraputica para uma gama de doenas ou traumas que necessitem do uso
de dispositivos ou prteses que substituam a funo de um rgo de forma
definitiva ou temporria. Enquanto prteses permanentes devem ser
constitudas de materiais biestveis, dispositivos com funo teraputica
por tempo limitado deveriam, idealmente, serem eliminados do organismo

aps cumpridas suas funes, evitando, assim, a reteno de "corpos

estranhos".
Esse conceito premissa bsica para o desenvolvimento dos suportes
vasculares biorreabsorvveis (SVB) - considerados por alguns como a quarta
revoluo da Cardiologia Intervencionista. A tese central por trs do
surgimento dos SVB a de que o suporte vascular aps uma interveno
coronria percutnea (ICP) necessrio por apenas um curto perodo de
tempo, aps o qual a presena de um suporte permanente (por exemplo,
stents metlicos) impede a resposta vasomotora natural da artria
coronria, alm de contribuir para o risco aumentado de inflamao local
em longo prazo, e ocorrncia de reestenose e/ou trombose tardias ou muito
tardias. De fato, apesar do grande avano tecnolgico por trs das novas
geraes de stents farmacolgicos, a falncia do vaso-alvo (FVA; formado
por morte, infarto do miocrdio ou revascularizao da leso-alvo
determinada por isquemia) ocorre em uma taxa de 1 a 2% por ano aps o
primeiro ano, independente do tipo de stent utilizado.
Embora alguns compostos inorgnicos possam ser degradados no corpo
humano, polmeros so materiais altamente atrativos para o
desenvolvimento de dispositivos teraputicos temporrios, em razo das
inmeras possibilidades de se combinar pequenas unidades bsicas de
construo - ou unidades de repetio - para gerar sistemas de
macromolculas que se prestam a uma grande variedade de aplicaes.
Com isso, a maioria dos SVB so formulados a partir de polmeros
totalmente biorreabsorvveis, embora dispositivos formulados base de
salicilatos ou de plataformas metlicas tambm estejam disponveis.
No presente captulo, sero discutidos a terminologia, conceitos bsicos e a
evoluo temporal da biorreabsoro. Uma discusso mais aprofundada
acerca dos materiais utilizados na construo dos SVB atualmente em
investigao clnica, assim como seus processos de biorreabsoro, tambm
ser apresentada.
3.2 Biorreabsoro: terminologia e conceitos bsicos
Os primeiros dispositivos degradveis in vivo a serem comercializados na
rea mdica foram os fios de sutura cirrgica, constitudos de polmeros
base dos cidos ltico e gliclico. Embora rotineiramente chamados de fios
de suturas "absorvveis", o termo "absorvvel" no est apropriadamente
empregado, j que absoro no significa "degradao" e, muito menos,
eliminao do organismo. De forma geral, o termo absoro reflete o
fenmeno ou processo fsico ou qumico em que tomos, molculas ou ons
so introduzidos e se fixam em alguma outra fase, geralmente mais
massiva. O processo pode se dar pela fixao de um gs por um slido ou
um lquido, ou a fixao de um lquido por um slido (por exemplo, a
absoro da gua por uma esponja).

No caso dos polmeros, seu desaparecimento no significa "absoro" ou

"bioabsoro", j que molculas com alta massa molecular ficam
armazenadas entre a pele e a mucosa, sem ultrapassar barreiras
fisiolgicas. Portanto, caso um dispositivo polimrico no seja mais
visualizado no seu stio de implante, isso no significa que tenha sido
degradado e eliminado do organismo. Ao contrrio, pode estar apenas
dissolvido em macromolculas que se encontram dispersas e retidas no
corpo. Para sua eliminao do organismo, necessria a clivagem das
cadeias principais das macromolculas, que resultar em reduo da sua
massa molecular. Essa clivagem pode ser realizada por reaes qumicas
abiticas ou por atividades celulares e/ou tissulares. Para se distinguir as
vrias situaes possveis e normatizar a nomenclatura, os termos
"degradao" e "degradvel" devem ser utilizados quando o mecanismo de
clivagem das macromolculas desconhecido ou realizado por vias
abiticas. Quando a clivagem realizada por vias celulares, os termos
"biodegradao" e "biodegradvel" devem ser aplicados.
Os pequenos subprodutos de degradao, resultantes do processo de
clivagem das macromolculas, so eliminados do organismo por meio de
duas vias biolgicas: (1) os rins, contanto que esses resduos sejam solveis
no sangue, e (2) os pulmes, para os resduos que so metabolizados em
CO2 e H2O.
Portanto, os termos "degradao" ou "biodegradao" referem-se apenas ao
mecanismo de quebra das macromolculas que constituem um polmero, ao
passo que o termo "biorreabsoro" foi criado para representar o processo
total de clivagem das macromolculas (biodegradao) e sua completa
eliminao do organismo. Com isso, o termo suporte vascular
"biorreabsorvvel" (SVB) foi adotado para se referir a um dispositivo de
suporte vascular temporrio que, ao longo de perodos de tempo variveis
aps seu implante, sofrer quebra de suas macromolculas com
consequente reduo da sua massa molecular, e posterior eliminao do
organismo.
Para a incorporao dos polmeros biorreabsorvveis como alternativa
teraputica na prtica clnica, outros aspectos importantes, alm da
capacidade de biorreabsoro, devem ser levados em considerao. Dentre
esses, o processo de esterilizao e armazenamento podem ser
problemticos. A maioria dos processos de esterilizao so agressivos
contra macromolculas orgnicas e degradam muitas delas (radiao) e/ou
alteram suas dimenses (calor). Esterilizao qumica (por exemplo, xido
de etileno ou formaldedo) podem causar modificaes estruturais com risco
de deformaes e liberao de resduos txicos absorvidos no interior da
matriz polimrica. De acordo com Middleton e Tipton, as principais
caractersticas dos polmeros biorreabsorvveis para uso clnico deveriam
ser: ( 1) no induzir resposta inflamatria e/ou txica; (2) serem
metabolizados no organismo aps cumprirem o papel para o qual foram

implantados; (3) serem facilmente processados no produto final; (4) terem

tempo de prateleira aceitvel, e (5) serem facilmente esterilizveis.
3.3 Etapas do processo de biorreabsoro dos suportes vasculares
biorreabsorvveis
Classicamente, o processo de reparo (cicatrizao) aps a injria de um
tecido biolgico dividido em trs fases sucessivas: inflamao ps-injria,
consolidao e remodelamento. Tendo em mente o papel transitrio dos
SVB, uma sequncia semelhante de eventos observada nos casos de
injria causada pelo implante de dispositivos protticos coronrios
biorreabsorvveis: (1) revascularizao; (2) restaurao, e (3) reabsoro.
3.3.1 Fase de revascularizao
Nessa fase, as caractersticas dos SVB devem ser semelhantes quelas dos
stents metlicos farmacolgicos. Os SVB devem possuir capacidade
adequada de navegao ao longo do vaso coronrio, perfil de cruzamento
baixo o suficiente para permitir seu adequado posicionamento atravs da
leso-alvo, alm de serem liberados com presso de impacto suficiente para
"abrir" a leso promovendo o maior ganho luminal possvel e alta fora
radial para segurar e prevenir o recolhimento elstico da artria coronria.
Essas caractersticas so diretamente influenciadas pelo material
empregado na confeco dos SVB, seu desenho estrutural, e caractersticas
do sistema de entrega sobre o qual ele montado. Ademais, o agente
teraputico antiproliferativo pode ser liberado, preferencialmente na face
abluminal do vaso, de maneira controlada, para minimizar a proliferao
intimai no mdio prazo.
Na fase de revascularizao, um aspecto de crucial importncia para o
desenvolvimento de um SVB eficaz diz respeito ao tempo de durao do
suporte vascular. No final da dcada de 1980, Serruys et al. demonstraram
que, aps uma angioplastia com balo, a reduo nos dimetros luminais e
o aumento nos percentuais de estenose atingiam seu pico trs meses aps
o procedimento, estabilizando-se a partir de ento. De forma semelhante,
Asakura et al. reportaram que a proliferao neointimal aps o implante de
stents metlicos atingia seu pico aos trs meses, reduzindo-se no perodo
que se seguia at trs anos. Esses conceitos criaram a base terica para
que, aps uma interveno coronria percutnea, o suporte vascular seja
necessrio por, no mnimo, trs meses aps o procedimento. Falha em
atender esse pr-requisito bsico pode ter implicaes clnicas importantes
acerca da sua eficcia inicial. No estudo ABSORB, coorte A, a taxa de
recolhimento agudo da verso 1.0 do SVB ABSORB (Abbott Vascular, Santa
Clara, CA) foi avaliada pela angiografia como a diferena entre o dimetro
luminal mdio do segmento tratado e o dimetro do balo durante
insuflao mxima. A mdia de recolhimento agudo foi de 6,85 6,96%,
significativamente menor do que aquela observada aps o implante do
stent metlico eluidor de everolimo (XienceV, Abbot Vascular, Santa Clara,
CA) no estudo SPIRIT I (4,27 7,08%), sugerindo que as foras de suporte

vascular do ABSORB verso 1.0 eram menores do que as fornecidas por

stents metlicos de hastes finas contemporneos. O recolhimento tardio do
ABSORB verso 1.0. foi medido por ultrassom intracoronrio como a
reduo na rea do SVB entre os momentos ps-procedimento e seis meses.
Ao final de seis meses, observou-se uma reduo de 16,6% na rea luminal,
com um recolhimento tardio do SVB de 11,7%, indicando que
aproximadamente 2/3 da reduo da rea luminal foi causada por reduo
tardia nas dimenses do SVB. Esses resultados foram atribudos a um incio
muito precoce da biorreabsoro do SVB, e motivaram modificaes
estruturais, visando o aumento da fora mecnica do dispositivo nas fases
aguda e tardia. Alm de modificaes radicais no desenho do dispositivo,
promovendo distribuio mais uniforme das hastes e reduo da rea de
superfcie circular sem suporte, a modificao no processo de manufatura
do polmero tambm foi implementada, com uma taxa de hidrlise
(degradao) mais lenta, preservando a integridade mecnica do dispositivo
por um perodo mais longo de tempo.
3.3.2 Fase de restaurao
Essa fase se caracteriza pela transio do suporte mecnico e ativo do
lmen vascular para um implante passivo, que consiste de elementos
estruturais descontnuos. Observa-se a reduo na fora radial, ao passo
que descontinuidades estruturais vo acontecendo como parte do processo
natural de desintegrao do SVB. Quando a descontinuidade estrutural do
dispositivo ocorre, os mecanismos de constrio e dilatao do vaso no so
mais inibidos. A restaurao da resposta vasomotora natural, no mais
restrita pelo dispositivo ainda presente, o aspecto mais proeminente dessa
fase. A maneira pela qual os diferentes dispositivos biorreabsorvveis
perdem fora radial e experimentam descontinuidade estrutural est
diretamente relacionada com seu desenho, tipo e forma de manufatura dos
materiais. Embora o tempo em que a manuteno da fora radial seja bem
estabelecido, o mesmo no se pode dizer acerca do tempo necessrio para
que as descontinuidades estruturais possam acontecer com segurana.
Postula-se que descontinuidades estruturais do SVB podem acontecer de
forma mais segura aps uma matriz celular ter coberto completamente a
superfcie do dispositivo, fixando-o no local do implante. Uma anlise
seriada com tomografia de coerncia ptica (OCT) de 25 pacientes tratados
com o ABSORB verso 1.1 mostrou que, ao final de seis meses, 97% de
todas as hastes estavam cobertas por tecido neointimal. Na anlise seriada
com OCT do SVB DESolve, 98,8% das 14.261 hastes avaliadas estavam
cobertas por tecido ao final de 6 meses. 11 Embora o depsito da matriz
celular, com cobertura das hastes, possa ter ocorrido antes de seis meses,
esses resultados sugerem que a manuteno da integridade estrutural dos
SVB at o sexto ms ps-implante seja razovel.
3.3.3 Fase de reabsoro
Aps o SVB se tornar estruturalmente descontnuo, deixa de exercer
qualquer papel mecnico ativo e passa a ser considerado um implante

inerte. Nessa fase, a reabsoro do material remanescente, ou seja,

clivagem das macromolculas e eliminao do organismo, deve ser feita de
maneira benigna e no txica, e varia de acordo com os diferentes tipos de
materiais utilizados.
3.4 Suportes vasculares biorreabsorvveis: composio e
mecanismos de biorreabsoro
Os SVB atuais, disponveis comercialmente ou em fase de investigao
clnica, so constitudos de materiais polimricos biorreabsorvveis, base
de salicilatos ou ligas metlicas, com diferentes composies qumicas,
propriedades mecnicas e tempos de biorreabsoro (Tabela 3.1). Nas
sees que se seguem, sero discutidas as caractersticas dos principais
componentes utilizados na confeco dos SVB, assim como seus
mecanismos de biorreabsoro.
Tabela 3.1 - Caractersticas dos principais suportes vasculares
biorreabsorvveis disponveis comercialmente ou em testes clnicos.
3.4.1 Dispositivos polimricos biorreabsorvveis

3.4.1.1 Composio e perspectiva histrica

Os polmeros utilizados para aplicao teraputica podem ser classificados
em duas grandes famlias: os biopolmeros e os polmeros artificiais.
Os biopolmeros (Tabela 3.2), normalmente sintetizados pela natureza, so
usualmente biodegradveis. No entanto, possuem propriedades difceis de
serem processadas e reproduzidas, podem ser imunognicos, so difceis de
serem armazenados, e altamente sensveis umidade e microrganismos,
no sendo considerados in vivo a primeira opo para a confeco de
dispositivos teraputicos biorreabsorvveis.
O expressivo avano na qumica orgnica alavancou o desenvolvimento dos
polmeros artificiais, que nos ltimos 70 anos, superaram os biopolmeros na
maioria das suas aplicaes domsticas e industriais. A demonstrao de
biocompatibilidade e biodegradao permitiu, tambm, avanos na rea
teraputica (Tabela 3.3). Os membros da famlia dos polisteres alifticos
so os polmeros sintticos mais frequentemente descritos como
degradveis (Tabela 3.4), sendo os mais atrativos para fins teraputicos os
poli(alfa-hidroxi-cidos), derivados dos cidos ltico (PLA) e gliclico (PGA).
A principal vantagem dessa famlia a grande versatilidade devido aos
fenmenos de quiralidade e copolimerizao entre os cidos gliclico e
ltico. Combinadas com a influncia da massa molecular sobre a
propriedade dos polmeros, essas caractersticas permitem a obteno de
dispositivos biorreabsorvveis com consistncias variveis, e tempos de
durao de poucas semanas a muitos anos. Dentre os componentes dessa
famlia, os PGA e PLA8GA92 - bons formadores de fibras e com rpida

degradao - so utilizados comercialmente como fios de sutura

"absorvveis" e malhas para fechamento de tecidos moles. Componentes
semicristalinos como os PLA98 e PLA100 (ou PLLA) so frequentemente
utilizados para a confeco de dispositivos biorreabsorvveis para
osteossntese, como placas, parafusos, grampos, pinos, etc.
Tabela 3.2 - Principais biopolmeros que podem ser encontrados nos
mundos animal, vegetal e/ou microrganismos.

Tabela 3.3 - Classificao das famlias de polmeros, com seus

componentes principais e subprodutos de degradao.

Tabela 3.4 - Polisteres alifticos degradveis.

Os primeiros experimentos com aplicao de polmeros para a confeco de
SVB datam do incio da dcada de 1990, com o desenvolvimento de stents
com malhas de polietileno-tereftalato no biodegradveis. Em 1996,
resultados negativos foram reportados aps o implante, em coronrias
porcinas, do stent Wiktor recoberto com cinco tipos diferentes de polmeros
biodegradveis [cido poligliclico/copolmero de cido poliltico (PGLA);
policaprolactona (PCL); poli-hidroxibutirato/copolmero de valerato (PHBV);
poliortoster (POE); polietileno-xido com poliburileno de tereftalato
(PEO/PBTB)], todos resultando em acentuada inflamao com formao
exagerada de hiperplasia intimai e/ou trombose Posteriormente, Lincoff et
al. 14 demonstraram, tambm em modelo porcino, que um stent recoberto
com cido poli-L-ltico (PLLA) com alto peso molecular (321 kD) era bem
tolerado e eficaz, enquanto que o mesmo PLLA com baixo peso molecular (80 kD) associou-se com intensa resposta inflamatria neointimal. De forma
importante, a factibilidade da liberao de medicamentos pelo PLLA
tambm foi demonstrada. Em 1998, Yamakawa et al. demonstraram que um
stent de PLLA eluidor de medicamento inibidor da tirosina quinase suprimia
de forma eficiente a proliferao intimai causada por injria com balo.
Embora uma gama de polmeros sintticos esteja disponvel, os polmeros
derivados do cido poliltico (PLA), em especial o PLLA, so os mais
utilizados atualmente na confeco de SVB.
3.4.1.2 Mecanismos de biorreabsoro de polmeros derivados do
cido ltico
Os principais representantes dessa categoria so os SVB Igaki-Tamai,
ABSORB (Abbott Vascular, Santa Clara, CA), DESolve (Elixir Medicai,
Sunnyvale, CA) e ART (Arterial Remodeling Technologies, Noisy-Le-Roi,
Frana).
Na famlia dos polmeros derivados do cido poliltico (PLA), o mecanismo
predominante de degradao in vivo a hidrlise.

O PLLA derivado do PLA, formado pela repetio de uma unidade L-lactil.

O PLLA um polmero semicristalino, constitudo de uma mistura de fases
cristalinas densas e organizadas com fases amorfas menos densas; os
domnios cristalinos so ligados uns aos outros por cadeias de ligao
amorfas. Como as regies amorfas so menos densas, a gua penetra
mais . .facilmente nessas regies, iniciando o processo de degradao.
Do ponto de vista qumico, o processo de biorreabsoro desses polmeros
pode ser dividido em cinco estgios, que no so independentes, e podem
ocorrer concomitantemente.
1. Hidratao. Aps o implante do dispositivo polimrico, a gua do meio
circunjacente se difunde para o interior do material. Em geral, o PLA
relativamente hidrofbico, caracterstica que aumenta proporcionalmente
ao aumento no peso molecular das cadeias polimricas. Contrariamente,
suas cadeias terminais constitudas de terminaes de cido carboxlico so
hidroflicas, e constituem a parte amorfa do polmero, por onde se inicia o
processo de hidratao e posterior degradao.
2. Despolimerizao ou clivagem qumica da estrutura polimrica. A
hidrlise o mecanismo bsico de degradao. Aps a fase de hidratao, a
gua reage com as ligaes covalentes e fragmenta as cadeias do polmero
em cadeias polimricas menores, reduzindo seu peso molecular.
3. Perda da integridade da massa polimrica. A continuao da hidrlise
leva clivagem das cadeias de ligao amorfas que promovem a ligao
entre os domnios cristalinos do polmero, fazendo com que este se
fragmente em segmentos polimricos de baixo peso molecular. As cadeias
polimricas cristalinas so hidrolisadas em tamanhos suficientemente
curtos, tornando-se altamente hidroflicas e solveis no meio aquoso
circunjacente, difundindo-se para o exterior do dispositivo (perda de massa).
Nessa fase, a fora do material reduzida e descontinuidades estruturais
so comuns e esperadas, iniciando a fase de restaurao do processo de
biorreabsoro do dispositivo (Figura 3.1).
4. Absoro. Essa fase caracterizada por assimilao ou dissoluo dos
monmeros resultantes da hidrlise. Os fagcitos assimilam as pequenas
partculas e levam formao de nions monomricos solveis, tais como o
L-lactato, que so dissolvidos no fluido intercelular.
5. Eliminao. O L-lactato solvel convertido em piruvato, que entra no
ciclo de Krebs e convertido em CO2 e H2O. Esses produtos finais so,
ento, excretados do organismo atravs dos rins ou pulmes, completando
o processo de biorreabsoro do dispositivo (Figura 3.2).
Figura 3.1 - Imagens seriadas de tomografia de coerncia ptica
demonstrando descontinuidade estrutural de um SVB Polimrico de
PLLA. Imagens corregistradas da seo transversa do vaso
coronrio obtidas com tomografia de coerncia ptica
imediatamente aps o implante de um suporte vascular

biorreabsorvvel de PLLA (painel superior) e no seguimento de seis

meses (painel inferior). Observe a adequada expanso e aposio
do dispositivo aps seu implante. Ao final de seis meses, observase uma fina e homognea camada de cobertura celular neointimal.
Nota-se, ainda, a sobreposio de algumas hastes (setas amarelas)
indicando o incio do processo de descontinuidade estrutural (no
existente aps o procedimento), aps completa encapsulao do
dispositivo pelo tecido neointimal. Os asteriscos brancos indicam as
marcas radiopacas de platina.
Fonte: Imagem cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.

Figura 3.2 - Imagens seriadas de tomografia de coerncia ptica

demonstrando o processo de biorreabsoro completa de um SVB
Polimrico de PLLA. Imagens corregistradas da seo transversa do
vaso coronrio obtidas com tomografia de coerncia ptica
imediatamente aps o implante de um suporte vascular
biorreabsorvvel de PLLA [painel superior], e nos seguimentos de
seis (painel do meio) e 24 meses (painel inferior). Aps o implante,
observa-se a adequada expanso do SVB, com pequena regio de
m aposio das suas hastes em local adjacente a origem de um
ramo lateral. Aos seis meses, ainda se observa a presena das
hastes do dispositivo, porm com cobertura tecidual fina e
homognea, resolvendo a m aposio inicial. Ao final de dois anos,
observa-se a biorreabsoro praticamente completa do material
polimrico, com poucos remanescentes de materiais ainda
identificveis (setas azuis). Aps o procedimento, observa-se a
presena de hastes do SVB obstruindo a origem do ramo lateral
aps seu implante (seta amarela; painel superior). com posterior
obstruo da origem do ramo lateral por uma fina membrana de
tecido neointimal aos seis meses (seta amarela; painel do meio).
seguida por recuperao da abertura original do ramo lateral, no
mais obstruda por estruturas do SVB, aps sua completa
biorreabsoro aos 24 meses (seta amarela; painel inferior). Os
asteriscos brancos indicam as marcas radiopacas de platina nas
bordas distai e proximal do SVB.
Fonte: Imagens cedidas pelo Instituto Dante Pazzanese.

Durante a fase de manufatura dos SVB constitudos de derivados do PLA,

trs fatores principais podem influenciar a taxa/velocidade de degradao e
os ciclos de reabsoro descritos acima, a saber:
a) Comprimento das cadeias polimricas. Durante os dois primeiros estgios
descritos acima para a biorreabsoro dos SVB constitudos de PLA,
molculas de gua penetram o dispositivo e ocorre a clivagem hidroltica

das cadeias. O comprimento dessas cadeias polimricas (~ peso molecular)

tem forte influncia sobre o tempo de degradao do implante, com maiores
comprimentos iniciais resultando em tempo mais prolongado para
reabsoro do dispositivo.
b) Hidrofilicidade. A hidrofilicidade do implante tambm influencia os dois
primeiros estgios da biorreabsoro. Quanto mais hidroflico for o polmero,
maior e mais rpida a captao de gua (hidratao), e consequentemente,
a clivagem qumica das cadeias polimricas. Portanto, a manipulao do
polmero, deixando-o mais ou menos hidroflico, acelera ou reduz seu tempo
de degradao.
c) Cristalinidade. A cristalinidade do dispositivo afeta sobremaneira os trs
primeiros estgios da biorreabsoro. Um polmero semicristalino (como o
PLLA) possui uma mistura de segmentos cristalinos com um percentual
varivel de segmentos amorfos. Como mencionado acima, os segmentos
polimricos amorfos tm organizao menos densa, e so mais suscetveis
hidratao do que os segmentos cristalinos. Portanto, aumentos ou
redues no percentual de segmentos amorfos resultam em aumento ou
reduo da hidratao e hidrlise, respectivamente, acelerando ou
reduzindo o tempo de biodegradao do polmero. Dessa forma, polmeros
semicristalinos se prestam ao papel de suporte mecnico temporrio,
enquanto polmeros amorfos so preferencialmente utilizados como
copolmeros para carrear e liberar os medicamentos antiproliferativos. Em
razo da sua maior hidrofilicidade, a reabsoro dos copolmeros amorfos
geralmente mais rpida do que a dos polmeros semicristalinos que
compem a plataforma do dispositivo.
No SVB ABSORB, por exemplo, a plataforma do dispositivo constituda de
polmero semicristalino PLLA, que recoberto por um copolmero de PDLLA,
de estrutura predominantemente amorfa, que carreia e libera o
medicamento everolimo. Esse dispositivo apresenta um perodo de suporte
vascular de aproximadamente 12 meses, seguido por um pico de perda de
massa molecular entre 12 e 18 meses, e reabsoro completa aps quatro
anos do implante. Utilizando-se de tcnicas dedicadas de bioengenharia, o
SVBART (Arterial Remodeling Technologies, Noisy-Le-Roi, Frana)
constitudo de um estero copolmero especfico de PLA, que visa acelerar o
processo de biorreabsoro. O estero copolmero selecionado tem duas
diferenas principais em comparao com o PLLA disponvel
comercialmente: (1) a presena de uma pequena proporo de unidades
amorfas D-lactil, em vez de ser constitudo apenas de unidades L-lactil; (2)
utilizao do lactato de zinco ao invs do octoato de estanho como iniciador
da polimerizao. Essas particularidades levam hidratao mais rpida e,
portanto, acelerao da degradao. Como resultado, esse SVB fornece
suporte vascular efetivo por trs meses, seguido de degradao progressiva
e completa reabsoro dos monmeros entre 18 e 24 meses.
3.4.1.3 Mecanismos de biorreabsoro de polmeros constitudos de
policarbonato de tirosina

O representante dessa categoria o SVB ReZolve (REVA Medicai, San Diego,

CA). Esse SVB confeccionado com policarbonato derivado da tirosina
[especificamente, policarbonato de desaminotirosil- tirosina (DTE)].
Assim como o PLLA e PGA, os polmeros derivados da tirosina so
sintetizados a partir de materiais existentes naturalmente no organismo.
Duas estruturas bsicas foram identificadas: os policarbonatos e os
poliarilatos. Atravs de pequenas alteraes na estrutura qumica dos
respectivos monmeros, diferentes policarbonatos e poliarilatos podem ser
preparados, exibindo uma gama de propriedades materiais, fsicas e
qumicas. Dentre os policarbonatos, o policarbonato de DTE demonstrou
interaes favorveis com tecidos "duros", representando uma opo
promissora para confeco de implantes temporrios.
O SVB ReZolve, possui, ainda, duas caractersticas particulares: (1) o
mecanismo de slide & lock, que previne deformao e enfraquecimento do
polmero durante sua expanso (mecanismo slide), e a manuteno do
ganho luminal inicial prevenindo o recolhimento elstico do dispositivo
(mecanismo lock), e (2) modificaes por bioengenharia na matriz de
policarboneto de DTE com incorporao covalente de tomos de iodo, que
dispersam os raios X e conferem radiopacidade.
semelhana dos polmeros derivados do PLA, o processo de
biorreabsoro do policarboneto de DTE se inicia com captao de gua
pelo polmero (hidratao). A degradao do polmero (quebra das cadeias
polimricas) ocorre por hidrlise, que resulta na formao de H 2O, CO2 e
etanol, com consequente perda de massa molecular. Os monmeros
resultantes so rapidamente excretados do organismo pelos rins e pulmes,
sem acmulo nos tecidos.
O tempo de reabsoro do dispositivo altamente dependente da
formulao do polmero, com perodos que podem ser superiores a 18
meses nos polmeros com alto peso molecular, ou inferior a 12 meses nos
polmeros com baixo peso molecular.

3.4.1.4. Mecanismos de biorreabsoro de polmeros derivados do

cido saliclico
O representante dessa categoria o SVB IDEAL (Xenogenics Corporation,
MA). Esse dispositivo confeccionado inteiramente a partir de polmeros
derivados do cido saliclico. Sua estrutura consiste de uma plataforma de
salicilato sintetizada a partir do anidrido poliltico, com uma sequncia de
duas molculas de cido saliclico ligadas por uma molcula de cido
sebcico, e uma cobertura de salicilato sintetizada com duas molculas de
cido saliclico ligadas por uma molcula de cido adpico. Essa cobertura
carreia e libera sirolimo (8,3 g/mm) pelo prazo de 30 dias. Esse composto
hbrido polimerizado para alcanar um peso molecular desejvel de
aproximadamente 3 kDa.

A degradao polmero feita por hidrlise e inicia-se cerca de 50 dias aps

o implante, resultando em partculas de cido saliclico e cido adpico.
Aproximadamente 10 g de cido saliclico so liberados e se difundem
pelas clulas da parede arterial. As partculas de cido adpico so
biocompatveis, no inflamatrias, e adentram as vias bioqumicas
endgenas pelo ciclo de Krebs.
As molculas de cido saliclico e sirolimo conferem, potencialmente,
propriedades anti-inflamatrias e antiproliferativas. A compatibilidade
vascular e eficcia dos dispositivos polimricos base de salicilatos foram
demonstradas no modelo animal porcino. Ressalta-se que o dispositivo
polimrico de salicilato resultou em menor inflamao local, em comparao
com os stents metlicos no farmacolgicos e os stents metlicos
liberadores de sirolimo.
3.4.2 Dispositivos metlicos biorreabsorvveis
3.4.2.1. Composio e perspectiva histrica
A maioria dos stents coronrios disponveis na prtica clnica so
confeccionados por ligas metlicas fortes, durveis e biocompatveis (por
exemplo, ao inoxidvel 316L, cromo-cobalto, platina-cromo e nitinol).
Stents metlicos biorreabsorvveis so atraentes do ponto de vista prtico,
uma vez que sua performance mecnica semelhante quela dos stents
coronrios amplamente utilizados na prtica clnica. Enquanto a corroso
geralmente considerada uma falha em metalurgia, a propenso corroso
de certos metais como magnsio (Mg) e ferro (Fe) podem representar uma
vantagem para sua aplicao como dispositivos teraputicos temporrios.
A descoberta do magnsio elementar por Sir Humphrey Davy em 1808
desencadeou a utilizao de metais como implantes biodegradveis. Em
1878, Edward C. Huse utilizou, pela primeira vez, fios de magnsio para
realizar hemostasia em vasos de trs pacientes, observando que o tempo de
corroso do magnsio era mais lento in vivo, e que o tempo para a
degradao completa dependia do tamanho dos fios de magnsio utilizados.
O ferro foi o primeiro metal a ser considerado para a confeco de SVB, mas
sua aplicao ficou restrita ao cenrio pr-clnico. Em 2001, Peuster et al.
desenvolveram um stent de ferro corrosvel (NOR- 1), contendo 41 mg de
ferro puro (Fe > 99,8%). Os stents foram implantados na aorta descendente
de 16 coelhos, sem evidncia de resposta inflamatria significativa,
proliferao neointimal exacerbada ou toxicidade sistmica. Os stents
apresentaram manuteno da sua patncia inicial, sem ocorrncia de
eventos adversos no seguimento de 6 a 18 meses. Um outro estudo
comparou o stent de ferro corrosvel com stents de ao inoxidvel 316L em
aorta descendente de mini-sunos. Durante o seguimento de 12 meses, no
houve diferena acerca da quantidade de proliferao neointimal entre os
dois stents, sem sinais de toxicidade local relacionados com a corroso do
ferro, posicionando esse metal como opo vivel para a confeco de SVB.

O tempo para a corroso completa do ferro foi mais prolongado do que o

segmento do estudo (> 1 ano). Embora modificaes na composio e
desenho do stent tenham sido sugeridas para acelerar o processo de
degradao, novas investigaes pr-clnicas ou clnicas no foram
realizadas.
O primeiro implante bem sucedido de um stent metlico biorreabsorvvel
em humanos foi realizado por Zartner et al. em 2005, com o implante de um
stent de Mg na artria pulmonar esquerda de uma criana prematura
nascida com cardiopatia congnita. Ao final de cinco meses, a
biodegradao completa do stent foi observada, com patncia do vaso
tratado. A seleo do magnsio para confeco de SVB baseia-se na sua
grande biocompatibilidade no corpo humano, e na capacidade de corroso.
O Mg o quarto ction mais comumente . encontrado no corpo humano,
essencial para a sntese de mais de 300 enzimas, atua como cofator da
ATPase, e necessrio para uma variedade de funes fisiolgicas no corpo
humano. A infuso de altas doses de Mg pode causar vasodilatao,
promoo e recrutamento de colaterais durante isquemia e funcionar como
um inibidor direto da trombose. O Mg possui uma alta taxa de corroso, e
pode ser completamente biodegradado em menos de trs meses. Essa
caracterstica pode representar uma limitao em termos de manuteno
da fora radial quando utilizado como stent. No entanto, tcnicas de
bioengenharia podem controlar e manipular a taxa de corroso do Mg para
que se alcance um equilbrio timo entre a taxa de degradao e
manuteno da fora radial pelo tempo necessrio.2
O estudo PROGRESS-AMS foi o primeiro a testar um SVB metlico
constitudo de Mg implantado em coronrias humanas. Setenta e um SVB
foram implantados em artrias coronrias nativas de 63 pacientes. Embora
o resultado angiogrfico tenha sido semelhante ao obtido com outros stents
metlicos, a perda prematura do suporte radial resultou em altas taxas de
remodelamento negativo precoce e recolhimento elstico tardio. Estes,
somados ao fato de o stent no ser liberador de medicamento, resultaram
em uma proeminente resposta neointimal, com taxas de reestenose de
47,5% aos quatro meses de seguimento.
Modificaes no desenho do stent, alm de refinamento na liga metlica de
Mg, para reduzir a sua taxa de degradao foram implementadas, com
estudos in vitro e pr-clnicos demonstrando manuteno da fora radial por
trs meses. As hastes foram redesenhadas, exibindo uma forma quadrada e
no mais retangular, com sua espessura reduzida de 165 para 120 m. A
nova gerao desse dispositivo (DREAMS-1) foi coberta com uma matriz de
PLGA biorreabsorvvel contendo o medicamento antiproliferativo paclitaxel
(0,07 g/mm2). A segurana e eficcia do DREAMS-1 foi testado no estudo
BIOSSOLVE-1 (46 pacientes; 47 leses) . Uma significativa reduo na perda
luminal tardia aos seis meses (0,65 0,5 mm) e 12 meses (0,52 0,4 mm)
foi observada em comparao com a perda tardia do AMS-1 (1,08 0,5
mm) aos quatro meses de seguimento do estudo PROGRESS-AMS. No

entanto, a eficcia do DREAMS-1 ainda era inferior quela obtida com os

stents farmacolgicos comercialmente disponveis. Os achados pelo
ultrassom intracoronrio sugeriram que a perda luminal foi consequncia da
combinao do aumento na rea da placa por trs do stent, comprimindo-o
em direo ao lmen, com aumento na formao neointimal nos primeiros
seis meses.
Novas modificaes estruturais foram implementadas no DREAMS,
resultando na sua segunda gerao (DREAMS-2). Alteraes na liga de Mg,
resultaram em lentificao das taxas de degradao e reabsoro do
dispositivo. Mudanas no desenho do stent, o aumento da espessura das
suas hastes para 150 m, e a incorporao de marcas radiopacas de tntalo
para facilitar sua visualizao tambm foram introduzidas. Para maior
eficincia na supresso da hiperplasia neointimal, o paclitaxel foi substitudo
por sirolimo (1,4 g/mm2), carreado e liberado por uma fina (7 m) camada
de PLLA totalmente biorreabsorvvel. A performance e segurana do
DREAMS-2 sero avaliadas no estudo BIOSSOLVE-2, que se encontra em
fase de recrutamento de pacientes.
3.4.2.2 Mecanismos de biorreabsoro de stents metlicos
constitudos de ligas de magnsio
Nesta seo, ser descrito o processo de biorreabsoro dos dispositivos
constitudos de ligas de Mg, uma vez que aqueles confeccionados com ligas
de Fe no chegaram fase de investigao clnica.
Conforme mencionado acima, o principal mecanismo de degradao dos
compostos de Mg a biocorroso. De forma didtica, a evoluo temporal
do processo de biorreabsoro pode ser dividido como se segue:
Fase de revascularizao (0 - 3 meses). Esse estgio o que se segue
imediatamente ao tratamento da leso, e equivalente ao observado para
qualquer stent coronrio. O polmero que recobre o dispositivo permanece
estvel por trs meses, possibilitando liberao segura e controlada do
medicamento antiproliferativo. Aps a hidratao inicial da liga de Mg, a
mesma comea a degradar em hidrxido de Mg.
Fase de remodelao (3 - 6 meses). Nessa fase, no h mais a
necessidade do suporte radial. A biocorroso da liga de Mg em hidrxido de
Mg avanada e concluda ao final desse perodo. O medicamento
antiproliferativo j foi completamente liberado, e a matriz polimrica inicia
sua biorreabsoro por hidrlise.
Fase de biorreabsoro (Aps 6 meses). O stent j no fornece
nenhum suporte mecnico nessa fase. As hastes comeam a mostrar sinais
de desintegrao estrutural. O hidrxido de Mg gradualmente convertido
em um hidrogel de hidroxiapatita, um composto no imunognico
amplamente presente no corpo humano como constituinte de ossos,
ligamentos e dentes. Nesse perodo, a matriz polimrica que carreava o
medicamento antiproliferativo j est completamente reabsorvida.

3.5 Concluses
O desenvolvimento dos SVB representa a quarta revoluo na Cardiologia
Intervencionista, promovendo a revascularizao da estenose coronria, a
manuteno do suporte mecnico durante a fase de cicatrizao vascular, e
carreando o potencial de restaurao da biologia e fisiologia vascular aps
sua completa biorreabsoro. Diversos tipos de materiais foram e esto
sendo investigados para a confeco de SVB temporrios. Independente do
tipo de material utilizado, a biorreabsoro representa o processo de
degradao de suas macromolculas com posterior eliminao do
organismo. O processo de biorreabsoro deve respeitar uma evoluo
temporal que esteja em equilbrio com as fases do processo de reparo
vascular. Na fase de revascularizao, os dispositivos devem apresentar
caractersticas que permitam o tratamento da leso-alvo, com manuteno
da sua integridade estrutural por, pelo menos, trs meses - perodo em que
o recolhimento elstico da parede arterial e formao neointimal atingem
seus picos mximos. Na fase de restaurao, a estabilizao do lmen
vascular e do depsito da matriz de tecido celular determina o momento em
que o suporte vascular no mais necessrio, e descontinuidades
estruturais so aceitveis. Na fase de reabsoro, o dispositivo grande
descontinuidade estrutural e no exerce um papel mecnico ativo. Os
monmeros resultantes do processo de biodegradao so, ento,
assimilados e eliminados do organismo. Respeitando essas premissas
bsicas, a maioria dos SVB polimricos disponveis so biodegradados por
hidrlise e eliminados do corpo humano atravs de vias naturais pelo ciclo
de Krebs, enquanto os SVB metlicos so predominantemente degradados
por corroso.

MODULO II
PRINCIPAIS PROGRAMAS CLINICOS
4 - ABSORB
4.1 Introduo
Em termos prticos, pode-se dizer que, embora este no tenha sido o
primeiro SVB (Suporte Vascular Biorreabsorvvel) desenvolvido, primazia que
coube ao dispositivo desenvolvido pelos mdicos japoneses Igaki e Tamai h
mais de uma dcada, o ABSORB representa o primeiro SVB a atingir
resultados consistentes de eficcia e segurana, tendo j obtido autorizao
para uso comercial na Europa, em alguns pases do oriente e da Amrica
Latina.
Neste captulo, sero discutidas brevemente as caractersticas desse
dispositivo, sua evoluo nos ltimos anos, bem como os principais achados
dos ensaios clnicos conduzidos com esse dispositivo.

4.2 Desenho, material e mecanismo de biorreabsoro

O SVB ABSORB encontra-se hoje em sua segunda gerao. Desde a primeira
gerao, esse dispositivo feito partir de cido poli-L-ltico (PLLA), um
polmero 100% biorreabsorvvel e que j era utilizado com sucesso e
segurana em outros materiais mdicos, como fios de sutura e prteses
ortopdicas. No SVB ABSORB, esse polmero semicristalino consiste de
lamelas de cristal conectadas atravs de cadeias randmicas, resultando
em segmentos amorfos.
Em sua primeira verso (verso 1.0), esse dispositivo tinha um desenho das
hastes do tipo "pico-vale", unidas por finos conectores. A espessura das
hastes era de 150 11m, com perfil de cruzamento de 1,4 mm (Figura 4.1A).
Por conta de sua forma de cristalizao, e a fim de preservar a integridade e
longevidade da verso 1.0, esse dispositivo necessitava ser armazenado em
refrigerador, a uma temperatura de -20C, o que dificultaria bastante seu
uso clnico mais liberal.
Figura 4.1 - Primeiras e segundas verses do SVB ABSDRB.
FIGURA(A) Verso 1.0 do dispositivo, com seu desenho "pico-vale" e
hastes de espessura de 150 ~m. conectadas por pontes finas;
FIGURA (8) Verso 1.1 do ABSDRB, que hoje utilizada
comercialmente. Desenho das hastes na forma "pico-pico" e
conectares mais grossos, para garantir maior suporte (fora) radial.
Essa verso manteve a mesma espessura das hastes e perfil de
cruzamento. No detalhe (seta amarela). os marcadores radiopacos
para facilitar a delimitao dos limites do SVB.
SVB = suporte vascular biorreabsorvvel
Fonte: Imagem gentilmente cedida pela Abbott Global.

A segunda gerao do ABSORB (verso 1.1) apresentou uma mudana

significativa no desenho do dispositivo, agora com uma conformao do tipo
"pico-pico", garantido maior suporte (fora) radial e aumento da superfcie
de contato do SVB com a parede vascular. Os conectares, tornaram-se um
pouco mais espesso para aumentar a resistncia durante sua liberao e
expanso (Figura 4.1 B). A forma de cristalizao do PLLA tambm foi
modificada, de forma que, na fase atual, o dispositivo pode ser armazenado
em temperatura ambiente (existe um termmetro externo na embalagem
do ABSORB com a finalidade de controlar apenas a sua exposio a
variaes extremas de temperatura, o que poderia danificar o polmero). A
espessura das hastes e o perfil de cruzamento no foram modificados.
A nica modificao entre a verso 1.0 e a 1.1 refere-se ao desenho da
plataforma de PLLA. Os demais componentes do sistema permaneceram os
mesmos desde os primeiros testes in vivo, a saber:

a) Cobertura polimrica feita a partir de mistura amorfa de cido poli-D, Lltico (PDLLA) e medicamento antiproliferativo everolimo na dose de 8,2
g/mm. Embora a dose de everolimo por mm seja a mesma utilizada no
stent Xience V, a quantidade total do medicamento um pouco maior no
SVB, uma vez que a rea de cobertura deste superior do stent metlico.
Tambm digno de nota, o perfil de eluio do everolimo foi mantido em
relao ao stent metlico.
b) Sistema de entrega, incluindo cateter-balo semelhante ao utilizado no
stent farmacolgico Xience V, comercializado pela mesma companhia.
c) Marcas radiopacas posicionadas prximas s extremidades do SVB
visando facilitar seu implante, uma vez que o ABSORB 100%
radiotransparente.
Quanto ao processo de biorreabsoro, o mesmo j foi explicado em
detalhes em captulo prvio. Apenas resumindo, esse processo consiste de
quatro estgios, que muitas vezes se sobrepem temporalmente e cuja
diviso tem mais carter didtico. Essas etapas seriam (Figura 4.2):
Figura 4.2 - Ilustrao do processo de biorreabsoro do SVB
ABSORB e suas quatro etapas: (1) hidratao do polmero, logo
aps seu implante. Uma vez que o PLLA hidroflico, a gua pode
penetr-lo; (2) Oespolimerizao por hidrlise, resultando em perda
da massa molecular; (3) Fragmentao do polmero em polmeros
de menor massa molecular e posteriormente, monmeros, como
resultado da ciso das cadeias randmicas de cristal amorfo, com
pnsequente perda da fora radial, e; (4) Dissoluo do monmero
atravs do ciclo de Krebs, resultando em gua e gs carbnico.
SVB = suporte vascular biorreabsorvvel; PLLA = cido poli-L-Itico
Fonte: Figura adaptada de Onuma Y, et al.
a) Hidratao do polmero - refere-se primeira etapa logo aps o implante,
a quantidade de lquido que adentra a estrutura polimrica do SYB;
b) "Despolimerizao" (ou "quebra'' do polmero), por meio de hidrlise.
Essa fase resulta em reduo da massa molecular do ABSORB;
c) Ciso das cadeias randmicas que unem os polmeros, resultando em
polmeros de menor peso molecular e, posteriormente, em monmeros;
d) Dissoluo dos monmeros, que so convertidos em piruvato e adentram
o ciclo de Krebs, para que, em uma fase final, gerarem gua e gs
carbnico, eliminados pelos rins e pulmes, respectivamente.
Esse processo j foi demonstrado em detalhes em modelo porcino, em
elegante publicao do grupo de Roterd junto com a equipe da Dra. Renu
Virmani. Nessa publicao, utilizando a tomografia de coerncia ptica e a
histopatologia convencional, eles demonstraram as distintas etapas de

biorreabsoro desse SVB (Figura 4.3). Embora dois anos aps o implante do
ABSORB ainda se observe a grande maioria das hastes com o aspecto de
completa integridade avaliao com OCT, a anlise histolgica realizada
nesse perodo demonstrou que, na verdade, boa parte do material
polimrico das hastes j foi substitudo por matriz proteoglicana 24 meses
aps o implante. Aos 4 anos, mais da metade das hastes j adquiriu o
aspecto "brilhante" de bordos imprecisos ao OCT. Nesse mesmo perodo,
histologia, praticamente no se detecta nenhum remanescente do ABSORB,
sendo todos seus componentes substitudos por tecido conectivo de baixo
peso molecular.
Figura 4.3 - Classificao pela OCT do processo de biorreabsoro
do SVB ABSORB e sua aparncia histologia aos 2 (painis A e B) e
3 anos (painis 3 e 4), em modelo porcino.
OCT = tomografia de coerncia ptica; SVB = suporte vascular
bioreabsor vvel
Fonte: Adaptado de Onuma Y, et ai. 3
4.3 Principais ensaios clnicos
4.3.1 ABSORB Coorte A
Esse ensaio clnico multicntrico (centros na Europa e Nova Zelndia), no
randomizado e de brao nico [registro do estudo: NCT00300131]
representou a primeira avaliao in vivo do SVB ABSORB, ainda na sua
primeira verso (LO). Foram apenas 39 pacientes includos em um estudo
que almejava demonstrar a exequibilidade tcnica de se implantar esse SVB
e, ao mesmo tempo, por meio de avaliao com mltiplas modalidades de
imagem em tempos distintos de evoluo, comprovar o conceito de
biorreabsoro em humanos.
No que se refere eficcia em prevenir reestenose, o estudo Coorte A
demonstrou, aos seis meses, uma perda luminal de 0,44 mm, considerada
inferior ao que se comumente observa com stents metlicos no
farmacolgicos (0,8-1,0 mm), porm aqum do observado com os bons
stents metlicos farmacolgicos, como o prprio Xience V (0,11 mm). Por
meio da avaliao seriada com ultrassom intravascular, os pesquisadores
envolvidos nesse estudo demonstraram que boa parte dessa perda luminal
no se deveu formao excessiva de tecido neointimal (apenas 5,5% de
obstruo da luz), mas sim a uma retrao crnica do SVB (chronic recoit),
avaliada em 11,8%.
Entretanto, aos dois anos, uma nova avaliao seriada com imagens
intracoronrias demonstrou um fenmeno novo, jamais descrito antes, aps
implante de stents coronrios: aumento tardio da luz arterial no seguimento
tratado (10,9% de aumento da rea mdia do lmen), uma clara
demonstrao da recuperao do poder de remodelamento do vaso tratado

e da ausncia tardia de foras mecnicas no interior da coronria, ou seja, a

primeira clara demonstrao em humanos do fenmeno da biorreabsoro.
Outra observao bastante interessante foi a de que, nesse intervalo de 18
meses, houve uma reduo de 12,7% na carga de placa no seguimento
tratado, sem que a rea da membrana elstica externa se alterasse,
sugerindo que o processo de biorreabsoro poderia cursar com reduo da
placa aterosclertica por detrs das hastes do SVB, fenmeno este tambm
indito, mas que necessita de pesquisa adicional futura para a comprovao
de sua ocorrncia. Alm disso, uma anlise com Histologia Virtual
demonstrou a modificao nos componentes da placa durante o processo de
biorreabsoro, com reduo dos componentes lipdicos e inflamatrios e
aumento do tecido fibrtico e do clcio.
No estudo ABSORB Coorte A, no seguimento angiogrfico de dois anos, a
avaliao da vasomotricidade com metergenina e nitroglicerina demonstrou
o retorno da propriedade de contrair e dilatar do segmento previamente
tratado com esse SVB, comprovando que apesar de ainda ser visvel s
modalidades de imagem intracoronrias, o ABSORB j no mais possua
nenhuma propriedade mecnica de sustentao vascular.
Embora no tenha sido um estudo planejado para avaliar desfechos clnicos,
chama ateno a baixssima taxa de eventos adversos maiores aos quatro
anos de seguimento (3,4%), sem que houvesse nenhum caso de trombose
do SVB.
Por fim, O numa et al. publicaram em 2013 os resultados da avaliao com
tomografia computadorizada com mltiplos detectores associada
mensurao da reserva de fluxo coronrio de forma no invasiva de parte
dos pacientes includos na Coorte A. Observaram que, ao final dos cinco
anos de evoluo, havia uma manuteno da patncia da luz arterial (rea
da luz = 3,25 mm2), com ausncia de sinais isqumicos (FFR mdio de
0,86).
4.3.2 ABSDRB Coorte B
Conforme mencionado previamente, frente ao recoil precoce observado
com a verso 1.0 do ABSORB, mudanas no seu desenho forma realizadas a
fim de promover maior sustentao mecnica nas fases inicias ps-implante
e, com isso, prevenir o "encolhimento" do dispositivo. Para avaliar a verso
1.1 no cenrio clnico, desenhou-se o estudo denominado Coorte B, tambm
multicntrico e no randomizado [registro do estudo: NCT00856856], com
mais pacientes (n = 101), porm divididos em dois grupos (B1 e B2),
conforme o perodo de realizao das avaliaes com mtodos de imagem.
A Figura 4.4 ilustra o fluxograma do estudo.
Figura 4.4 - Fluxograma do estudo clnico ABSORB Coorte B. Notase que os 101 pacientes foram subdivididos em grupos B1 e B2, de
acordo com o perodo de reavaliao com mtodos de imagem.

Fonte: Imagem modificada por Dr. Jos Ribamar Jr. a partir do

Estudo ABSORB.

O seguimento angiogrfico precoce (seis meses) da coorte B1 demonstrou

significativa melhora na reduo da perda luminal com esse novo
dispositivo (0,19 0,18 mm), com reduo de apenas 5,4% na rea da luz
ao ultrassom intracoronrio. Tambm com a verso 1.1 do ABSORB, o
encolhimento do SVB praticamente deixou de ocorrer, sendo agora da
ordem de 2,9% (versus 11,9% com a verso 1.0). O seguimento
angiogrfico realizado aos 12 meses com os pacientes da coorte B2
demonstrou uma perda luminal tardia ainda considera baixa para esse
perodo (0,27 0,32 versus 0,23 0,29 mm demonstrado com o stent
Xience V no mesmo perodo).
A avaliao precoce da funo endotelial realizada na coorte B2, com
administrao intracoronria de metergininia e nitroglicerina aos 12 meses,
demonstrou uma recuperao precoce da propriedade de constrio e
dilatao do seguimento coronrio tratado, fato que j havia descrito mais
tardiamente com a verso 1.0.
Da mesma forma que no estudo Coorte A, com a Coorte B tambm se
evidenciou um aumento tardio da rea do lmen arterial no seguimento
tratado, caracterizando a recuperao do remodelamento vascular positivo
(fenmeno de Glagov).
Ainda que com limitado poder para avaliar desfechos clnicos, o estudo
Coorte B tambm demonstrou, ao final de um ano de seguimento, uma
baixa incidncia de eventos cardacos maiores combinados (7, 1 %),
comparvel s sries iniciais dos principais stents metlicos farmacolgicos
contemporneos.
Visando aumentar o poder estatstico para avaliar desfechos clnicos, mais
recentemente foram realizadas algumas anlises utilizando os bancos de
dados dos estudos ABSORB Coorte B e comparando os desfechos aos
pacientes tratados com o stent Xience V na srie de estudos SPIRIT (I, II, III e
IV). Para tanto, utilizou-se o mtodo de escore de propenso, que, embora
no substitua a randomizao, hoje representa a melhor alternativa para
equilibrar coortes distintas.
Utilizando esse banco de dados, Muramatsu et al. publicaram, em 2014,
uma comparao entre diabticos e no diabticos tratados com ambos os
dispositivos. Nesse estudo, que envolveu mais de 200 pacientes, os autores
no observaram diferenas entre os dois dispositivos para o tratamento
tanto de pacientes no diabticos como para pacientes diabticos, com
taxas de eventos inferiores a 10% em ambos os grupos com os dois tipos de
dispositivos.
4.3.3 Registro ABSORB Extend

Aps a realizao dos ensaios Coorte A e B, iniciou-se o registro

internacional, multicntrico e no randomizado ABSORB Extend [registro do
estudo: NCT01023789], envolvendo mais de 60 centros na Europa, Oriente,
sia, Canad e Amrica do Sul. Esse estudo incluiu pouco mais de 800
pacientes e, pela primeira vez, definiu como desfechos principais a
ocorrncia de eventos clnicos adversos, ao final de um e cinco anos de
seguimento. Tambm de forma indita, permitiu-se o tratamento de mais de
uma artria com o SVB ABSORB e o uso de sobreposio (overlapping) na
abordagem de leses mais longas. O Brasil participou desse ensaio clnico
com trs centros, sendo o Instituto Dante Pazzanese o que mais incluiu
pacientes em todo o mundo.
A incluso da populao total j foi completada e espera-se para final de
2014 os resultados clnicos de ano de seguimento. Entretanto,
recentemente, Abizaid et al. publicaram os desfechos clnicos da primeira
metade dos pacientes includos no estudo. Os autores observaram que, ao
final de um ano de seguimento, de 512 pacientes avaliados, a taxa de
eventos maiores acumulada foi de 4,3%, com 4,9% de falncia do vaso-alvo.
A taxa de trombose observada foi de 0,8%, com quase a totalidade dos
casos ocorrendo dentro do primeiro ms do implante.
4.3.4 Estudos futuros
O programa de estudos clnicos da Abbott Vascular tem se mostrado
bastante estruturado e slido. Aps as avaliaes iniciais de exequibilidade
e "prova de conceito" do dispositivo ABSORB (Coorte A e B), uma srie de
outros estudos, alguns randomizados, comparando-o contra o stent metlico
Xience V, esto em curso (Figura 4.5). Espera-se que, at 2016, mais de
10.000 pacientes tenham sido tratados com esse novo dispositivo como
parte de algum ensaio clnico controlado.
Figura 4.5 - Programa de avaliao clnica do SVB ABSORB. Nota-se
o grande nmero de pacientes que foram ou esto sendo includos
em estudos com esse novo dispositivo. Alguns desses estudos tm
como objetivo primrio desfechos clnicos e so desenhados de
forma randomizada versus os stents metlicos farmacolgicos
utilizados na prtica contempornea [por exemplo, os estudos
ABSORB II, III e IV).
Fonte: Imagem gentilmente cedida pela Abbott Global.
4.4 Perspectivas
A tecnologia biorreabsorvvel j no mais uma promessa, representando,
em muitos centros internacionais, um dispositivo rotineiro da prtica
intervencionista diria. Essa fase atual do desenvolvimento deve-se, quase
que exclusivamente, ao SVB ABSORB, por ser este o mais avaliado nos
diferentes cenrios.

Ainda assim, existem vrios desafios a serem vencidos, sobretudo no que

diz respeito espessura das hastes e ao perfil de cruzamento desses
dispositivos e a sua maneira de ser implantado. A Abbott Vascular tem
trabalhado para desenvolver uma nova plataforma com hastes de espessura
prxima a 100, a qual se encontra em fase de avaliao pr-clnica.
A despeito de ainda vivermos a infncia dessa nova tecnologia, os
resultados das avaliaes iniciais do ABSORB encorajam a crena de que os
SVB representaro, em breve, o futuro da especialidade.

5 DESolve (Elixir Medical)

5.1 Introduo
At o presente momento, uma serie de sistemas de suporte
biorreabsorvveis tm sido desenvolvidos e testados clinicamente.
Especificamente, os resultados iniciais com sistemas utilizando o cido poliL-ltico mostraram-se bastante promissores. Entretanto, o impacto de uma
srie de caractersticas incluindo o tipo e o desenho do material, o perfil das
estruturas, o medicamento e a cintica de biodegradao e biorreabsoro
no processo de restaurao vascular e nos resultados clnicos tardios
permanece desconhecido. Neste captulo, reporta-se o desenho e os estudos
iniciais de um novo dispositivo biorreabsorvvel.
5.2 Descrio do dispositivo
O sistema de suporte coronrio biorreabsorvvel DESolve (Elixir Medical
Corporation, Sunnyvale, Califrnia, Estados Unidos) um dispositivo baloexpansvel que incorpora uma plataforma polimrica baseada no cido poliL-ltico, com espessura de 150 micrmetros, a qual revestida por uma
matriz baseada no polmero poliltico que carreia e libera um medicamento
antiproliferativo (Figuras 5.1A e 5.1B).
Figura 5.1 - Dispositivo DESolve utilizado nos estudos: [A) DESolve
First-in-Man (parte superior); e, (B) DESolve Nx (parte inferior).
Fonte: Imagem gentilmente cedida pela Elixir Medicai.
O dispositivo fabricado utilizando-se uma tcnica patenteada e as 2
marcas radiopacas de platina-irdio localizadas em ambas as extremidades
auxiliam, por meio da visualizao/anlise angiogrfica, o posicionamento
adequado para o implante no vaso coronrio. O suporte DESolve montado
em um cateter-balo com sistema de liberao de troca rpida;
adicionalmente, ele possui perfil de cruzamento de 1,47 mm, sendo
compatvel com a corda-guia de 0,014 polegadas e o cateter-guia de
tamanho 6 French ou maior. O processo de degradao dos polmeros
baseados em cido poli-L-ltico ocorre primariamente pela hidrlise e a
metabolizao in vivo em dixido de carbono e gua acontece via ciclo de

Krebs. Em comparao a outros sistemas biorreabsorvveis, o sistema de

suporte coronrio DESolve apresenta algumas importantes caractersticas e
mecanismos que o distinguem, incluindo:
habilidade ou mecanismo de autocorreo (aposio) do dispositivo para a
parede vascular em casos de m aposio menor,
quando expandido ao dimetro nominal;
capacidade de manuteno da fora radial e suporte vascular para o
perodo crtico de cicatrizao vascular entre 3 e 4 meses;
processo de biodegradao relativamente curto (aproximadamente 1 ano),
com subsequente processo de biorreabsoro ocorrendo em at 2 anos;
ampla margem de segurana para expanso, onde um dispositivo de
dimetro nominal de 3 milmetros (mm) pode ser expandido at 4,5 mm de
dimetro sem fratura das estruturas.
5.3 Agentes antiproliferativos
Em relao ao medicamento antiproliferativo, o sistema DESolve foi testado
com 2 agentes distintos nos estudos DESolve First-in-Man (avaliao inicial
em humanos) e DESolve Nx. No primeiro estudo, o medicamento myolimo um agente anlogo do medicamento sirolimo, foi utilizado na dose de 3
microgramas por mm de comprimento de suporte (Figura 5.1A). J no
estudo subsequente, o medicamento novolimo - um dos principais
metablitos do sirolimo, foi utilizado na dose de 5 microgramas por mm de
comprimento de suporte (Figura 5.1B). Ambos os agentes myolimo e
novolimo fazem parte da famlia de compostos de lactonas macrocclicas
com propriedades imunossupressoras e antiproliferarivas e mecanismo de
ao semelhante ao sirolimo. Especificamente, myolimo, novolimo e
sirolimo demonstraram, de maneira similar, uma elevada potncia de
inibio da proliferao de clulas musculares lisas humanas. No suporte
DESolve, em torno de 80 a 85% do agente antiproliferativo eludo nas
primeiras 4 semanas; j o polmero carreador do medicamento
completamente biodegradado entre 6 e 9 meses.
5.4 Estudos de bancada e avaliaes pr-clnicas
O mecanismo de autocorreo do dispositivo DESolve foi demonstrado por
meio de estudos de bancada onde o suporte foi expandido dentro de um
bloco de plstico rgido contendo uma haste ao longo de sua extenso. Aps
a retirada da haste, criou-se intencionalmente uma brecha ou m aposio
de cerca de 0,3 mm, a qual resolveu-se em aproximadamente 20 minutos.
Ademais, o perfil de biorreabsoro in vivo do sistema DESolve foi avaliado
em testes pr-clnicos por meio de mensuraes do peso molecular pela
cromatografia de permeao em gel, e os resultados mostraram que a

biorreabsoro do suporte DESolve com reduo de > 95% do peso

molecular leva em torno de 1 ano (Figura 5.2).
Figure 5.2 - Curva de degradao do suporte biorreabsorvvel
DESolve pela perda de peso molecular ao longo do tempo.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.
Digno de nota o fato de que os dados dos estudos de degradao in vitro,
onde o dispositivo era caracterizado aps ser colocado em soluo salina
com temperatura de 37 graus Celsius, demostraram semelhana com os
achados in vivo. Alm disso, os resultados mostraram que o dispositivo
DESolve mantm a sua integridade estrutural e o suporte radial no vaso por,
pelo menos, 3 meses.
5.5 Estudos clnicos
5.5.1 DESolve First-in-Man
O estudo DESolve First-in-Man consistiu na primeira avaliao em humanos
do dispositivo DESolve com o medicamento antiproliferativo myolimo. Esse
ensaio clnico prospectivo, multicntrico, no randomizado, com brao
nico, teve como objetivo avaliar a factibilidade e, tambm, oferecer as
avaliaes iniciais de segurana e eficcia do suporte DESolve no
tratamento de leses coronrias no complexas. Um total de 16 pacientes
foram includos em 3 centros clnicos na Blgica e Nova Zelndia. Os
principais critrios de incluso eram:
evidncia de isquemia miocrdica;
leso coronria nica de novo localizada em vaso nativo;
dimetro de referncia do vaso 3,0 mm;
extenso da leso 10 mm; e,
leso-alvo com estenose de dimetro < 80%.
J os principais critrios de excluso eram:
infarto agudo do miocrdio (IAM) recente (< 72 horas);
frao de ejeo do ventrculo esquerdo < 30%;
leso-alvo localizada no tronco de coronria esquerda;
leso reestentica;
bifurcao envolvendo um ramo lateral com dimetro >2 mm; e,
presena de trombo e/ou calcificao significativa.

De maneira geral, o procedimento de ICP foi realizado segundo as diretrizes

atuais, sendo que a realizao de pr-dilatao era obrigatria. Para esse
estudo, o dispositivo DESolve foi disponibilizado em apenas uma medida:
3,0 x 14 mm. A ps-dilatao era realizada a critrio do operador. Alm do
mais, a teraputica antiplaquetria dupla com aspirina e tienopiridnico foi
prescrita por, no mnimo, 12 meses. Os desfechos clnicos de: a) eventos
cardacos adversos maiores (ECAM) - morte cardaca, infarto do miocrdio
no territrio do vaso-alvo, ou revascularizao da leso-alvo (RLA) guiada
por isquemia, b) infarto do miocrdio, c) RLA, e d) trombose do suporte
(segundo os critrios adaptados do Academic Research Consortium), foram
avaliados aos 30 dias, 6 e 12 meses, e programados anualmente at 5 anos,
sendo adjudicados por um Comit de Eventos Clnicos independente. A
anlise seriada com mtodos de imagem no procedimento ndice e aos 6
meses, incluindo angiografia coronria quantitativa (ACQ), ultrassom
intravascular (USIC) e tomografia de coerncia ptica (TCO), foi programada
em todos os pacientes que receberam o dispositivo do estudo. Alm disso, a
reavaliao no invasiva com tomografia computadorizada multislice foi
programada aos 6 e 12 meses.
Considerando os 16 pacientes inicialmente includos no estudo, a mdia das
idades era de 69 anos, 63% eram do sexo masculino, 6% tinham Diabetes
Melito e 25%, IAM prvio. Em relao apresentao clnica, a maioria dos
pacientes (70%) tinha angina estvel. Durante o procedimento, o dispositivo
DESolve foi implantado com sucesso em 15 de 16 casos, e o sucesso do
procedimento (obteno de estenose residual < 50% sem a ocorrncia de
ECAM na fase intra-hospitalar) foi atingido em todos os pacientes que
receberam o dispositivo. Cerca de H pacientes realizaram reestudo invasivo
aos 6 meses e, considerando esse grupo com anlise angiogrflca pareada,
o vaso-alvo era a coronria direita em 43%, artria circunflexa em 38%, e
descendente anterior em 21%, e a complexidade das leses, conforme os
critrios do American College of Cardiology/American Heart Association era
tipo A, B 1 e B2 em 38, 29 e 38%, respectivamente. Ao final do
procedimento, o ganho imediato e o percentual de recolhimento imediato
foram 1,54 mm (desvio padro 0,36) e 6,4% (4,6), respectivamente. O
resumo dos principais achados da anlise de ACQ mostrado na Tabela 5.1.
Tabela 5.1 - Medidas angiogrficas quantitativas no prprocedimento, ps-procedimento e no seguimento de 6 meses.
Aos 6 meses, a perda tardia do lmen dentre o suporte foi de 0,19 mm
(0,19); alm disso, observou-se apenas um caso de reestenose binria, a
qual ocorreu no bordo proximal (externo) do dispositivo. A Tabela 5.2 mostra
os resultados da anlise pareada de USIC (n = 11) e TCO (n = 10).
Tabela 5.2 - Anlise pareada de USIC e TCO no ps-procedimento e
no seguimento de 6 meses.
Pelo USIC, observou-se um percentual de obstruo de hiperplasia intimai
de 7,2% e uma tendncia a aumento da mdia das reas do dispositivo. J a

anlise de TCO revelou frequncia relativamente alta de estruturas

recobertas (98,7%) e mdia de espessamento intimai relativamente baixa
(O, 12 mm) aos 6 meses. Adicionalmente, a anlise de tomografia
computadorizada multislice aos 12 meses (n = 12) mostrou resultados
consistentes com os parmetros angiogrficos mostrados aos 6 meses,
incluindo mdias de: dimetro de referncia 2,9 mm (0,5), dimetro mnimo
do lmen 2,4 mm (0,4), e estenose de dimetro 15,9% (10,0).
Por ltimo, os eventos clnicos aos 12 meses incluram um caso de IAM periprocedimento, um RLA associada a reestenose binria no bordo proximal do
suporte DESolve, e uma morte cardaca aps procedimento de cirurgia de
revascularizao do miocrdio para vasos no alvo associada a troca de
vlvula artica. No geral, no se observaram casos de trombose de stent.
5.5.2 DESolve Nx
O estudo DESolve Nx consistiu-se na avaliao clnica subsequente (fase 2)
do dispositivo DESolve, agora testado com o medicamento antiproliferativo
novolimo (A. Abizaid, comunicao pessoal, EuroPCR 2013. Paris, Frana).
Esse ensaio clnico prospectivo, multicntrico, no randomizado, com brao
nico, teve como objetivo availar o desempenho, segurana e eficcia do
suporte DESolve no tratamento de um nmero maior de pacientes com
leses coronrias. Um total de 126 pacientes foram includos em 13 centros
clnicos no Brasil, Blgica, Alemanha, Dinamarca, Polnia e Nova Zelndia.
Os principais critrios de incluso foram:
evidncia de isquemia miocrdica;
leso coronria nica de novo localizada em vaso nativo;
dimetro de referncia do vaso entre 2,75 e 3,5 mm;
extenso da leso 14 mm; e,
leso-alvo com estenose de dimetro entre 50 e 90%;
fluxo TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) 1.
J os principais critrios de excluso eram:
infarto agudo do miocrdio (IAM) recente (< 72 horas);
insuficincia renal (creatinina srica basal >2,5 mg/dL);
frao de ejeo do ventrculo esquerdo < 30%;
leso-alvo localizada no tronco de coronria esquerda;
leso-alvo localizada em segmento ostial;
leso reestentica;
bifurcao envolvendo um ramo lateral com dimetro >2 mm; e,

 presena de trombo e/ou calcificao significativa.

semelhana do estudo anterior, o procedimento de ICP foi realizado
segundo as diretrizes atuais, sendo que a realizao de pr-dilatao era
obrigatria. No estudo DESolve Nx, o dispositivo DESolve liberador de
novolimo foi disponibilizado nas seguintes medidas: dimetro nominal de
3,0, 3,25, e 3,5 mm, e extenso nominal de 14 e 18 mm. Em relao
terapia antiplaquetria dupla com aspirina e tienopiridnico, recomendou-se
a prescrio por, no mnimo, 12 meses. O desfecho primrio de eficcia do
estudo foi a perda tardia do lmen no segmento tratado com o suporte
DESolve, conforme determinado pela anlise de ACQ no seguimento
angiogrfico aos 6 meses. Os desfechos clnicos de: a) ECAM (morte
cardaca, infarto do miocrdio no territrio do vaso-alvo, ou RLA guiada por
isquemia), b) falncia do vaso-alvo (morte cardaca, infarto do miocrdio ou
revascularizao do vaso-alvo guiada por isquemia), c) falncia da lesoalvo (morte cardaca, infarto do miocrdio ou RLA guiada por isquemia), d)
infarto do miocrdio, e) RLA, e f) trombose do suporte (segundo os critrios
adaptados do Academic Research Consortium), foram avaliados aos 30 dias,
6 e 12 meses, e programados anualmente at 5 anos, sendo adjudicados
por um Comit de Eventos Clnicos independente. A anlise seriada com
mtodos de imagem no procedimento ndice e aos 6 meses, incluindo ACQ
na populao total do estudo, e em subgrupos pr-especificados de USIC e
TCO, foi programada apenas nos pacientes que receberam o dispositivo do
estudo.
No geral, a mdia das idades era 62 anos, 68% eram do sexo masculino,
21% tinham Diabetes Melito e 44%, IAM prvio. Em relao apresentao
clnica, a maioria dos pacientes (75%) tinha angina estvel. Durante o
procedimento, o dispositivo DESolve foi implantado com sucesso em 97%
dos casos. Considerando-se os pacientes que receberam o dispositivo e no
tiveram desvio de protocolo (n = 122) , o sucesso do procedimento
(obteno de estenose residual < 50% com o dispositivo do estudo sem a
ocorrncia de ECAM na fase intra-hospitalar) foi de 100%. O vaso-alvo era a
descendente anterior em 38%, artria circunflexa em 31%, e coronria
direita em 31%. J a complexidade das leses, conforme os critrios do
American College of Cardiology/ American Heart Association era tipo A, B1,
B2 e C em 26, 40, 31 e 3%, respectivamente. Ao final do procedimento, o
ganho imediato e o percentual de recolhimento imediato foram 1,72 mm
(0,43) e 6,6%, respectivamente. O resumo dos principais achados da anlise
de ACQ mostrado na Tabela 5.3. No seguimento de 6 meses, cerca de 93%
dos pacientes elegveis (n = 113) completaram o reestudo angiogrfico. A
Figura 5.3 mostra dois casos com estudo angiogrfico seriado.
Tabela 5.3 - Medidas angiogrficas quantitativas no prprocedimento, ps-procedimento e no seguimento de 6 meses.

Figure 5.3 - Casos tratados com o dispositivo DESolve e includos no estudo

DESolve Nx. Fileira na parte de cima: leso envolvendo o segmento proximal
da artria Descendente Anterior com agulao importante (esquerda), aps
o implante do suporte (centro) e no seguimento aos 6 meses (direita).
Observa-se que no houve mudana significativa na angulao da leso
aps o implante do suporte. Fileira de baixo: leso suboclusiva envolvendo o
segmento mdio da artria Descendente Anterior (esquerda), com bom
resultado angiogrfico aps o implante (centro) e incremento do lmen aos
6 meses (direita).
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.
Aos 6 meses, a perda tardia do lmen dentre o suporte foi 0,20 mm (0,32);
alm disso, observaram-se 4 casos de reestenose binria (3,5%), as quais
ocorreram na transio entre o suporte e o bordo de 5 mm em 3 casos, e
dentro do suporte em 1 caso. A Tabela 5.4 mostra os resultados da anlise
pareada de USIC (n = 40) e TCO (n = 38).
Pelo USIC, observou-se um percentual de obstruo de hiperplasia intimai
de 6,3% e um aumento significativo das mdias das reas do dispositivo e
do lmen; sugerindo, assim, um processo de restaurao precoce do vaso
coronrio. J a anlise de TCO confirmou o aumento significativo do
dispositivo e tambm mostrou uma frequncia relativamente alta de
estruturas recobertas (98,8%), sendo que a mdia de espessamento intimai
foi relativamente baixa (0,10 mm) aos 6 meses.
Tabela 5.4 - Anlise pareada de USIC e TCO no ps-procedimento e no
seguimento de 6 meses.
Finalmente, os eventos clnicos aos 6 meses incluram um caso de morte
cardaca dentre dos primeiros 30 dias (adjudicado como trombose provvel),
um caso de IAM periprocedimento, o qual ocorreu durante o reestudo
angiogrfico, e 2 casos de RLA associados a ocorrncia de reestenose
binria; dessa forma, totalizando uma taxa 3,3% para ECAM, falncia da
leso-alvo e vaso-alvo.
5.6 Consideraes
O dispositivo DESolve testado nos estudos First-in-Man e Nx mostrou
resultados consistentes e promissores com os medicamentos
antiproliferativos myolimo e novolimo, incluindo elevada taxa de sucesso do
procedimento e eficcia na inibio da hiperplasia intimai no seguimento de
6 meses.
A anlise seriada com mtodos invasivos evidenciou um processo de
aumento da rea do suporte associado a ganho luminar j aos 6 meses,
sugerindo, pela primeira vez, um processo relativamente precoce de
restaurao vascular associada ao implante de suportes biorreabsorvveis
para o tratamento percutnea de leses coronrias de novo.

6 - Suporte vascular metlico absorvvel - Programa DREAMS

6.1 Introduo
Ao contrrio da maioria dos programas pr-clnicos e clnicos hoje em
avaliao, a Biotronik optou por desenvolver um suporte vascular feito a
partir de uma liga metlica totalmente biorreabsorvvel, no caso, o
magnsio.
Entre as potenciais vantagens dessa tecnologia, destaca-se o fato de que o
implante desses dispositivos assemelha-se ao dos stents metlicos
comumente utilizados na prtica contempornea, podendo, ao menos em
teoria, dispensar a especial ateno quanto pr-dilatao e, sobretudo,
quanto ps-dilatao, uma vez que o risco de fratura das ligas metlicas
menor quando comparado aos polmeros, em especial ao PLLA,
predominante na maioria dos SVB.
Conforme discutido previamente (Captulo 3), esses dispositivos possuem
tambm um mecanismo distinto de biorreabsoro, representado
basicamente pelo processo de corroso.
O programa clnico da Biotronik iniciou-se h quase uma dcada,
inicialmente utilizando uma verso sem medicamento e com rpido perodo
de reabsoro, seguido de modificaes at o estgio atual, conforme ser
demonstrado a seguir.
6.2 AMS-1 - o incio de tudo
O AMS-1 (absorbable metal scaffold - suporte metlico absorvvel)
(Biotronik, Berlim, Alemanha) era balo-expansvel e constitudo de
magnsio (93%) e outros metais (7%), atribuindo-lhe alta resistncia
mecnica (Figura 6.1).
Figura 6.1 - Imagem microscpica amplificada 100x de AM& 1 .
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik.
A retrao elstica < 8%, a alta presso de colapso (0,8 bar) e o pequeno
encurtamento (< 5%) aps o implante dessa plataforma tornavam-na
comparvel aos stents de ao inoxidvel. Avaliaes pr-clnicas mostraram
uma rpida endotelizao do AMS-1 e degradao do magnsio em sais
inorgnicos dentro de 60 dias, com pouca resposta inflamatria associada.
Alm disso, a carga negativa produzida pela degradao conferia menor
trombogenicidade essa prtese bioabsorvvel.
O Progress-AMS1 foi um estudo prospectivo, multicntrico, no
randomizado, com a finalidade de avaliar a eficcia e segurana da AMS-1.

Foram includos 63 pacientes, nos quais foram implantados, com sucesso,

71 AMS medindo 10-15/3,0-3,5 mm de extenso e dimetro,
respectivamente, em leso coronria de novo nica. Houve reduo do
dimetro de estenose de 61,5 13,1 o/o para 12,6 5,6%, gerando ganho
agudo de 1,41 0,46 mm. A perda tardia intrastent foi 1,08 0,49 mm.
Aos 12 meses de seguimento, no houve mortes, infarto do miocrdio ou
trombose da prtese, demonstrando, assim, a segurana do implante da
mesma. Ademais, houve tambm retorno da vasorreatividade, demonstrada
em um subgrupo de cinco pacientes. A taxa de MACE (formada por morte
cardaca, infarto no fatal e TLR clinicamente guiada) foi de 23,8 e 26,7%
aos 4 e 12 meses de seguimento, respectivamente. A taxa de todas as TLR
(clinicamente guiadas ou no) foi decepcionantemente alta (39,7 e 45,0%
aos 4 e 12 de seguimento, respectivamente).
Dados adicionais a partir da angiografia coronria quantitativa (ACQ) e
ultrassom intracoronrio (USIC) indicaram que a perda tardia intrastent de
1,08 mm aos 4 meses foi consequncia, principalmente, do remodelamento
negativo (45%), devido rpida e precoce degradao da AMS-1 e
consequente perda da fora radial. Outros fatores que contriburam para a
reduo da luz foram o espessamento do tecido fora do AMS (13%) e a
hiperplasia neointimal (42%)4 (Figura 6.2).
Figura 6.2 - Ilustrao dos achados da anlise ultrassonogrfica
imediatamente aps e no seguimento de 4 meses de implante de
suporte metlico absorvvel no estudo Progress-AMS.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik.
O ACQ e o USIC, empregados em longo prazo de seguimento (12 a 28
meses) em 8 pacientes sem reestenose, no mostraram evidncias de
qualquer retrao elstica ou formao neointimal tardias. De fato, em
alguns pacientes, houve evidncia de regresso da neontima e/ou aumento
do volume da luz vascular (Figura 6.3). Digno de nota, o AMS-1 era
compatvel com ressonncia magntica e, alm disso, a vasorreatividade
aps a administrao de nitrato intracoronrio, traduzida por vasodilatao,
foi restaurando segmento tratado.
Figura 6.3 - Anlise ultrassonogrfica seriada demostrando
degradao do magnsio aos 4 meses e aumento da rea da luz
vascular entre 4 e 16 meses em paciente do ensaio Progress-AMS.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik.
importante ressaltar que os resultados desse estudo inicial foram
utilizados para melhorar o desenho da plataforma. Modificaes foram
centradas em prolongar o tempo de degradao e permitir a eluio de
medicamentos com a finalidade de reduzir a reestenose, consequncia ao
remodelamento negativo e resposta cicatricial excessiva. As novas
geraes compem o AMS-2 e AMS-3 .

6.2 AMS-2
O AMS-2 foi manufaturado com uma liga de magnsio diferente, que
resultou em um dispositivo com presso de colapso maior e degradao
mais lenta. Alm disso, houve (1) reduo na espessura das hastes de 165
para 120 m; (2) alterao na superfcie da prtese; e (3) mudana na
forma da seco transversal das hastes (de retangular para quadrada),
visando melhorar a fora radial. Na Figura 6.4, esto representadas as
estruturas dos AMS-1 e AMS-2 em duas e 4 quatro semanas aps o
implante.
Figura 6.4 - esquerda, estruturas do AM5-1 e direita, estruturas
do AM5-2 aps 2 e 4 semanas de implante, respectivamente acima
e abaixo.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik
6.3 AMS-3
O suporte metlico bioabsorvvel AMS-3 uma modificao do AMS-2,
projetado com o objetivo de reduzir a hiperplasia neointimal, incorporando
uma matriz bioabsorvvel para a liberao controlada de um medicamento
antiproliferativo. Na Figura 6.5, possvel observar o esquema de
degradao da plataforma de magnsio e liberao do paclitaxel, processo
concludo ao final de 3 meses do implante.
Figura 6.5 - Esquema de degradao da plataforma de magnsio e
liberao do paclitaxel do DREAMS (Drug-Eluting Absorbable Metal
Scaffold].
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik.
O desempenho desse AMS fannacolgico (D REAMS = drug-eluting
absorbable metal scaffold) com paclitaxel foi testado no ensaio
multicntrico e prospectivo BIOSOLVE-1,6 o primeiro estudo empregando
esse dispositivo em pacientes sintomticos com leses coronrias de novo.
Foram includos 46 pacientes com 47 leses em cinco centros europeus. O
desfecho primrio foi a falncia da leso-alvo (formada por morte cardaca,
infarto do miocrdio no vaso tratado e revascularizao da leso-alvo
clinicamente guiada) aos 6 e 12 meses. O seguimento clnico foi realizado
em 1, 6, 12, 24 e 36 meses. Os pacientes foram consecutivamente
designados para estudo angiogrfico e ultrassonogrfico intravascular aos 6
ou 12 meses de seguimento. Tomografia de coerncia ptica foi realizada
em alguns pacientes (Figura 6.6).
Figura 6.6 - Angiografia, ultrassom intracoronrio e tomografia de
coerncia ptica antes e aps implante de AMS em coronria direita
em paciente do BIOSOLVE-1.

Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik.

Recomendou-se a terapia antiplaquetria dupla por pelo menos 12 meses a
todos os pacientes. O sucesso do procedimento foi de 100%. Dois dos 46
(4%) pacientes apresentavam falncia da leso- alvo aos 6 meses (ambas
revascularizaes da leso-alvo clinicamente guiadas) . Essa taxa cresceu
para 7% (3/43) aos 12 meses, devido ocorrncia de um infarto do
miocrdio relacionado ao vaso-alvo durante o reestudo angiogrfico. No
foram relatadas morte ou trombose de prtese. Os autores concluram haver
factibilidade, um bom perfil de segurana e resultados clnicos e
angiogrficos promissores com o emprego desse AMS farmacolgico at 12
meses de seguimento, podendo ser uma alternativa aos suportes vasculares
absorvveis polimricos.
Com o objetivo de avaliar a taxa de degradao e as respostas vasculares
em longo prazo do AMS-3, Waksman R et al. analisaram um subgrupo de
pacientes do Biosolve-1 que se submeteram a mtodos de imagem, tais
como angiografia coronria quantitativa, ultrassom intravascular e
tomografia de coerncia ptica aos 6 e 12 meses de seguimento. Foi
observada uma significativa acentuao da curvatura arterial e angulao
pelo processo de degradao ao longo do perodo de acompanhamento. O
maior aumento foi observado a partir de 6 meses aps o implante. No
segmento tratado, foi observada vaso constrio (-1 0% de reduo em
mdia) durante o teste com acetilcolina aos 6 meses. O percentual mdio
de hiperecogenicidade nos segmentos tratados mostrou uma diminuio
contnua ao longo do tempo, com mudanas mais pronunciadas nos
primeiros 6 meses (de 22,1 7,0% para 15,8 3,7%, P < 0,001). A
tomografia de coerncia ptica mostrou cobertura neointimal completa das
hastes, com estabilizao da rea mdia dos AMS entre 6 e 12 meses. Alm
disso, a rea mdia de neontima se manteve inalterada entre 6 e 12 meses
(1,55 0,51 mm2 vs. 1,58 0,34 mm2, P = 0,794). Essa anlise seriada dos
DREAMS confirmou a segurana e eficcia desse novo dispositivo, com
restaurao da vasomotricidade e contnua degradao ao longo do tempo
demonstradas por mtodos de imagem.
Na (Figura 6.7), possvel observar as diferentes geraes dos AMS
manufaturadas pela Biotronik (Berlim, Alemanha), com seus desenhos
distintos.
Figura 6.7 - (A) Estrutura do AMS-1 (Absorbable Metal Scaffold),
constituda de liga de magnsio. (B) Radiografia animal demostra
ruptura e deslocamento das hastes do AMS-1 em 4 semanas. (C)
Ainda h presena de rupturas na segunda gerao, AMS-2, em 6
semanas. (D) AMS-3 ou DREAMS [DRug-Eluting Absorbable Metal
Scaffold] com plataforma e liga metlica distintas, permitindo
integridade das hastes em 6 semanas.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Biotronik

6.4 Perspectivas
A despeito dos melhores resultados obtidos com o AMS-3, a Biotronik
decidiu modificar o medicamento antiproliferativo utilizado em seu suporte
vascular biorreabsorvvel. Na atual verso, em fase inicial de avaliao
clnica, esse dispositivo utiliza o sirolimo ao invs do paclitaxel, almejando
reduzir um pouco mais a proliferao neointimal dentro do primeiro ano de
evoluo. Os resultados preliminares do estudo com essa nova verso
devero ser apresentados em 2015.

7 Futuras plataformas biorreabsorvveis e programas clnicos

7.1 Introduo
Conforme mencionado no captulo 2, existem hoje, em avaliao pr-clnica
ou clnica, mais de 1 O diferentes programas de suportes vasculares
biorreabsorvveis, feitos a partir de diferentes materiais polimricos ou
mesmo metlicos, e com diferentes desenhos e medicamentos
antiproliferativos.
Neste captulo, sero discutidos os programas que se encontram em fase
mais avanada de desenvolvimento.
7.2 ART
O suporte vascular biorreabsorvvel ART (Arterial Resorbable Therapies,
Paris, Frana) feito de PDLLA semicristalizado, com absoro
relativamente rpida. O desenho e estrutura esto demonstrados na Figura
7 .1.
Nos estudos pr-clnicos, o remodelamento positivo ocorre entre o 3 e 6
ms aps o implante. Essa verso dos dispositivos no possui medicamento
antiproliferativo, pois espera-se que o processo de remodelamento positivo
possa acomodar a hiperplasia intimai, fazendo com que o lmen seja
preservado. A ausncia de medicamento, teoricamente, poderia permitir
restaurao e cicatrizao mais precoce, assim como funcionamento e
recobrimento endotelial, limitando o processo de neoaterognese.
O estudo FIM ARTDIVA (Arterial Remodeling Transient Dismantling Vascular
Angioplasty) recrutou 30 pacientes para testar a factibilidade e eficcia do
suporte ART em leses "de novo" simples.
Os resultados preliminares mostraram que o dispositivo foi seguro, mas
evidenciou perda tardia angiogrfica similar dos stents metlicos no
farmacolgicos.
Recentemente, a TERUMO adquiriu essa tecnologia e est desenvolvendo
uma nova verso com medicamento antiproliferativo.

Figura 7.1 - Arquitetura do suporte vascular ART antes e aps a

expanso da prtese.
Fonte: Adaptado de J . lqbal et al.
7.3 AMARANTH
O suporte vascular biorreabsorvvel Amaranth Fortitude (Amaranth Medical,
CA, EUA) um dispositivo no farmacolgico, feito de cido poli-L-ltico
(PLLA). As Figuras 7.2 e 7.3 mostram a arquitetura de sua plataforma, assim
como o perfil de expanso da prtese.
Os resultados de bancada e em modelos animais demonstraram que essa
plataforma vivel para utilizao clnica.
Os resultados do Estudo piloto FIM em 16 pacientes evidenciou resultados
hospitalares favorveis e perda tardia angiogrfica aos 6 meses de 0,8 mm
(tambm semelhantes a stents metlicos convencionais).
A empresa Amaranth est desenvolvendo a verso farmacolgica com
sirolimo, a qual se encontra em investigao pr-clnica.
Figura 7.2 - Padro de expanso do suporte biorreabsorvvel
Amaranth, evidenciando a capacidade de acomodar dimetros e
presses elevadas sem causar fraturas no dispositivo.
Fonte: Foto gentilmente cedida pela companhia Amaranth Medicai
Figura 7.3 - Desenho do suporte vascular biorreabsorvvel
Amaranth aps expanso (painel A) e aspecto da prtese aps
dilatao das hastes para acesso a ramos laterais (painel B).
Fonte: Foto gentilmente cedida pela companhia Amaranth Medicai.
7.4 IDEAL
O suporte biorreabsorvvel Ideal (Xenogenics Corporation, MA, USA) um
dispositivo eluidor de sirolimo que possui plataforma de polilactato anidrido
combinado com polmero de cido saliclico e anis de cido sebceo. A
presena de cido saliclico oferece propriedade anti-inflamatria ao
dispositivo.
A primeira gerao do suporte Ideal foi testada em estudo piloto FIM em 11
pacientes (2008). Esse primeiro prottipo requeria cateteres-guia de 8F e
exibiram resultados desanimadores em termos de inibio da hiperplasia
intimai devido liberao muito rpida do sirolimo, alm da falta de fora
radial nos primeiros meses ps-implante.
A segunda gerao do dispositivo ideal, com dose mais elevada de sirolimo
e programao com absoro mais lenta (compatvel com 6F), est sendo
avaliada em estudos pr-clnicos.

7.5 Rezolve
O suporte vascular biorreabsorvvel Rezolve (REVA Medicai, CA,EUA) possui
um desenho e propriedades bastante caractersticas que o distinguem dos
demais sistemas em avaliao.
Do ponto de vista de composio, ele feito a partir de policarbonato de
tirosina com adio de iodado (< 5% de sua composio), o que o torna um
dos nicos suportes vasculares biorreabsorvveis radiopacos, ou seja, de
possvel visualizao angiografia sem uso de marcadores radiopacos nas
suas extremidades (Figura 7.4).
Quanto ao seu desenho (Figura 7.5), ele possui um formato helicoidal e um
mecanismo proprietrio denominado "slide & lock", semelhante s travas
utilizadas em malas de viagem. A finalidade desse recurso seria: 1)
minimizar a ocorrncia de recoil agudo, uma vez que o sistema "travado"
impediria o vaso de colapsar, e; 2) prevenir contra deformao do
dispositivo quando de sua ps-dilatao, possibilitando, de forma segura,
que o mesmo tamanho de stent possa atingir diferentes dimenses. Por
exemplo, um stent 3.0 pode ser expandido entre 2,9 e 3,4 mm seu risco de
fratura/deformidade.
A primeira verso desse dispositivo possua hastes com espessura de
aproximadamente 200 m, perfil de cruzamento de 1,8 mm (compatvel
com cateter 7Fr) e no possua eluio de medicamento antiproliferativo. Do
ponto de vista de biorreabsoro, perdia fora radial entre 3 e 6 meses e era
completamente metabolizado em at 24 meses. Embora essa primeira
verso no tenha demonstrado recoil agudo, comprovando a eficcia de
seu desenho diferenciado, a perda luminal tardia aos seis meses foi
desapontadora (1,8 mm), fato atribudo perda precoce da fora radial e a
ausncia de medicamento antiproliferativo.
Figura 7.4 - Exemplo da radiopacidade do suporte vascular
biorreabsorvvel Rezolve. Observa-se, no mesmo paciente, um stent
metlico e o Rezolve fluoroscopia. Esse dispositivo
biorreabsorvvel representa um dos poucos nesse grupo de
dispositivos a ser facilmente visualizado angiografia. Isso se deve
adio de iodato a sua estrutura de policarbonato-tirosina.
Fonte: Exemplo de paciente tratado no Instituto Dante Pazzanese
de Cardiologia.

Figura 7.5 - Desenho do suporte vascular biorreabsorvvel Rezolve,

ilustrando seu principais componentes. direita, em detalhe, um
esquema ilustrativo do mecanismo slide & lock.
Fonte: Foto gentilmente cedida pela companhia REVA Medical.

A segunda gerao desse dispositivo, embora tenha mantido o mesmo

material em sua composio, sofreu profundas modificaes em sua forma
de preparo, prolongando o tempo de perda de massa molecular (e, portanto,
de manuteno de fora radial) para 4 a 6 meses e acrescentando o
medicamento antiproliferativo sirolimo sua cobertura polimrica. A Figura
7.6 apresenta o dispositivo em sua primeira e segunda gerao, para que se
possa notar a diferena no perfil de cruzamento quando ainda "crimpado"
ao seu sistema de entrega.
Essa segunda verso do dispositivo foi avaliada no estudo RESTORE, com 26
pacientes. Embora os resultados finais ainda no tenham sido divulgados,
resultados preliminares apontam para uma melhora do dispositivo no
sentido de reduzir a perda luminal em seu interior. Entretanto, essa segunda
verso ainda apresentava hastes espessas (115-230 m), elevado perfil de
cruzamento (1,8 mm) e sistema de entrega montado dentro de bainha
protetora, caractersticas que limitaram o sucesso do implante desse
dispositivo no estudo RESTORE (sucesso do implante obtido em apenas 85%
dos casos).
Uma terceira verso do dispositivo foi desenvolvida, sem uso da bainha no
sistema de entrega e reduo das espessura das hastes (170m) e do perfil
de cruzamento da leso (1,5 mm), possibilitando seu implante com cateter
de 6Fr. Essa verso est sendo avaliada em humanos no estudo RESTORE 2,
com 125 pacientes avaliados com multimodalidades de imagem
(angiografia, USIC e OCT).
Esse estudo est sendo conduzido em dois centros alemes e no Instituto
Dante Pazzanese, que serve como centro coordenador do estudo. A Figura
7.7 ilustra um caso de nossa experincia.
Figura 7.6 - Suporte vascular biorreabsorvvel Rezolve nas verses
1 (painel A) e 2 (painel B). Observa-se a sensvel reduo no perfil
de cruzamento do dispositivo em sua verso mais atual, o que
permitiu seu implante com uso de cateter de 6Fr.
Fonte: Foto gentilmente cedida pela companhia REVA Medical.

Figura 7. 7 - Exemplo de paciente tratado no Instituto Dante

Pazzanese com a terceira gerao do suporte vascular
biorreabsorvvel Rezolve. Os painis superiores apresentam a
artria descendente anterior esquerda com leso em 1/3 proximal
antes (A), imediatamente aps o implante do Rezolve (painel B) e
um no seguimento invasivo de um ano (painel C). Os painis
inferiores apresentam o aspecto do dispositivo imediatamente aps
seu implante visto com ultrassom intracoronrio (painel D) e OCT
(painel E) e com OCT aos 1 2 meses (painel E). demonstrando a

total cobertura de suas hastes, com mnima formao de tecido

neointimal.
Fonte: Exemplo de paciente tratado no Instituto Dante Pazzanese
de Cardiologia.

7.6 Outros suportes vasculares biorreabsorvveis em

desenvolvimento
O suporte vascular biorreabsorvvel Xinsorb (Huaan Biotechnology, China)
um dispositivo polimrico balo-expansvel liberador de sirolimo. A despeito
da espessura das hastes serem de 160 micra, os resultados agudos foram
favorveis. O estudo FIM j incluiu pacientes na China e os resultados de 6
meses sero publicados em breve.
A companhia indiana Meril Life Science est desenvolvendo um suporte
bioabsorvvel denominado MeRes, que ser um dispositivo de PLA liberador
de sirolimo. Trata-se de plataforma com uma geometria hbrida que
apresenta alta fora radial e que protege as bordas contra a injria da
hiperexpanso (clulas abertas no meio e clulas fechadas nas bordas).
Ainda em fase pr-clnica, os resultados preliminares indicam a viabilidade
desse dispositivo.
Um dos suportes vasculares bioabsorvveis mais interessantes ser o ONAVS (OrbusNeich, Fort Landerdale, FL, EUA). Trata-se de dispositivo
polimrico liberador de sirolimo e cobertura
abluminal de anticorpos anti CD34 (que captam clulas endoteliais
progenitoras) o que, potencialmente, alm de inibir a hiperplasia intimai,
pode promover a cicatrizao mais precoce com melhor perfil
antitrombognico.

MODULO III Suportes vasculares biorreabsorvveis na prtica clnica

8 Seleo do paciente, terapia antiplaquetria dupla e seguimento

ps-interveno

8.1 Introduo
As indicaes das intervenes coronrias percutneas (ICP) para o
tratamento da doena arterial coronria (DAC) ampliaram-se de forma
acentuada nas ultimas dcadas, fazendo com que esse mtodo se tornasse
majoritrio quando h necessidade da indicao de procedimentos de
revascularizao miocrdica. Restritas inicialmente a situaes de baixa

complexidade clnica e angiogrfica, as ICP, atualmente, podem ser

indicadas para todas as formas clnicas e variedades anatmicas de
pacientes (p) portadores de DAC.
Inegavelmente, o desenvolvimento dos stents farmacolgicos, responsveis
pela substancial reduo das taxas de recidiva das leses tratadas, foi o
principal responsvel pela ampliao das indicaes das ICP; porm, esses
dispositivos apresentam restries, pois a presena permanente de um
corpo estranho intravascular pode causar reaes inflamatrias e
trombticas na fase tardia, predispondo o paciente reestenose e trombose
dos stents. Essas limitaes tornaram clara a necessidade de se
desenvolver modelos que as contornassem, como o caso dos suportes
vasculares biorreabsorvveis, que do sustentculo parede vascular
apenas no perodo em que este realmente necessrio e posteriormente
desaparecem, restaurando, inclusive, as funes fisiolgicas locais.
Neste captulo, sero revistos os diversos critrios analisados pelo
cardiologista, sempre em uma perspectiva de benefcio/risco/custo, na
seleo de casos para ICP com os modelos biorreabsorvveis, na prescrio
do esquema antiplaquetrio duplo e na avaliao clnica tardia, sendo
indispensvel ressaltar que, pela pouca experincia acumulada at o
momento com esses novos modelos, a maioria absoluta do que ser
relatado no especfica deles.
8.2 Critrios de seleo do paciente para ICP
8.2.1 Gerais
Os critrios essenciais que devem ser inicialmente avaliados so: a
presena de isquemia espontnea ou induzida e que haja uma estenose
coronria fixa de grau significativo que possa ser adequadamente tratada
por meio de uma das tcnicas de interveno percutnea.
Aps essa anlise preliminar, o cardiologista deve avaliar outros detalhes
pertinentes para a realizao do procedimento, tais como: possibilidade do
uso do esquema antiplaquetrio duplo pelo tempo necessrio, e tambm
aferir a capacidade de aderncia do paciente ao tratamento; se h
necessidade j estabelecida de procedimentos invasivos extracardacos no
primeiro ano aps a ICP e a possibilidade de se obter revascularizao
miocrdica completa, se esta for considerada indispensvel.
Por fim, aps uma criteriosa avaliao do binmio risco/benefcio, em
comparao com as demais alternativas de tratamento, ser tomada a
deciso teraputica definitiva.
A seguir, sero discutidos, de forma mais pormenorizada, os diferentes itens
mencionados e, na sequncia, a anlise comparativa entre ICP e as opes
teraputicas alternativas.

a) Presena de isquemia miocrdica. Esta deve estar obrigatoriamente

presente, sendo exteriorizada sob a forma de angina do peito aos esforos,
isquemia miocrdica silenciosa ou sndromes coronrias agudas.
Nas situaes de DAC crnica, quanto maior for a limitao imposta pelos
sintomas e/ou quanto mais acentuado for o grau de isquemia observado nos
exames funcionais, maior ser o impacto benfico da ICP na evoluo clnica
tardia, em especial se houver refratariedade ao tratamento por meio de
medicamentos. A propriedade da indicao nesse cenrio ser mais bem
discutida nos itens subsequentes.
Na vigncia de sndromes coronrias agudas, praticamente no h
questionamentos quanto indicao de ICP em presena de anatomia
coronria adequada, pois os principais ensaios clnicos randomizados
normativos j demonstraram claramente sua superioridade em comparao
com as demais possibilidades teraputicas, o que tambm ser discutido de
forma mais pormenorizada em outros tpicos deste captulo.
b) Gravidade da leso-alvo pela angiografia. Entende-se por estenose
significativa a quantificao da uma estenose coronria como superior a
50%, havendo uma subdiviso entre casos intermedirios (51-70%), graves
(71-99%) e ocluses.
Os casos intermedirios e as ocluses merecem comentrios especficos.
A indicao em estenoses de grau intermedirio nem sempre consensual,
necessitando de avaliaes invasivas de isquemia miocrdica (mensurao
da reserva de fluxo fracionado - FFR) ou de aspectos de placa vulnervel
(avaliao realizada por meio do ultrassom intracoronrio). No momento
atual, o exame considerado como padro ouro nessas situaes a medida
do FFR, estando o procedimento indicado quando a razo entre a presso
coronria distai e a proximal inferior a 0,8, em estado de hiperemia mxima,
induzida pela infuso intracoronria de adenosina. Os resultados do estudo
FAME, no qual os p includos no brao do FFR apresentaram reduo
significativa de eventos cardacos maiores em um ano de evoluo, em
comparao com a indicao guiada apenas pelos dados da angiografia
coronria (13,2 vs. 18,3%; P = 0,02), ratificaram esta impresso.
O emprego do ultrassom intracoronrio uma alternativa medida do FFR,
mtodo que mensura a rea da luz vascular e define a morfologia da placa;
em casos de DAC crnica, a aferio de reas superiores a 4 mm2 est
associada a bom prognstico clnico tardio, no havendo indicao para
revascularizao. Em casos de insuficincia coronria aguda, valorizam-se
mais as alteraes morfolgicas da placa que so sugestivas de
vulnerabilidade, como o remodelamento positivo, a presena de lago lipdico
e a observao de capa fibrtica pouco espessa, sendo o tratamento
invasivo indicado na presena desses achados.
As ocluses crnicas tambm necessitam que o cardiologista avalie com
cuidado se o procedimento necessrio ou no, havendo necessidade de:

anatomia favorvel da ocluso, presena de angina do peito ou isquemia

nos testes funcionais e funo ventricular preservada ou, em presena de
disfuno significativa, presena de viabilidade miocrdica. Nessa situao
em particular, os achados de quatro de evoluo do ensaio clnico OAT, que
randomizou 2166 p com ocluses crnicas aps infarto do miocrdio para
serem tratados utilizando ICP ou tratamento clnico otimizado, no
demonstraram qualquer vantagem do grupo da interveno percutnea na
ocorrncia de bito, infarto ou insuficincia cardaca grau N (17,2 vs. 15,6%;
P =. 0,2), ratificando a impresso de selecionar os casos com base em um
conjunto de fatores, e no apenas no detalhe da anatomia ser ou no
adequada.
Tambm importante citar que, at o momento, a maioria absoluta dos
ensaios clnicos que utilizaram suportes vasculares biorreabsorvveis
restringe a incluso dos pacientes para leses-alvo de menor complexidade
de anatmica, tendncia que est progressivamente mudando.
c) Ausncia de restries ao esquema antiplaquetrio duplo. Como
praticamente todos os p submetidos ICP so tratados por meio do
implante de um stent coronrio, a associao de cido acetilsaliclico (AAS)
e clopidogrel deve ser prescrita a todos, por perodos de tempo variveis;
nos ltimos anos foram desenvolvidos medicamentos alternativos ao
clopidogrel, o prasugrel e o ticagrelor, que apresentam maior capacidade de
inibio da agregao das plaquetas, mas tambm apresentam maior
potencial de desencadear complicaes hemorrgicas de vulto.
Dessa forma, nos pacientes que apresentam restries ao uso desses
medicamentos, a indicao do procedimento percutneo deve ser feita de
forma cuidadosa, pois a suspenso de qualquer um deles antes do momento
apropriado pode predispor o paciente taxas elevadas de trombose do
stent, com consequncias graves. As restries mais comuns so:
intolerncia medicamentosa (na maior parte das vezes, por distrbios
gstricos ou anafilaxia), resistncia reconhecida, antecedentes recentes de
hemorragias de vulto e a presena de fatores predisponentes de
complicaes hemorrgicas.
Nessas circunstancias, o cardiologista deve solicitar avaliaes de outros
profissionais, buscando a elucidao precisa e o tratamento especfico de
comorbidades, em geral do tubo digestivo ou das vias urinrias, que possam
interferir na aderncia ao esquema duplo, adiando a indicao de ICP at
que todas as dvidas sejam devidamente esclarecidas e que o
procedimento possa ser agendado com segurana.
d) Necessidade de procedimentos invasivos extracardacos no primeiro ano.
Tambm deve-se estar atento a essa eventual possibilidade, a qual no
restringe a seleo do caso para ICP, mas pode restringir o modelo de stent
que ser implantado a um no farmacolgico, pela impossibilidade de
manter o esquema duplo por um ano.

Enquadram-se, nesse cenrio, as situaes nas quais haja um problema

grave no cardaco, como por exemplo, uma neoplasia que necessite
cirurgia, e que, na avaliao pr-operatria, se identifique DAC grave, com
indicao para ICP Por outro lado, em casos eletivos cuja correo cirrgica
possa aguardar o trmino do esquema duplo por um ano, o implante de um
stent com liberao de medicamentos poder ser indicado sem maior
preocupao.
e) Revascularizao completa. definida como o tratamento de todos os
vasos que tenham dimetro de referncia entre 1,50-1,75 mm e que
apresentem estenoses superiores a 50%. Tambm pode ser subdividida em
anatmica, que leva em conta apenas os dados da angiografia coronria, ou
funcional, que prev o tratamento apenas de artrias que supram a rea
com viabilidade. As ocluses coronrias crnicas so a maior causa de
revascularizao incompleta, independente do mtodo empregado.
A relevncia clnica da revascularizao completa, no caso do
comprometimento grave de grandes vasos, inconteste, pois
acompanhada de um melhor prognstico tardio, com reflexos inclusive na
mortalidade. Essa assertiva foi ratificada em publicao recente da evoluo
de quatro anos do estudo SYNTAX, no qual pacientes com DAC multiarterial
foram ranl9mizados para tratamento por meio de CRM ou ICP empregando
mltiplos stents farmacolgicos. A revascularizao completa angiogrfica
foi obtida em 52,8% dos casos do grupo ICP e em 66,9% dos pacientes
operados. Eventos cardacos e cerebrovasculares maiores ocorreram mais
frequentemente nos revascularizados de forma incompleta, tanto no grupo
ICP (39,9 vs. 26,6%; P = 0,02) quanto nos casos cirrgicos (27,8 vs. 18,7%;
P = 0,01); a mesma tendncia ocorreu na subanlise da mortalidade.
Assim, no processo de seleo para ICP do paciente com doena de
mltiplos vasos, essencial que o cardiologista tenha em mente que a
possibilidade de alcanar revascularizao completa um aspecto
relevante, em especial na presena de ocluses crnicas, causa mais
comum de revascularizao incompleta nos pacientes submetidos a
procedimento percutneo. A ausncia de possibilidade de se obter grau
adequado de revascularizao pode direcionar a deciso teraputica para
CRM, se no houver claras restries para a cirurgia.
f) Comparao com as demais opes teraputicas da DAC. O processo de
seleo de casos para ICP finalizado quando a avaliao dos resultados
oferecidos por esse procedimento supera o esperado com as demais opes
teraputicas. indispensvel ao mdico conhecer pormenorizadamente os
resultados que os diferentes tratamentos oferecem, para que possa escolher
o que melhor solucione o caso em questo, optando pela alternativa que
seja a melhor para aquela situao especfica.
8.2.2 Aspectos relacionados aos suportes vasculares
biorreabsorvveis

So detalhes que tornam a indicao desse tipo de dispositivo mais

pertinente e atraente do que a dos stents metlicos. So aspectos
relacionados faixa etria, com a presena de calcificao exagerada,
localizao da leso-alvo e extenso do segmento a ser tratado.
a) Idade do paciente: ICP indicada em qualquer faixa etria. Porm,
quanto mais jovem for o paciente, maior ser o tempo de convvio com a
doena e maior a possibilidade de procedimentos subsequentes de
revascularizao, inclusive cirurgia. Assim, prefervel que os segmentos
distais das artrias estejam preservados e sem stents metlicos que
dificultem o acesso do cirurgio (Figura 8.1). Assim, quanto menor a faixa
etria do paciente, maior ser a indicao para o implante de um suporte
vascular biorreabsorvvel;
h) Calcificao exagerada: os modelos biorreabsorvveis so constitudos de
materiais plsticos e, por isso, no apresentam a mesma fora radial dos
stents metlicos, o que dificulta sua utilizao em estenoses muito rgidas,
como as que evidenciam calcificao excessiva. Dessa forma, isso se
constitui uma restrio relativa ao seu uso. Uma possvel alternativa seria a
associao de mtodo ablativo, como a aterectomia rotacional, prvio ao
implante, o que poderia contornar esse inconveniente;
c) Localizao da leso-alvo: como mencionado em relao idade dos
pacientes, as I CP tambm podem ser realizadas em quaisquer pontos da
rvore coronria, sem maiores problemas. O detalhe que, quando so
implantados stents metlicos nas pores distais dos vasos, a presena
perene da endoprtese pode dificultar o acesso cirrgico a esses locais, se o
paciente necessitar de cirurgia na evoluo. Assim, estenoses situadas nos
segmentos distais dos vasos, em especial se a extenso da leso for muito
longa, constituem-se em clara indicao para o uso de um modelo
biorreabsorvvel (Figura 8.1);
d) Extenso do segmento a ser tratado: leses excessivamente longas, que
necessitem do implante de mais de um stent para o seu tratamento, so
comumente tratadas por meio de ICP. No entanto, at a presente data, isso
ainda constitui uma restrio ao uso de um modelo biorreabsorvvel, por
temores relacionados reendotelizao local. Como as hastes desses
modelos so mais espessas do que as dos stents metlicos, h um temor de
que, no caso de implante de mais de uma endoprtese para tratar uma
nica estenose, a sobreposio das hastes no ponto de contato dos dois
stents dificulte a endotelizao naquele ponto e predisponha o paciente
trombose. Por outro lado, o uso de stents metlicos em segmentos longos
tambm alvo de preocupao, em especial se situado nas pores distais
dos vasos, como comentado no item anterior. Assim, esse tpico requer
investigaes especficas, que atestem a segurana de implantar suportes
vasculares biorreabsorvveis nesse tipo de leso-alvo.

Figura 8.1 - Paciente jovem, com 40 anos de idade, com estenoses

mltiplas na artria descendente anterior (A). requerendo o
implante de dois stents metlicos. Durante o procedimento, houve
disseco do vaso, havendo necessidade de implante de uma
terceira endoprtese (B), com excelente aspecto angiogrfico final
(C). Observa-se com clareza o longosegmento coberto pelo metal
nas pores mdia e distai do vaso (D), o que, no futuro, se houver
necessidade de tratamento cirrgico, poder dificultar o acesso a
esse local. Situao clara de superioridade do implante de um
modelo absorvvel, ao invs de um metlico.
Fonte: Imagem gentilmente cedida pelo Instituto Dante Pazzanese.

8.2.3 Esquema antiplaquetrio duplo

utilizado na preveno da trombose dos stents, independente do modelo
implantado. Essa complicao ocorre em 1-2% dos casos, podendo
manifestar-se em qualquer momento da evoluo tardia, embora seja mais
comum no primeiro ms aps o procedimento (trombose subaguda). O
maior fator predisponente a interrupo do esquema antiplaquetrio duplo
antes do momento estipulado, o que pode ser ocasionado por falta de
aderncia do paciente ou por indicao clnica (ocorrncia de complicaes
hemorrgicas graves, necessidade de cirurgias no planejadas). Sua
exteriorizao clnica invariavelmente um infarto agudo do miocrdio ou
mesmo morte sbita sem causa aparente. Como consequncia da trombose,
cerca de 70% dos pacientes evoluem com sequelas do infarto e a
mortalidade situa-se entre 30 e 40%. O tratamento consiste no envio
imediato do paciente para a sala de cateterismo e a realizao de ICP
primria; em algumas situaes de ICP mal sucedida, pode ser necessria
revascularizao cirrgica de emergncia.
O chamado esquema antiplaquetrio duplo consiste no uso associado do
cido acetilsaliclico (AAS) e do clopidogrel. Mais recentemente, nos casos
de insuficincia coronria aguda, h a alternativa da utilizao dos
chamados novos agentes antiplaquetrios, prasugrel ou ticagrelor, ambos j
disponveis no nosso meio.
O AAS deve ser prescrito na dose de 100-200 mg/via oral, iniciada no
mnimo na vspera do procedimento; em situaes de emergncia, 300-500
mg devero ser administrados imediatamente antes da ida do paciente para
a sala de cateterismo. Na fase tardia, esse medicamento deve ser mantido
indefinidamente.
O clopidogrel prescrito inicialmente em uma dose maior (dose de ataque),
que de 300 mg/via oral nos casos eletivos, em geral 24 horas antes da I
CP, e de 600 mg pela mesma via nas situaes de emergncia, dosagem
que permite a obteno de maior inibio da agregao plaquetria em um
perodo de duas a seis horas. A seguir, prescreve-se a dose de manuteno

de 75 mg/dia, que mantida por perodos variveis, como ser discutido

mais adiante.
A eficcia do esquema duplo foi ratificada por vrios ensaios clnicos
randomizados, que demonstraram sua superioridade sobre as demais
opes. Por apresentar efeitos colaterais dignos de nota, a tienopiridina
inicialmente prescrita, a ticlopidina, foi posteriormente substituda pelo
clopidogrel, medicamento mais seguro, mais potente e que alcanava
maiores ndices de bloqueio da atividade plaquetria mais precocemente.
No momento atual, o perodo de uso do esquema antiplaquetrio duplo est
bem definido nas diretrizes, sendo de 30 dias quando se implanta um stent
no farmacolgico e de um ano quando se emprega um modelo com
liberao de medicamentos, como o caso dos modelos biorreabsorvveis.
Essa diferena decorre do fato que a formao da chamada neontima
ocorre mais precocemente nos que recebem um stent no farmacolgico e
mais tardia nos que recebem um SF.
Tambm importante citar que existem questionamentos em relao
prescrio do esquema duplo por um ano nos pacientes que recebem SF,
pois o tratamento prolongado poderia ser desnecessrio em muitos casos,
alm de poder acarretar mais hemorragias maiores na evoluo. Alguns
estudos j publicados sugeriram que esse tempo pode ser reduzido com
segurana para seis meses ou menos; porm, como esses ensaios no
tiveram um clculo de tamanho de amostra suficiente para tornar seus
resultados normativos, esto sendo aguardados os resultados de estudos
adequadamente dimensionados, que respondero a essa dvida de uma
forma definitiva. Tambm relevante mencionar que, por seu melhor perfil
de segurana, apregoa-se que o uso de um suporte vascular
biorreabsorvvel implica em um perodo menor de uso do esquema
antiplaquetrio duplo; porm, essa afirmativa ainda carece de ratificao e
no tem o respaldo de diretrizes.
Por fim, como citado no incio deste item, mais recentemente foram
introduzidos dois novos medicamentos que podem substituir o clopidogrel
no esquema duplo, o prasugrel e o ticagrelor. Ambos so mais potentes e
promovem uma inibio plaquetria mais precoce e mais consistente, sendo
sua utilizao, na atualidade, restrita ao mbito das sndromes coronrias
agudas. O prasugrel prescrito com dose de ataque de 30-60 mg/via oral,
com manuteno de 10 mg/dia em dose nica diria, enquanto que o
ticagrelor utilizado com dose inicial de ataque de 180 mg/via oral, seguida
de manuteno com essa mesma dosagem, fracionada em duas tomadas
por dia. O uso mais amplo desses medicamentos tem dois obstculos: o
custo ainda elevado e o maior potencial de causar hemorragias (prasugrel >
ticagrelor).
8.3 Avaliao clnica tardia

Com o conhecimento disponvel at o momento, sabe-se que o processo de

absoro dos novos stents comea em torno do quarto ano de evoluo e
completado aps o segundo ano do implante. No h conhecimento de
nenhum evento clnico tardio que possa ser especificamente atribudo a
esses modelos, ou seja, o planejamento do acompanhamento tardio em
nada difere do preconizado para os modelos metlicos, o que ser discutido
nos itens subsequentes.
8.3.1 Cuidados iniciais e objetivos do acompanhamento tardio
A evoluo clnica tardia se inicia no momento da indicao do
procedimento, no qual se identificam os detalhes relativos ao paciente,
doena propriamente dita (apresentao clnica, extenso da DAC, funo
ventricular esquerda, possibilidade de revascularizao completa), s
comorbidades existentes (disfuno renal, diabetes, outras doenas que
possam necessitar de tratamento cirrgico no primeiro ano ps-ICP) e ao
tipo de interveno que ser realizado (implante de SF ou no), fatores que
influenciaro a conduta mdica posterior e a evoluo tardia.
Na fase hospitalar, complicaes como infarto periprocedimento, nefropatia
induzida pelo contraste e hemorragias tambm devem ser prontamente
identificadas, pois tambm tm potencial de afetar o seguimento tardio.
No momento da alta, o cardiologista far a prescrio dos medicamentos
necessrios e estabelecer a estratgia de acompanhamento (em geral,
com retornos ambulatoriais aps 30 dias, aos seis meses e 12 meses aps a
ICP), individualizando a orientao de acordo com as particularidades de
cada caso.
8.3.2 Preveno secundria da OAC
Objetiva evitar que ocorra o aparecimento de novas estenoses coronrias e,
em consequncia, novos eventos cardacos maiores tardios. Assim, o
combate ao sedentarismo, a cessao do hbito de fumar e o controle
efetivo do diabetes, das dislipidemias e da hipertenso arterial sistmica
so essenciais, e obtidos por meio das medidas farmacolgicas e no
farmacolgicas habituais.
O momento de iniciar a reabilitao fsica e a intensidade da atividade que
ser permitida sero diretamente dependentes da forma clnica de
apresentao e do estgio evolutivo da DAC (extenso e comportamento da
funo ventricular), bem como do grau de revascularizao e do resultado
de eventuais provas funcionais que sero solicitadas, que visam identificar a
existncia de isquemia residual e a estabilidade eltrica.
As metas de controle da dislipidemia, do diabetes e da hipertenso no
diferem das previstas para pacientes no revascularizados, estando bem
estabelecidas pelas diretrizes. Nesse contexto, a prescrio de estatinas,
inibidores da enzima de converso/bloqueadores da angiotensina 2 e

betabloqueadores indispensvel, pois associam-se a menores taxas de

mortalidade tardia.
8.3.3 Alvio da isquemia residual
No primeiro ms ps-ICP, os pacientes revascularizados de forma
incompleta (quase sempre decorrente de ocluses crnicas ou
acometimento de ramos secundrios de pequeno porte) podem apresentar
manuteno dos sintomas anginosos, situao quase sempre manejada com
ajuste da medicamento antianginosa. Como os betabloqueadores so quase
que invariavelmente prescritos, resta ao cardiologista ajustar a dose desses
medicamentos e/ou associar o uso de nitratos/bloqueadores dos canais de
clcio. Nesses casos, no h indicao para a realizao de testes funcionais
ou reavaliao angiogrfica.
Quando forem identificados fatores agravantes ou precipitantes de angina,
tais como anemia, infeces ou insuficincia cardaca, estes devem ser
corrigidos.
8.3.4 Preveno da trombose dos stents.
J discutida no item precedente.
8.3.5 Deteco e manejo da reestenose e da progresso da DAC
Ao lado da trombose dos stents, so as situaes que obscurecem a
evoluo clnica tardia dos pacientes submetidos ICP. Por suas diferenas
na exteriorizao clnica e manejo, sero discutidas individualmente.
a) Reestenose. definida como o achado de uma estenose superior a 50%
no segmento tratado. Decorre da hiperproliferao da neontima, que acaba
por reobstruir o vaso tratado, podendo ou no causar sintomas. Na era do
balo, ocorria em cerca de 30 a 40% dos casos tratados, taxa que, na atual
era dos SF, foi substancialmente reduzida, situando-se em patamares de um
dgito. At o momento, no existe uma preveno medicamentosa eficaz
por via sistmica, e o emprego de um modelo com liberao de
medicamentos a alternativa mais eficiente para evitar que ocorra.
Faz-se a suspeita clnica pela recidiva dos sintomas de angina ou
equivalente, que classicamente recorre aps o terceiro ms de evoluo,
detalhe que diferencia a suspeita das situaes de revascularizao
incompleta, nas quais a recorrncia dos sintomas ocorre ainda no primeiro
ms. Tambm pode se exteriorizar sob a forma de um infarto do miocrdio,
apresentao bem mais rara. Outra possibilidade a deteco por meio de
alteraes isqumicas nos testes funcionais solicitados na evoluo tardia,
fato relativamente comum. Casos de gravidade angiogrfica limtrofe
podem ser descobertos de forma casual quando da realizao de
angiografia coronria ou tomografia na fase tardia.

Feita a hiptese diagnstica, o passo seguinte a confirmao utilizando o

cateterismo cardaco. Confirmado o diagnstico, o tratamento preferencial
a realizao de uma nova ICP. Das diferentes tcnicas, o implante dos SF a
mais eficaz na preveno de uma nova recidiva, enquanto que as
intervenes com o balo so restritas aos casos focais, na ausncia de
disponibilidade de um SF. Mais recentemente, um novo dispositivo, o balo
com liberao de medicamentos, tem sido proposto, com resultados iniciais
promissores.
b) Progresso da DAC. Ocorre mais comumente em uma fase mais tardia
aps o procedimento. Nesses casos, a recidiva dos sintomas ocorre quase
sempre aps o final do primeiro ano de evoluo, o que a diferencia das
situaes anteriores. Como mencionado em relao reestenose, tambm
pode se exteriorizar de outras formas, que so essencialmente as mesmas
mencionadas no caso das recidivas.
A conduta subsequente depender de uma srie de fatores, em especial do
grau de limitao imposto pelos sintomas e/ou da magnitude das alteraes
isqumicas nos restes funcionais solicitados. Sempre que houver clara
limitao das atividades habituais ou suspeita de acometimento de grandes
reas de miocrdio em risco, a indicao de nova angiografia coronria
praticamente inquestionvel. Dessa forma, a deciso teraputica ser
tomada de acordo com uma anlise de risco/benefcio dos aspectos clnicos,
funcionais e angiogrficos identificados.
8.3.6 Aspectos diversos
Alguns aspectos que no se enquadram especificamente em nenhum dos
itens j discutidos parecem requerer comentrios parte.
a) Solicitao de testes funcionais aps ICP. Essa conduta no
contemplada como mandatria em nenhuma diretriz. No entanto, acreditase que se trata de uma medida til para o mdico e para o paciente, pelo
fato de poder identificar casos de reestenose e/ou progresso da DAC que
evoluam sem sintomas (isquemia silenciosa). Assim, sua indicao no deve
ser ignorada. Esses testes podem ser solicitados em qualquer momento da
evoluo tardia; quando a solicitao for especificamente para o diagnstico
de reestenose, o exame deve ser realizado entre seis e 12 meses aps a
ICP, com suspenso prvia dos medicamentos antianginosos por um perodo
adequado (teste diagnstico). Sempre que houver fatores predisponentes
para resultado falso-positivo do teste ergomtrico, a opo dever recair
nos chamados exames localizadores de isquemia (cintigrafia com MIBI ou
ecocardiografia com estresse).
b) Tomografia coronria. Por visualizar a rvore arterial coronria de forma
no invasiva, esse exame tornou-se muito atrativo para os cardiologistas.
Acredita-se que a sua indicao deve ser judiciosamente considerada, pois:
1) seu custo elevado; 2) o exame necessita do uso de contrastes iodados
idnticos aos empregados nas angiografias coronrias, ou seja, o exame

acarreta o potencial de causar reaes anafilticas e induzir nefropatia; 3) a

quantificao das estenoses intrastent ainda no precisa nos modelos
metlicos, pois a presena do metal dificulta a avaliao. Assim, a indicao
desse mtodo deve ser cuidadosa e restrita aos casos em que ele possa ser
efetivamente til, como, por exemplo, nas situaes de doena coronria
difusa pr-existente, que dificulte a avaliao por meio de qualquer teste
funcional. No caso dos stents absorvveis, a dificuldade de visualizao
dentro das endoprteses no existe, tornando a realizao da tomografia
bem menos problemtica.
c) Indicaes de angiografia coronria. medida que os pacientes recebam
alta hospitalar e sejam acompanhados, muitos necessitaro de nova
angiografia coronria. Embora no haja consenso em relao a todas as
indicaes, na Seo de Angioplastia Coronria do Dante Pazzanese, seguese os seguintes critrios: 1) suspeita clnica de reestenose; 2) angina crnica
limitante da atividade habitual ou refratria ao tratamento por meio de
medicamentos, em doses adequadas; 3) sndromes coronrias agudas; 4)
provas funcionais que evidenciem alteraes sugestivas de grande rea de
miocrdio em risco; 5) pacientes com indicao de cateterismo cardaco em
razo de outras afeces cardiovasculares (valvopatias, miocardiopatias,
etc.), desde que apresentem faixa etria superior a 35 anos (homens) ou 45
anos (mulheres).

9 Tcnica de implante

9.1 Introduo
Os suportes vasculares biorreabsorvveis (SVB), j liberados para uso na
prtica clnica, possuem algumas caractersticas intrnsecas relacionadas ao
material de que so constitudos e a seu desenho, que tornam peculiar a
maneira de implant-los em coronrias humanas.
Ainda que, em sua essncia, o procedimento de interveno coronria
percutnea (ICP) permanea o mesmo, importante atentar a alguns
detalhes tcnicos no implante desses dispositivos que os diferenciam dos
stents metlicos atualmente disponveis.
Neste captulo, sero abordados alguns tpicos considerados de maior
relevncia para a execuo da ICP com SVB e que podem impactar tanto
nos resultados imediatos como tardios do procedimento.
Cabe ressaltar que boa parte da temtica aqui abordada fruto da pesquisa
clnica com o SVB Absorb BVS (Abbot Vascular), confeccionado a partir do
cido poli-L-ltico (PLLA) e com desenho semelhante ao stent metlico
MultiLink (Abbot Vascular). Baseado em algumas observaes pr-clnicas,
acredita-se no haver "efeito de classe" entre os diferentes SVB, uma vez

que muitas de suas propriedades derivam de sua composio e desenho.

Assim sendo, recomenda-se no extrapolar os achados de estudos com um
determinado SVB para os demais.
9.2 Escolhendo as dimenses do suporte vascular biorreabsorvvel
e "preparando" a leso
Visando garantir suporte mecnico (fora radial) adequado para impedir o
remodelamento arterial negativo (recoil) no segmento tratado, a atual
gerao de SVB possui hastes mais espessas, especialmente quando
comparadas aos SF metlicos disponveis (150-200 vs. 70-80 m). Ademais,
o processo de fixao do SVB ao balo (crimping) bem mais desafiador do
que o de um stent metlico e resulta em um perfil de cruzamento
consideravelmente superior (1,4 a 1,8 mm do SVB vs. 1,0 mm dos stents
metlicos).
Como consequncia, existem preocupaes relativas ao implante desses
SVBs, sobretudo em vasos mais tortuosos e leses bastante fibrticas/
calcificadas, naturalmente excludos dos estudos iniciais em humanos com
esses dispositivos, porm representativos de uma boa parcela das leses
abordadas de forma percutnea na atualidade.
Devido a limitaes relativas ao material com o qual so confeccionados,
especialmente entre os SVB polimricos, existe tambm uma preocupao
quanto a sua excessiva dilatao, durante o implante ou quando da psdilatao. Essa preocupao pode, por um lado, resultar em SVB
subexpandidos e/ou mal apostos ou, por outro lado, gerar
fraturas/descontinuidades em sua estrutura.
Por tudo isso, trs princpios bsicos devem nortear o implante dos atuais
SVB: 1) dimensionamento adequado do vaso tratado; 2) "preparao" (prdilatao) adequada da leso a ser tratada, e; 3) ateno aos limites de
expanso de cada tipo de SVB.
Em termos de dimensionamento do vaso a ser tratado e escolha do
tamanho do SVB a ser utilizado, embora as modalidades de imagem
intravascular (ultrassom [USIC], tomografia de coerncia ptica [OCT])
possam fornecer medidas mais acuradas, na prtica, a angiografia
quantitativa e, sobretudo, a estimativa visual permanecem como forma
mais utilizada de dimensionar a leso e selecionar o dispositivo. Entretanto,
cumpre lembrar que, ao contrrio dos stents metlicos, onde um
subdimensionamento do dispositivo escolhido pode ser atenuado por meio
de uma vigorosa ps-dilatao, no caso dos SVB, isso deve ser evitado
devido ao risco de fratura.
Vrios trabalhos mostram uma tendncia da angiografia quantitativa em
subdimensionar o vaso tratado, ao passo que o USIC tende a superestimlo, sendo a OCT o que mais se aproximaria das dimenses reais. A avaliao
visual, embora seja a mais frequentemente utilizada, a que apresenta

tambm maior variabilidade, podendo tanto sub como superestimar as

dimenses do segmento tratado.
De maneira a tentar aumentar a acurcia da angiografia quantitativa, ao
invs de se utilizar a medida do dimetro de referncia do vaso
(interpelando as referncias proximal e distal), a tendncia atual utilizar-se
o Dmax' Enquanto o dimetro do seguimento de referncia utiliza a medida do
vaso nos 5 mm de referncia proximal e distal ao seguimento que se
pretende tratar, o D max utiliza o dimetro mximo do vaso dentro do
segmento que ser recoberto pelo SVB. A Figura 9.1 ilustra um exemplo de
como calcular o D max'
Farooq et al., analisando 202 pacientes tratados com Absorb BVS no estudo
coorte B e no Registro Extend, concluram que a obrigatoriedade do uso do
D max no registro Extend resultou em menos subdimensionamento do vaso
tratado em relao utilizao apenas do dimetro de referncia do vaso,
como ocorreu na coorte B (dimensionamento adequado do vaso com uso do
D max em 69,4 vs. 47,1% com dimetro de referncia, P = 0,001). Portanto,
ao menos no incio da experincia de cada centro, recomenda-se utilizar o
Dmax na seleo do dimetro do SVB a ser utilizado. Nos casos de maior
complexidade (exemplo: leses longas, bifurcao, etc.), o uso de mtodos
de imagem intracoronria deve ser mais frequentemente considerado.

Figura 9.1 - O Dmax representa o dimetro mximo da luz do vaso a ser

tratado, medido nas extremidades proximal e distai que sero cobertas pelo
dispositivo implantado, ao contrrio do dimetro de referncia, que
medido no segmento de 5 mm distai e proximal ao local recoberto pelo
stent.
Fonte: Caso realizado no Instituto Dante Pazzenese de Cardiologia.

Outra etapa crucial no implante dos SVB diz respeito ao "preparo" da leso.
Na fase atual, recomenda-se a realizao de vigorosa pr-dilatao do
segmento a ser tratado, no somente visando facilitar o cruzamento da
leso, mas tambm favorecendo a melhor expanso do dispositivo
implantado.
Idealmente, a pr-dilatao deve ser realizada com balo de dimetro
prximo ao do segmento a ser tratado e, por vezes, bales no
complacentes devem ser utilizados para atingir o objetivo almejado. Em
caso de leses mais fibrticas/calcificadas, o uso de bales especiais, como
o "cutting" ou o Angiosculpt, ou at mesmo aterectomia rotacional
(rotablator), pode ser necessrio.
Por fim, outro ponto importante a ser frisado diz respeito limitada
capacidade desses dispositivos de serem ps-dilatados. Esse assunto ser

abordado com mais detalhes no prximo tpico. Entretanto, deve-se ter em

mente que, ao liberar SVB polimricos, a expanso deve ser gradual e mais
lema (recomenda-se aumentar 2 atm a cada 5'). Assim procedendo, o
polmero retm menos tenso, facilitando a expanso final e minimizando a
possibilidade de fraturas.
9.3 Ps-dilatao
Desde que Colombo et al. demonstraram que o uso de alta presso para
liberar stents metlicos de Palmaz-Schatz resultava em melhor expanso e
aposio dessas endoprteses, reduzindo as taxas de trombose aguda/
subaguda, a prtica da ps dilatao tornou-se mais frequente? Aps esse
estudo pioneiro, diversas outras sries correlacionaram a ocorrncia tanto
de trombose quanto de reestenose s dimenses finais do stent implantado,
seja ele no farmacolgico ou farmacolgico. A expresso "bigger is better"
tornou-se um mantra dentro da Cardiologia Intervencionista.
Enquanto os stents metlicos contemporneos resistem elevada fora
tnsil, resistindo a elevada presses durante sua liberao, o mesmo no
pode ser dito dos atuais SVB, em especial aqueles de constituio
polimrica. Em publicao recente, Orminston et al. relataram o caso de um
paciente que apresentou fratura do SVB implantado como consequncia da
hiperinsuflao durante a ps dilatao.8 Esse indivduo foi hospitalizado
novamente com sndrome coronria aguda e necessitou denova interveno
percutnea, dessa vez com implante de stent metlico, para solucionar o
problema.
A Figura 9.2 possui um exemplo de fratura observado com um SVB de PLLA
em nossa experincia. No caso em questo, o paciente evolui
assintomtico, a despeito do achado da tomografia de coerncia ptica.
Figura 9.2 - Exemplo de fratura de um suporte vascular
biorreabsrovvel (SVB). As setas amarelas destacam o local onde h
descontinuidade das hastes. Nesse caso, o SVB de 3,0 mm de
dimetro foi ps-dilatado com balo no complacente de 4,0 mm. O
paciente evoluiu assintomtico e a fratura foi observada no
reestudo protocolar de 6 meses (OCT no foi realizado durante o
implante).
Fonte: Caso realizado no Instituto Dante Pazzenese de Cardiologia.

Visando determinar o impacto da ps-dilatao nos desfechos clnicos de

pacientes da prtica diria, Costa Jr et al. avaliaram o banco de dados de
Registro Extend e compararam a evoluo de 526 pacientes tratados com
Absorb BRS e ps-dilatao (68,4% dos pacientes do registro) versus 242
pacientes tratados com o mesmo dispositivo, mas sem uso de ps dilatao.
Enquanto o uso de ps-dilatao ocorria de acordo com a vontade do
operador, a pr-dilatao era mandatria e foi realizada em 100% dos

indivduos de ambos os grupos. A principal observao dos autores foi que o

resultado angiogrflo imediato foi similar entre as duas coortes e ao final
de um ano, no houve diferenas significativas entre os grupos (taxa de
bito cardaco/IAM e TLR foi de 5,4% entre os pacientes em que se realizou
ps-dilatao vs. 2,6o/o no grupo sem ps-dilatao; P = 0,1). Tambm no
se observou diferena significativa na ocorrncia de trombose do dispositivo
em nenhum momento ps-implante (manuscrito em reviso).
A recomendao atual, pelo menos no que se refere ao Absorb, de que a
ps-dilatao pode ser realizada quando necessrio, porm respeitando-se
os limites desse SVB. Deve-se realizar a ps-dilatao com bales no
complacentes at 0,5 mm maiores que o dispositivo implantado (por
exemplo, um Absorb BRS de dimetro 3,0 mm poderia ser dilatado, no
mximo, com um balo 3,5 mm presso nominal). Assim sendo, minimizase o risco de danos integridade do dispositivo. Idealmente, uma prdilatao adequada e a escolha adequada das dimenses do SVB
facilitariam a expanso e aposio do SVM, minimizando a necessidade de
procedimentos adicionais de ps-dilatao.
Cabe mais uma vez lembrar que essa recomendao de como realizar a
ps-dilatao pode no ser igual para os diferentes dispositivos. Acredita-se
que os SVB metlicos (como o Dreams, feito com magnsio) possam ser
implantados de maneira similar aos stents metlicos. Mesmo outros
dispositivos tambm confeccionados a partir de polmeros, mas com
desenhos e propriedades distintas (exemplo DESolve, feito a partir de PLLA,
com diferente cristalizao), possuem capacidade de melhor tolerar a
hiperexpanso, ao menos nos testes de bancada. Pela falta de experincia
com esses dispositivos na prtica clnica, no se sabe se tais postulados se
comprovaro no dia a dia da interveno percutnea em humanos.
9.4 Sobreposio de suportes vasculares biorreabsorvveis
(overlapping)
Hoje, a literatura disponvel clara em demonstrar que a utilizao de
sobreposio, com stents metlicos no farmacolgicos, associa-se a piores
desfechos tanto imediatos como no mdio/longo prazo. Sabe-se que o uso
de overlapping resulta em maior probabilidade de ocluso de ramos laterais
no segmento tratado, em especial os de menores dimenses, e pode
resultar em alteraes na dinmica de fluxo coronrio com repercusso nas
taxas de reestenose e trombose. Entretanto, esses achados tm tambm
correlao com a liga metlica com que o stent feito, bem como com seu
desenho e espessura de suas hastes.
O advento dos stents farmacolgicos aumentou a preocupao com a
ocorrncia de desfechos negativos relacionados realizao de
overlapping, dada a dupla camada no somente de metal, mas tambm
de polmero e medicamento acumulada no segmento em questo.

Finn et al., avaliando stents farmacolgicos de primeira gerao (Cypher .. e

Taxus41) e os comparando a suas plataformas no farmacolgicas
(BxVelocity" e Express"'), demonstraram haver um retardo maior no tempo
de reendotelizao do segmento de sobreposio de hastes nos stents
eluidores de medicamento.
O advento da nova gerao de stents farmacolgicos, com hastes mais finas
e novos polmeros mais biocompatveis ou mesmo biorreabsorvveis, reduziu
o impacto negativo do uso de overlapping, com evidncias de serem mais
seguros que os stents farmacolgicos de primeira gerao.
A introduo dos SVB na prtica clnica tornou mais atraente o uso de
sobreposio para tratar longos segmentos coronrios, ao menos em teoria,
uma vez que, ao longo dos anos, esses dispositivos "desapareceriam" e a
funcionalidade seria restaurada nos segmentos tratados. Ademais, nos
estudos de bancada, o PLLA mostrou-se menos trombognico que as
diversas ligas metlicas.
Entretanto, do ponto de vista prtico, novamente h limitaes relacionadas
s caractersticas atuais desses dispositivos. Por possurem hastes mais
espessas que os atuais stents metlicos, por vezes desafiadora a
realizao do overlapping, especialmente se este for requerido na borda
distai de um SVB j implantado. A utilizao de maior tenso para realizar o
"cruzamento" da leso pode resultar em danos integridade do dispositivo
ou mesmo deslocamento deste de seu balo de entrega.
Tambm conforme j mencionado, a sobreposio de dispositivos com
hastes to espessas eleva a possibilidade de ocluso de pequenos ramos na
extenso do segmento tratado, podendo resultar em aumento nas taxas de
IAM periprocedimento.
No que se refere a desfechos tardios, pelo menos no cenrio pr-clnico, a
sobreposio de SVB parece estar associada a piores achados
anatomopatolgicos. Farroq et ai., avaliando 41 segmentos de sobreposio
de stents farmacolgicos Xience e de SVB Absorb BRS em modelos porcinos,
demonstraram que, aos 28 dias, havia significativamente mais hastes no
endotelizadas no segmento de sobreposio de SVB do que nos stents
metlicos, sobretudo dependendo da configurao do overlapping. Aos 90
dias, os achados para ambos os dispositivos foram semelhantes.
Embora ainda faltem dados mais robustos para estabelecer o papel
definitivos do overlapping de SVB na prtica clnica, a atual recomendao
que se evite longos segmentos de sobreposio de hastes. Para tal,
recomenda-se a utilizao das marcas radiopacas presentes nos SVB
polimricos, de forma a realizar um implante de marca sobre marca, ou
seja, tentar alinhar a marca distai de um SVB com a proximal do outro.
Assim procedendo, garante-se um segmento de sobreposio em torno de
0,5 mm, o que se aproximaria do ideal.
9.5 Bifurcaes

As leses bifurcaes encontram-se presentes em 15 a 20% dos pacientes

tratados atualmente pela via percutnea e a presena desse tipo de leso
aumenta a complexidade do procedimento e, por vezes, correlaciona-se
com piores desfechos clnicos.
A tendncia atual de que, sempre que factvel, seja utilizada a tcnica
provisional para abordagem das bifurcaes, reservando o stent para o
ramo principal e mantendo o ramo lateral "apenas" com balo.
Entretanto, leses mais extensas comprometendo alm do stio do ramo
lateral ou mesmo resultados subtimos aps o implante do stent no ramo
principal, com presena de alterao de fluxo sanguneo ou disseces,
fazem com que, algumas vezes, se considere o emprego de dois stents para
tratar essas leses. Quando necessrio, existem vrias tcnicas para se
executar o implante de dois stents em leses de bifurcao (crush e suas
variaes, "culote", SKS, etc.). A demonstrao de cada tcnica j foi feita
em outras publicaes e foge ao escopo do presente captulo.
As questes prementes no momento dizem respeito factibilidade e
segurana na realizao desses procedimentos complexos com uso de SVB.
Embora a questo sobre segurana e eficcia tardia desses dispositivos
ainda no possua adequada resposta no cenrio das bifurcaes, j existem
informaes sobre a exequibilidade das diferentes tcnicas.
Em recente publicao, Dzavk e Colombo, utilizando modelos coronrios de
silicone, realizaram procedimentos empregando o SVB ABSORB e as
diferentes tcnicas contemporneas de tratamento percutneo de
bifurcaes, e chegaram s seguintes concluses: 1) da mesma forma que
ocorre com os stents metlicos, o uso de apenas um SVB (tcnica
provisional) deve ser, sempre que possvel, preferido; entretanto, ao
contrrio dos stents metlicos, o uso do "kissing-balloon" ao final do
procedimento deve ser reservado apenas para os casos com resultados
subtimos e no devem ser rotina; 2) em caso de falncia da tcnica
provisional, o ramo lateral deve ser preferencialmente abordado com um
stent metlico (torna o "recruzamento" do SVB mais fcil), utilizando a
tcnica de "T" ou de "TAP" ("T" com protruso); 3) o uso da tcnica de "T"
com dois SVB factvel, devendo ser considerada em bifurcaes de maior
angulao. As tcnicas de crush e "culote" devem ser utilizadas
preferencialmente utilizando um stent metlico no ramo lateral, reservando
o SVB apenas para o vaso principal.
Por fim, cabe ressaltar, uma vez mais, que essas recomendaes so fruto
de pesquisa em modelos artificias que no reproduzem inteiramente a
complexidade de uma bifurcao real. Ademais, necessita-se ainda
comprovar a eficcia desses dispositivos em termos de resultados clnicos
em bifurcaes.