PROTENAS QUINASES E A AO HORMONAL

Introduo
Nos processos metablicos, grandes quantidades de energia so requeridas e a maior parte da
energia livre obtida pela oxidao de nutrientes e substratos disponveis durante o catabolismo.
Esta energia conservada e transferida mediante reaes acopladas sntese de ATP a partir de
ADP e fosfato inorgnico - Pi (reao de fosforilao do ADP) tornando-se, portanto, sistemas de
transmisso de energia e vnculos entre as reaes produtoras e reaes consumidoras de energia.2
O ATP e o ADP so reagentes obrigatrios em quase todas as reaes enzimticas de transferncia
de grupos fosfato. O ADP serve como intermedirio receptor do grupo fosfato proveniente de
compostos fosfatados de alta energia e o ATP como doador do grupo fosfato para compostos de
baixa energia.1

As protenas quinases (PK) so enzimas que catalisam a fosforilao de protenas por

meio da transferncia de um grupo fosfato de ATP ou GTP (em raros casos), para resduos
de tirosina (Tyr), treonina (Thr) e serina (Ser) (Figura 1). As enzimas so protenas com
capacidade catalisadora e formadas por uma seqncia de aminocidos em que a interao
entre as cadeias laterais vai determinar a sua forma e a sua funo.4 As protenas quinases
compem a maior famlia de protenas nos seres eucariontes e um componente
fundamental da cascata de comunicao que ocorre no controle intracelular, na
regulao e transduo de sinais. O mecanismo regulador inclui vrios fenmenos que vo
desde alteraes qumicas e estruturais das protenas at ao controle transcricional.
Portanto, um entendimento minucioso sobre o mecanismo de controle das protenas
quinases torna-se foco de interesse de muitos trabalhos e pesquisas para a descoberta de
novos frmacos. 2, 3
Os primeiros relatos sobre as protenas quinases foram realizados por Edwin Krebs e Edmond
Fisher em 1959 e desde que comearam a ser descobertas, muitas pesquisas tm sido feitas
evidenciando a presena de um grande nmero de protenas quinases existente estimando-se,
inclusive, que o genoma humano apresente em torno de duas mil quinases.1,3,4

Seminrio apresentado pela aluna VIVIANE GUYOTI na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO

ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande
do Sul, no primeiro semestre de 2009. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

Atividades e classificao das protenas quinases (PK)

A atividade cataltica das protenas quinases possui a propriedade de favorecer cineticamente
uma reao. Isso porque a reao entre ATP produz quantidades muito pequenas de ster fosfato
em gua, ou seja, a hidrlise espontnea de monoster fosfato, tem cintica lenta em condies
fisiolgicas normais, tornando necessria a ao de fosfatases para que a reao seja acelerada.2
Assim, a fosforilao de protenas reversvel e controlada por enzimas em ambas as direes
(fosforilao e desfosforilao). 9
A fosforilao dos aminocidos responsvel por estmulos extracelulares e intracelulares, que
fornecem mecanismo eficiente para o controle das atividades proticas. A figura 1 mostra a
composio estrutural dos trs aminocidos (Thr, Ser e Tyr) seguido do processo de fosforilao da
tirosina. O processo de fosforilao ocorre justamente nestes aminocidos pelo fato de que
possuem o radical OH em suas cadeias laterais levando o radical hidroxi condies ideais para a
reao de hidrlise do ATP, para soltar o fosfato presente. 10

Figura 1. Organizao estrutural da treonina, serina e tirosina e processo de fosforilao da tirosina.

Adicionar e remover grupos fosfato um mecanismo fisiolgico importante na regulao de

protenas intracelulares, as quais podem ser enzimas, receptores ou segundos mensageiros. Uma
srie de respostas celulares mediadas por receptores e vias metablicas podem ser ativadas e
desativadas pelas quinases (que adicionam grupos fosfato) ou fosfatases (enzimas que removem
grupos fosfato) intracelulares. As quinases e as fosfatases, por sua vez, so reguladas por sinais

bioqumicos extrnsecos, tais como hormnios e fatores de crescimento. As quinases celulares so

divididas naquelas que fosforilam protenas em resduos Tyr (tirosina-quinases) e aquelas que
fosforilam protenas em resduos Ser e Thr (serina/treonina-quinases).4,11
A fosforilao das protenas Ser, Thr e Tyr, ocorre em propores de 1000/100/1
respectivamente e introduz grupos carregados eletricamente em uma regio moderadamente apolar
e muda radicalmente sua natureza qumica provocando drsticas alteraes em sua conformao
(Figura 2) e, conseqentemente, em sua atividade cataltica acarretando em uma drstica reduo
da capacidade de exercer sua funo original. 4,7 Como resultado desses eventos, os resduos de
Ser, Thr e Tyr passam a ter um sequenciamento protico repetido que conhecido, ento, por uma
protena quinase especfica.

Figura 2. Mudana estrutural e funcional de uma protena mediante a fosforilao.

Para que o mecanismo regulatrio seja efetivo, a fosforilao causada pelas protenas quinases
deve ser reversvel. Felizmente, a desfosforilao tambm uma reao relativamente simples e as
enzimas que exercem esta funo de reverso so as fosfoprotenas-fosfatases cuja funo
hidrolisar steres especficos de fosfoserina, fosfotreonina ou fosfotirosina em protenas especficas
(Figura 1).2 Neste contexto, a fosforilao funciona como um interruptor para a atividade
enzimtica e as quinases so os responsveis por ligar e/ou desligar este interruptor, de modo a
permitir o retorno ao nvel anterior de estimulao quando o sinal hormonal termina. 7 Desta forma,

no necessrio sempre degradar protenas e transcrever/traduzir novas protenas toda vez que a
clula precisar alterar seu metabolismo: basta apenas ativar ou inibir as protenas de acordo com a
necessidade no havendo nenhuma regra para qual estado o ligado, ou seja, uma fosforilao
pode tanto ativar quanto desativar uma protena. 10

A importncia teraputica das PK

As protenas quinases esto associadas a algumas doenas como a asma, o cncer, enfermidades
de ordem cardiovascular, diabetes e doenas do sistema nervoso central, dentre outras. Em funo
de seu papel essencial no processo de proliferao celular, metabolismo do glicognio, apoptose,
neurotransmisso, oncognese, desregulao ou superexpresso de receptores em geral, elas so
motivos de estudos e pesquisas. 11,13
No processo de desenvolvimento e manuteno de tumores malignos humanos, por exemplo, o
envolvimento de protenas quinases pode ocorrer por rearranjo genmico, incluindo translocao
cromossomal dos genes Bcr-Abl em leucemia mielide crnica (LMC); mutaes que conduzem
atividade quinase; desregulao da atividade quinase por ativao de oncogenes ou perda da
funo de supressores tumorais.18 Isto ocorre, por exemplo, com o oncogene Ras (ativado em
aproximadamente 30-50% dos cnceres humanos), desregulao da atividade da quinase Raf e
quinases dependentes de ciclinas e desregulao da atividade quinase por superexpresso dos
receptores do fator de crescimento epidrmico. 17,18

Protenas quinases na ao hormonal

As vias metablicas so reguladas em trs nveis: pela ao das enzimas alostricas, pelo
controle da expresso gnica nas clulas e por meio dos hormnios, os quais so mensageiros
qumicos que regulam o metabolismo. A regulao hormonal sobre a atividade de uma protena
quinase, conforme figura 3, ocorre independentemente do tipo de sinal transducional da ao
hormonal, se por meio de adenilciclase, clcio/calmodulina, fosfolipase C, canais inicos ou
guanilciclase. 2
A seguir sero abordados os principais grupos de protenas quinases, suas caractersticas e
principais respectivas atividades no metabolismo.

Figura 3. Processos que envolvem a ao hormonal: integrao das principais cascatas de sinalizao
intracelular reguladas por diferentes receptores de superfcie celular.

Protena quinase A (PKA)

Com sua estrutura cataltica bem conservada, a PKA foi primeira estrutura de uma protena
quinase ativa que foi completamente determinada. Ela altera as atividades das protenas-alvo,
fosforilando grupos especficos de serina e, em menor quantidade, a treonina e ativada por
concentraes de AMP cclico (AMPc) e, por isso, ela tambm conhecida como protena quinase
dependente do AMP cclico (PKAc) (Figura 4). Esta enzima formada por duas subunidades: uma
reguladora (R), com alta afinidade pelo AMPc, e uma cataltica (C). Na ausncia de AMPc, a
subunidade C torna-se inativa pela formao de um complexo tetramrico R2C2. A ligao do
AMPc subunidade R induz mudanas conformacionais que resultam na dissociao da
haloenzima inibida. 4

Figura 4a. Papel da protena quinase A nas cascatas de sinalizao intracelular reguladas por AMPc.

A fosforilao destas enzimas pode resultar em alteraes das atividades enzimticas como o
caso da fosforilao do hormnio lpase sensvel (HSL), colesterol esterase ou glicognio
fosforilase resultando na ativao enzimtica. Mas por outro lado, a fosforilao de glicognio
sintetase causa um decrscimo na atividade enzimtica. As respostas especficas de diferentes tipos
celulares frente ao aumento das concentraes de AMPc e ativao da PKAc so determinadas
pelo fentipo celular e pela disponibilidade de enzimas e substratos que participam desta
regulao. A exemplo, a maior resposta do fgado frente ao aumento do AMPc a glicogenlise,
uma vez que os hepatcitos expressam enzimas que sintetizam e metabolizam o glicognio. 12,15
Na Figura 4b est o diagrama da PKA com ATP e um peptdeo inibidor. A subunidade C possui
dois domnios: um pequeno correspondente ao stio de ligao do ATP e um domnio maior onde
se liga o substrato.7,8

Figura 4b. Diagrama da PKA unida a um ATP e um peptdeo inibidor. A ala de ativao e o resduo
de fosforilao esto representados em cinza. O ATP e o stio inibidor esto representados em preto.

Protena quinase C (PKC)

A PKC uma das trs principais quinases serina-treonina. Ela est envolvida em eventos de
transduo de sinais, respondendo a estmulos especficos hormonais, neuronais e de fatores de
crescimento. Sua ao catalisando a transferncia de um grupo fosfato do ATP (adenosina trifosfato) a vrias protenas substrato. Da mesma forma, a PKC tambm sofre fosforilaes antes de
ser ativada, o que ocorre durante sua translocao do citosol para a membrana da clula. Sua
ativao e translocao do citosol membrana plasmtica ocorrem em resposta a aumento
transitrio de diacilglicerol (DAG) ou exposio a agentes exgenos, conhecidos como forbolsteres.
Um grupo de 10 isoenzimas divididas em 3 classes compe a famlia de PKC dos mamferos
sendo: a convencional (, e, alternativamente, I e II), recente (, , /L, ) e atpica (, /). Um
quarto grupo, as PKC e so consideradas, por alguns, uma quarta classe e, por outros, como
uma famlia distinta denominada protenas quinases D. 4,7,16

Todas estas enzimas tm em comum uma regio C-terminal conservada, tpica de quinases, e
uma regio N-terminal que contm mdulos regulatrios: pseudo substrato (exceto /D); domnios
de ligao fosfatidilserina e steres diacilglicerol/forbol; domnios de ligao a lipdeos aninicos
(apenas as convencionais e recentes) e Ca+2 (apenas as convencionais); e domnios de ligao a
fosfoinositdeos (apenas /D).9

Protena quinase dependente de clcio Ca+2/calmodulina (CaMK)

Nos mamferos, as clulas possuem uma grande quantia de protenas que se ligam ao clcio
com diferentes especificidades e afinidades, podendo ser protenas de baixa afinidade que atuam
principalmente como "tampes" que limitam a difuso de Ca2+ ou outras protenas que se ligam
com alta afinidade e especificidade ao clcio e so responsveis por algumas atividades
bioqumicas. 6

Figura 6a: Papel de calmodulina e protena quinases reguladas por calmodulina nas cascatas de
sinalizao intracelular reguladas por Ca2+.

O clcio um sinalizador celular de extrema importncia e por isso, sua concentrao livre
dentro da clula estritamente regulada. A protena quinase C liga-se diretamente ao clcio, ao
passo que outras quinases so reguladas indiretamente atravs de um sinal de transduo. o caso
da calmodulina (CaM) que possui dois stios de ligao ao Ca2+ em cada um de seus dois domnios
globulares (Figura 6a). A ligao com o Ca2+ induz uma mudana conformacional na CaM que
promove a interao do complexo Ca2+/CaM com protenas como a Ser e Thr quinases. 12, 13

Protena quinase dependente de ciclina (CDK)

O carter verstil de ativao e da regulao de protenas quinases foi mais estudado para o
grupo de quinases dependentes de ciclina. Sua ativao ocorre a partir de dois eventos: a ligao
com uma molcula reguladora positiva, a ciclina e a fosforilao de um resduo de treonina
localizado em seu segmento de ativao. 14,20
CDK especficas operam em fases distintas do ciclo celular (Figura 6b). A CDK4 e CDK5
(cliclinas D) so responsveis pela progresso na fase G1; CDK2 (ciclina E) necessria para a
progresso da fase G1 a fase S; CDK2 (ciclina A) para a transio em fase S e a CDK1 (ciclina B)
responsvel para a transio G2/M.4

Figura 6b. O ciclo celular dividido nas seguintes fases: G1 (fase em que a clula se prepara para
sntese do DNA; S (estgio no qual o DNA replicado); G2 (fase na qual a clula se prepara para a
mitose); M (mitose e formao de duas clulas filhas).

Os complexos CDK/ciclinas so regulados por pequenas molculas endgenas e possui

inibidores especficos para cada um dos tipos.

O ncleo cataltico da CDK2 composto de mltiplos subdomnios conservados encontrados

em todas as protenas quinases. O stio de ligao do ATP situa-se na interface domnio-domnio.
A Figura 7 representa a estrutura monomrica de CDK2 sendo que, na estrutura inativa, apesar do

10

monmero inativo poder ligar-se ao ATP, resduos do stio de ligao do ATP esto posicionados
de uma maneira incapaz de promover o alinhamento correto do grupo trifosfato para que ocorra a
catlise.14

Protenas quinases ativadas por mitgenos (MAPK)

As MAPK abrangem uma enorme quantidade de protenas quinases, que podem ser reguladas
por sinal extracelular, quinases c-Jun N-terminal e outras. Para se tornarem ativas, este grupo exige
fosforilao de resduo de tirosina e treonina, ambas catalisadas por quinase ativadora da MAP
quinase (MEK).17 Como conseqncia, essas quinases so inativadas pelos trs maiores grupos de
fosfatases: todas as que removem fosfato de serina/treonina ou de tirosina e as fosfatases que
removem fosfato de serina, treonina e tirosina.13
A cascata de fosforilao das MAPK nas clulas representada pela Figura 8. O primeiro passo
ocorre com a ativao de uma protena transmembranal, o receptor do fator de crescimento, este
por sua vez ativa a protena RAS atravs da molcula adaptadora GRB2 e um fator de troca do
nucleotdeo guanina (SOS), induzindo RAS a trocar seu GDP por um GTP. 6
O processo seguido por uma estimulao seqencial de protenas quinases citoplasmticas,
como a Raf (uma quinase especfica para Ser/Thr), a MEK e as MAPK. As MAPK, migram ento
para o ncleo celular, onde fosforilam um conjunto de molculas responsveis pela transcrio,
iniciando, deste modo, a proliferao celular.19

Figura 8. Cascata da MAPK nas clulas

11

Tirosina quinases (PTKs)

As PTKs apresentam duas subdivises: as tirosina quinases no receptoras citoplasmticas
(como Src), que podem ser reguladas por diferentes mecanismos e as tirosina quinases receptoras,
protenas transmembrnicas, ativadas por um ligante extracelular. As quinases Src tm cinco
componentes ou domnios: N-terminal, homlogo Src SH3, SH2, quinase (bilobada), alm de um
domnio no cataltico C-terminal.6
O domnio quinase conservado em toda a classe e responsvel pela atividade cataltica.
Possui tambm os domnios SH3 e SH2, que fazem interao protena-protena e tm funes
reguladoras e adaptadoras. O domnio SH3 tem aproximadamente 60 aminocidos e contm
regies ricas em prolina. O domnio SH2 tem aproximadamente 100 aminocidos e responsvel
pelo reconhecimento e ligao tirosina fosforilada. Abelson tirosina quinase (ABL) um exemplo
de membro da famlia tirosina quinases no receptoras. 4

Tirosina quinases receptoras (RTKS)

A quinase receptora de insulina (IRK), uma glicoprotena transmembrnica, foi a primeira
estrutura de receptores de tirosina quinases a ser determinada,. O receptor de insulina (Figura 9),
ao contrrio de outros receptores tirosina quinases, um dmero na forma inativa. A insulina ligase s subunidades e e poro intracelular da subunidade transmembrnica contm o domnio
com atividade de tirosina quinase com estrutura semelhante PKAc. A ligao da insulina a uma
ou duas subunidades desencadeia uma alterao conformacional no domnio intracelular do
receptor que consequentemente sofre autofosforilao, aumentando sua atividade e posteriormente
fosforilando outras protenas.6

Figura 9. Esquema da quinase receptora de insulina (IRK)

12

A Figura 9 representada pela ligao de um fator de crescimento um hormnio protico

que resulta na dimerizao de seus receptores de superfcie. Os domnios intracelulares da tirosina
quinase sofrem, ento, autofosforilao, ligando-os s protenas celulares que por sua vez ativam a
cascata quinase. 4,12

Figura 9. Mudanas conformacionais e funcionais em um receptor tirosina quinase durante ativao

por ligao de fator de crescimento.

Os fatores de crescimento so denominados de acordo com o tipo de tecido em que seus

receptores so expressos e atuam mediante a ativao de seus receptores que so, em geral, tirosina
quinases. Dentre alguns exemplos, os fatores de crescimento vascular endotelial (VEGF) agem
mediante ativao de receptores do tipo tirosina quinase e so expressos em clulas endoteliais
vasculares. Estes receptores so subdivididos em trs categorias e a ativao seletiva de cada um
deles resulta em diferentes respostas biolgicas tais como, a induo nos efeitos organizacionais na
estrutura vascular; a induo da mitose das clulas endoteliais vasculares e a induo da
linfoangiognese (este ltimo expresso em vasos linfticos). 12
O receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) so importantes mediadores do
crescimento celular, da diferenciao e sobrevivncia destas clulas. Trata-se de uma glicoprotena
da membrana plasmtica composta de um domnio de ligao extracelular, um segmento
transmembrnico lipoflico e um domnio intracelular de tirosina quinase.6
Um outro sub-grupo de RTK composto pelos receptores de fator de crescimento derivados de
plaqueta, que possuem 5 domnios imunoglobulinas na regio extracelular e um domnio quinase
hidroflico na regio citoplasmtica.4

13

Um outra classe a de fatores de crescimento do fibroblasto (FGF) que composta por 22

protenas que esto estruturalmente relacionadas e as respostas biolgicas deste grupo so
mediadas por quatro distintos receptores tirosina quinase (FGFR), cada um formado por uma
poro de ligao extracelular, que contm trs domnios imunoglobulinas, uma hlice
transmembrnica e um segmento citoplasmtico com atividade tirosina quinase (figura 9). 16

Inibidores qumicos das PK

A inibio da ao de protenas quinases (PK) podem ser feitas de duas formas: por inibidores
alostricos que competem pelos stios de ligao do ATP ou por inibidores alostricos de quinase
que se ligam em stios de substratos proticos (inibio cintica no competitiva).4 Quando os
inibidores alostricos se ligam ocorre uma alterao na conformao espacial destas enzimas e,
conseqentemente, bloqueia os stios de ligao do ATP ou dos substratos proticos.
Sero citados a seguir os principais inibidores de suas respectivas protena quinases.

Inibidores de PKC
A maior parte das clulas expressa a mistura de vrias isoformas de PKC e h grande variedade
de tecido para tecido. Por isto, a inibio seletiva de PKC no realizada de forma simples e
apenas por um elemento. A estaurosporina e a briostatina so potentes inibidor de PKC. 1

Inibidores de CDK
Vrias molculas de baixa massa molecular, seletivas e que competem com os stios de ligao
do ATP em CDK1, CDK2 e CDK4 e foram obtidas mediante pesquisas a procura de inibidores de
CDK, uma vez que sua desregulao est relacionada com o desenvolvimento de tumores em
humanos. Compostos da classe dos oxindis por exemplo, interrompem o ciclo celular atravs da
inibio da atividade de CDK2 e previnem a alopecia que normalmente acontece durante a
quimioterapia.

14

A CGP 60474 e a olomoucina interagem com a CDK2 e apresentam razovel

seletividade para CDK1. Molculas da classe triaminopirimidina (TAP), o produto natural

fascaplisina e o flavopiridol so inibidores seletivos in vitro de vrias CPKs. 4

Inibidores de EGFR
Produtos naturais pertencentes classe das ansamicinas, como a geldanamicina e a herbimicina
so potentes inibidores de EGFR, impedindo a proliferao celular.16,17 O EGFR foi identificado

14

como um protooncogene tirosina quinase. Diversos estudos sugerem que estes receptores e seus
ligantes estejam associados a uma grande porcentagem de todos os tumores descritos.1
A geldanamicina um inibidor competitivo dos stios de ATP e isso faz com que os EGFR no
se liguem apropriadamente ao transportador. Consequentemente estas estruturas so desviadas para
os lisossomos e posteriormente degradadas. Aps um perodo de muitas horas, as ansamicinas
tambm conduzem completa inibio da atividade quinase EGFR pela destruio proteica.
Muitos outros RTK, incluindo a insulina, so tambm destrudos da mesma forma por estes
inibidores.6
O ZD1839, um derivado de quinazolina, inibe EGRF de maneira reversvel. Ele capaz de se
ligar fortemente ao receptor, inibindo o crescimento tumoral e usado para o tratamento de cncer
de pulmo ou em metstase. O OSI-774 outro exemplo de frmaco utilizado para mesma
finalidade que o ZD1839. Ele administrado por via oral tambm apresenta bons resultados para o
tratamento de pacientes cncer pancretico 18, 58 ,59

Inibidores de FGF
Em 1997, uma nova classe de inibidores de receptores de tirosina quinases com diferentes
substituintes qumicos para a estrutura do oxindol foi testada para a inibio da atividade quinase
receptora em receptor do fator de crescimento do fibroblasto. Um ensaio in vitro de
autofosforilao foi realizado com FGFR1 na presena de SU4984 e SU5402 e ambos inibiram a
atividade quinase de FGFR1K. 6

Inibidores multiquinases
Os inibidores de receptores mltiplos de quinases possuem um mecanismo de ataque
multipropagado sobre a complexa via da comunicao celular. A seguir esto descritos alguns
inibidores que possuem como alvo dois ou mais tipos de quinase 15
As quinazolinas so inibidores de sinalizao celular e utilizadas para o tratamento de cncer
de mama, embora esse frmaco no seja capaz de curar cnceres em fase de metstase.17,18,19,20
A classe das Pirrolotriazinas inibe EGFR e as Uriacarbamoilpiridinila (BAY 43-9006) e os
oxindis (SU11248) inibem a quinase Raf e os receptores do fator de crescimento vascular
endotelial (VEGFR) desempenham papel importante no desenvolvimento da angiognese e esto
aliados progresso de uma variedade de cnceres humanos e indiretamente relacionados com
progresso da leucemia mielide aguda (AML) e do tumor estromal gastrointestinal (GIST).19

15

O derivado aminoindazol que apresentou os melhores resultados in vitro e in vivo chamado de

ABT-869 apresentando eficcia na reduo de tumores, como o carcinoma do colo do tero e o
carcinoma de mama.20
Os Diidroindenopirazis inibem uma grande quantidade de tirosina quinases, apresentando,
porm, maior seletividade para a inibio das subfamlias PDGFR/VEGFR.
Os Derivados de pirimidinas atuam como inibidores de um receptor de fator de crescimento
(PDGFR) e a autofosforilao contra a maior parte das quinases conhecidas.

68

A BMS-354825

uma piperazinopirimidina tambm utilizada no tratamento de CLM por efeito inibidor mltiplo de
quinases receptoras.58 J o PP1 (classe pirazolpirimidina) e CGP 76030 (classe pirrol pirimidina)
bloqueiam o crescimento e a sobrevivncia celular.19
O Balanol um produto natural mimtico do ATP que foi isolado de um fungo Verticillium
balanoides. um potente inibidor de PKC e PKA. A desregulao do AMPc implica em doenas
como o cncer, desordens cardiovasculares e inflamao. O BD2, um anlogo da srie do produto
natural balanol inibe a protena quinase A atravs da ocupao do stio cataltico do AMPc.20
Compostos que se ligam a dois stios de uma protena podem aumentar a potncia e
especificidade de inibidores para muitas enzimas. Os principais inibidores que se ligam a duas
regies de uma quinase esto includos em quatro categorias: derivados de sulfonilbenzoil, de
cidos carboxlicos, de dipeptdeos e de fosfodisteres. 16,18
Recentemente, derivados do grupo diarilimidazis foram apontados como inibidores da Raf
quinase, atuando tambm em dois stios dessa protena: o stio do ATP e de uma regio alostrica
adjacente.21

Concluso
As protenas quinases so importantes alvos teraputicos em funo do seu envolvimento
com a diferenciao, proliferao celular e transduo de sinais. Alm disso, algumas doenas
tambm envolvem protenas quinases como as cardiovasculares e a maior parte das neoplasias,
que est associada com a desregulao proteica, geralmente por meio de mutaes gnicas, e
consequente superexpresso ou danificao de inibidores endgenos. O completo
entendimento da ao das quinases na comunicao celular ainda motivo de pesquisa, pois, a
presena de resistncia aos frmacos no tratamento quimioterpico para as neoplasias, a busca
por melhores propriedades farmacocinticas de molculas sintticas e devido a grande
variedade dessa famlia expressa pelo genoma tornam-se um grande desafio para a cincia.

16

 importante ressaltar que foram dados apenas alguns exemplos neste trabalho, pois, embora os
mecanismos de ao sejam muito semelhantes entre si existem centenas de protenas quinases e
fosfoprotenas-fosfatases, cada um com seu ativador especfico e com sua prpria protena
substrato e estes elementos ainda vm sendo amplamente citados e descobertos desde seus
primeiros relatos.

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