Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines 5thedition Web Traduzido

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Obrigado Doadores
Somos profundamente gratos aos generosos doadores do Fanconi Anemia Research Fund, que tornaram esta
publicação possível.
Isenção de responsabilidade:
As informações fornecidas neste livro sobre medicamentos, tratamentos ou produtos não devem ser interpretadas
como instrução médica ou endosso científico. Sempre consulte seu médico antes de tomar qualquer ação baseada
nesta informação.
Direitos autorais 1999; segunda edição 2003; terceira edição 2008, quarta edição 2014; quinta edição 2020
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Anemia de Fanconi
Diretrizes de Cuidados Clínicos
Quinta Edição 2020
Editor-chefe: Isis Sroka, PhD, Diretora Científica da FARF

Editores: Lynn Frohnmayer, MSW, Cofundadora da FARF
Sherri Van Ravenhorst, MS, Diretora de Comunicações da FARF
Leanne Wirkkula, PhD (Tn Consulting)
Agradecimentos especiais a todos que doaram seu tempo e experiência para ajudar a escrever estas diretrizes.
Uma lista completa de colaboradores pode ser encontrada no final deste livro.
Essas diretrizes estão publicadas em nosso site www.fanconi.org e estão disponíveis como cópia impressa
mediante solicitação (e-mail info@fanconi.org).
O material deste livro pode ser reimpresso com a permissão do Fanconi Anemia Research Fund.
Sobre o Fanconi Anemia Research Fund
O Fanconi Anemia Research Fund (FARF) é o líder mundial no avanço da pesquisa para
melhores tratamentos e uma cura para a anemia de Fanconi (FA). Fundada em 1989 pelos pais
Lynn e David Frohnmayer, a missão da FARF é encontrar melhores tratamentos e uma cura para
a anemia de Fanconi e fornecer educação e serviços de apoio às famílias afetadas em todo o
mundo. Para esse fim, até 2020, a FARF apoiou mais de 245 bolsas para 67 instituições e 163
pesquisadores em todo o mundo. Graças aos nossos doadores generosos e dedicados, a FARF
financiou mais de US$ 25 milhões em bolsas de pesquisa.
Fundo de Pesquisa sobre Anemia de Fanconi www.fanconi.org

360 E. 10th Avenue, Suite 201 541.687.4658
Eugene, OR 97401 info@fanconi.org
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Índice
Prefácio ...................................................... ................................................ .........................................6
Capítulo 1 A Via de Reparo do DNA da Anemia de Fanconi ....................................... ..9 Capítulo 2
Diagnóstico da Anemia de Fanconi: Testes e Aconselhamento

Genético............................... ................................................ .................... 21 Capítulo 3 Cuidados
Clínicos da Anemia de Fanconi Questões Hematológicas............... 53
Capítulo 4 Tumores sólidos não HNSCC em pacientes com anemia de Fanconi..... 79
Capítulo 5 Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com Anemia de Fanconi....... 89 Capítulo 6
Cuidados com a Saúde Bucal em Pacientes com Anemia de Fanconi ....................... .107 Capítulo 7
Cuidados ginecológicos para pacientes do sexo feminino com anemia de

Fanconi.............................. ................................................ ......................119
Capítulo 8 Problemas dermatológicos em pacientes com anemia de Fanconi ..........139 Capítulo 9
Cuidados clínicos da anemia de Fanconi Problemas gastrointestinais ..........147 Capítulo 10
Distúrbios endócrinos em pacientes com Anemia de Fanconi.............165 Capítulo 11 Audição e
Problemas de Ouvido em Pacientes com Anemia de Fanconi......189
Capítulo 12 Cuidados Clínicos de Anormalidades de Mão e Braço em

Anemia de Fanconi................................................. ................................................ .. ............199
Capítulo 13 Breve Guia de Cuidados Clínicos para Pacientes com Anemia

de Fanconi.............................. ................................................ ......................225
Apêndice A Glossário e Lista de Abreviaturas ....................................... ..........239
Índice .................................................. ................................................ .........................................257
Agradecimentos especiais ....................................... ................................................ ......................263
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Prefácio
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença rara causada por variantes patogênicas em pelo menos 23
genes que causam reparo defeituoso do DNA em todas as células do corpo. A anemia de Fanconi é
uma doença multissistêmica e as manifestações clínicas são altamente variáveis; portanto, as
complexidades que surgem requerem uma abordagem abrangente e interdisciplinar para o cuidado
clínico. Em 1999, o Fanconi Anemia Research Fund publicou a primeira edição de um guia de referência
de cuidados clínicos para pessoas afetadas pela doença e suas famílias. O guia de referência clínica foi
desenvolvido por médicos especialistas em AF com a intenção de fornecer informações para prestadores
de cuidados com conhecimento limitado sobre esta doença rara. Como a primeira edição foi publicada
em 1999, três edições subsequentes foram publicadas pelo Fanconi Anemia Research Fund em 2003,
2008 e 2014.
A quinta edição, intitulada Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines, é uma revisão da quarta edição
publicada em 2014. Os autores contribuintes são médicos ou prestadores de cuidados clínicos com
experiência no tratamento de pacientes com FA. A quinta edição fornece recomendações baseadas
em evidências da literatura médica publicada e revisada por pares e é voltada para provedores clínicos
como o público-alvo principal. Sempre que possível, os capítulos foram revisados por pares e foram
feitos esforços para fornecer uma visão equilibrada sobre opiniões médicas discordantes.
A quinta edição começa com um breve resumo dos mecanismos moleculares da via de reparo do DNA
FA (Capítulo 1). Ao longo das últimas décadas, os pesquisadores mapearam as complexidades da via
de reparo do DNA FA com a esperança de que mecanismos de desbloqueio que impulsionam o reparo
defeituoso do DNA em células FA permitiriam o desenvolvimento de novos tratamentos para a doença.
Embora a pesquisa sobre a via FA tenha expandido o conhecimento dos eventos coordenados que
levam à fragilidade das células FA, é necessário mais trabalho para desenvolver uma compreensão
abrangente de como o direcionamento da via pode ser explorado como uma forma de tratar as
manifestações clínicas da FA.
Além de uma visão geral do caminho FA, a quinta edição abrange o processo de teste de
diagnóstico para FA (Capítulo 2). O teste de quebra cromossômica continua sendo o teste
diagnóstico padrão-ouro para FA; no entanto, diagnósticos moleculares, como genoma completo ou
sequenciamento de exoma, estão rapidamente se tornando componentes importantes da cascata diagnóstica. o
6
padrões de herança de FA, testes genéticos para membros da família e informações atualizadas sobre
o risco de câncer para portadores de variantes de FA também são discutidos no Capítulo 2.
O monitoramento do início da falência da medula óssea (BMF) em pessoas com AF e as

recomendações de tratamento para quando ocorre são descritos no Capítulo 3. Até o momento, o
transplante de células hematopoiéticas (HCT) é a única opção de tratamento curativo para BMF para
pessoas com AF. A quinta edição fornece uma visão geral dos avanços recentes em HCT publicados em
estudos de pesquisa clínica revisados por pares. Avanços nos protocolos de HCT e cuidados de longo
prazo continuam a melhorar as taxas de sobrevivência de pessoas com FA após HCT. Apesar desses
avanços, o alto risco de desenvolver carcinoma de células escamosas (CEC) em indivíduos submetidos a
TCH é uma grande preocupação. O desenvolvimento de doença do enxerto versus hospedeiro relacionada
ao HCT está correlacionado com risco aumentado; no entanto, não está claro se fatores adicionais
associados ao processo de HCT também conferem um risco aumentado. Acredita-se que o uso de regimes
de quimioterapia e radioterapia genotóxicas possa contribuir para o aumento do risco, mas são necessários
mais estudos para delinear as especificidades de cada fator contribuinte. O Fanconi Anemia Research
Fund está atualmente apoiando pesquisas pré-clínicas em andamento focadas no uso de depleção de
anticorpos de células-tronco como uma forma de reduzir regimes de condicionamento tóxico. Os resultados
desses estudos podem fornecer uma nova maneira de realizar HCT que diminui o risco de CEC. Ensaios
de terapia genética também estão em andamento como uma abordagem curativa para BMF em pacientes
com FA; no entanto, é muito cedo para saber se esses testes serão bem-sucedidos.
O risco de desenvolver carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) e SCC

em regiões anogenitais é extremamente alto para pessoas com AF. Há também um risco aumentado de
desenvolver tumores sólidos não HNSCC em outras áreas do corpo (Capítulo 4). O risco de tumores
sólidos depende da idade e está associado ao TCH, mas o risco também é alto em pacientes que nunca
fizeram TCH. A maioria dos tumores não HNSCC e HNSCC se desenvolve em pacientes com FA em uma
idade substancialmente mais jovem do que na população em geral (20-50 anos vs. 60-70 anos). Os
Capítulos 5 e 7 cobrem recomendações atualizadas para vigilância precoce, prevenção e tratamento de
HNSCC e SCC anogenital em pacientes com AF, respectivamente.
A novidade na quinta edição é a recomendação de realizar um exame oral abrangente

combinado com biópsia por pincel de lesões suspeitas de HNSCC (Capítulo 5), para determinar se
a presença de lesões pré-cancerígenas ou cancerígenas justifica uma análise mais aprofundada por
biópsia incisional. Indivíduos com FA geralmente têm múltiplas lesões em suas cavidades orais e o uso
de biópsias de escova como uma ferramenta de vigilância precoce reduz o trauma e leva ao diagnóstico
precoce de câncer quando a remoção cirúrgica bem-sucedida é possível. A remoção cirúrgica de tumores,
tanto HNSCC como SCC anogenital, continua a ser a melhor opção de tratamento curativo para pessoas
com AF, embora a radioterapia tenha se mostrado eficaz em alguns casos. Mais pesquisas são necessárias
para entender a história natural dos tumores FA SCC para desenvolver modalidades de tratamento
quimiopreventivas ou não genotóxicas. Identificar métodos para prevenir e tratar tumores FA SCC será
uma alta prioridade para o Fanconi Anemia Research Fund nos próximos anos.
7
A anemia de Fanconi é uma doença multissistêmica e as manifestações hematológicas e o câncer não

são os únicos problemas para pacientes com AF. O atendimento abrangente para pacientes com AF requer
uma equipe interdisciplinar que se concentre em todos os sistemas do corpo simultaneamente. A quinta
edição abrange recomendações para cuidados de saúde bucal ideais (Capítulo 6), cuidados ginecológicos
e infertilidade (Capítulo 7), problemas dermatológicos (Capítulo 8) e problemas gastrointestinais e
endócrinos (Capítulos 9 e 10, respectivamente). A opinião de especialistas sobre como lidar com problemas
auditivos (Capítulo 11) e anomalias esqueléticas (Capítulo 12) também é abordada.
O capítulo final (Capítulo 13) fornece uma breve visão geral das recomendações de cuidados
mencionadas nos outros capítulos. O capítulo também fornece recomendações de cuidados atualmente
disponíveis para adultos com AF. As pessoas com AF estão sobrevivendo mais devido aos avanços no
HCT e o diagnóstico da doença em adultos está ocorrendo com mais frequência. Preencher as lacunas que
existem em torno da transição de cuidados pediátricos para adultos e recomendações específicas para a
miríade de problemas que os adultos com AF enfrentam será o foco do Fanconi Anemia Research Fund
nos próximos anos.
A partir de 2021, as Diretrizes de Cuidados Clínicos de Anemia de Fanconi e todas as revisões subsequentes
estarão disponíveis no site do Fanconi Anemia Research Fund em um formato interativo.
O guia de recursos virtual permitirá a incorporação rápida de atualizações revisadas por pares para
recomendações de cuidados clínicos. O campo FA muda rapidamente e fornecer acesso oportuno a
recomendações atualizadas é imperativo. As edições impressas do conteúdo do site serão disponibilizadas
a cada cinco anos.
Em nome do Fanconi Anemia Research Fund, estendemos um profundo agradecimento aos muitos
autores que contribuíram para a quinta edição do Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines . Também
estendemos nosso sincero agradecimento aos indivíduos com AF e suas famílias, sem os quais esta
publicação não teria sido possível. Esperamos que este guia de recursos sirva como um recurso valioso
para os médicos que tratam pacientes com AF e, em última análise, prolongue a vida e melhore a
qualidade de vida das pessoas afetadas pela doença.
Isis Sroka, PhD

Diretor científico
Fundo de Pesquisa sobre Anemia de Fanconi
Lynn Frohnmayer, MSW

Co-Fundador
8
Capítulo 1
A anemia de Fanconi
Via de reparo do DNA
Introdução
A descoberta dos genes que causam a anemia de Fanconi (AF) e o papel
das proteínas FA na regulação do reparo do DNA têm sido áreas ativas de
pesquisa nos últimos 30 anos. Na última edição das diretrizes de cuidados
clínicos publicadas pelo Fanconi Anemia Research Fund em 2014, 16
genes FA foram descobertos. Os pesquisadores já identificaram 23 genes
que, quando mutados, causam FA, incluindo FANCA [1], FANCB [2],
FANCC [3], FANCD1/ BRCA2 [4], FANCD2 [5], FANCE [6], FANCF [7 ],
FANCG [8], FANCI [9-11], FANCJ/ BRIP1 [12], FANCL [13], FANCM [14-17],
FANCN/ PALB2 [18], FANCO/ RAD51C [19, 20 ], FANCP / SLX4 [21, 22],
FANCQ/ ERCC4 [23], FANCR/ RAD51 [24, 25], FANCS/ BRCA1 [26],
FANCT/ UBE2T [27-29], FANCU/ XRCC2 [30], FANCV/ REV7 [31], FANCW/
RFWD3 [32] e FANCY/ FAP100 [33].
A anemia de Fanconi é uma doença multissistêmica causada por defeitos na capacidade das células de
reparar o DNA danificado. Células de pacientes com AF são incapazes de reparar as ligações cruzadas
entre cadeias de DNA (ICLs), que são lesões que ligam covalentemente duas cadeias de DNA e inibem
os processos celulares essenciais de replicação e transcrição do DNA. Este capítulo fornece uma breve
9
resumo dos novos avanços da pesquisa sobre os mecanismos moleculares da via de reparo do DNA
FA. A relação entre a via de reparo do DNA FA e toxinas como aldeídos e falha de células-tronco
também são discutidas. Este capítulo não deve ser considerado uma visão geral completa de todas as
pesquisas sobre o caminho que foram publicadas até o momento.
Os leitores são incentivados a acessar as referências e revisar os artigos citados no capítulo para
obter detalhes adicionais.
A via de reparo do DNA da anemia de Fanconi

As proteínas da anemia de Fanconi (FA) participam de um conjunto coordenado de eventos que
levam ao reparo das ligações cruzadas intercadeias (ICLs) quando a via de reparo do DNA FA é
ativada durante a replicação do DNA (Figura 1, revisada em [34-36]). O evento chave na via de reparo
do DNA FA é a monoubiquitinação das proteínas FANCI e FANCD2 (comumente referidas como o
complexo I-D2 ou D2-I) [5, 9-11, 37, 38]. A monoubiquitinação do complexo I-D2 depende de FANCL,
uma ubiquitina ligase E3 que funciona em conjunto com FANCT/UBE2T, uma enzima conjugadora de
ubiquitina E2 [27-29, 39]. O FANCL é um componente de um complexo de múltiplas subunidades
denominado complexo central FA. O complexo central contém FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF,
FANCG, FANCL e as proteínas associadas à FA (FAAP) FAAP20 e FAAP100 [40-42]. A deficiência de
qualquer uma das subunidades do complexo central leva à FA [1-3, 6-8, 13].
FANCM junto com FAAP24 associa-se ao complexo central FA, mas sua ausência reduz apenas
parcialmente a ubiquitinação FANCI e FANCD2 [43, 44] e pacientes com mutações bialélicas em
FANCM têm apresentação distinta da maioria dos pacientes FA (consulte o Capítulo 2) [16, 17, 45,
46]. Acredita-se que o FANCM participe da ativação da via FA, localizando o complexo central na
cromatina e também por meio de seu papel na ativação da ataxia telangiectasia e relacionada a Rad3
(ATR), uma quinase responsiva a danos no DNA que fosforila várias proteínas FA [47] . O FANCM
também demonstrou ser necessário para um evento precoce durante o reparo da ICL, para promover
o salto ou “atravessar” a lesão da ICL pela maquinaria de replicação [48, 49].
O complexo central FA é necessário para a ativação de sua subunidade catalítica, FANCL, e também
para posicionar seus dois substratos, FANCI e FANCD2, na orientação adequada para a
monoubiquitinação [50, 51]. O complexo I-D2 monoubiquitinado localiza-se de forma estável nas
lesões envolvendo o DNA [52, 53]. Acredita-se que FANCI e FANCD2 monoubiquitinados facilitem os
eventos de reparo a jusante do corte de DNA e reparo do DNA cortado [54, 55]. FANCQ/XPF é a
nuclease essencial que faz incisões ao redor da lesão, uma etapa chamada “desenganchar” [23, 56]. A
atividade de liberação de XPF nesta etapa depende de FANCP/SLX4, um andaime de proteína para
três nucleases [21, 22, 56-60]. Uma vez que a lesão é desenganchada, uma polimerase translesão
especializada, Polÿ, que inclui FANCV/REV7 [31, 54], sintetiza DNA através da lesão desenganchada,
criando um substrato para proteínas de recombinação homóloga (HR). FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1,
FANCN/PALB2,
10
FANCO/RAD51C, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCU/XRCC2 e FANCW/RFWD3 são

proteínas que participam ou regulam a FC durante o reparo da ICL [4, 12, 18, 19, 24, 26, 30, 32,
61-64 ]. Algumas das proteínas HR, FANCR/RAD51 e FANCD1/BRCA2, também atuam em etapas
anteriores do reparo para proteger o DNA na ICL da degradação inapropriada pelo complexo de
helicase dependente de ATP (WRN) da síndrome de DNA2 nuclease-Werner [24, 64 ]. Também é
importante observar que as proteínas de recombinação homóloga indicadas acima participam do
reparo de quebras de fita dupla do DNA durante a replicação do DNA e são os principais supressores
de tumor na célula (revisado em [65]). Depois que o reparo da ICL é concluído, a via é desativada por
uma enzima deubiquitinadora, a peptidase 1 específica da ubiquitina (USP1) [66].
Além de participar do reparo da ICL, as proteínas FA também são ativas em outros locais do
genoma durante a replicação do DNA, onde respondem ao estresse de replicação, que é definido
como qualquer evento que paralisa a maquinaria de replicação. As proteínas FA protegem as fitas
de DNA recém-replicadas (nascentes) quando a replicação é interrompida [67, 68] (revisto em [69]).
Eles funcionam em locais de DNA sub-replicado, conhecidos como locais frágeis comuns [70-72], e
demonstraram desempenhar um papel na depuração de híbridos DNA:RNA, que se formam durante
a transcrição e são aprimorados pela maquinaria de replicação e transcrição colisões [73, 74].
11
Figura 1. O papel das proteínas da anemia de Fanconi no reparo das ligações cruzadas entre fitas
de DNA (ICLs).
Este modelo simplificado destaca a atividade das proteínas da anemia de Fanconi. Baseia-se no trabalho
de muitos laboratórios, conforme referenciado no texto. Para uma revisão mais completa da via molecular e
proteínas adicionais que participam do reparo da ICL, consulte revisões recentes [34-36]. Para o estudo mais
recente sobre as etapas iniciais da regulação da via durante a replicação pela proteína TRAIP, consulte a
referência [75] e para os estudos sobre ICL transversal, consulte as referências [48, 49, 76, 77]. Veja o texto
para detalhes.
12
A via de reparo do DNA da anemia de Fanconi e

Metabólitos Tóxicos
A fisiopatologia subjacente da anemia de Fanconi (AF) é melhor compreendida para o sistema
hematopoiético, embora sejam necessárias mais pesquisas nesta área. Células-tronco hematopoiéticas
(HSC) com uma via FA defeituosa têm níveis aumentados de dano ao DNA e seu atrito é resultado da
ativação da via p53, que inicia a apoptose [78]. Também foi demonstrado que a condução de HSCs
quiescentes/em repouso para entrar no ciclo celular por sangramento crônico ou indução de resposta de
interferon tipo I pode desencadear insuficiência da medula óssea (BMF) em camundongos com
deficiência de FA [79]. Esses achados são consistentes com a FA Via de reparo do DNA respondendo a
problemas encontrados durante a replicação do DNA. Esses problemas podem ocorrer nos locais de
estresse de replicação conforme definido acima ou podem ocorrer nos locais de DNA ICLs causados por
metabólitos que se acumulam quando as células-tronco se dividem ou se diferenciam.
Metabólitos endógenos, especialmente aldeídos reativos, incluindo acetaldeído e formaldeído,

têm sido fortemente implicados na patogênese da falha de HSC e tumorigênese em AF [80-83].
Camundongos deficientes em ALDH2, a enzima que desintoxica o acetaldeído, desenvolvem
insuficiência da medula óssea e leucemia [80, 81], que são resultados comuns observados em
pacientes com FA (ver Capítulo 3). A falta da enzima ADH5, que participa da desintoxicação do
formaldeído, leva ao desenvolvimento de falência da medula óssea ainda mais rapidamente em um
modelo de camundongo com deficiência de FA [82]. Os estudos em camundongos que identificam a
interação genética entre o acetaldeído e a via de reparo do DNA da AF foram corroborados em
pacientes com AF. Uma variante negativa dominante em ALDH2 (ALDH2*2, rs671 G>A) é comum em
povos do Leste Asiático, incluindo chineses Han, japoneses e coreanos [84].
Os portadores desta variante têm atividade enzimática muito diminuída e as variantes bialélicas
resultam em atividade quase ausente [85, 86]. Hira et ai. estudaram uma coorte de pacientes japoneses
com FA e mostraram que os pacientes portadores da variante ALDH2*2 apresentavam um número
aumentado de anormalidades congênitas, início precoce de falência da medula óssea, síndrome
mielodisplásica e leucemia [83]. A presença das variantes bialélicas de ALDH2*2 exacerbou os fenótipos
associados à FA de forma ainda mais dramática, levando a uma apresentação grave da doença.
À luz dos estudos acima, é útil pensar em um sistema de dois níveis para ilustrar como as células
de mamíferos se protegem de metabólitos tóxicos endógenos (Figura 2, revisada em [87]). Como
os metabólitos tóxicos são produzidos pelo metabolismo celular normal ou como resultado da ingestão
(por exemplo, álcool), enzimas, incluindo aldeído e álcool desidrogenase, desintoxicam os metabólitos
tóxicos em moléculas não tóxicas. Mesmo com um primeiro nível de proteção totalmente funcional,
alguns metabólitos tóxicos escapam da desintoxicação e causam lesões no DNA. A via de reparo do
DNA FA, o segundo nível de proteção, é então necessária para remover as lesões de DNA resultantes
para prevenir a morte celular ou mutagênese. No cenário onde mais lesões resultam pela deficiência da
primeira camada de proteção de enzimas
13
desintoxicação, as células são ainda mais dependentes de uma via de reparo de DNA eficiente devido a uma carga
maior de lesões prejudiciais ao DNA. Assim, a deficiência de ambos os níveis de proteção leva a uma doença grave. Este
paradigma pode ser usado fora das células-tronco hematopoiéticas e para células epiteliais a partir das quais se
desenvolvem carcinomas de células escamosas (CEC). Esta seria uma associação importante, considerando que os
pacientes com FA têm um risco aumentado de desenvolver SCC (ver Capítulos 4 a 7). No entanto, o metabólito tóxico
envolvido na geração de lesões no DNA provavelmente dependerá do tipo de tecido. Compreender as fontes de dano
endógeno ao DNA em células FA certamente contribuirá para o entendimento da patogênese da doença e poderá levar
ao desenvolvimento de novas terapias.
metabólito tóxico
1º nível de Desintoxicação
proteção Enzimas ALDH2,
ADH5
Danos no DNA (ICLs)
2º nível de
Reparação de ADN de Fanconi
proteção Caminho
Falha de células-tronco
Figura 2. Sistema de dois níveis para proteção de células-tronco hematopoiéticas [87].
O primeiro nível, que inclui ALDH2 e ADH5, desintoxica metabólitos (acetaldeído e formaldeído, respectivamente) que
têm potencial para danificar o DNA. A via de reparo do DNA da anemia de Fanconi repara as lesões feitas por metabólitos
que escapam da desintoxicação.
14
Resumo
A anemia de Fanconi (FA) é causada pelo reparo defeituoso do DNA de
ligações cruzadas intercadeias (ICLs) em todas as células em pacientes com a
doença. Até o momento, os pesquisadores descobriram 23 genes que causam
FA e estabeleceram muitos mecanismos moleculares importantes que regulam
a via de reparo do DNA da FA. A ausência de reparo funcional das ICLs pode
afetar principalmente as células-tronco, o que resulta em muitas das manifestações
fenotípicas associadas à doença. A insuficiência da medula óssea resultante de
células-tronco hematopoiéticas expostas a metabólitos tóxicos endógenos ou
exógenos no contexto de reparo defeituoso do DNA FA foi bem caracterizada.
No entanto, mais pesquisas são necessárias para desenvolver uma compreensão
abrangente de como uma via de reparo de DNA FA defeituosa causa FA e
carcinoma de células escamosas e como os mecanismos que regulam a via
podem ser explorados para novos tratamentos para pacientes com FA.
O Fanconi Anemia Research Fund reconhece as seguintes contribuições dos autores para a 5ª edição:
Agata Smogorzewska, MD, PhD
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19
20
Capítulo 2
Diagnóstico de Anemia de Fanconi:
Testes e Genética
Aconselhamento
Introdução
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença genética muito rara que resulta de
defeitos de reparo do DNA decorrentes de variantes patogênicas em pelo
menos 23 genes (FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/ BRCA2, FANCD2,
FANCE, FANCF , FANCG, FANCI, FANCJ/ BRIP1 , FANCL, FANCM, FANCN/
PALB2, FANCO/ RAD51C, FANCP/ SLX4, FANCQ/ ERCC4, FANCR/ RAD51,
FANCS/ BRCA1, FANCT/ UBE2T, FANCU/ XRCC2, FANCV/ REV7, FANCW/
RFWD3 e FANCY/ FAP100) descobriu-se que desempenha um papel na via
FA (consulte o Capítulo 1). Todas as variantes patogênicas nesses genes são
autossômicas recessivas, exceto FANCB, que é ligada ao X, e FANCR/
RAD51, que é autossômica dominante. A frequência portadora de FA é 1:181
na população geral na América do Norte e 1:93 em Israel [1]. Populações
específicas têm um efeito fundador com frequências de portadoras aumentadas
(1 por 100 ou menos), por exemplo judeus Ashkenazi (FANCC e FANCD1/
BRCA2) [2, 3], africânderes (FANCA) [4], africanos subsaarianos (FANCG)
[ 5], ciganos espanhóis (FANCA) [6] e sul-asiáticos da Índia e do Paquistão
(FANCL) [7]. O amplo espectro de apresentação da doença em indivíduos
com AF está intimamente ligado à relação entre as características clínicas da
doença e a causa genética subjacente. O diagnóstico precoce e a
caracterização de variantes patogênicas específicas do paciente (historicamente
chamadas de mutações) são
21
de extrema importância, pois essas informações podem influenciar o manejo

clínico do paciente, principalmente nos casos graves. Este capítulo discute
a importância do diagnóstico precoce e o papel do aconselhamento genético
e testes citogenéticos e moleculares específicos usados para diagnosticar
AF. Também estão incluídas considerações de interpretação de teste para
um diagnóstico preciso que pode auxiliar no manejo clínico e facilitar testes
apropriados para os membros da família.
Manifestações clínicas e avaliação para

Diagnóstico
A maioria dos pacientes com anemia de Fanconi apresenta manifestações ao nascimento ou
durante a infância. A idade mediana no momento do diagnóstico é de 7 anos [8, 9], embora seja
tipicamente mais jovem se o fenótipo clínico for mais grave [10]. Aqueles sem diferenças congênitas
evidentes podem não ser diagnosticados até a idade adulta, a menos que desenvolvam insuficiência da
medula óssea (BMF) (ver Capítulo 3) ou um tumor sólido (ver Capítulos 4 e 5).
Fenótipo Físico
O fenótipo físico associado à AF é extremamente heterogêneo e multissistêmico, mas pode oferecer pistas
para testes e diagnóstico precoce [9]. As anomalias congênitas clássicas observadas em pacientes com
AF incluem aquelas descritas na associação VACTERL-H (Vertebral, Anal, Cardíaca, Fístula
Traqueoesofágica, Atresia de Esôfago, Renal, Membro Superior e Hidrocefalia) [11]. Em uma recente
revisão abrangente da literatura de casos de AF, a proporção de pacientes com AF que preencheram os
critérios para associação VACTERL-H (presença de pelo menos 3 das 8 características comuns) foi de
12% [12], o que foi semelhante a estudos anteriores (5 % a 30%) [13, 14]. Outras anormalidades comuns
à AF foram recentemente agrupadas com o acrônimo PHENOS (pigmentação da pele, cabeça pequena,
olhos pequenos, sistema nervoso, otologia e baixa estatura) [13]. Na revisão da literatura mencionada
anteriormente, 9% dos pacientes com AF apresentavam características ³4/6 de PHENOS [12]. As
anormalidades mais freqüentemente descritas são: baixa estatura, alterações pigmentares da pele,
malformações dos membros superiores, anormalidades da genitália masculina, microcefalia, manifestações
oftálmicas e renais [9]; todos, exceto as anomalias da genitália masculina, estão incluídos em VACTERL-H
ou PHENOS. Embora a maioria dos pacientes tenha pelo menos uma anormalidade, entre 25-40% não terá
nenhuma, portanto, a ausência de características anormais não exclui o diagnóstico [13, 14]. As informações
listadas na Tabela 1 podem ser usadas como um guia para avaliar um paciente cuja aparência sugere o
diagnóstico de AF. Qualquer combinação das anormalidades listadas na Tabela 1 deve aumentar o nível de
suspeita de FA.
22
Tabela 1. Manifestações que são indicadores para rastreamento da anemia de Fanconi.
Órgão, sistema Anormalidade

ou recurso
Altura Baixa estatura
Cabeça Microcefalia
nervoso central Pequena interrupção da hipófise e do pedúnculo; agenesia do corpo caloso; hipoplasia cerebelar;
sistema hidrocefalia; ventrículos dilatados; atraso no desenvolvimento
Olhos Microftalmia; dobras epicânticas; fissuras em forma de amêndoa; ptose; estrabismo;

catarata
Otologia Perda auditiva (condutiva, neurossensorial ou mista); pavilhão anormal; canal atrésico e estreito;
e ossos anormais do ouvido médio
Facial fácies FA; rosto triangular; micrognatia; queixo pontudo; hipoplasia da face média; paralisia do
nervo facial; microssomia; hipertelorismo; hipotelorismo; fenda palatina
Coração Persistência do canal arterial; defeito do septo atrial; defeito do Septo ventricular; constrição;
local invertido; tronco arterial
Fístula Traqueoesofágica Gastrointestinal

Atresias: esofágica, duodenal, jejunal
Malformações anais: ânus imperfurado ou bifurcado
pâncreas anular
Má rotação intestinal
Renal Ferradura, ectópica, hipoplásica, displásica, ausente, hidronefrose, hidroureter
Genitália Masculina Testículo não descido, pequeno ou ausente; microfalo; hipospádia; micropênis; testículo ausente;
infertilidade
Fêmea Útero hipoplásico, ausente ou bicorno; disgenesia gonadal; ovários pequenos; fístula retovaginal;
Genitália atresia vaginal; menarca tardia; menopausa precoce; infertilidade
Membro superior Polegar: ausente, hipoplásico, trifalângico, polidactilia

Rádio: ausente, hipoplásico
Eminência tênar: hipoplásica, ausente
Outros: primeiro metacarpo ausente, clinodactilia
Ulna: curta, displásica
Membro inferior Quadris: luxação/displasia congênita, má rotação

Pés: sindactilia dos dedos, dedos anormais, pés tortos
Vertebral Teia, hemivértebras; Klippel-Failure; escoliose; cifose; aplasia coccígea
Pele Café com borrões de leite; hipo ou hiperpigmentação generalizada
Medula óssea Anemia; leucopenia; trombocitopenia; anemia aplástica; síndrome mielodisplásica

fracasso
Leucemia Principalmente leucemia mielóide aguda
Carcinoma de Cabeça e pescoço; esofágico; anogenital (incluindo vulvar, pele)

células escamosas
Outros cânceres Carcinoma basocelular da pele; meduloblastoma; neuroblastoma; tumor de Wilms; seio; pulmão
23
Teste de diagnóstico
Qualquer médico que suspeite que um paciente possa ter FA deve encaminhá-lo a um
hematologista e/ou geneticista clínico ou conselheiro genético que possa providenciar testes
diagnósticos.
Todos os laboratórios envolvidos nos testes (tanto os laboratórios de citogenética quanto os moleculares)
devem ser credenciados por um órgão regulador reconhecido e certificados para realizar testes de AF
para cuidados clínicos. Organismos de acreditação reconhecidos nos Estados Unidos, Canadá e Europa
são os seguintes:
Estados Unidos
• As Emendas de Melhoria de Laboratórios Clínicos (CLIA) e o Colégio de Patologistas Americanos

(CAP) fornecem certificação e credenciamento de laboratórios. • O Colégio Americano de
Genética Médica e Genômica (ACMG) fornece diretrizes detalhadas para testes citogenéticos e a
interpretação dos resultados dos testes genéticos [15].
Canadá
• O Ontario Laboratory Accreditation e o Canadian College of Medical Genetics

(CCMG) fornecem supervisão e diretrizes laboratoriais, respectivamente.
Europa
• O Conselho Belga de Acreditação (BELAC), o Comitê Francês de Acreditação
(COFRAC), o Deutsche Akkreditierungsstelle (DAkkS), o Swiss Accreditation Service (SAS) e o
United Kingdom Accreditation Service (UKAS) fornecem serviços de acreditação.
Como o teste FA é altamente especializado, principalmente para avaliação de quebra cromossômica em

resposta a danos no DNA, apenas laboratórios com ampla experiência devem realizar esse teste.
Os procedimentos de teste recomendados são descritos no fluxograma na Figura 1. O fluxograma

apresenta um algoritmo potencial para teste, começando com a quebra do cromossomo e seguido pela
avaliação molecular. No entanto, como o teste genético tornou-se cada vez mais utilizado como teste
de diagnóstico de primeira linha para recém-nascidos e pacientes pediátricos com múltiplas anomalias
congênitas, a ordem do teste nesses casos pode ser invertida.
Mais importante, tanto a quebra cromossômica quanto o teste genético da linhagem germinativa
(descritos nas seções a seguir) devem ser aplicados a cada paciente para um diagnóstico preciso.
Teste de quebra cromossômica em linfócitos de sangue periférico

O teste de quebra cromossômica é o primeiro teste que deve ser realizado para um indivíduo com
suspeita de AF. Este ensaio é realizado em um laboratório de citogenética clínica, muitas vezes
24
usando uma amostra de sangue periférico do paciente. Linfócitos isolados da amostra de sangue
são tratados com agentes de reticulação de DNA; os mais comumente usados para testes de FA são
diepoxibutano (DEB) e mitomicina C (MMC) e os cromossomos são examinados quanto à evidência
de quebra cromossômica [16, 17]. Células de indivíduos que não têm FA têm relativamente poucas
quebras cromossômicas ou outros rearranjos detectados. Em contraste, as células de pacientes com
AF geralmente apresentam múltiplas quebras cromossômicas e rearranjos por célula, incluindo
rearranjos complexos, como figuras radiais. Conforme detalhado pelas diretrizes do American College
of Medical Genetics and Genomics para laboratórios de citogenética [18], o relatório dos resultados do
teste deve incluir as taxas de quebra e rearranjo, bem como a distribuição da quebra cromossômica
entre as células ou o número médio de aberrações por célula com e sem figuras radiais. Além disso,
todos os testes devem incluir pelo menos duas culturas independentes (por exemplo, amostras tratadas
com diferentes concentrações de MMC, ou uma amostra tratada com MMC e a segunda com DEB, ou
outra combinação relevante) para mostrar que os resultados são confiáveis. Como as amostras de
alguns pacientes terão contagens de glóbulos brancos muito baixas, pode não ser possível preparar
duas culturas para um determinado teste. Nesses casos, uma segunda amostra deve ser obtida do
paciente, se possível, para confirmar os achados obtidos na primeira cultura.
Cromossoma
Teste de quebra
(MMC e/ou DEB)
NEGATIVO POSITIVO EQUIVOCO
Nenhum teste Painel de gene FA Sequenciamento de

Estudo de quebra
adicional, a menos direcionado e análise próxima geração
para outras síndromes cromossômica da pele
que haja forte suspeita clínicade deleção/duplicação
de instabilidade
cromossômica/reparo do DNA
Se o painel de destino
for negativo, exoma
completo ou
sequenciamento do genoma completo
Figura 1. Esquema representando um algoritmo sugerido para teste de anemia de Fanconi.
O teste padrão-ouro para o diagnóstico da anemia de Fanconi (AF) é o teste de quebra cromossômica
(TCC) usando os agentes de ligação cruzada do DNA mitomicina C (MMC) e diepoxibutano (DEB)
(caixa laranja). Se um paciente tiver uma TCC negativa (caixas verdes), nenhum teste adicional é
necessário, a menos que haja forte suspeita clínica. Nesse caso, uma TCC de células da pele deve
ser realizada. Se o CBT tiver um resultado positivo (caixas amarelas), o painel do gene FA
direcionado deve ser realizado. Se o painel alvo for negativo, todo o exoma ou todo o genoma
25
sequenciamento pode ser executado. Um resultado ambíguo ou inconclusivo (caixas azuis) exigirá
sequenciamento de próxima geração para variantes que causam outras síndromes de instabilidade
cromossômica ou uma TCC de pele para confirmação de AF.
O laboratório também deve medir a quebra cromossômica basal avaliando as células que não foram
tratadas com MMC e/ou DEB. As medidas de quebra da linha de base podem variar acentuadamente
entre pacientes com diferentes variantes de AF. Por exemplo, pacientes com variantes nos genes
FANCD1/ BRCA2 ou FANCN/ PALB2 têm níveis muito altos de quebra da linha de base e constelações
incomuns de anormalidades em comparação com outros grupos de pacientes com FA [19]. A quebra da
linha de base também pode ajudar no diagnóstico diferencial de outros distúrbios de instabilidade
cromossômica que exibem tipos específicos de anormalidades cromossômicas, como rearranjos dos
cromossomos 7 e/ou 14, que comumente ocorrem na ataxia-telangiectasia e na síndrome de quebra de
Nijmegen; rearranjos teloméricos, que freqüentemente ocorrem na disceratose congênita; e separação
prematura do centrômero, que são características da síndrome de Roberts e da síndrome de quebra de
Varsóvia [20-25]. Finalmente, se a quebra for avaliada em preparações de cromossomos com banda G,
será possível descartar anormalidades cromossômicas constitucionais que podem fornecer um diagnóstico
alternativo para os achados clínicos do paciente. Estes últimos foram documentados em aproximadamente
1-2% dos pacientes encaminhados para descartar AF.
Análise do Ciclo Celular em Linfócitos do Sangue Periférico

A análise de quebra cromossômica induzida por mitomicina C e/ou DEB é o teste de primeira linha
mais comum para o diagnóstico de AF. No entanto, alguns laboratórios medem a cinética do ciclo
celular, em vez da quebra cromossômica, em linfócitos do sangue periférico tratados com mitógenos e
agentes de reticulação de DNA [26, 27]. Os linfócitos normais que não apresentam nenhum dano ao DNA
progredirão por todas as fases normais do ciclo celular sem demora significativa. No entanto, as células
que apresentam danos no DNA irão parar na fase S/G2 do ciclo para reparar o dano antes de progredirem
para a fase M. Como as células FA têm mais danos não reparados após o tratamento com agentes de
reticulação de DNA, uma porcentagem maior de células (geralmente 40% ou mais) de pacientes com FA
será interrompida durante a fase S/G2 quando comparada a células de indivíduos sem FA. Alguns
laboratórios podem usar a análise do ciclo celular em conjunto com um teste de quebra cromossômica para
fins de pesquisa. Embora a análise do ciclo celular não seja atualmente usada no cenário clínico, os
princípios e o fluxograma delineados para o teste de quebra cromossômica devem ser aplicados. Resultados
positivos, negativos e ambíguos devem ser seguidos conforme descrito para os resultados do teste de
quebra cromossômica delineados na Figura 1.
Interpretação dos resultados do teste de quebra cromossômica

Embora a quebra cromossômica seja considerada o padrão-ouro para o diagnóstico de FA, ainda existe a
possibilidade de que o resultado do teste seja um “falso positivo” (o teste é positivo, mas o paciente não
tem FA) ou que o resultado do teste seja um “falso negativo” (o teste dá um negativo
26
resultado, mas o paciente tem FA). Crítico para a interpretação dos resultados laboratoriais é o estabelecimento de intervalos
de controle positivo e negativo pelo laboratório. Para estabelecer esses intervalos, o laboratório deve ter testado um número
suficiente de pacientes (normalmente 30 ou mais) com diagnóstico confirmado de AF. Situações que podem gerar um
resultado de teste falso negativo ou falso positivo são descritas nas seções a seguir.
Resultado de Teste Positivo
Um paciente é considerado como tendo um teste positivo para AF se os linfócitos exibirem quebra e rearranjo cromossômico
acentuadamente aumentados após o tratamento com MMC e/ou DEB em comparação com sua quebra inicial. Tipicamente,
mais de 90% das células metafásicas examinadas na cultura tratada com MMC ou DEB de um indivíduo com FA mostrarão
maior quebra, e as taxas e tipos de quebra observados cairão dentro da faixa FA estabelecida pelo laboratório. Após
um resultado positivo, um conselheiro genético pode ajudar a coordenar o acompanhamento necessário. É importante
ressaltar que testes de acompanhamento devem ser realizados para identificar a(s) variante(s) patogênica(s) do paciente
usando os métodos moleculares descritos neste capítulo.
Em alguns casos, pode-se suspeitar de um diagnóstico de AF somente após o indivíduo ter sido diagnosticado com
câncer, como leucemia ou tumor sólido. O médico pode suspeitar de FA porque esse paciente apresenta efeitos colaterais
graves da terapia administrada para tratar o câncer. A avaliação do teste de quebra cromossômica MMC e DEB é garantida.
Resultado de teste negativo
Um resultado de teste é considerado negativo se as células metafásicas da cultura tratada com MMC ou DEB não
apresentarem aumento de quebra ou rearranjo cromossômico e se as taxas de quebra observadas estiverem dentro da
faixa normal estabelecida pelo laboratório. Se o teste de quebra cromossômica for negativo e a evidência clínica de que o
paciente pode ter AF for fraca, não são necessários mais estudos. Por outro lado, se o teste de quebra cromossômica for
negativo, mas houver fortes evidências clínicas de que o paciente pode ter AF, o teste de fibroblastos cutâneos deve ser
realizado para descartar a possibilidade de mosaicismo somático, conforme descrito abaixo. Além disso, existem vários
distúrbios que apresentam algumas características clínicas em comum com a AF e estão associados a alguma forma de
instabilidade cromossômica [20-25].
Portanto, os pacientes com teste de quebra cromossômica negativo devem ser avaliados por um serviço de genética clínica,
pois testes genéticos adicionais podem ser necessários.
Resultado de teste duvidoso
Os resultados do teste são considerados duvidosos ou inconclusivos se a porcentagem de células que exibem
padrões de quebra cromossômica característicos de FA for menor do que o laboratório normalmente vê para FA, ou se
houver quebra aumentada, mas os tipos de quebra não são característicos de FA FA. O número médio de quebras por
célula pode cair acima do limite superior da faixa de controle normal, mas abaixo do limite inferior da faixa de FA do laboratório.
Causas subjacentes de resultados inconclusivos incluem mosaicismo na periferia do paciente
27
células sanguíneas, alterações hipomórficas e a possibilidade de o paciente ter uma condição

diferente da AF que se manifesta com aumento da quebra cromossômica.
Mosaicismo em células sanguíneas

periféricas O mosaicismo somático pode ocorrer em linfócitos T e células-tronco hematopoiéticas
devido à reversão de uma variante herdada em um gene FA. O teste para detectar mosaicismo
deve ser realizado se a evidência clínica de que o paciente pode ter AF for forte, mas os resultados
do teste de quebra de cromossomos no sangue periférico foram relatados como negativos ou
duvidosos. O mosaicismo pode ser diagnosticado enviando uma amostra da pele do paciente, obtida
por meio de biópsia de pele, a um laboratório de citogenética clínica certificado, que pode realizar o
teste de quebra cromossômica MMC/DEB em células fibroblásticas. O diagnóstico de AF pode ser
confirmado por um teste de quebra cromossômica que revela quebra aumentada nos fibroblastos,
com os tipos de quebras e rearranjos característicos da AF.
Aproximadamente 10-20% dos pacientes com AF têm uma forma de mosaicismo na qual
as culturas de fibroblastos mostram aumento da quebra, enquanto os linfócitos não. A
porcentagem de células normais no sangue desses pacientes pode variar de menos de 50% a 100%.
Com o tempo, um paciente com uma baixa porcentagem de células normais pode desenvolver uma
alta porcentagem de células normais, e esse processo pode estar associado à melhora espontânea
na contagem de células sanguíneas do paciente. No entanto, o mosaicismo medido nos linfócitos do
sangue periférico pode não refletir o mosaicismo nas células da medula óssea. Isso significa que um
paciente com uma alta porcentagem de células normais nos linfócitos testados pode não ter (ou ter
uma porcentagem muito baixa de) células normais em sua medula óssea. Como as células da medula
óssea estão envolvidas no desenvolvimento da leucemia, seu estado não deve ser generalizado a
partir dos resultados dos linfócitos. Não é possível testar diretamente as células da medula óssea
usando os mesmos testes de quebra cromossômica usados para linfócitos; assim, ainda não está
claro se o curso clínico da doença será alterado em pacientes que apresentam células normais no
sangue periférico. É importante ressaltar que a presença de mosaicismo - tanto no sangue quanto na
medula óssea - não protege o indivíduo do desenvolvimento de anormalidades cromossômicas clonais
dentro da população de células que retêm suas variantes do gene FA, o que pode levar ao
desenvolvimento de malignidades hematológicas. Além disso, o mosaicismo no sangue ou na medula
óssea também não protege contra o desenvolvimento de tumores sólidos.
Teste Genético de Linhagem Germinativa
Se os resultados do teste de quebra cromossômica forem positivos, o teste genético deve ser
realizado para identificar as variantes causadoras de FA específicas. O teste genético permite um
diagnóstico preciso e melhora o tratamento clínico de indivíduos com manifestações antecipadas de
genótipo/fenótipo e de parentes que são portadores heterozigotos de variantes do gene FA que
conferem maior risco de malignidade (consulte a seção Risco de câncer do portador neste capítulo).
28
Além disso, a análise genética é útil para triagem pré-concepção, diagnóstico pré-natal e necessária
para diagnóstico genético pré-implantação (ver Capítulo 7).
Sequenciamento de Próxima Geração
Até recentemente, um teste genético conhecido como análise de complementação era o principal método
disponível para determinar quais genes FANC estavam alterados em um determinado paciente. No
entanto, a análise de complementação é trabalhosa, cara e demorada. Ao longo da última década, o
desenvolvimento e a expansão das tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS), também
conhecidas como sequenciamento massivamente paralelo ou teste multiplex, transformaram o campo dos
testes genéticos porque permitem a análise detalhada de vários genes simultaneamente. Após um teste
positivo de quebra cromossômica, o teste de painel NGS para genes FA clinicamente disponíveis deve
ser oferecido como a próxima etapa do teste.
Os laboratórios clínicos evoluíram para oferecer dois tipos de testes de painel: painéis dedicados (genes
pré-selecionados em laboratório associados ao fenótipo de um paciente) e painéis personalizados (auto-
seleção de genes desejados de uma grande lista). Ao selecionar um painel, é importante considerar se
o teste foi projetado para abordar hotspots variantes e/ou regiões genéticas conhecidas por apresentar
desafios de relatórios. Como exemplo, sabe-se que o gene FANCD2 possui dois pseudogenes que podem
complicar a precisão e a interpretação dos testes [28, 29]. Devido ao conhecimento em rápida evolução da
FA, muitos laboratórios ainda não foram capazes de adicionar os genes FA descobertos mais recentemente
aos seus painéis. Assim, a maioria dos painéis atualmente disponíveis avalia apenas um subconjunto dos
23 genes FA conhecidos [30, 31].
Além do sequenciamento, o teste deve sempre incluir a análise do número de cópias que identificará
grandes deleções, duplicações e inserções [32]. Isso é crítico, pois 35% dos pacientes com FA
apresentam grandes deleções que representam 18% de todas as variantes patogênicas da FA [33].
Devido à alta taxa de variantes do número de cópias, técnicas que podem detectar deleções, duplicações
e inserções de genes, como hibridização genômica comparativa de matriz (aCGH), amplificação de
sonda dependente de ligação múltipla (MLPA) ou análise de número de cópias baseada em NGS, são
uma parte importante do processo de teste genético; e, deve-se determinar se esse tipo de avaliação está
incluído na plataforma de teste escolhida. As variantes do número de cópias (CNV) podem ser executadas
em conjunto com o teste de painel ou como um teste de reflexo. Nos casos em que o diagnóstico de AF
está em questão, painéis mais amplos direcionados a um fenótipo específico, como insuficiência da medula
óssea ou MDS/AML, podem ser considerados. Painéis amplos geralmente não são abrangentes para cada
uma das síndromes que analisam, portanto, um painel específico para AF ainda é preferido quando o
diagnóstico de AF é considerado provável.
Sequenciamento completo do exoma e do genoma completo
O sequenciamento completo do exoma (WES) é uma abordagem NGS que é mais expansiva do
que o sequenciamento de painéis direcionados de genes. Essa técnica visa sequenciar todos os éxons e
sítios de splicing de todos os genes conhecidos, que representam aproximadamente 2% do genoma humano.
Uma aplicação NGS ainda mais expansiva é o sequenciamento completo do genoma (WGS), que
29
analisa todo o genoma humano. Recentemente, o WGS clínico foi disponibilizado; no entanto, a
análise permanece amplamente focada em éxons e locais de splicing, pois a capacidade de
interpretar o impacto de variantes fora dessas regiões ainda é limitada. O alto custo de tais testes
atualmente proíbe isso como uma ferramenta de teste de linha de frente. Pode ser garantido o uso do
WES para um indivíduo com diagnóstico de AF com base em um teste positivo de quebra
cromossômica, mas sem variantes causais identificadas em um teste de painel de FA dedicado.
Painéis direcionados podem identificar novas variantes dentro de genes FA conhecidos, mas apenas
testes como WES ou WGS podem identificar novos genes FA, uma vez que rastreiam regiões do
genoma e além [29]. Além disso, o WGS analisa regiões dentro de genes FA conhecidos que podem
não ser cobertos por outros métodos, como variantes intrônicas profundas ou promotoras e, portanto,
podem detectar novas variantes em genes FA clássicos. Embora o WES e o WGS sejam benéficos
para detectar variantes em uma área maior do genoma quando comparados ao teste de painel, esses
métodos apresentam riscos e limitações (consulte a Tabela 2). Criticamente, WES/WGS pode
identificar um número maior de variantes de significado incerto e pode criar dilemas éticos no caso de
achados não relacionados ao fenótipo do paciente [29, 34]. Esses aspectos devem ser previamente
apresentados ao paciente/família. Os conselheiros genéticos têm experiência em conduzir conversas
de consentimento informado e solicitar testes de sequenciamento amplo como WES/WGS. Eles
podem ajudar na interpretação dos resultados e devem estar envolvidos nas discussões dos resultados
com os profissionais de saúde e as famílias.
Cada ensaio oferece diferentes vantagens, bem como limitações. A Tabela 2 fornece uma visão geral
dos benefícios e limitações para painéis de genes dedicados, WES e sequenciamento WGS.
30
Tabela 2. Benefícios e limitações das atuais plataformas de sequenciamento de próxima geração.
Plataforma Benefícios Riscos/Limitações
dedicada • Os genes clinicamente disponíveis • Não detectará exclusões/

painel genético associados ao fenótipo de um duplicações maiores se a análise do número de
paciente são analisados em um único cópias não estiver incluída. Também provavelmente
teste. • Certas regiões podem ser falhará em detectar variantes que são profundamente
abordadas especificamente para capturar intrônicas ou no promotor de um gene. • Podem ser
dados precisos de hotspots de variantes/ identificadas variantes de significado incerto. •
mutações conhecidas e desafios de Descoberta incidental de um hereditário
sequenciamento, por exemplo, pseudogenes

FANCD2 . • Tempo de resposta rápido e o risco de câncer na família não associado ao
opção de custo mais baixo. diagnóstico de FA subjacente é possível.
Inteira • Todas as regiões codificantes (exons) do • Não é possível detectar

exoma genoma são sequenciadas em um único deleções/duplicações maiores ou alterações
sequenciamento teste. • Pode fornecer valor para pacientes estruturais como translocações e inversões,
(WES) não identificados com variantes causais por distinguir regiões pseudogênicas ou detectar
testes de painel dedicados (pode fornecer variantes intrônicas profundas. A cobertura
oportunidade para descoberta de genes geral é mais pobre e alguns exões não são
por meio de pesquisa). • O WES pode analisados de forma eficaz. • Pode revelar
fornecer informações para outras condições achados não relacionados ao diagnóstico do
além da FA se paciente, com potencial para maior número de
variantes incertas do que o teste de painel. • Mais
caro do que o teste de painel e
diagnóstico é incerto e se essas
condições têm manejo clínico específico.
tempo de resposta lento.
Inteira • Todas as regiões codificantes e não • Os padrões do que definirá um genoma clínico ainda
codificantes (éxons e íntrons) do genoma estão surgindo. Custo do ensaio, tempo de resposta
são sequenciadas em um único teste. • Pode
sequenciamento do genoma e variante
(WGS) fornecer valor para pacientes não identificados interpretação ainda estão sujeitas a um maior
com variantes causais por teste de painel refinamento para serem clinicamente relevantes.
dedicado ou WES (pode fornecer
oportunidade para descoberta de genes por
meio de pesquisa). • O WGS pode fornecer
informações para outras condições além da
FA se o diagnóstico for incerto e se essas
condições tiverem tratamento clínico específico.
Considerações especiais com testes genéticos

Discriminação Genética
O medo da discriminação é uma preocupação comum dos pacientes quando consideram o teste genético.
A discriminação genética ocorre quando as pessoas são tratadas de forma diferente porque têm uma
31
variante genética que aumenta o risco de uma condição hereditária. A Lei de Não Discriminação de Informações
Genéticas (GINA) é uma lei federal dos Estados Unidos criada para proteger as pessoas contra o seguro de
saúde e a discriminação no emprego. O GINA não protege contra essa discriminação com outras formas de
seguro, como vida, invalidez ou seguro de cuidados de longo prazo.
Interpretação de variantes
Um grande desafio na interpretação de testes genéticos é a identificação de variantes de significado desconhecido

(VUS). Um VUS é uma alteração do DNA com uma relação incerta com a doença. Embora uma variação saudável
no genoma humano seja esperada, quanto mais do genoma de um indivíduo for analisado, maior a probabilidade
de encontrar alterações de sequência que são novas e difíceis de interpretar. O Colégio Americano de Genética
Médica e Genômica (ACMG) recomendou que um sistema de classificação padrão seja usado para criar uma
linguagem comum para a interpretação de variantes clínicas [35]. Com base em critérios específicos, uma
alteração de sequência pode ser caracterizada em termos de sua relação com a doença como uma das seguintes:
patogênica, provavelmente patogênica, VUS, provavelmente benigna ou benigna. Embora os resultados
patogênicos e provavelmente patogênicos sejam frequentemente suficientes para fornecer um diagnóstico
genético, os achados de VUS devem ser interpretados com cautela. As famílias devem ser encorajadas a manter
contato com sua equipe de genética anualmente para atualizações sobre a interpretação de sua(s) variante(s)
específica(s) e entrar em estudos de pesquisa que possam avaliar a patogenicidade.
Confirmação de Variante
Embora as plataformas de sequenciamento possam detectar a presença de variantes genômicas, elas podem
ou não detectar a “fase”. Fase refere-se ao posicionamento de variantes que afetam o mesmo gene. As
variantes em cis estão localizadas juntas na mesma cópia de um determinado gene; em variantes trans estão
situadas em cópias opostas do mesmo gene. Assim, para confirmar o diagnóstico de FA autossômica recessiva,
testes parentais devem ser oferecidos para confirmar que as variantes estão posicionadas em trans.
Descobertas
secundárias À medida que o número de genes na análise aumenta, também aumenta o potencial
para identificar descobertas adicionais que podem ou não estar relacionadas ao objetivo do teste. Além de
identificar a causa genética subjacente da FA de um indivíduo, painéis maiores, WES e WGS também podem
revelar uma variante em um gene ligado a outros riscos à saúde. Nesse cenário, a variante imprevista é chamada
de achado secundário. Por exemplo, o teste pode detectar duas variantes do gene FANCA que explicam o
fenótipo FA do paciente e também identificar uma única variante patogênica de BRCA2 associada à síndrome
hereditária de câncer de mama e ovário. Os pacientes (e/ou seus pais ou responsáveis no caso de crianças)
devem ser informados com antecedência sobre esse potencial. No caso de WES e WGS, o ACMG compilou uma
lista específica de genes para os quais é recomendado o relato de achados secundários [36]. Como um
componente crítico para o reconhecimento do direito do paciente de “não saber”, é
32
importante revisar a oportunidade de optar por não receber descobertas secundárias durante uma
discussão de consentimento informado para WES e WGS.
Resultados de testes moleculares

negativos Os resultados de testes moleculares negativos devem ser cuidadosamente interpretados
para um indivíduo com um teste de quebra cromossômica dentro da faixa FA. Uma explicação para
um resultado negativo é a presença de variante(s) em um gene FANC não descoberto ou um tipo de
variante em um gene que não pode ser identificado com a tecnologia atual; outra possibilidade é o
mosaicismo somático [37, 38]. A análise de um tipo alternativo de amostra (como fibroblastos) pode ser
considerada em indivíduos que apresentam um fenótipo FA e estudos genéticos negativos em sangue
periférico.
Análise de Medula Óssea para Genética Somática

Variação
Análise de banda G cromossômica

Após o diagnóstico de FA, um estudo citogenético dos cromossomos das células da medula óssea
do paciente deve ser analisado usando a metodologia padrão de banda G. Os objetivos desses estudos
são investigar a presença de um clone com anormalidades cromossômicas adquiridas e, se presentes,
caracterizar as anormalidades observadas. A identificação de um clone, que por definição envolve a
presença das mesmas anormalidades cromossômicas numéricas e/ou estruturais em múltiplas células,
é uma indicação de um processo hematológico anormal. O significado dos achados citogenéticos deve
ser interpretado dentro do contexto dos achados clínicos, achados morfológicos da medula óssea do
exame hematopatológico e imunofenotipagem. Também é importante notar que as células de pacientes
com AF demonstram instabilidade cromossômica e é provável que algumas células desenvolvam
anormalidades aleatórias e não clonais. O laboratório clínico que realiza a análise cromossômica deve
ter experiência em citogenética de câncer, estar familiarizado com AF e os tipos de anormalidades
associadas ao distúrbio e ser capaz de distinguir anormalidades não clonais (que são limitadas a células
únicas e não representam uma doença emergente). processo maligno) de anormalidades clonais (que
podem anunciar o desenvolvimento de uma condição pré-maligna ou maligna).
Anormalidades clonais
A síndrome mielodisplásica (SMD), a leucemia mielóide aguda (LMA) e outras neoplasias hematológicas
estão associadas a anormalidades clonais; portanto, a observação de uma anormalidade clonal pode
anunciar o surgimento de neoplasias ou de uma condição pré-cancerosa. Algumas anormalidades
clonais em pacientes com FA podem persistir por muito tempo
33
sem causar consequências adversas; outros foram reconhecidos como associados a uma progressão
mais rápida ou a uma doença mais agressiva. Em ambos os casos, a evolução clonal e a expansão
clonal estão frequentemente associadas à progressão da doença. Se nenhuma anormalidade clonal
for observada na medula óssea do paciente, a análise de banda G deve ser repetida anualmente. Se
for observado um clone anormal, análises de acompanhamento devem ser realizadas mais de uma
vez por ano para monitorar o comportamento do clone e avaliar a evolução ou expansão. Para
interpretar completamente os resultados da análise cromossômica da medula óssea, um
hematopatologista deve fornecer avaliação morfológica e citometria de fluxo e imunofenotipagem
devem ser usadas para fornecer caracterização adicional das células anormais.
Anormalidades cromossômicas clonais recorrentes podem ser encontradas em pacientes com SMD,
LMA e outros tipos de câncer (consulte o Capítulo 3). Certas anormalidades cromossômicas ocorrem
com mais frequência em pacientes com AF, incluindo ganho de material do braço longo do cromossomo
1 (1qG), ganho de material do braço longo do cromossomo 3 (3qG) e perda do cromossomo 7 (7L).
Essas anormalidades podem ocorrer sozinhas ou em combinação umas com as outras, ou com
outras anormalidades envolvendo outros cromossomos [39-43]. Um estudo descobriu que os
ganhos dos braços longos dos cromossomos 1 e 3 e a perda do cromossomo 7 foram responsáveis
por 75% das anormalidades clonais observadas em pacientes com FA [39]. O achado do ganho 3q,
em particular, é específico da FA, e frequentemente está associado à evolução citogenética que
inclui a monossomia 7 e leva à SMD. De fato, a descoberta de um ganho de 3q em um paciente
com aparente MDS ou AML de novo deve desencadear a recomendação de análise de quebra.
Hibridização In Situ de Fluorescência

Uma vez que uma determinada anormalidade clonal, como o ganho do braço longo do cromossomo
3, muitas vezes está inserida em uma anormalidade estrutural mais complexa (por exemplo, uma
quantidade muito pequena de material de 3q pode ser translocada para outro cromossomo), pode ser
difícil de caracterizar com precisão usando banda G sozinho. Nesses casos, a hibridização in situ
fluorescente (FISH), que emprega regiões cromossômicas marcadas com fluorescência ou sondas
específicas de genes, pode ser uma adição altamente informativa à análise de cromossomos em banda G.
Outras anormalidades sutis podem passar despercebidas sem o uso do FISH. Enquanto o
bandeamento G examina todos os cromossomos em busca de anormalidades, a análise FISH
normalmente examina as células em busca de um pequeno conjunto de anormalidades pré-
especificadas. Além disso, o bandeamento G é limitado às células em divisão e é bastante trabalhoso,
o que limita o número total de células analisadas. A análise FISH, por outro lado, pode ser usada para
examinar rapidamente mais de 100 células. Assim, as duas técnicas de banda G e FISH se
complementam. Como o ganho de 1q (1qG) e/ou 3q (3qG) e a perda de 7 (7L) compreendem a maioria
das anormalidades clonais observadas em células de pacientes com AF, recomenda-se que, além da
banda G análise de 20 células metafásicas, análise FISH de 100 a 200 células interfásicas para
detectar a presença de baixo nível de um clone que abriga uma dessas três anormalidades. Alguns
laboratórios usam a análise FISH para um número maior de regiões envolvidas
34
em MDS e AML (por exemplo, 5q, 20q) em pacientes com AF e não AF. Esses painéis FISH
podem ser aplicados a sangue periférico não estimulado ou a medula óssea. A concordância
entre os resultados do FISH no sangue e na medula óssea em pacientes com AF ainda não foi
claramente estabelecida; no entanto, alguns médicos e laboratórios começaram a realizar análises
de FISH em amostras de sangue periférico que são coletadas em pontos de tempo entre os testes
de medula óssea programados anualmente. Este estudo FISH de sangue interveniente está sendo
testado como um meio não invasivo de monitoramento, de forma mais frequente, para o surgimento
de um clone anormal com 1qG, 3qG ou 7L.
Teste Genômico de Microarray

O teste de microarray genômico é uma técnica relativamente recente que se tornou uma ferramenta
importante para laboratórios de citogenética e/ou moleculares. Técnicas de microarray, como
hibridização comparativa de array e/ou análise de polimorfismo de nucleotídeo único, podem
identificar regiões de perda e/ou ganho cromossômico que podem ser muito pequenas, muito
ambíguas no padrão de bandas ou muito complexas para serem identificadas por técnicas
convencionais de bandas cromossômicas. Às vezes, há tantas anormalidades em uma única célula
que uma anormalidade específica fica essencialmente oculta. As técnicas de microarray são altamente
sensíveis para detectar e identificar a origem de regiões de perda e ganho cromossômico. Por
exemplo, as técnicas de microarray podem detectar e caracterizar rapidamente a presença de uma
anormalidade 3qG e fornecer informações específicas sobre os limites da região obtida. No entanto,
uma limitação desta técnica é que a anormalidade clonal deve estar presente em uma porcentagem
suficientemente alta de células (geralmente superior a 10%) para ser detectada. Ao contrário das
análises FISH e convencionais de banda G, a análise de microarray não fornece informações sobre
células individuais, mas fornece resultados com base na população total de células amostradas. No
entanto, dada a agora ampla disponibilidade de testes de microarray, no caso de um resultado
complexo de cromossomos da medula óssea, a análise de microarray é
recomendado.
Associações Genótipo/Fenótipo em
Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi é uma doença genética e clinicamente heterogênea. Em alguns casos,
conhecer o gene e a(s) variante(s) específica(s) pode ser um componente crítico para identificar
o risco potencial e tentar entender o curso clínico. O tratamento médico para a maioria dos indivíduos
com AF estará de acordo com sua apresentação clínica. No entanto, para indivíduos com variantes
em genes que apresentam fenótipos alterados, a identificação do genótipo é essencial para o manejo
médico adequado e para fins de prognóstico, particularmente porque genes com fenótipos semelhantes
à AF podem excluir sintomas clássicos da AF. É importante reconhecer que as informações de
genótipo/fenótipo muitas vezes são baseadas em um número limitado de
35
casos e que outliers ao fenótipo tradicional foram observados. Várias variantes de FA para as
quais informações suficientes estão disponíveis estão incluídas abaixo.
Fance
Um estudo relatou que indivíduos com variantes nulas homozigóticas no gene FANCA
desenvolvem anemia mais cedo e têm maior incidência de leucemia do que indivíduos com
variantes FANCA de função residual [44]. No entanto, uma análise separada revelou que a
idade de início da anemia e a incidência de leucemia não foram alteradas em pacientes com
variantes FANCA nulas homozigóticas ou em pacientes que expressam uma forma anormal da
proteína [45]. Variantes específicas podem ajudar a prever o fenótipo, como as variantes
p.His913Pro e p.Arg951Gln/Trp, que foram relatadas em associação com um início tardio da
doença e progressão hematológica lenta [46].
FANCB
Homens com uma variante truncada no gene FANCB freqüentemente apresentam achados
evidentes consistentes com VACTERL-H [47], embora um fenótipo mais leve tenha sido relatado
para pacientes com variantes missense ou mosaicismo somático [48, 49]. Mulheres portadoras de
FANCB não parecem ter achados de doença associados [50].
FANCC
O Registro Internacional de Anemia de Fanconi (IFAR) observou que os indivíduos com variantes
no FANCC tinham uma idade mais precoce de início da insuficiência da medula óssea e pior
sobrevida em comparação com indivíduos com variantes no FANCA ou FANCG [51]. Esse achado
não foi relatado pelo European FA Research Group, que descreveu o curso hematológico menos
grave e menos anormalidades somáticas no grupo FANCC quando comparado ao FANCA e
FANCG [44]. Múltiplas variantes no gene FANCC foram associadas a fenótipos específicos.
Variantes localizadas em uma região do gene conhecida como exon 15 (historicamente éxon 14)
foram relatadas em associação com o desenvolvimento de anormalidades sanguíneas em idade
precoce, mais anormalidades congênitas e pior sobrevida em comparação com indivíduos que
possuem variantes no exon 2 (historicamente exão 1) [51, 52]. A variante c.456+4A>T (anteriormente
conhecida como IVS4+4A>T) também foi relatada em associação com uma apresentação mais grave
da doença em indivíduos judeus Ashkenazi [52, 53]. No entanto, esta variante foi relatada em outras
populações [54, 55] e pode não estar associada a um fenótipo grave em certos grupos [56]. Vários
estudos sugerem que a variante fundadora c.67delG (anteriormente conhecida como 322delG) está
associada a sintomas mais leves, mas exceções foram observadas [52, 53, 57]. Um estudo na
população saudita relatou que a variante fundadora c.165+1G>T também pode estar associada a uma
forma leve da doença [58].
36
FANCD1/ BRCA2
Um estudo publicado em 2002 relatou que indivíduos com FA e variantes bialélicas patogênicas
do gene BRCA2 podem desenvolver leucemia, leucemia mielóide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica
aguda (ALL), em uma idade muito mais precoce do que o esperado [59]. Eles também correm o risco
de desenvolver tumores sólidos do cérebro (por exemplo, meduloblastoma, glioblastoma multiforme,
astrocitoma) e rim (por exemplo, tumor de Wilms), que não são comumente vistos na AF [60, 61]. Se
um paciente tiver variantes FANCD1/BRCA2 bialélicas , deve-se considerar triagem adicional com
ressonância magnética cerebral (RM) e ultrassonografia renal [62].
Embora alguns estudos nesta população tenham demonstrado um fenótipo grave, incluindo múltiplas
anormalidades congênitas e um risco de 97% de desenvolver qualquer malignidade aos 5,2 anos de
idade [60], há um relato de indivíduos mais velhos com doença de início mais leve ou tardio [63, 64].
FANCG
O European FA Research Group relatou que indivíduos com variantes patogênicas em FANCG
tinham citopenia mais grave e maior incidência de leucemia do que pacientes com variantes em outros
genes FA [44], mas esse padrão não foi observado no conjunto de dados coletados pelo IFAR [51 ].
FANCM
No geral, mais informações são necessárias para entender melhor o fenótipo FANCM . O FANCM foi
proposto em 2005 para operar como um gene complexo central FA e associado a um fenótipo FA em
uma família com irmãos afetados [65]. Variantes FANCA bialélicas foram posteriormente identificadas
nos irmãos afetados, levantando a questão de FANCM como um gene FA canônico [66]. Desde
então, variantes bialélicas de perda de função FANCM foram identificadas em indivíduos
diagnosticados com FA, e alguns autores sugerem um fenótipo alternativo associado a uma síndrome
de câncer de início precoce, em vez de um fenótipo clássico de FA, pois suas coortes não
apresentavam insuficiência da medula óssea e anomalias congênitas [67 , 68]. Em 2014, foi relatado
que um paciente com variantes heterozigóticas compostas de FANCM exibia fragilidade cromossômica,
anomalias do polegar e da eminência tenar da mão direita e insuficiência da medula óssea [69].
Relatos de câncer de mama de início precoce e redução da fertilidade (insuficiência ovariana
primária e espermatogênese leve a grave em duas famílias) em portadores bialélicos presumidos sem
um fenótipo evidente também foram publicados [68, 70, 71]. Consulte a seção sobre risco de câncer
para portadores neste capítulo.
FANCN/ PALB2
Variantes no gene FANCN/PALB2 normalmente estão associadas a uma apresentação clínica
mais grave. Semelhante ao fenótipo FANCD1/ BRCA2 , indivíduos com variantes em FANCN/
PALB2 desenvolvem tumores sólidos e leucemia em idade mais precoce do que pacientes com
variantes em outros genes FA [72]. Os tumores comumente relatados incluem meduloblastoma,
37
Tumor de Wilms, LMA e neuroblastoma [72-74]. As recomendações de vigilância do câncer para pacientes com
variantes FANCD1/BRCA2 bialélicas também podem ser consideradas para indivíduos com variantes FANCN/
PALB2 na ausência de diretrizes de consenso. Fenótipos fora desse espectro foram relatados [75] indicando que
casos adicionais ao longo do tempo podem expandir ainda mais o espectro fenotípico da FA associada a FANCN/
PALB2.
FANCO/ RAD51C
Duas famílias com um distúrbio semelhante ao FA e variantes bialélicas em FANCO/ RAD51C foram
relatado [76, 77]. Em ambas as famílias, os indivíduos afetados apresentavam anomalias congênitas
significativas, incluindo algumas atípicas na AF clássica, como anomalias do palato, holoprosencefalia e
dedos sobrepostos. A hipersensibilidade ao diepoxibutano (DEB) e à mitomicina C (MMC) e o aumento das fraturas
radiais confirmaram o diagnóstico de FA.
O risco de características hematológicas e tumores de células escamosas permanece desconhecido.
FANCR/ RAD51
Enquanto a maioria dos genes associados à FA requer uma variante patogênica em ambas as cópias de um
gene FA, apenas uma única variante patogênica no gene FANCR/ RAD51 é necessária para causar a doença. Nos
dois casos relatados, a variante FANCR/ RAD51 parece ter sido de novo no probando, resultando em um fenótipo
semelhante ao FA que inclui anormalidades congênitas, mas não foi associado a doenças hematológicas ou cânceres
até o momento [78, 79].
VENTILADORES/ BRCA1
O primeiro caso confirmado de variantes bialélicas de FANCS/BRCA1 foi relatado em uma mulher de 28 anos com
carcinoma ovariano seroso papilar estágio IV e toxicidade grave ao tratamento com cisplatina, embora o diagnóstico
não tenha sido confirmado pela análise de quebra cromossômica [80].
Um segundo caso de uma mulher de 23 anos com carcinoma ductal de mama foi confirmado como portador de
FA por meio de estudos de quebra cromossômica [81]. Ambos os indivíduos apresentavam baixa estatura,
microcefalia, dismorfologia e algum grau de deficiência intelectual ou de desenvolvimento. Uma publicação recente
relatou duas famílias com quatro filhos com estudos de quebra cromossômica consistentes com AF, bem como
variantes BRCA1 truncadas homozigóticas. Todas as quatro crianças tinham anormalidades congênitas e deficiência
de crescimento; uma criança desenvolveu leucemia linfocítica aguda de células T aos 5 anos e uma segunda criança
desenvolveu neuroblastoma aos 2 anos. As duas crianças restantes estavam livres de câncer aos 5 anos e 15,5
anos de idade [82]. Outro caso confirmado por quebra cromossômica foi de uma mulher de 2,5 anos com baixa
estatura, microcefalia, atraso no neurodesenvolvimento e dismorfologia, mas sem histórico de câncer [83]. Nenhum
dos casos relatados desenvolveu insuficiência da medula óssea.
38
FANCQ/ ERCC4
Além do fenótipo FA, variantes bialélicas em FANCQ/ ERCC4 foram associadas à síndrome
autossômica recessiva de Cockayne, xeroderma pigmentoso e um único caso de síndrome
progeroide XFE. Os indivíduos afetados podem apresentar um único fenótipo ou fenótipos
concomitantes, dependendo de como a função do gene é afetada [84-87].
FANCR/ RAD51
Variantes monoalélicas em FANCR/ RAD51 foram relatadas com movimentos espelhados
congênitos autossômicos dominantes (CMM) [88, 89]. Até o momento, os fenótipos FA e CMM
não foram relatados no mesmo indivíduo.
Considerações Adicionais de Aconselhamento Genético

A decisão de proceder a qualquer tipo de análise genética deve ficar a critério do paciente ou
responsável. O teste genético tem benefícios, riscos e limitações, que devem ser revistos com
antecedência para que uma decisão informada sobre o teste possa ser tomada. Os desafios
complexos dos testes genéticos exigem uma conversa detalhada com um conselheiro genético, pois
erros de diagnóstico ou má interpretação dos resultados dos testes podem ter um impacto significativo
no indivíduo e em seus familiares. Os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro
genético experiente no momento do diagnóstico e em vários momentos de suas vidas. Uma consulta
genética deve incluir discussões sobre o seguinte: • O processo de teste genético • Histórico familiar,
médico e de gravidez • Herança de FA
• Opções reprodutivas para pacientes, pais e parentes • Oportunidades

de pesquisa • Apoio e recursos comunitários
Herança de FA
A anemia de Fanconi é predominantemente herdada de forma autossômica recessiva, o que
significa que os indivíduos afetados abrigam uma variante causadora da doença em ambas as
cópias do mesmo gene FA. No entanto, a etiologia para uma pequena fração dos indivíduos
afetados é devida a uma única variante causadora da doença no gene FANCB ou FANCR . O
FANCB é herdado em um padrão recessivo ligado ao X, o que significa que os homens com uma
única variante patogênica no gene FANCB têm FA. O FANCR/RAD51 é herdado em um padrão
autossômico dominante, o que significa que homens e mulheres com uma única variante patogênica
no FANCR deveriam ter FA. A importância das diferentes formas de herança no risco de recorrência
é descrita na seção “Teste genético de membros da família”.
39
História de família
Um conselheiro genético ou membro da família deve coletar um histórico familiar de três gerações.
A história familiar pode ser útil na identificação de outros membros da família com características clínicas
relacionadas à FA e na determinação do padrão de herança. Ascendência e qualquer histórico familiar de câncer
devem ser observados, uma vez que alguns genes FA têm riscos de câncer de portador. Caso sejam identificados
padrões ou pistas, o teste pode ser direcionado a um único gene ou a um pequeno número de genes
de interesse.
Ascendência
A maioria das variantes causadoras de doenças ocorre independentemente do histórico ancestral. No entanto,
em certos grupos, algumas variantes, conhecidas como “mutações fundadoras”, são transportadas com
frequência aumentada. As informações da variante do fundador podem ser úteis por alguns motivos:
Previsões do fenótipo: • Por
exemplo, a variante FANCC (c.67delG) que é comum nos europeus do norte [52] e a variante FANCA (p.His913Pro)
que parece ser comum na população siciliana [46] são tipicamente associadas a um fenótipo FA mais brando.
Alternativamente, a variante c.456+4A>T no gene FANCC está associada a um fenótipo severo na população
judaica Ashkenazi [53], enquanto esta gravidade fenotípica não é necessariamente vista em indivíduos afetados
dentro da população japonesa [56].
Previsões de frequência de portadores:
• Embora a frequência de portadores na população geral dos Estados Unidos seja de aproximadamente 1:181 com
base na incidência relatada de FA, a frequência de portadores de FA é maior em certas populações, como
ciganos espanhóis, africânderes e ashkenazi Judeus devido a eventos fundadores conhecidos [1]. Esta
informação é importante para o aconselhamento reprodutivo apropriado para indivíduos com história pessoal
ou familiar de AF quando a origem étnica de seu parceiro aumenta seu risco de ser portador de AF.
Teste genético direcionado: •
Historicamente, as informações da variante do fundador podem ser utilizadas em alguns casos como um primeiro nível,
teste genético mais direcionado.
Teste genético para membros da família

Depois que o genótipo de um indivíduo é conhecido, os membros da família podem passar por uma análise
“direcionada” (também chamada de teste de portador ou de local único) para determinar seu status de portador
e informar o planejamento familiar. Sempre que possível, esforços devem ser feitos para testar primeiro o
indivíduo afetado. No entanto, se o probando não estiver disponível para teste de FA dedicado, teste de painel
40
em parentes para identificar seu status de portador é uma abordagem razoável. Neste caso, a interpretação dos
resultados pode ser complicada por variantes de significância incerta (VUS), e resultados de testes negativos
para um parente não afetado devem ser interpretados com cautela.
Devido à variabilidade clínica da AF (mesmo dentro da mesma família), todos os irmãos biológicos de uma pessoa
afetada devem ser submetidos a um teste de quebra cromossômica. Isso é particularmente importante no contexto
do transplante, onde um membro da família é identificado como um doador em potencial. Dependendo do resultado
do estudo de quebra, testes adicionais podem ser considerados.
As opções de teste subseqüentes estão listadas na seção de teste de diagnóstico deste capítulo.
Conforme descrito anteriormente, a maioria das formas de FA segue um padrão de herança autossômica recessiva.
Duas formas se desviam disso, uma seguindo a herança ligada ao X (FANCB) e a outra exibindo dominância
autossômica (FANCR/ RAD51).
Herança Autossômica Recessiva
Herança autossômica recessiva significa que um indivíduo deve ter duas cópias de um gene que não funciona para
ter sintomas da doença. Os pais biológicos de uma criança afetada devem fazer o teste de portador. Fazer isso
confirma que cada pai carrega uma das variantes conhecidas e prova que as variantes estão em trans (em cópias
de genes separadas). Cada filho de pais que são portadores confirmados tem 25% de chance de ter AF. Irmãos
não afetados (após estudos negativos de quebra cromossômica) têm 67% de chance de serem portadores de AF.
Embora raro, é possível que um dos pais teste negativo. As explicações para isso incluem:
• O óvulo ou esperma envolvido na concepção da criança desenvolveu uma mudança espontânea

(known as a de novo variant)
• Apenas uma fração das células reprodutivas dos pais tem a variante (conhecida como linhagem germinativa
ou mosaicismo gonadal) •
Dissomia uniparental (UPD) em que uma variante está presente em ambas as cópias do gene e foi herdada de
apenas um dos pais (até agora relatada apenas em casos FANCA e FANCP ) [90]
• Parentesco atribuído erroneamente (a criança foi adotada, foi o produto de um óvulo doado ou
esperma, paternidade ou maternidade não foi relatado com precisão)
A herança também é uma consideração importante quando um indivíduo com AF atinge a idade
reprodutiva. Embora a fertilidade reduzida seja relatada, alguns indivíduos com AF conceberam filhos
biológicos. A probabilidade de ter um filho afetado depende do status genético de um parceiro. Testes abrangentes
que incluem sequenciamento completo e análise de exclusão/duplicação para identificar qualquer variante
patogênica no gene causador da FANC do parceiro informarão melhor sobre os riscos para crianças futuras. Por
exemplo, quando a AF é atribuída ao gene FANCA, é necessária uma análise FANCA abrangente para o parceiro,
em vez de testes direcionados para as variantes FANCA conhecidas. Dependendo do estado genético do casal,
os resultados da gravidez são os seguintes:
41
• Se o teste do parceiro for negativo, a chance de ter um filho com AF é muito baixa. Todos
as crianças serão portadoras.
• Se o teste do parceiro for positivo no mesmo gene FANC , há 50% de chance de cada filho
terá FA e 50% de chance de cada criança ser portadora de FA.
• Se ambos os parceiros tiverem AF e variantes no mesmo gene FANC, todos (100%) de seus
as crianças terão FA.
Se ambos os parceiros tiverem FA devido a variantes em diferentes genes FANC , seus filhos serão
portadores de duas formas diferentes de FA. A chance de seus filhos serem afetados é
muito baixo, presumindo que eles tiveram testes de portadores negativos para o tipo de FA um do outro. Deve-
se oferecer aos parentes estendidos de ambos os lados da família o teste de portador para as variantes FANC
familiares.
Herança Recessiva Ligada ao X
Com uma condição ligada ao X, o gene causador da doença reside no cromossomo X. Na AF, essa herança
se aplica ao gene FANCB . As mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um cromossomo
X e um Y. Se uma mulher carrega a variante causadora, há 50% de chance de transmitir a variante em cada
gravidez. Quaisquer filhos que herdem a variante serão afetados. Quaisquer filhas que herdem a variante
serão portadoras. Se a mãe de um menino afetado tiver teste de portador negativo, a AF de seu filho
provavelmente é de novo , embora o mosaicismo germinativo não possa ser excluído. Como tal, irmãos do
sexo masculino de um homem afetado devem ser submetidos à análise de quebra cromossômica. Os parentes
maternos nessas famílias têm uma chance maior de carregar ou ter a doença. Quaisquer filhas nascidas de
homens afetados serão portadoras obrigatórias. Quaisquer filhos não serão afetados, pois herdam um
cromossomo Y de seus pais.
Herança Autossômica Dominante
A herança autossômica dominante significa que um indivíduo precisa apenas de uma cópia não funcional
de um gene para ter sintomas da doença. Na FA, a herança autossômica dominante se aplica ao gene FANCR/
RAD51 . Embora os indivíduos afetados até o momento sejam relatados com variantes de novo (o que significa
que a condição não foi herdada de um pai afetado), os pais ainda devem receber testes. Com teste negativo, o
mosaicismo germinativo/gonadal não pode ser excluído. Resta uma pequena chance de que irmãos ou uma
futura gravidez possam ser afetados.
Todos os irmãos, portanto, devem ser avaliados por quebra cromossômica. Qualquer um que teste positivo
tem FA. Qualquer filho ou filha de uma pessoa com FA autossômica dominante teria 50% de chance de ter
FA e 50% de chance de não ser afetado.
Risco de câncer de portador
Os genes da anemia de Fanconi e do câncer hereditário de mama e ovário codificam proteínas que
operam dentro de uma via comum, chamada de via de reparo do DNA FA. Essas proteínas
42
funcionam juntos para manter a integridade do genoma reparando danos ao DNA (ver Capítulo 1)
[91]. Riscos variáveis de câncer já foram associados à alteração da função proteica dos genes FA; no
entanto, é fundamental que os provedores e as famílias entendam como as informações sobre o risco
de câncer em portadores estão evoluindo e a associação de variantes raras com a suscetibilidade ao
câncer [92]. De fato, muitos genes FA são incluídos em grandes testes de painel clínico, apesar dos dados
insuficientes para definir adequadamente seus riscos de câncer [93-95]. Atualmente, para os genes listados
na Tabela 3, existem recomendações de manejo publicadas pela National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) para indivíduos com resultados de testes positivos, também conhecidos como resultados de testes
patogênicos ou provavelmente patogênicos. O NCCN revisa a literatura existente anualmente e fornece
diretrizes de prática clínica atualizadas para a detecção, prevenção e redução do risco de cânceres de início
adulto à medida que novas informações são aprendidas [96].
Tabela 3. Riscos de câncer estabelecidos em portadores que justificam tratamento modificado.
Gene FANC Risco estabelecido de câncer em portadores Referências adicionais
FANCD1 (*BRCA2) Mama, ovário, próstata, pâncreas, melanoma [97-98]
FANCJ (BRIP1; Ovário [96, 100, 101]

BACH1)
FANCN (PALB2) Mama, pâncreas [96, 98, 101-105]
FANCO (RAD51C) Ovário [101, 106, 107]
VENTILADORES (*BRCA1) Mama, ovário, próstata, pâncreas [97, 98, 101, 108]
*Variantes hipomórficas observadas.
Além dos cinco genes listados na Tabela 3, a questão sobre o aumento do risco de câncer em portadores
dos demais genes FA e FA-like é um tópico de grande interesse e pesquisa em andamento.
Ao longo dos anos, os dados publicados das famílias FA tentaram capturar o número observado de cânceres
em portadores versus uma incidência estimada de câncer na população em geral.
Esses estudos, limitados em escala e à coleta de dados auto-relatados, não indicaram uma diferença
significativa que justificaria o tratamento modificado [110-112].
Todos os portadores de AF devem ser encorajados a comunicar seu estado genético aos provedores
primários e a procurar atualizações anuais sobre potenciais riscos de saúde e câncer. É igualmente
importante garantir antecipadamente que as famílias estejam cientes do potencial de descobrir riscos à saúde
que afetam os portadores e o potencial de discriminação de indivíduos não afetados com base em
descobertas positivas. O encaminhamento para um conselheiro genético especializado em predisposição ao
câncer é recomendado para uma avaliação de risco precisa e uma discussão abrangente sobre testes,
opções de manejo e planejamento familiar.
43
Planejamento Reprodutivo
Existem múltiplas opções reprodutivas para pais de uma criança com AF e indivíduos com AF. O
aconselhamento genético pré-concepção está disponível para as famílias discutirem essas opções com
mais detalhes.
Teste de diagnóstico pré-natal

O teste de diagnóstico pré-natal de células fetais pode ser feito em vários momentos da gravidez para
determinar se um feto tem AF. O teste pré-natal também pode ser usado para determinar se o feto tem
os mesmos antígenos leucocitários humanos (HLA) que o irmão com FA. Esse processo, conhecido
como tipagem HLA, revela se a criança será um doador adequado para o irmão com AF. As opções de
teste pré-natal incluem amostragem de vilosidades coriônicas e amniocentese, que geralmente estão
disponíveis a partir da 10ª e 15ª semanas de gravidez, respectivamente. O objetivo de ambos os
procedimentos é obter células fetais para testes genéticos ou análise de quebra cromossômica. A
análise de variantes direcionadas deve ser realizada no DNA fetal se as variantes genéticas forem
conhecidas, enquanto o teste de quebra cromossômica deve ser realizado quando as variantes
familiares não forem conhecidas. Ambos os procedimentos estão associados a um risco de aborto
espontâneo e devem ser discutidos em detalhes com o centro que realiza o procedimento.
Diagnóstico genético pré-implantação

O diagnóstico genético pré-implantação (PGD) é uma triagem genética usada para testar
embriões produzidos por fertilização in vitro (FIV). Embora o PGD possa tentar selecionar embriões
sem FA e aqueles que são compatíveis com o HLA de um irmão afetado, essa tecnologia não é uma
garantia e o centro PGD individual deve informar as famílias sobre sua experiência e precisão. Os pais
que consideram o PGD devem ser informados sobre as chances de selecionar um embrião saudável
compatível com o HLA. Teoricamente, para casais que têm um filho com forma autossômica recessiva
de FA, há 75% de chance de que um embrião não tenha FA e 25% de chance de que um embrião seja
compatível com HLA, portanto, as chances de que um embrião ser ambos não afetados com FA e uma
correspondência HLA é de 18,75% (3/16). Realisticamente, muitos casais precisam de várias rodadas
de fertilização in vitro-PGD para obter uma gravidez clínica, resultando em um nascimento. Além disso,
recomenda-se que o teste pré-natal seja realizado para todas as gestações resultantes de embriões
produzidos por FIV-PGD para confirmar o status genético esperado com base no PGD.
Outras opções reprodutivas

Outras opções reprodutivas incluem o uso de gametas de doadores (óvulo ou esperma), adoção e
gravidez não assistida. A barriga de aluguel também é uma opção, especialmente para mulheres com
AF que estão preocupadas com as implicações da gravidez para a saúde.
44
Resumo
A comunicação estreita entre médicos, conselheiros genéticos,
laboratórios de citogenética e genética molecular e hematopatologistas
é fundamental para o diagnóstico de FA e o atendimento ideal para pacientes
com a doença. O diagnóstico precoce de FA e a caracterização de variantes de
FA específicas do paciente são de extrema importância, pois essas informações
podem influenciar o manejo clínico de um paciente. É fundamental que um
laboratório clinicamente certificado realize os testes de diagnóstico para garantir
a adesão a padrões rigorosos de controle e garantia de qualidade. Todos os
achados citogenéticos devem ser interpretados dentro do contexto do perfil
hematológico completo do paciente e outras características clínicas para obter
uma avaliação abrangente do estado do paciente. É altamente recomendável
que um conselheiro genético ou outro profissional de genética ajude a orientar o
teste. Antes do início do teste, o conselheiro genético deve consultar o diretor
do laboratório sobre as limitações da metodologia de teste e análise que está
sendo usada. Especificamente, o conselheiro genético e o diretor do laboratório
devem discutir os tipos de variantes que podem e não podem ser detectados e
o número de genes FA e outros genes relevantes que serão incluídos no teste.
Esta informação deve ser resumida pelo conselheiro genético e comunicada ao
paciente e à família do paciente.
45
Avaliação para diagnóstico e seções de genótipo/fenótipo: Jeffrey

Lipton, MD, PhD* Blanche P. Alter, MD, MPH, FAAP Moises Fiesco-Roa,
MD
Seções de diagnóstico e testes somáticos:

Betsy Hirsch, PhD, FACMG*
Kelsey McIntyre, PhD, FACMG
Susan Olson, PhD, FACMG
Seções de aconselhamento genético, variantes genéticas, genótipo/fenótipo e testes diagnósticos:

Rebecca Tryon, MS, MA, LGC*
Jennifer Kennedy, MS, CGC
*Presidente do Comitê de Seção
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52
Capítulo 3
Atendimento Clínico de Fanconi
Anemia Problemas hematológicos
Introdução
A maioria dos pacientes com anemia de Fanconi (AF) geralmente

desenvolve complicações hematológicas relacionadas principalmente à
falência da medula óssea (BMF). Acredita-se que a causa da BMF em pacientes
com AF seja uma via de reparo de DNA defeituosa que danifica as células-
tronco hematopoiéticas (HSCs) (consulte o Capítulo 1). Este capítulo fornece
uma visão geral dos cuidados hematológicos para pacientes com AF, incluindo
diretrizes para monitoramento clínico de pacientes e o processo de decisão para
determinar a necessidade de transplante de células hematopoiéticas (HCT), o
único tratamento curativo comprovado para BMF. O capítulo também descreve
as diretrizes de tratamento de HCT e fornece uma discussão sobre os avanços
recentes nos protocolos de HCT que levaram a melhorias significativas nas
taxas de sobrevida de pacientes com AF. Opções terapêuticas alternativas além
do HCT, como terapia gênica, também são discutidas.
53
Insuficiência da Medula Óssea

A insuficiência da medula óssea (BMF) em pacientes com AF pode variar de citopenias assintomáticas leves
a anemia aplástica grave (AA), síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA). A ausência
de BMF, no entanto, não exclui o diagnóstico de AF. Mais de 90% dos pacientes com AF terão macrocitose
começando na infância. No entanto, a macrocitose pode ser mascarada pela deficiência de ferro concomitante ou
por um distúrbio hereditário do sangue, como o traço alfa ou beta-talassemia, que pode atrasar o diagnóstico de
FA [1-3].
Definição de Insuficiência da Medula Óssea
A insuficiência da medula óssea é diagnosticada por contagens de sangue que estão abaixo dos intervalos
apropriados para a idade padrão. Enquanto muitos pacientes evoluem para franca anemia aplástica, outros podem
manter hemogramas levemente anormais por anos e até décadas. A insuficiência da medula óssea é classificada em
três grandes categorias, dependendo do grau de citopenia(s) observada(s) (ver Tabela 1). A classificação define pontos
em que diferentes opções de manejo clínico devem ser consideradas. É importante ressaltar que, para atender a esses
critérios para BMF, a(s) citopenia(s) deve(m) ser persistente(s) e não transitória(s) ou secundária(s) a outra causa
tratável, como infecção, medicação, destruição ou perda de células sanguíneas periféricas ou deficiências nutricionais.
Tabela 1. Gravidade da insuficiência da medula óssea.
Suave Moderada (ou Grave (ou anemia

anemia hipoplásica aplástica grave)
ou aplástica)
Contagem absoluta de neutrófilos <1.500/mm3 <1.000/mm3 <500/mm3

(ANC)
Contagem de plaquetas <50.000/mm3 <30.000/mm3

150.000-50.000/mm3
Nível de hemoglobina (Hb) ÿ8 g/dL* <8 g/dL <8 g/dL
*Menos que o normal para a idade, mas > 8 g/ dL.
Insuficiência da Medula Óssea Idade de Início
A idade de início do BMF em pacientes com AF é altamente variável. Três em cada quatro pacientes desenvolvem
evidências de BMF pelo menos leve na primeira década de vida [3-6]. Em uma análise de 754 pacientes do Registro
Internacional de Anemia de Fanconi (IFAR), a idade média de início foi de 7,6 anos. No entanto, esse estudo analisou
pacientes que apresentavam principalmente defeitos nos genes FANCA, FANCC e FANCG ; portanto, os resultados
podem não ser representativos
54
de pacientes com defeitos genéticos mais raros [5]. Em adultos, a FA é menos comumente diagnosticada
devido à BMF primária; em vez disso, o diagnóstico de FA ocorre mais comumente como consequência
da apresentação com câncer ou com toxicidade grave após tratamento quimioterápico para malignidade
[4-7]. BMF grave, geralmente transitório, também pode se desenvolver em pacientes do sexo feminino não
transplantadas com AF durante a gravidez.
A citopenia que mais comumente leva ao diagnóstico de AF é a trombocitopenia com macrocitose de hemácias
e níveis elevados de hemoglobina fetal. Quando um paciente é diagnosticado com FA, ou quando as contagens
de sangue caem ainda mais, é necessário um exame hematológico completo para descartar outras causas de
citopenias além da BMF primária. A celularidade da medula deve ser interpretada no contexto de alterações
nas contagens de sangue periférico, pois pode ser variável e sujeita a variação de amostragem. A intervenção
terapêutica não deve ser baseada apenas na celularidade da medula óssea na ausência de citopenias periféricas
clinicamente significativas ou evidência clara (geralmente alterações citogenéticas clonais) de um processo
mielodisplásico ou maligno.
Monitoramento Clínico da Insuficiência da Medula Óssea

A vigilância clínica e o manejo terapêutico são guiados pelo seguinte: • Gravidade da(s) citopenia(s)
• Estabilidade ou tendência das contagens sanguíneas periféricas • Presença ou desenvolvimento
de medula óssea morfológica (displásica) e citogenética
anormalidades
• Presença de genótipos potencialmente de alto risco (consulte o Capítulo 2)

• Outros problemas do sistema orgânico • Qualidade de vida do paciente •
Preferências do paciente e de sua família
No momento do diagnóstico, uma biópsia trefina da medula óssea deve ser realizada em pacientes
com AF para avaliar a celularidade e a arquitetura da medula óssea, e como um aspirado para avaliar
a morfologia para alterações displásicas e citogenética para anormalidades comuns à AF e MDS (ver Capítulo
2). Subseqüentemente, a avaliação anual da medula óssea, começando aos dois anos de idade, permite
comparações seriadas da medula de um paciente e a detecção imediata da progressão da medula óssea que
pode sugerir a consideração de transplante.
Recomendações para Monitoramento Clínico da Insuficiência da Medula Óssea
Contagens de sangue periférico estáveis em não mais do que uma faixa leve de BMF (Tabela 1) e
sem anormalidades citogenéticas clonais presentes
• Para pacientes com hemogramas normais ou BMF leve e sem anormalidades clonais citogenéticas da
medula, hemogramas periféricos e contagens diferenciais de glóbulos brancos devem ser revisados a cada
3-4 meses. • Considerar uma biópsia de medula óssea e aspirar com citogenética anualmente.
55
Contagens sanguíneas periféricas estáveis na faixa de BMF normal a leve (Tabela 1) e anormalidades
citogenéticas clonais presentes
• Os hemogramas e os achados físicos devem ser revisados a cada três meses para pacientes com
anormalidade citogenética da medula clonal (na ausência de SMD morfológica) juntamente com
hemogramas normais ou levemente baixos, mas estáveis. • O exame da medula óssea deve ser
realizado a cada 3-6 meses para avaliar se o estado do paciente é estável ou está mudando.
• Revise os planos apropriados para transplante de células hematopoiéticas.
Contagens de sangue periférico caindo ou subindo
• Pacientes com hemogramas que mudam progressivamente sem uma causa subjacente clinicamente
aparente (por exemplo, resposta transitória a uma infecção aguda ou supressão secundária a
medicamentos) requerem avaliação imediata por biópsia de medula óssea e aspiração com citogenética. •
O aumento das contagens sanguíneas periféricas pode ser devido ao desenvolvimento de SMD ou LMA
(exigindo discussão sobre transplante urgente) ou, raramente, reversão de uma mutação da linhagem germinativa
em uma célula-tronco chamada mosaicismo de células-tronco somáticas, que repovoa a medula com células-
tronco normais células (ver Capítulo 2). Esses pacientes requerem monitoramento contínuo, incluindo
hemogramas a cada 1-2 meses e um exame de medula óssea a cada 3-6 meses. • Discutir e preparar planos
apropriados para intervenção HCT, pois a progressão clonal adversa ou o agravamento da BMF podem
evoluir rapidamente.
Anormalidades clonais
A medula óssea de pacientes com AF pode exibir displasia, como dessincronia nuclear/citoplasmática,
megacariócitos hipolobulados e células eritróides binucleadas. Essas características são difíceis de distinguir
das formas mais verdadeiras de MDS e o diagnóstico preciso determina a necessidade e o tipo de tratamento.
A presença de displasia não é necessariamente um prenúncio de MDS e AML; portanto, é importante que os
pacientes com FA façam um exame basal da medula óssea no momento do diagnóstico e análises citogenéticas
regulares da medula óssea para acompanhamento. O exame da medula óssea (que inclui aspiração, biópsia e
análise citogenética conforme descrito no Capítulo 2) deve ser realizado anualmente por um hematopatologista
experiente no momento do diagnóstico e no exame seriado subsequente da medula. O objetivo do exame seriado
da medula e da análise citogenética é identificar a evolução clonal para SMD ou LMA no contexto de alterações no
hemograma periférico ou achados do exame físico. Os resultados das análises citogenéticas de pacientes com AF
revelaram vários tipos e frequências de clones. Uma análise inicial do Registro Internacional de Anemia de Fanconi
(IFAR) constatou que o risco de desenvolver SMD ou LMA dentro de três anos após a observação de um clone era
de aproximadamente 1 em 3 (35%), enquanto o risco para pacientes sem clone era de 1 em 30 (3%) [8]. Em outra
coorte, observou-se que os clones desapareceram permanentemente ou reapareceram em avaliações seriadas da
medula [9].
56
Ganho de 1q (1qG) e/ou 3q (3qG) e perda de 7 (7L) compreendem a maioria das anormalidades
clonais observadas em células de pacientes com AF [10-13]. O papel prognóstico de 3qG para
prever a progressão para MDS ou AML foi relatado pela primeira vez em 18 pacientes, onde o
risco de três anos de MDS/AML foi de 9 em 10 (90%), em comparação com 1 em 10 (10%) para
pacientes sem aberrações em cromossomo 3 [13]. Em outros estudos, o papel prognóstico de um
3qG foi mais difícil de estabelecer. Por exemplo, em um estudo de 119 pacientes com AF, 32%
tinham aberrações clonais e 20 de 119 tinham 3qG [14], embora o poder prognóstico de 3qG não
pudesse ser avaliado porque a aberração cromossômica ocorreu simultaneamente com o diagnóstico
de SMD [ 14]. Vundinti et al. mostraram que 10 pacientes com FA sem aberrações 3q progrediram
para SMD ou LMA e cinco desses pacientes desenvolveram outros clones [15]. Mehta et ai.
mostraram que quatro dos 64 pacientes com AF sem SMD e seis dos 13 com SMD/AML tinham 3qG,
mas não houve associação significativa identificada entre 3qG e risco de SMD/AML [10]. Os
resultados desses estudos indicam que o 3qG é uma anormalidade cromossômica comum na AF e
pode estar associado à SMD e/ou LMA, embora seu significado prognóstico não seja totalmente claro,
principalmente quando ocorre isoladamente e diferentes metodologias citogenéticas são usadas para
análise.
Semelhante à população não FA, o aparecimento da monossomia 7 e da maioria das deleções 7q

(7L) geralmente está associado a um prognóstico ruim e alto risco de desenvolver SMD ou AML,
enquanto a trissomia de 1q não demonstrou de forma convincente estar associada ao prognóstico.
No entanto, estudos prospectivos longitudinais de maior número de pacientes são necessários
para esclarecer o papel prognóstico de tipos específicos de clones e combinações de aberrações.
Os médicos devem ser cautelosos e avaliar a literatura mais recente ao tratar um paciente que tem
um clone, mas não apresenta outras anormalidades de hemograma ou alterações mielodisplásicas
na medula. Apesar da presença de um clone, alguns pacientes podem ter hematopoiese estável e,
possivelmente, um prognóstico relativamente favorável a longo prazo. Exames regulares da medula
antes das alterações no hemograma oferecem a melhor oportunidade para diagnosticar a progressão
da medula e tempo para discutir as opções de tratamento. A interpretação de anormalidades
cromossômicas específicas indicativas de progressão clonal para SMD e LMA é discutida em
detalhes no Capítulo 2. A decisão sobre como proceder deve ser tomada pelo paciente e sua família
em discussão com um médico especialista em FA.
Diretrizes de Tratamento para Pacientes com Síndrome

Mielodisplásica ou Leucemia Mielóide Aguda
Não há terapia padrão para pacientes com FA com SMD ou LMA. As opções de tratamento incluem
HCT com ou sem quimioterapia de indução prévia e ensaios de fase I/II para MDS ou AML.
O tratamento quimioterápico deve ser realizado por centros com experiência em AF. Como a
quimioterapia pode causar mielossupressão grave, prolongada ou mesmo irreversível em pacientes
com AF, planos de backup para potencial resgate de células-tronco devem ser considerados. Se os
pacientes tiverem SMD ou LMA no momento do diagnóstico de FA, a quimioterapia de baixa
intensidade pode ser usada para preparar os pacientes para o transplante. Relatórios publicados
57
de esquemas quimioterápicos para LMA em pacientes com AF são escassos e limitados pela falta de
acompanhamento longitudinal. Ainda não está claro se a quimioterapia antes do transplante melhora ou piora
os resultados [16].
Opções de Tratamento para Insuficiência da Medula Óssea
Transfusões
O início da anemia em pacientes com AF é insidioso. Os níveis de hemoglobina devem ser monitorados
de perto, pelo menos a cada 3-4 meses a partir do diagnóstico, para que o tratamento possa ser instituído
antes que seja necessária a transfusão com concentrado de hemácias. O tratamento da anemia deve ser
considerado quando o nível de hemoglobina do paciente cai consistentemente abaixo de 8 g/dL ou o paciente
tem outra doença cardíaca ou pulmonar que requer uma hemoglobina mais alta.
O uso de transfusão deve ser minimizado, especialmente se o objetivo do tratamento for TCH.
Todos os pacientes com AF devem receber glóbulos vermelhos que foram filtrados para depletar os leucócitos
para reduzir o risco de infecção por citomegalovírus (CMV). Alguns centros usam apenas hemácias negativas para
CMV, enquanto a maioria aceita a depleção de leucócitos como uma alternativa igualmente eficaz aos produtos
negativos para CMV. Derivados sanguíneos irradiados devem ser usados para evitar a doença do enxerto contra
o hospedeiro (GvHD) associada à transfusão, especialmente se o transplante estiver sendo considerado. A
correspondência de antígeno estendida de glóbulos vermelhos transfundidos pode ser importante para pacientes
em certos grupos raciais para os quais uma incompatibilidade menor de antígeno é mais comumente encontrada.
Os pacientes não devem receber transfusões de sangue de parentes devido ao risco de desenvolver aloimunização
que aumentaria o risco de rejeição do enxerto após o TCH. O sangue de doadores designados não relacionados
não aumenta a segurança da transfusão e pode atrasar a transfusão necessária.
Transplante de células hematopoiéticas A única
opção curativa para a falência da medula óssea (BMF) em pacientes com FA é um transplante de
células hematopoiéticas (HCT). Os resultados de sobrevida após HCT melhoraram significativamente para
pacientes com AF principalmente devido ao encaminhamento mais precoce para HCT antes do início da SMD e/
ou LMA, refinamentos nos planos de tratamento e compatibilidade HLA entre o paciente e o doador e melhor
tratamento de suporte antes, durante , e após HCT.
Avanços Recentes em Transplante de Células Hematopoiéticas
Dos estudos institucionais e de registro realizados até o momento, ocorreram seis desenvolvimentos
recentes:
• As taxas de sobrevivência após HCT continuam a melhorar, particularmente para pacientes submetidos a
transplante de doador alternativo.
• O transplante de doadores aparentados e não aparentados tem resultados semelhantes.
58
• O transplante sem radiação pode ser bem-sucedido para pacientes com AF. • A radiação
durante o transplante está claramente associada ao aumento do risco de câncer posterior em séries maiores de
pessoas sem AF. Mais estudos são necessários para determinar se a radiação ou um protocolo de
condicionamento sem radiação aumenta o risco de câncer em pacientes com
MAS.
• Para pacientes sem um doador 10/10 ou 9/10 compatível, 10/10 ou 9/10 doador adulto não relacionado e 10-8/10
(ou talvez menos) sangue do cordão umbilical (UCB) compatível estão associados a bons resultados . • O
transplante haploidêntico pode ser bem-sucedido em pacientes com AF sem outra opção de doador. • Em
pacientes transplantados com FA, o desenvolvimento de GvHD crônica ou aguda aumenta o risco
de câncer posterior.
Transplante de células hematopoiéticas de doador
irmão No passado, a irradiação corporal total (TBI) de campo limitado era administrada a pacientes com FA com um
doador irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA); no entanto, hoje, com o uso de regimes contendo
condicionamento com fludarabina (FLU), o TBI é usado com muito menos frequência para pacientes com FA com
BMF que têm doadores irmãos HLA compatíveis [17]. Bonfim e outros. relataram que 85 pacientes com AF (idade
média de 9 anos, faixa de 3 a 34 anos) e um irmão doador compatível foram transplantados usando um regime livre
de radiação [18]. O tratamento consistiu em ciclofosfamida (CY) (15 mg/kg x 4 dias; dose total de 60 mg/kg) junto com
imunossupressão de metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA) para prevenir GvHD. A taxa de sobrevida em cinco anos
para todos os pacientes foi de aproximadamente 85% e 96% entre os 48 pacientes com menos de 10 anos no
momento do HCT.
A depleção de células T reduz o risco de doença do enxerto contra o
hospedeiro O grupo de Minnesota relatou que a depleção de células T da medula óssea em irmãos doadores
reduziu o risco de GvHD [19]. Neste relatório, os pacientes foram condicionados com CY (5 mg/kg x 4 dias; dose total
de 20 mg/kg), FLU (35 mg/m2 x 5 dias; dose total de 175 mg/m2 ) e globulina anti-timócito (ATG ) (30 mg/kg x 5 dias;
dose total de 150 mg/kg) seguido pela infusão de medula depletada de células T com CSA e metilprednisolona ou
micofenolato de mofetil (MMF) para prevenir GvHD. Dos 23 pacientes (idade média de 8,5 anos; variando de 3,2 a
43,3 anos) incluídos no estudo, 92% sobreviveram pelo menos cinco anos [19].
Esses resultados indicam que, quando possível, a depleção de células T deve ser usada para reduzir o risco de
GvHD.
Transplante de células hematopoiéticas de doador não
aparentado A maioria dos pacientes com AF não tem um doador irmão não afetado com HLA idêntico, portanto
tipos alternativos de doadores devem ser explorados. Os dois tipos de doadores mais comuns são voluntários adultos
registrados em organizações como o Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) e sangue de cordão não
relacionado (UCB) obtido da placenta após o nascimento de um bebê.
59
Recentemente, o uso de doadores haploidênticos também tem sido explorado como um doador alternativo
fonte.
Os resultados do HCT foram relatados pelo grupo de Minnesota em 48 pacientes com FA (variando de
1,7 a 34,3 anos) com anemia aplástica ou MDS que receberam FLU, CY, ATG e TBI de baixa dose (300
cGy) seguido de células T- medula óssea HLA-compatível esgotada 7-8/8 (32 pacientes) ou SCU com HLA
incompatível (16 pacientes) se um doador não aparentado não estivesse disponível [20]. Neste estudo, os
receptores de enxerto de medula óssea em uma média de 11 dias (variando de 9-23 dias); em contraste,
apenas 88% dos receptores de sangue do cordão enxertados em uma média de 19 dias (variando de 10-40
dias). A incidência de GvHD aguda e crônica foi baixa (12% e 6%, respectivamente), com resultados
semelhantes em pacientes transplantados com medula óssea e SCU.
A sobrevida global para toda a coorte foi de 78% com uma média de 2,9 anos (variando de 0,6-6,3
anos). No entanto, pacientes sem história prévia de infecção oportunista ou transfusões tiveram 92% de
chance de sobrevivência em cinco anos [20].
Em 2017, o grupo de Cincinnati relatou os resultados de um estudo multi-institucional em que foi

testado um regime de condicionamento sem radiação, substituindo o TCE por busulfan (BU) para
pacientes submetidos a TCH de doador alternativo, incluindo transplantes haploidênticos. Quarenta e cinco
pacientes (idade média de 8,2 anos, intervalo de 4,3-44 anos), com anemia aplástica e/ou MDS, receberam
FLU, CY e ATG em combinação com BU seguido de transplante de células-tronco do sangue periférico com
depleção de células T. Todos, exceto um paciente, enxertaram em uma média de nove dias (intervalo de
7-15). A incidência de GvHD aguda foi baixa em 7%. Três pacientes desenvolveram GvHD crônica limitada
e nenhum desenvolveu GvHD crônica extensa. O tempo médio de acompanhamento foi de 41 meses e a
sobrevida global em três anos foi de 80%. Todos os 19 pacientes com menos de 10 anos de idade que
foram transplantados por insuficiência medular grave e com dose mais baixa de BU sobreviveram [21]. Este
grupo de investigadores está agora testando uma abordagem ajustada ao risco para o uso de transplante
sem radiação, dando doses mais baixas de BU para aqueles com aplasia e doses mais altas para aqueles
com MDS ou AML.
Os custos de doadores não aparentados e HCT de sangue de cordão são proibitivos em muitos
países; portanto, o uso de doadores haploidênticos tem sido explorado como uma opção alternativa
de doador. Os resultados melhoraram drasticamente para HCT de doadores alternativos com o uso de
ciclofosfamida (CY) pós-HCT (PT) para profilaxia de GvHD, uma estratégia que levanta desafios específicos
em pacientes com FA sensíveis a CY. Em 2017, Bonfim et al. relataram os resultados dessa abordagem
em 30 pacientes com AF após um regime preparatório de FLU, TBI (200-300 cGy) e CY com ou sem ATG
[22]. Todos os pacientes receberam PT-CY (25 mg/kg/dx 2 doses) seguido de CSA e MMF. Todos os
pacientes enxertados no subgrupo de pacientes que não receberam ATG (n = 14), mas seu curso HCT foi
complicado por altas taxas de GvHD aguda e crônica, e apenas 8 pacientes sobreviveram no momento do
relatório. No subgrupo que recebeu ATG (n = 16), 14 pacientes tiveram enxerto sustentado, as taxas de
GvHD grave foram menores e 13 pacientes estão vivos. A sobrevida global em um ano para toda a coorte
foi de 73%. Esses dados demonstram que o transplante de doador haploidêntico com PT-CY é viável para
pacientes com AF sem um doador compatível ou não relacionado; no entanto, haploidêntico
60
transplantes ainda oferecem desafios [22] e devem ser considerados em pacientes com AF somente se não
houver outras alternativas.
Em 2018, o grupo de Minnesota comparou os resultados de doadores irmãos HLA compatíveis (MSD)
HCT (n = 17) e HCT de doador alternativo (n = 57) realizados em pacientes com AF que tiveram anemia
aplástica grave entre 2001 e 2016 [23]. A sobrevida global em cinco anos foi de 94% para MSD-HCT versus
86% para doador alternativo-HCT; o enxerto de neutrófilos foi de 100% versus 95% e a recuperação de
plaquetas foi de 100% versus 89%. A GvHD aguda foi de 6% versus 12%, a GvHD aguda grave foi de 6%
versus 4% e a GvHD crônica foi de 0% versus 7%, sem
diferenças estatisticamente significativas observadas pelo tipo de transplante. Esses dados
demonstram que o doador-HCT alternativo deve ser considerado quando um paciente está próximo da
dependência de transfusão, semelhante ao tempo para MSD-HCT, em pacientes com BMF associado à FA.
Indicações para transplante de células hematopoiéticas de irmão e/ou doador alternativo
Os critérios de elegibilidade a serem considerados para HCT de irmão ou doador alternativo são os
seguintes: • Anemia aplástica (hemoglobina (Hgb) < 8 g/dL ou contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <
500/µL ou contagem de plaquetas < 20.000/µL)
• MDS ou AML
• Anormalidades citogenéticas complexas progressivas conhecidas por estarem associadas a

malignidade •
Ausência de infecções ativas
• Doador disponível
Ordem de prioridade
• HLA 10/10 (seguido por 9/10) irmão com alelo compatível • HLA
10/10 (seguido por 9/10) parente com alelo compatível que não seja irmão • HLA 10/10
(seguido por 9/10) voluntário adulto não aparentado compatível com alelo • SCU compatível
com antígeno HLA 10-8/10
Indicações para Transplante de Células

Hematopoiéticas Com resultados semelhantes, as indicações para TCH de doador alternativo são as
mesmas para TCH de doador irmão. Pacientes com risco excepcional de mortalidade relacionada ao
TCH (p. o uso de andrógenos.
Pacientes com AF que desenvolvem citopenias persistentes e graves ou evidência de SMD ou LMA devem ser
considerados para TCH, desde que o paciente não seja muito velho e tenha função orgânica adequada. A
investigação clínica está em andamento para determinar se o HCT realizado anteriormente pode ser considerado
para pacientes com mutações genéticas específicas que são considerados particularmente de alto risco para
progressão rápida para MDS ou AML, e que podem enfrentar tempos de sobrevida acentuadamente reduzidos
(por exemplo, BRCA-relacionado mutações genéticas) [24].
61
Doença do Enxerto versus Hospedeiro
A doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) ocorre quando o sistema imunológico transplantado do
doador reconhece o paciente como “estranho” e tenta rejeitar os tecidos estranhos. Essa doença às vezes
ocorre após o TCH porque o sistema imunológico do doador é transplantado junto com as células-tronco
hematopoiéticas (HSC) do doador, responsáveis pela recuperação da medula e reconstituição das células
sanguíneas. Enquanto GvHD pode ocorrer em qualquer paciente submetido a um HCT alogênico, a doença
tende a ser mais comum e grave em receptores de doadores incompatíveis. Os sinais e sintomas dos dois
tipos de GvHD (aguda e crônica) são detalhados na Tabela 2. A doença do enxerto contra o hospedeiro pode
ocorrer independentemente da abordagem profilática utilizada. Quanto mais grave o GvHD (por exemplo,
doença de grau 3-4), maior o risco de morte, principalmente devido à infecção. Se ocorrer GvHD, o tratamento
típico de primeira linha é um esteroide (metilprednisolona).
Tabela 2. Sinais e sintomas de DECH aguda e crônica.
Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD)
GvHD agudo GvHD Crônico
Erupção cutânea (bolhas com doença mais grave) Erupção cutânea, descoloração
Náusea persistente Perda de cabelo
Diarréia Boca seca, cárie dentária

Icterícia Olhos secos
Feridas na boca, candidíase
Unhas onduladas ou frágeis
Falta de ar, intolerância ao exercício
Anorexia, perda de peso
Rigidez articular
Infecções
A infecção após HCT pode ser uma complicação importante para pacientes com AF devido à sua sensibilidade
única à quimiorradioterapia e, em alguns casos, ao extenso período de neutropenia antes do HCT para alguns
pacientes. Regimes profiláticos de antibióticos são comumente usados após TCH para reduzir o risco de
infecção. A maioria dos pacientes é tratada com sulfametoxazol/trimetoprima (Bactrim) por um ano após o
transplante e outros medicamentos antibacterianos e antifúngicos por pelo menos 100 dias após o TCH. A
duração da terapia profilática para prevenir a infecção depende do grau de imunossupressão, do nível absoluto
de células T CD4 do paciente, do desenvolvimento de GvHD aguda ou crônica e da história prévia de
complicações infecciosas do paciente.
62
Cuidados de acompanhamento de longo prazo para células hematopoiéticas

Transplante
O acompanhamento de longo prazo após HCT para pacientes com FA deve ser considerado uma parte
indispensável dos cuidados médicos de rotina. Diretrizes para o cuidado de longo prazo de sobreviventes
de câncer infantil foram desenvolvidas pelo Children's Oncology Group [25]. Além disso, a Sociedade
Americana de Transplante de Sangue e Medula, o Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula e
o Centro de Pesquisa Internacional de Transplante de Sangue e Medula desenvolveram recentemente
recomendações conjuntas [26] que incluem triagem sugerida e práticas preventivas para adultos
sobreviventes de HCT . Muitas dessas recomendações também se aplicam a pacientes com AF
submetidos a TCH.
Todos os pacientes tratados com HCT, incluindo aqueles com AF, estão sujeitos a complicações de
saúde conhecidas como “efeitos tardios” que podem se desenvolver muito tempo após o transplante.
Esses efeitos incluem falha tardia do enxerto, GvHD recorrente aguda e crônica e os efeitos da terapia
prolongada com esteróides, como hipertensão, hiperglicemia e necrose asséptica do osso (perda de
osso principalmente nas articulações do quadril, joelho e ombro). Outros efeitos tardios do HCT, como
baixa estatura e esterilidade, não foram formalmente avaliados em pacientes com AF, uma vez que esses
são problemas pré-existentes na maioria dos pacientes com AF. Os efeitos tardios do transplante podem
impactar negativamente a saúde física e mental do paciente, qualidade de vida, crescimento,
desenvolvimento, educação e emprego (Tabela 3). Portanto, o desenvolvimento de efeitos tardios deve
ser avaliado continuamente [27-36].
Tabela 3. Possíveis efeitos adversos a longo prazo e suas causas em pacientes com AF.
Órgão ou sistema afetado Efeitos adversos Causas
Em geral Baixa estatura AF, CHT
Cancros primários ou secundários FA, HCT, GvHD
Pele Pigmentação FA, GvHD
Secura FA, GvHD
Espessamento FA, GvHD
Sistema nervoso central Efeitos colaterais da radiação CHT
Olhos catarata CHT
Olhos muito secos (Sicca ou síndrome de GvHD

Sjögren)
Retinite CHT
Orelhas, nariz e garganta sinusite crônica GvHD
Perda de audição AF, CHT
Boca muito seca (Sicca ou síndrome de GvHD

Sjögren)
63
Órgão ou sistema afetado Efeitos adversos Causas
Coração Anomalias congênitas MAS
Sobrecarga de ferro Transfusões de sangue
Pulmões Efeitos colaterais do HCT HCT, GvHD
Fígado Doença hepática crônica (transaminite ou colestase) HCT, GvHD
Sobrecarga de ferro FA ou tratamento HCT
(transfusões)
Rins e aparelho geniturinário Anomalias congênitas MAS
Insuficiência renal crônica CHT
Trato GI Anomalias congênitas MAS
Falha em prosperar FA, GvHD
Problemas funcionais (por exemplo, FA, GvHD

má absorção)
Endócrino Diabetes FA, GvHD
hipotireoidismo AF, CHT
Gonadal Masculinização (virilização) Andrógenos
Infertilidade AF, CHT
Menopausa precoce AF, CHT
musculoesquelético Anomalias da mão e do braço MAS
Displasia do quadril MAS
Psicológico Problemas psicossociais (por exemplo, FA, HCT, GvHD

ansiedade, depressão)
Considerações práticas para cuidados de acompanhamento de longo prazo
Diretrizes gerais para acompanhamento de longo prazo de pacientes com AF começando um ano após o TCH
estão descritas na Tabela 4 [27, 37-39]. Os planos de cuidados de longo prazo devem ser adaptados às
necessidades específicas de cada paciente com FA sob a supervisão de uma equipe de cuidados de longo
prazo composta pelo médico HCT, hematologista primário e uma equipe multidisciplinar de especialistas.
Tabela 4. Diretrizes gerais de acompanhamento de longo prazo pós-HCT para pacientes com AF.
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos Anual
Check-ups regulares, x x x x x x
incluindo histórico do
paciente e exame físico
HEMATOLOGIA
hemograma completo x x x x x x
64

aspiração de medula óssea Se Se Se Se Se
teste de quimerismo clinicamente indicado
clinicamente indicado
Estudos citogenéticos
Meça os níveis de ferritina e Se Repita Repita Repita Repita
ferro Realize T2*MRI se os clinicamente indicado
se o teste se o teste se o teste se o teste
níveis de ferritina estiverem altos anterior foi anterior foi anterior foi anterior foi
anormal anormal anormal anormal
IMUNOLOGIA
Avaliar fenótipo e função imune x Repita Repita
se o teste se o teste
anterior foi anterior foi
anormal anormal
Medir os níveis de x Repetir Repetir Repetir Repetir

imunoglobulinas G, A e se anterior se anterior se anterior se anterior
M teste foi teste foi teste foi teste foi
Administrar imunizações x De acordo Administrar
(incluindo a vacina contra o HPV) com o cronograma reforços

conforme necessário
CARDÍACO
Medir o perfil lipídico em x Repita x Repita x Repita se

jejum (níveis de colesterol se o teste se o teste o teste
total, LDL, HDL e triglicerídeos) anterior foi anterior foi anterior
anormal anormal foi normal
eletrocardiograma x Repita Repita Repita x Repita se

se o teste se o teste se o teste o teste
anterior foi anterior foi anterior foi anterior
anormal anormal anormal foi normal
ecocardiograma x Repita Repita Repita x Repita se

se o teste se o teste se o teste o teste
anterior foi anterior foi anterior foi anterior
anormal anormal anormal foi normal
PULMONAR
Realizar testes de x Repita Repita Repita x
função pulmonar para descartar se o teste se o teste se o teste
doença obstrutiva ou restritiva anterior foi anterior foi anterior foi
anormal anormal anormal
HEPÁTICO
Medir a função hepática x x x x x x
painel
Se os valores do painel de Somente
função hepática estiverem altos,

se o teste
anterior
considere a necessidade de biópsia hepática
foi anormal
Medir os níveis de ferritina Se Repita Repita Repita Repita

e ferro Realizar T2*RM clinicamente indicado
se o teste se o teste se o teste se o teste
anterior foi anterior foi anterior foi anterior foi
se os níveis de ferritina estiverem altos
65

RENAL
Medir os níveis de x x x x x x
eletrólitos, uréia e creatinina

na urina
Realizar exame de urina x x x
ENDÓCRINO E METABOLISMO
Realize um teste oral de Se Se Se Se Se Se

tolerância à glicose (OGTT)
Medir os níveis de TSH e FT4 x x x x x x
Medir os níveis de FSH e LH x x x x x Como necessário
em pacientes com menos de

10 anos
Medir os níveis de estradiol
em pacientes do sexo feminino
com mais de 10 anos
Medir a testosterona
níveis em pacientes do sexo
masculino com mais de 11 anos
Medir os níveis de IGF-1 e Se Se Se Se Se

IGFBP-3 em pacientes com
menos de 18 anos
Medir os níveis de 25-OH x x x x x x

vitamina D e cálcio
Avaliar a idade óssea Se clinicamente Se clinicamente Se clinicamente Se clinicamente Se clinicamente

indicado indicado indicado indicado indicado
em pacientes de 5 a 18 anos
Varredura DXA Se Se Se Se Se Se
(com ajuste de altura)
Crescimento e desenvolvimento
Trace a altura e o peso do x x x x x x
paciente em um gráfico de crescimento
avaliação neuropsicológica Se Se Se Se Se
Cabeça e pescoço
avaliação oftalmológica x Se Se Se Se Como necessário
Tela para cabeça e pescoço A cada A cada A cada A cada A cada A cada
6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses
cânceres (realizado por um
especialista em cabeça e pescoço)
avaliação auditiva x Como necessário Como necessário
odontológica semestral A cada A cada A cada A cada A cada A cada

avaliações 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses
66

GINECOLÓGICO
Avaliação ginecológica x x x x x x
geral e câncer
triagem em pacientes do
sexo feminino com mais de
13 anos
DERMATOLOGIA
Avaliar nevos e verificar se x x x x x x

há câncer de pele
Teste para descartar GvHD da x x x x x x

pele
Tratamentos alternativos para insuficiência da medula óssea

Se as contagens sanguíneas caírem para níveis graves (Tabela 1) e a cura por HCT não for possível ou
preferida, terapias alternativas podem manter as contagens sanguíneas e a qualidade de vida em pacientes com AF.
Andrógenos
Andrógenos sintéticos, como oximetolona e danazol, têm sido usados para tratar citopenias em pacientes
com AF por mais de 50 anos. Os andrógenos afetam principalmente os glóbulos vermelhos e as plaquetas, mas
também podem melhorar a contagem de neutrófilos [40, 41]. Mais da metade dos pacientes com AF tratados com
andrógenos responderão pelo menos transitoriamente, embora um subconjunto de pacientes que inicialmente
respondem possa se tornar refratário ao longo do tempo. Até 10-20% dos pacientes que recebem terapia androgênica
contínua de baixa dose podem nunca precisar de um HCT, a menos que SMD e/ou LMA se desenvolvam. Assim, o
tratamento com androgênio pode atrasar um transplante por meses e até anos em pacientes responsivos [42].
O tratamento com andrógenos usado para retardar o TCH pode estar associado aos seguintes riscos e
complicações: • Os andrógenos não impedem a progressão para SMD/LMA • Os andrógenos podem aumentar a
chance de problemas hepáticos ou outros, que podem complicar
CHT
• O uso de andrógenos pode aumentar a idade em que os pacientes com AF se submetem ao TCH • Os
pacientes podem ter adquirido infecções virais, o que pode ser problemático durante o TCH
Os pacientes prescritos com andrógenos devem ser monitorados prospectivamente quanto a anormalidades nos
testes de função hepática (LFT) e desenvolvimento de tumores hepáticos. Testes da função hepática no sangue
devem ser realizados a cada 3-6 meses, e uma ultrassonografia hepática deve ser realizada a cada 6-12 meses. Se o
67
os níveis de transaminases hepáticas aumentam 3-5 vezes acima do normal, a dose de androgênio
deve ser reduzida até que os exames de sangue melhorem. Adenomas hepáticos associados a
andrógenos (tumores benignos) podem se desenvolver com tratamento de longo prazo e são
predominantemente devidos às toxicidades hepáticas celulares dos andrógenos 17 alfa-alquilados. Os
adenomas hepáticos podem desaparecer após a descontinuação dos andrógenos, mas alguns podem
persistir por anos após o término da terapia com andrógenos. Adenomas hepáticos não são uma contra-
indicação para HCT. Se os testes de triagem levantarem suspeitas de carcinoma hepatocelular, deve-se
considerar uma biópsia hepática usando uma técnica adequada ao risco de sangramento do paciente.
Mesmo sem fatores de risco adicionais, a transformação maligna de adenomas hepáticos inicialmente
benignos pode ocorrer após anos de tratamento androgênico [43].
Oximetolona O
andrógeno mais comumente usado desde 1961 é a oximetolona [40, 41]. A dose inicial de oximetolona é
tipicamente ~2 mg/kg/dia, mas doses de até 5 mg/kg/dia podem ser necessárias. A maioria dos pacientes
que responderá o fará dentro de três a quatro meses com estabilização da contagem decrescente ou
aumento na contagem de hemoglobina ou plaquetas. Se ocorrer uma resposta, a estratégia geral é reduzir
lentamente a dose diária de oximetolona em decréscimos de 10 a 20% a cada três a quatro meses até que
seja obtida a menor dose efetiva com efeitos colaterais mínimos. Com o tempo, os efeitos colaterais do
crescimento linear acelerado (finalmente com fechamento prematuro das placas de crescimento) e ganho de
peso reduzem efetivamente a dose do indivíduo por quilograma de peso corporal; portanto, a dose do paciente
por quilograma de peso corporal deve ser recalculada antes de fazer ajustes de dose.
O paciente (homem e mulher) e a família devem ser aconselhados sobre os possíveis efeitos colaterais
da oximetolona. Todo esforço deve ser feito para minimizar os efeitos colaterais diminuindo a dose para a
dose efetiva mínima sempre que possível. O tratamento agressivo da acne em lesões faciais e nas costas
pode tornar o tratamento mais tolerável. A discussão dos efeitos colaterais masculinizantes, como
escurecimento e desenvolvimento de pelos nos lábios/virilha/axila e engrossamento da voz, deve ocorrer
antes da prescrição. O uso prolongado de andrógenos pode levar ao encolhimento e/ou desenvolvimento
prejudicado dos testículos em homens devido à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.
Se nenhuma resposta for observada após três a quatro meses, então - na ausência de outras causas de
citopenias, como infecção viral, bacteriana ou fúngica - a oximetolona deve ser descontinuada (embora
haja relatos anedóticos de pacientes raros que responderam após seis ou mais meses ). A estabilização dos
níveis de hemoglobina pode ser observada antes das melhorias na contagem de plaquetas; as respostas dos
glóbulos brancos podem ocorrer mais tarde ou ser inexistentes.
danazol
Alguns relatos [44-46] na literatura mostram que pacientes masculinos e femininos com AF podem se
beneficiar do tratamento com danazol, um andrógeno sintético atenuado que produz menos efeitos
virializantes do que a oximetolona e pode causar menos complicações hepáticas. Um estudo retrospectivo
recente demonstrou a eficácia do danazol em 7 de 8 pacientes
68
com FA (dose inicial de 3,5-7,7 mg/kg/dia), incluindo 3 pacientes (2 mulheres e 1 homem) que foram tratados
com sucesso por mais de três anos e 1 paciente (mulher) por mais de 10 anos sem apresentar falência
progressiva da medula que requerem transplante de células-tronco [46]. A eficácia comparativa de danazol
versus oximetolona para tratar a insuficiência medular em pacientes com FA é desconhecida. O danazol tem
sido usado em doses de 200-800 mg/dia (3,3-13,3 mg/kg/dia para uma mulher de 60 kg) por meses em
mulheres para tratar a endometriose e ainda é usado como profilaxia de longo prazo para angioedema
hereditário em uma dose de aproximadamente 5 mg/kg/dia [47].
Metformina
A metformina é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento
de diabetes mellitus que se mostrou promissor no tratamento de problemas hematológicos em modelos pré-
clínicos de AF. Nesses estudos, a metformina aumentou as contagens sanguíneas e protegeu as células
contra danos ao DNA [48, 49]. Pesquisadores da Universidade de Harvard iniciaram um ensaio clínico de fase
I em 2017 para explorar se a metformina aumenta a contagem sanguínea em pacientes com FA. Em junho de
2020, o estudo ainda estava recrutando pacientes e os resultados do estudo ainda não haviam sido publicados.
quercetina
A Universidade de Cincinnati iniciou um ensaio clínico de fase 1 em 2012 para avaliar o perfil de segurança
da terapia oral com quercetina em pacientes com FA. Estudos têm demonstrado que as espécies reativas
de oxigênio (ROS) sistêmicas contribuem para a fragilidade das células progenitoras hematopoiéticas [50].
A quercetina, um flavonóide natural encontrado em frutas e vegetais, elimina os radicais livres e tem
propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antineoplásicas [51, 52]. O objetivo do estudo piloto de fase 1
foi determinar a segurança e eficácia a longo prazo da administração de quercetina em pacientes com AF. Os
endpoints secundários incluíram a identificação dos efeitos da quercetina nas contagens sanguíneas. A
otimização da dose do estudo de fase 1 levou ao desenvolvimento de um estudo de quimioprevenção de
quercetina de fase II que foi iniciado em 2018 pelo grupo de Cincinnati. O objetivo do estudo de fase II é
determinar a eficácia de uma dose diária máxima de quercetina (4.000 mg/dia) na redução dos micronúcleos
bucais como um marcador substituto para danos no DNA e suscetibilidade ao carcinoma de células escamosas
em pacientes com AF pós-HCT. Em junho de 2020, o estudo de fase II ainda estava recrutando pacientes e os
resultados do estudo ainda não haviam sido publicados.
Citocinas
Várias citocinas foram avaliadas quanto à sua capacidade de estimular a medula óssea em pacientes com AF,
mas nenhuma provou ser totalmente bem-sucedida. As citocinas fator estimulante de colônias de granulócitos
(G-CSF) [53] e fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) [54] podem melhorar a
contagem de neutrófilos em pacientes com FA; entretanto, o GM-CSF não está mais disponível para uso clínico.
O tratamento com outras citocinas não mostrou benefício para
69
pacientes com AF. No entanto, agentes mais novos, como drogas miméticas de trombopoietina, estão sendo
testados com cautela em pacientes com FA [55].
O tratamento com G-CSF pode ser considerado se a neutropenia estiver associada a infecções recorrentes ou
graves, particularmente se a contagem de neutrófilos estiver persistentemente abaixo de 500/mm3 ou como uma
ponte de curto prazo para o transplante. Existe, no entanto, a preocupação de que a terapia com citocinas estimule
o desenvolvimento ou a progressão de anormalidades citogenéticas. Historicamente, alguns pacientes também
mostraram melhorias nos níveis de hemoglobina ou na contagem de plaquetas durante o uso de G-CSF; esses
efeitos provavelmente são devidos ao tratamento ou redução de infecções.
O seguimento a longo prazo não foi publicado. O tratamento geralmente deve ser descontinuado se a contagem
de neutrófilos não melhorar após oito semanas de terapia com G-CSF.
Um aspirado ou biópsia de medula óssea com citogenética é recomendado antes do início do tratamento com
citocinas, dado o risco de estimular o crescimento de um clone leucêmico. Recomenda-se que os pacientes em
tratamento com citocinas sejam monitorados quanto à morfologia e citogenética da medula óssea a cada seis
meses. No cenário de uma indicação clínica convincente para a terapia com citocinas, como uma infecção aguda,
não há achados para apoiar a retenção de citocinas de pacientes com anormalidades clonais. Nesses casos, o uso
de citocinas hematopoiéticas deve ser considerado apenas em consulta com especialistas no tratamento de
pacientes com AF.
Transfusão de Produtos Sanguíneos
Transfusões de hemácias ou plaquetas podem ser necessárias antes da cirurgia em pacientes com: • Anemia e/
ou trombocitopenia • Insuficiência progressiva da medula • Insuficiência da medula óssea que exclui qualquer
perspectiva de um TCH precoce (devido à falta de um doador aceitável, disfunção grave de órgãos,
comorbidades, situações socioeconômicas e/ou falta de interesse em buscar TCH como terapia)
As transfusões de longo prazo com hemácias e plaquetas podem se tornar uma tábua de salvação para pacientes
para os quais não há outras opções de tratamento disponíveis. No entanto, se o HCT for o objetivo, as transfusões
devem ser minimizadas.
Terapia de genes
A terapia gênica tem sido empregada para várias condições com um componente hemopoiético, incluindo
hemoglobinopatias [56], leucemia [57], imunodeficiências [58], doença de armazenamento lisossômico [59] e
anemia de Fanconi. Os primeiros ensaios clínicos de terapia genética com células-tronco para FA usaram retrovírus
para entregar os genes FANCA ou FANCC . Este protocolo inicial, no entanto, resultou em nenhuma correção ou
apenas correção transitória de células hematopoiéticas, uma observação consistente apenas com a complementação
genética funcional de curto prazo [60-63].
70
Lições aprendidas com ensaios clínicos de terapia genética anteriores e estudos de modelos animais
pré-clínicos [64-67] levaram cumulativamente ao desenvolvimento de protocolos de ensaios clínicos
aprimorados. O primeiro estudo bem-sucedido de terapia genética para pacientes com variantes em
FANCA demonstrou que a transferência de genes hematopoiéticos mediada por lentivírus para células-
tronco hematopoiéticas seguida de entrega em pacientes não condicionados levou ao enxerto e expansão
bem-sucedidos de células corrigidas por genes FANCA [68]. Estudos laboratoriais funcionais também
demonstraram que as células normais expressavam uma proteína FANCA funcional , pois as células eram
resistentes a agentes que danificam o DNA. É importante ressaltar que nenhum evento adverso foi relatado
em nenhum dos pacientes até o momento no estudo em andamento. Ensaios clínicos adicionais de terapia
genética para pacientes com variantes FANCA também foram iniciados. Esses ensaios estão abordando
desafios adicionais com a terapia genética FA, como o papel do condicionamento e otimização da cultura
ex vivo de células-tronco hematopoiéticas.
Edição de genes
A edição genética também está no horizonte como uma terapia útil para tratar a insuficiência da
medula óssea em pacientes com FA, mas a pesquisa está atualmente em estágios pré-clínicos. Uma
característica chave de diferenciação entre edição genética e terapia genética é a modificação genética
precisa. Os sistemas atuais de edição de genes incluem nucleases de dedo de zinco (ZFN), meganucleases
(MN), nucleases efetoras do tipo ativador de transcrição (TALENs) e o sistema de repetições palindrômicas
agrupadas regularmente interespaçadas (CRISPR)/Cas9. Cada sistema é único, mas cada um compartilha
a função de ligar o DNA e gerar uma quebra em uma ou ambas as fitas de DNA. Após essa quebra, o DNA
pode ser reparado por meio de um processo sujeito a erros em que as extremidades do DNA são
reconectadas. Até o momento, ZFNs, TALENs e CRISPR/Cas9 foram usados na modificação do gene FA
em laboratório [69, 70]; no entanto, como a edição de genes causa quebras de DNA e as proteínas FA são
necessárias para reparar as quebras de DNA [71], esse método pode não ser viável para pacientes com FA.
Mais pesquisas pré-clínicas são necessárias para determinar se a edição de genes será eficaz para
pacientes com AF.
71
Resumo
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença genética que resulta em defeitos de reparo do DNA
que afetam adversamente a estabilidade das células-tronco hematopoiéticas (HSCs). Isso resulta
na alta probabilidade de que pacientes com AF desenvolvam insuficiência da medula óssea
(BMF) e/ou progressão clonal para síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda
(LMA).
A única cura para BMF no momento é um transplante de células hematopoiéticas (HCT).
As recomendações para monitoramento clínico de BMF são baseadas na estabilidade das
contagens de sangue periférico e anormalidades clonais observadas em exames seriados

de medula óssea. o
A decisão de usar HCT para pacientes com FA com BMF e/ou anormalidades
clonais, MDS ou leucemia deve ser tomada em consulta com um médico especialista em FA.
Avanços recentes nos protocolos HCT continuam a melhorar as taxas de sobrevivência. Esses
avanços incluem, mas não estão limitados a, conhecimento de que o HCT sem radiação total do
corpo é bem-sucedido, a depleção de células T deve ser usada quando possível e que o HCT de
doadores aparentados, não aparentados e haploidênticos incompatíveis pode ser bem-sucedido
para pacientes sem qualquer outras opções de doadores.
Os transplantes em geral, devido à doença do enxerto contra o hospedeiro, aos regimes
de condicionamento e aos longos períodos de imunossupressão, conferem um risco

aumentado de câncer de início precoce. Isso indica que
um acompanhamento rigoroso durante os cuidados de longo prazo após o TCH é imperativo.
As terapias emergentes, como a terapia genética, também são promissoras como
opções curativas para BMF em pacientes com AF e o futuro do tratamento de BMF para
pacientes com AF sem dúvida mudará à medida que a terapia genética e a tecnologia de edição
de genes amadurecerem e a eficácia for estabelecida.
72
Seção de falha da medula óssea:
Zora R. Rogers, MD*
Seção de transplante de células

hematopoiéticas: Margaret L. MacMillan, MD*
Stella Davies, MBBS, PhD, MCRP John E.
Wagner, MD
Seção de acompanhamento de longo prazo:
Eva Guinan, MD*

Farid Boulad, MD
Maria Cancio, MD
Stella Davies, MBBS, PhD, MCRP
Seção de terapia genética:

Mark J. Osborn, PhD*
Christen L. Ebens, MD, MPH
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Capítulo 4
Tumores sólidos não HNSCC em
Pacientes com Anemia de Fanconi
Introdução
O risco e o manejo do câncer são uma grande preocupação para pacientes
com anemia de Fanconi (AF) devido aos defeitos de reparo do DNA
associados à doença. Os cânceres de tumor sólido diagnosticados com
mais frequência em pacientes com AF incluem carcinoma espinocelular de
cabeça e pescoço (HNSCC) e carcinoma espinocelular (CEC) ginecológico.
Além do SCC ginecológico, os pacientes com AF também desenvolvem
outros tumores sólidos não HNSCC. Este capítulo descreve o tipo e a
incidência de tumores sólidos não HNSCC em 2.600 casos e séries de casos
de pacientes com AF relatados na literatura médica de 1927 a 2018, bem
como de outras coortes totalizando mais de 5.500 pacientes com AF. O
número de pacientes com FA com qualquer tipo de câncer foi superior a 500
nos relatos de casos e séries e mais de 200 nos relatórios de coorte. Os riscos
de câncer atualizados em uma coorte FA dentro do Programa de Síndromes
Herdadas da Falha da Medula Óssea do National Cancer Institute (NCI)
também são discutidos [1]. Os dados de comparação incluem casos de câncer
publicados pela American Cancer Society (ACS) em 2019 e o registro de
câncer baseado nos EUA da Surveillance Epidemiology and End Results
(SEER) [2, 3]. A maioria dos dados sobre não HNSCC eram de pacientes com
AF que não receberam um
79
transplante de células hematopoiéticas (HCT), embora esse status nem

sempre tenha sido claro nos relatórios e, portanto, algumas das análises
incluem uma combinação de pacientes não transplantados e transplantados.
Tumores não HNSCC em pacientes com Fanconi

Anemia
As frequências de cânceres raros em pacientes com FA em comparação com a população geral
relatada pela American Cancer Society (ACS) em 2019 são mostradas na Figura 1 [2]. Esses tipos
raros de tumores sólidos em pacientes com AF não seguem o padrão de frequência observado na
população em geral. Por exemplo, os cinco cânceres não-HNSCC mais frequentes na população em
geral foram mama, pulmão, próstata, cólon e melanoma (Tabela 1, Figura 1A), enquanto os cinco
principais não-HNSCC em relatos de casos e séries de casos FA foram cérebro , Tumor de Wilms,
câncer de fígado, esôfago e vulvar (Tabela 1, Figura 1B). Os cânceres relatados com mais frequência
em todas as coortes de pacientes com AF foram semelhantes: fígado, vulva, cervical, esôfago e
cérebro (Figura 1C). Mais de 500 dos 2.600 casos relatados com AF tinham pelo menos um câncer;
mais de 70 tinham HNSCC e mais de 200 tinham leucemia, com aproximadamente 200 pacientes
(aproximadamente 1 em 13) com tumores não-HNSCC. Mais de 80 pacientes tiveram pelo menos
dois tipos de câncer, embora alguns deles possam não ter sido cânceres raros.
Tabela 1. Tumores sólidos não HNSCC na população geral dos EUA e em pacientes com FA.*
População geral Relatos de casos de anemia de Fanconi Casos de anemia de Fanconi em

Relatórios de coorte
Seio; pulmão; próstata; cólon; Cérebro; fígado; Wilms; Fígado; vulvar; cervical;
melanoma; bexiga; linfoma; rim; uterino; esofágico; vulvar; vaginal; seio; esofágico; cérebro; seio;
pancreático; tireoide; reto; fígado; neuroblastoma; sarcoma; cervical; Wilms; tireoide; pulmão;
estômago; cérebro; esofágico; cervical; pulmão; linfoma; cólon; estômago; linfoma; anorretal;
sarcoma; laringe; testículo; vulvar; vaginal; rim osteossarcoma
osteossarcoma; Wilms; neuroblastoma
*Mais de 40.000 casos da população geral [2] e pelo menos dois casos na AF.
Combinações de um ou dois de leucemia mielóide aguda (LMA), cérebro, tumor de Wilms e

neuroblastoma foram observadas em pacientes com mutações bialélicas em FANCD1/ BRCA2,
bem como em alguns pacientes com mutações em FANCN/ PALB2, mas não em outros genótipos.
Os cânceres mais frequentes que ocorreram como cânceres únicos em outros genótipos foram LMA,
fígado, esôfago, vulvar e mama. Alguns tipos de câncer foram relatados em menos de 10 pacientes
cada (ou seja, pulmão, estômago, linfoma, cólon e sarcomas (córnea
80
carcinossarcoma pós-HCT e rabdomiossarcoma)), bem como casos únicos de

osteossarcoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, linfoma não Hodgkin (NHL), sarcoma
renal de células claras, bexiga, brônquios, próstata, cricoide, testículo e câncer uterino.
Figura 1A.
Figura 1B.
81
Figura 1C.
Figura 1. Número de casos de tumores não HNSCC relatados na população geral dos EUA ou na
literatura da FA de 1927 a 2018. Os cânceres são listados no eixo horizontal em ordem de
frequência relatada para a população dos EUA. 1A. Dados da American Cancer Society (ACS) [2].
1B. Dados de 2.630 casos com FA relatados em relatórios de casos ou séries de casos. Os dados
sobre não-HNSCC são mostrados na mesma sequência da Figura 1A. 1C. Dados de mais de 5.000
casos com FA incluídos em relatórios de coortes, mas não discutidos individualmente.
Incidência e risco de tumores sólidos raros em pacientes com Fanconi

Anemia
A maioria dos cânceres raros ocorreu em pacientes com FA entre 20 e 40 anos, embora tumores
hepáticos tenham sido relatados durante a adolescência, talvez relacionados ao uso de andrógenos
para insuficiência da medula óssea. Os cânceres cerebrais, Wilms, neuroblastoma e linfoma ocorreram
tipicamente antes dos 10 anos de idade, principalmente em pacientes com mutações em FANCD1/
BRCA2 e FANCN/ PALB2. Todos os tumores sólidos não HNSCC ocorreram em
idades substancialmente mais jovens do que na população em geral, onde a idade média para
qualquer tipo de tumor sólido é entre 60-70 anos (Figura 2). Por exemplo, cânceres de esôfago,
mama, pulmão e estômago foram relatados em pacientes com AF com idades entre 20 e 30 anos. É
importante notar que o diagnóstico de uma malignidade (tumores sólidos ou LMA) precedeu o
diagnóstico de FA em aproximadamente 35% dos casos [4]
82
Figura 2. Idade ao diagnóstico de câncer nos casos de AF. As barras azuis denotam dados da
população em geral, com idade média entre 60-70 anos na maioria dos cânceres. As barras
alaranjadas denotam casos com AF notificados a nível individual, com idade mediana abaixo dos
40 anos (a maioria entre 20-30 anos).
A natureza dos dados descritivos de relatos de casos e séries de casos não se presta a análises
quantitativas mais sofisticadas, como incidência cumulativa ou razões observadas para esperadas.
Esses tipos de análises foram publicados em coortes separadas [5-7] e recentemente foram
atualizados para a coorte NCI FA [1]. Os dados da coorte NCI foram usados para reexaminar o papel
do HCT [8] e foi determinado que todos os tumores sólidos, especialmente HNSCC, ocorreram em
uma taxa mais alta em pacientes transplantados em comparação com pacientes que não foram
transplantados (Figura 3). Os locais de câncer após HCT incluíram HNSCC (particularmente cavidade
oral), bem como vulvar, laringe e cérebro. Além disso, os cânceres exclusivos dos pacientes
transplantados foram o câncer de tireoide e o linfoma não-Hodgkin (NHL) [1].
83
Figura 3. Razão entre cânceres observados e esperados na coorte NCI Fanconi Anemia. As
barras comparam os números de casos observados com os esperados do registro de Vigilância
Epidemiológica e Resultados Finais, após ajuste para idade, sexo e coorte de nascimento.
Os dados da taxa de incidência padrão são transformados em logaritmo, pois os valores variam de 10 a
mais de 1.000. As barras azuis denotam pacientes com AF que não fizeram transplante de células
hematopoiéticas (HCT). As barras laranja denotam pacientes com FA que tiveram um HCT. Os dados
sugerem que o risco relativo da maioria dos cânceres do tipo FA (particularmente HNSCC e SCC vulvar)
é maior no grupo transplantado. Além disso, casos de câncer de laringe, tireoide e linfoma não-Hodgkin
apareceram apenas no grupo transplantado [1].
Os dados da coorte NCI também permitiram a determinação da proporção de casos de câncer

observados (O) para esperados (E), ajustados para idade, sexo e coorte de nascimento, com base nos
dados do Programa SEER. A quantidade O/E é freqüentemente chamada de razão de incidência
padronizada (SIR). Cálculos precisos de SIR não são possíveis usando relatos de casos da literatura por
causa do potencial de relatos tendenciosos de casos (numeradores) e da falta de informações sobre
quantas pessoas seriam relatadas na literatura caso desenvolvessem um câncer (denominadores).
A coorte NCI inscreveu todos os pacientes disponíveis e os acompanhou de forma consistente e,
portanto, tanto os numeradores quanto os denominadores foram bem definidos. Alguns dos cânceres
raros que ocorrem em pacientes com FA são extremamente raros em indivíduos da mesma idade sem FA.
É essencial levar em consideração a idade ao avaliar o risco. As proporções O/E para cânceres raros não
levam em consideração a idade e foram semelhantes às altas proporções observadas para HNSCC e
cânceres ginecológicos (por exemplo, >1.000 vezes para câncer de esôfago). Os dados limitados da
coorte NCI FA sugerem que os cânceres que se desenvolveram após HCT eram cânceres de maior risco
do que aqueles que se desenvolveram em pacientes não transplantados; Além disso, os tipos de câncer que
84
desenvolvidos em pacientes transplantados não foram tipicamente observados em pacientes não

transplantados (Figura 3) [1, 8].
A taxa bruta de tumores sólidos em pacientes com AF é de aproximadamente 5-20%, com base no
número de tumores sólidos relatados dividido pelo número total de pacientes relatados na literatura desde
1927. Os dados da coorte NCI foram usados em análises de risco concorrentes para determinam que a
incidência ou probabilidade cumulativa de tumores sólidos como primeiro evento adverso foi de cerca de
25% aos 50 anos de idade. Em um cenário hipotético em que a insuficiência grave da medula óssea poderia
ser excluída, a incidência cumulativa de tumores sólidos foi de 75% [8].
Os tumores sólidos mais frequentes parecem ser HNSCC e SCC ginecológico. Embora os números
absolutos de tumores sólidos raros sejam pequenos, os riscos relativos para alguns deles são tão altos
quanto para HNSCC e SCC ginecológico, e o risco absoluto é alto o suficiente para que os pacientes sejam
monitorados de perto.
Vigilância e Gestão de Tumores Sólidos Raros

As recomendações de vigilância para cânceres não-HNSCC e SCC não ginecológicos em pacientes
com AF são descritas na Tabela 2. A vigilância de tumores sólidos deve começar antes ou nas idades
listadas na tabela. Alguns tipos de câncer não têm recomendações de prevenção e/ou vigilância.
Sempre consulte um médico se houver algum sintoma de
preocupação.
85
Tabela 2: Vigilância para cânceres não-HNSCC e SCC não-ginecológicos em pacientes com AF.
cânceres Prevenção Vigilância idade mais jovem

Detectado (anos)
Cérebro ressonância magnética cerebral recém-nascido
Wilms Ultrassonografia abdominal recém-nascido
Neuroblastoma ultrassom recém-nascido
Sarcoma <1
Linfoma <1
Fígado Quelação de ferro Ultrassom hepático, fígado 5

se transfundido, evitar enzimas
álcool, imunizar para
hepatite A, B
vulva, vagina vacina contra o HPV Exame a partir dos 16 anos 14

ou menarca
Esôfago Evite álcool e tabaco Esofagoscopia (geralmente 20

requer anestesia)
Colo do útero vacina contra o HPV Exame a partir dos 16 anos 21

ou menarca
Seio Evite álcool Exame físico 23

mamografia,
ultrassonografia, ressonância magnética
Cólon Evite álcool Colonoscopia 21
Estômago Considere o teste para H 21

pylori, trate com antibióticos
se encontrado
Pulmão Proibido fumar Não faça TC porque muita 23

radiação
Câncer de pele Limite a exposição ao sol, Exame dermatológico a 26

use proteção solar cada 6-12 meses ou
(protetor solar, mangas mais cedo
compridas, chapéu)
Rim Ultrassonografia abdominal 36
Os tratamentos para tumores sólidos, incluindo os tumores raros discutidos neste capítulo, em pacientes
que não têm FA incluem cirurgia, radioterapia e quimioterapia. As opções para o tratamento de tumores
sólidos em pacientes com FA são limitadas. A melhor modalidade é a cirurgia quando possível.
A radiação pode ser eficaz, embora possa levar a complicações como reações cutâneas, mucosite,
ulceração, etc.
86
Limitações do estudo
Os dados revisados neste capítulo têm várias limitações. Alguns pacientes podem ter sido notificados mais
de uma vez. Os pacientes relatados na literatura mais antiga podem ter sido mal classificados e podem não
ter AF. Pode ter havido relatórios tendenciosos, supernotificação de relatos de casos com câncer e
subnotificação daqueles sem câncer.
Como o câncer depende da idade e muitos dos casos foram relatados quando crianças e podem ter
desenvolvido tumores depois de relatados, a incidência cumulativa de câncer pode ser maior do que a
indicada pelos dados publicados. Esta revisão da literatura foi baseada principalmente em casos relatados
em inglês e, portanto, casos em outros idiomas podem ter sido negligenciados. Casos relatados em série cujo
foco era o gene e a mutação podem ter tido descrição insuficientemente detalhada de seus problemas clínicos,
incluindo
Câncer.
Resumo
Pacientes com AF têm alto risco de desenvolver carcinoma espinocelular
de cabeça e pescoço (HNSCC) (ver Capítulo 5) e outros tipos de câncer não
HNSCC, como carcinoma espinocelular ginecológico (ver Capítulo 7). Este capítulo
resume o tipo e a incidência de todos os tumores sólidos raros não HNSCC em
coortes, bem como relatos de casos e séries de pacientes com AF relatados na
literatura médica de 1927 a 2018. Os dados mostram que tumores sólidos raros em
pacientes com AF não seguem os padrões de frequência observados na população
em geral. Os cinco principais cânceres não HNSCC diagnosticados em relatos de
casos e séries de casos de pacientes com FA são cérebro, Wilms, fígado, esôfago e
câncer vulvar.
É importante ressaltar que a maioria dos tumores não HNSCC que se desenvolvem
em pacientes com AF ocorreu em idades substancialmente mais jovens (20-50 anos)
em comparação com a população em geral (60-70 anos). Os dados também mostram
que os pacientes tratados com transplante de células hematopoiéticas desenvolvem
tumores de maior risco do que os pacientes não transplantados. O manejo terapêutico
de tumores não HNSCC usando modalidades atualmente utilizadas na população em
geral, como radiação e/ou quimioterapia, são geralmente contraindicados em pacientes
com AF devido a questões relacionadas à alta toxicidade. A remoção cirúrgica é
atualmente a melhor abordagem para o tratamento de tumores sólidos em pacientes
com AF; no entanto, técnicas de triagem aprimoradas são necessárias para identificar
lesões neoplásicas precoces. A pesquisa que se concentra na identificação de formas
ideais para diagnosticar, prevenir e tratar tumores sólidos raros em pacientes com FA
é extremamente necessária.
87
Blanche P. Alter, MD, MPH, FAAP* Moises

Fiesco-Roa, MD Philip S. Rosenberg, PhD
*Presidente do comitê do capítulo
Referências
1. Alter, BP, et al., Cancer in the National Cancer Institute coorte de síndrome de insuficiência da medula
óssea herdada após quinze anos de acompanhamento. Haematologica, 2018. 103(1): p. 30-39.
2. Siegel, RL, KD Miller e A. Jemal, Estatísticas do câncer, 2019. CA Cancer J Clin, 2019. 69(1): p. 7-34.
3. Programa de Pesquisa de Vigilância, Instituto Nacional do Câncer SEER*Stat Software

(seer.cancer.gov/ seerstat) versão 8.3.5. 2019.
4. Alter, BP, Câncer na anemia de Fanconi, 1927-2001. Câncer, 2003. 97: p. 425-40.
5. Alter, BP, et al., Malignidades e padrões de sobrevivência no estudo de coorte de síndromes de falência
hereditária da medula óssea do National Cancer Institute. Br J Haematol, 2010. 150(2): p. 179-88.
6. Rosenberg, PS, BP Alter e W. Ebell, Riscos de câncer na anemia de Fanconi: achados do Registro
Alemão de Anemia de Fanconi. Haematologica, 2008. 93(4): p. 511-17.
7. Tamary, H., et al., Freqüência e história natural das síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea:
o Registro de Insuficiência da Medula Óssea Herdada de Israel. Haematologica, 2010. 95(8): p. 1300-07.
8. Rosenberg, PS, et al., Risco de câncer de células escamosas de cabeça e pescoço e morte em pacientes
com Anemia de Fanconi que receberam e não receberam transplantes. Sangue, 2005. 105: p. 67-73.
88
Capítulo 5
Câncer de Cabeça e Pescoço em
Introdução
O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) é significativamente
mais comum em pacientes com anemia de Fanconi (AF) do que na população
em geral. Este capítulo fornece uma visão geral do HNSCC em pacientes com
AF. As áreas de foco incluem vigilância precoce, fatores de risco, diagnóstico
e opções de tratamento atualmente disponíveis. Os cânceres de cabeça e
pescoço são diagnosticados em uma idade mais jovem (20-50 anos) em
pacientes com AF e frequentemente em estágio avançado. O tratamento
fundamental para pacientes com FA com HNSCC é a cirurgia; no entanto, os
resultados são ruins se o diagnóstico estiver em um estágio avançado. Os
pacientes com AF também têm problemas significativos de toxicidade de
quimioterapias sistêmicas usadas para tratar HNSCC na população em geral.
Os fatores de risco precisos associados ao HNSCC para pacientes com AF
ainda não foram definidos, embora estudos tenham mostrado que defeitos no
reparo do DNA associados à doença, aumento da idade e doença do enxerto
contra o hospedeiro (GvHD) após transplante de células hematopoiéticas (HCT)
correlacionam com risco aumentado para o desenvolvimento de HNSCC.
Fatores de risco causais bem definidos na população em geral, como uso de
tabaco e álcool, devem ser evitados por pacientes com AF. Recomenda-se que
a vigilância precoce por exame oral comece em uma idade jovem.
89
Câncer de Cabeça e Pescoço na População em Geral

Os cânceres de cabeça e pescoço abrangem uma ampla variedade de tumores que geralmente
começam nas células escamosas que revestem as superfícies mucosas da cavidade oral, cavidade nasal,
faringe e laringe. Esses tumores geralmente são chamados de carcinoma espinocelular de cabeça e
pescoço (HNSCC). Aproximadamente 30.000 indivíduos são diagnosticados com câncer de cabeça e
pescoço anualmente nos Estados Unidos, e cerca de 30% desses pacientes morrem de sua doença.
Cada vez mais, o HNSCC é um problema de saúde internacional, representando o quinto tipo de
câncer mais comum e a causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1].
A grande maioria dos casos de HNSCC (mais de 90%) se desenvolve após a exposição a
agentes cancerígenos, incluindo tabaco e álcool [2, 3], noz de bétele [4], vírus Epstein-Barr (EBV) e
patógenos virais sexualmente transmissíveis, como humanos papilomavírus (HPV) [5]. Os cânceres de
cabeça e pescoço são cânceres prototípicos relacionados ao tabaco. O risco para o desenvolvimento de
HNSCC e o risco subseqüente para o desenvolvimento de segundo câncer primário no trato aerodigestivo
superior é diretamente atribuível à duração e intensidade da exposição ao tabaco. Os cânceres
relacionados ao tabaco também podem ocorrer em não fumantes como resultado da exposição ambiental
à fumaça. Estima-se que o consumo crônico de álcool aumente o risco de HNSCC em duas a três vezes
de maneira dose-dependente. Além disso, os indivíduos que usam tabaco e álcool têm até 10-20 vezes
maior risco de HNSCC do que as pessoas que não usam tabaco ou álcool. Aproximadamente 5% dos
HNSCC se desenvolvem em indivíduos que não fumam ou consomem álcool. Evidências emergentes
sugerem que o HPV pode desempenhar um papel no desenvolvimento de HNSCC, com o HPV detectado
em mais de 70-80% dos casos de câncer de orofaringe.
Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com

Anemia de Fanconi
O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) é o tumor sólido mais comum em
pacientes com AF. A incidência de HNSCC em pacientes com AF é 500 a 700 vezes maior do que na
população em geral [6-9]. A principal causa de morte na idade adulta para pacientes com AF é o HNSCC
e o risco aumenta com a idade. Em alguns casos, o diagnóstico de tumores HNSCC precede o diagnóstico
de FA [10]; portanto, o teste de AF deve ser considerado em pacientes com menos de 40 anos que
desenvolvem HNSCC, especialmente se eles tiverem achados atípicos, como anemia limítrofe ou resposta
atípica ao tratamento citotóxico.
Comparado com a população em geral, a idade de início, distribuição e evolução do HNSCC é

significativamente diferente em pacientes com AF. Pacientes com FA tendem a ser diagnosticados com
HNSCC entre as idades de 20-50 anos [10], enquanto indivíduos na população em geral tendem a ser
diagnosticados entre as idades de 60-70 anos. Pacientes com FA também
90
apresentam maior proporção de HNSCC na cavidade oral (aproximadamente 65%), a grande maioria
envolvendo a língua, em comparação com a população em geral. Além disso, uma proporção muito maior de
HNSCC em pacientes com AF é diagnosticada em estágios avançados em comparação com a população em
geral. Apesar do tratamento agressivo, o resultado do HNSCC em pacientes com AF é significativamente pior
do que na população em geral. Além disso, mesmo após a cura do HNSCC primário, os pacientes com FA
têm maior probabilidade do que a população em geral de desenvolver um segundo câncer primário (mais de
60% versus ~ 30%, respectivamente)
[10]. A distribuição anatômica do segundo câncer primário também é significativamente diferente em
pacientes com AF em comparação com a população em geral. Enquanto os pacientes com HNSCC na
população em geral tendem a desenvolver segundo câncer primário no pulmão e esôfago, pacientes com
FA desenvolvem segundo câncer primário na região da cabeça e pescoço, trato geniturinário e pele.
Curiosamente, o padrão de segundo câncer primário em pacientes com FA se assemelha ao observado em
HNSCC associado ao HPV na população em geral [11].
Fatores de Risco Associados ao Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes

com Anemia de Fanconi
A maioria dos indivíduos com AF está agora vivendo na idade adulta, devido a melhorias significativas nos
resultados do transplante de medula óssea. Com o aumento da idade, esses pacientes estão experimentando
uma escalada significativa na incidência de câncer, que agora representa a principal causa de morte na
população adulta da FA. A idade por si só é um fator de risco significativo para HNSCC para pacientes com
FA. Eles são diagnosticados com HNSCC mais cedo do que a população em geral (20-50 anos vs. 60-70
anos) e o risco aumenta significativamente com a idade. A instabilidade genômica cumulativa de defeitos de
reparo do DNA que são uma marca registrada da AF também contribui significativamente para esse risco
relacionado à idade [12].
Pacientes com FA têm o maior risco de HNSCC entre todos os pacientes com síndromes genéticas
hereditárias (por exemplo, síndrome de Li-Fraumeni e síndrome de Bloom). Ao contrário dos indivíduos com
uma mutação hereditária no gene do retinoblastoma (RB), quase todos os quais desenvolvem tumores da
retina, nem todos os pacientes com FA desenvolvem HNSCC. Assim como a associação entre a exposição à
radiação e o desenvolvimento de sarcomas de alto grau em pacientes com uma mutação RB hereditária , é
provável que um ou mais cofatores sejam necessários para que pacientes com FA desenvolvam HNSCC.
A(s) causa(s) precisa(s) e co-fator(es) para o risco aumentado de HNSCC em pacientes com AF ainda não
foram definidos. O tipo de mutação FA e a gravidade das manifestações não foram claramente associados ao
desenvolvimento de HNSCC. Um estudo de 2004 [13] sugere que o transplante de medula óssea aumenta o
risco de desenvolvimento de HNSCC em pacientes com FA e atribuiu principalmente o aumento do risco ao
desenvolvimento de doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda e/ou crônica. No entanto, um
grande número de pacientes com AF que nunca foram submetidos a HCT também desenvolvem HNSCC [14].
Uma associação entre GvHD e HNSCC também foi sugerida em pacientes sem FA [15]. O consumo de tabaco
e álcool é menos comumente relatado em pacientes com AF do que na população em geral; Não obstante,
91
ambos continuam sendo os principais fatores de risco para o desenvolvimento de HNSCC em pacientes
com FA. A maioria dos estudos suporta um papel para o HPV em malignidades ginecológicas, mas suas
contribuições precisas para HNSCC em pacientes com AF permanecem controversas. Alguns estudos [16,
17] sugerem que o HPV pode ser um dos principais contribuintes para o desenvolvimento de HNSCC em
pacientes com FA, enquanto outros estudos [18, 19] contestam esses resultados. Estudos de laboratório
mostram que mutações em genes que causam FA aumentam a suscetibilidade à carcinogênese induzida por
HPV [20, 21]. No geral, a literatura científica sugere que múltiplos fatores contribuem para o desenvolvimento
de HNSCC em pacientes com AF, embora as contribuições precisas de fatores individuais ainda não tenham
sido definidas.
Prevenção do Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com

Anemia de Fanconi
Abster-se de Álcool e Tabaco A relação
causal entre a exposição ao tabaco e ao álcool e o desenvolvimento de HNSCC está bem estabelecida. O
uso de tabaco e produtos derivados do tabaco deve ser categoricamente desencorajado, incluindo a exposição
ao fumo passivo. Além disso, o uso de maconha e cigarro eletrônico também foi associado ao desenvolvimento
de HNSCC na população em geral [22]; portanto, os pacientes com AF são encorajados a se abster do uso
desses agentes.
Embora seja melhor abster-se do uso de álcool, os indivíduos que consomem álcool devem restringir
sua ingestão a não mais do que o equivalente a uma bebida por mês. O uso crônico de enxaguatórios
bucais contendo álcool também deve ser desencorajado (ver Capítulo 6).
Manutenção da Higiene Oral

Vários relatos sugerem que a má higiene oral e o trauma físico crônico e repetido na cavidade oral podem
promover o desenvolvimento de HNSCC [23-25], embora as evidências ainda não sejam conclusivas.
Portanto, a manutenção de uma higiene bucal adequada e avaliações odontológicas de rotina são
recomendadas. O uso de aparelhos orais, aparelhos ortodônticos e radiografias dentárias não precisa ser
restringido em pacientes com AF, dada a falta de evidências que sugiram uma associação causal com
HNSCC. Este assunto é discutido no Capítulo 6.
Vacinação com papilomavírus humano O

papel do papilomavírus humano (HPV) no desenvolvimento de HNSCC em pacientes com AF é
controverso [16, 17, 19, 26, 27] e mais estudos são necessários. Apesar da controvérsia, recomenda-se que
homens e mulheres com AF recebam a vacinação contra o HPV em idade precoce [28, 29]. Consulte o
Capítulo 7 para obter recomendações detalhadas de vacinação para pacientes do sexo feminino com AF.
92
Vigilância do Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com

Anemia de Fanconi
A alta incidência de HNSCC combinada com o mau prognóstico desta doença em pacientes com AF
ressalta a necessidade de vigilância cuidadosa de HNSCC. A vigilância deve começar aos 10 anos de
idade, o que é baseado em relatos da literatura sobre a idade mais precoce do diagnóstico de HNSCC [8, 10].
As cavidades orais de indivíduos com AF geralmente contêm múltiplas lesões. Distinguir lesões
suspeitas daquelas não cancerígenas requer a contribuição de um profissional de saúde com
experiência significativa na avaliação e manejo de HNSCC para pacientes com AF. Os profissionais
qualificados podem ter experiência em odontologia, cirurgia oral, otorrinolaringologia ou cirurgia geral
complementada com treinamento especializado na detecção e/ou tratamento de HNSCC. A triagem de
rotina do câncer oral por um dentista generalista pode complementar, mas não deve substituir a triagem
completa do HNSCC.
Prova Oral
O exame minucioso da cabeça e pescoço em pacientes com AF deve ocorrer a cada seis meses.
Os locais de risco para o desenvolvimento de HNSCC incluem todas as áreas do trato aerodigestivo
superior. Portanto, todas as superfícies mucosas da região da cabeça e pescoço devem ser
examinadas minuciosamente. A cavidade oral, o local mais comum para HNSCC em pacientes com AF,
e a orofaringe proximal podem ser efetivamente avaliadas através da boca por exame visual e palpação.
O exame da orofaringe distal, nasofaringe, laringe e hipofaringe requer o uso de um espelho transoral
ou um laringoscópio de fibra óptica flexível. Embora os pacientes com AF tenham uma taxa mais alta
de SCC no esôfago cervical do que a população em geral [30], o uso rotineiro de esofagoscopia para
triagem não é defendido. A avaliação baseada em sintomas para câncer de esôfago precisa ser
considerada. Qualquer paciente com odinofagia, disfagia ou outros sintomas localizados merece avaliação
com estudo baritado e/ou esofagoscopia.
Importância da Biópsia por Escova para Pacientes com Anemia de

Fanconi As cavidades orais de pacientes com AF geralmente apresentam múltiplas lesões semelhantes
à leucoplasia que geralmente não são malignas. No passado, todas as lesões suspeitas eram
diagnosticadas apenas por biópsia de tecido incisional. A vigilância precoce do desenvolvimento tumoral
na região de cabeça e pescoço de indivíduos com AF é essencial; no entanto, a realização de
numerosas biópsias incisionais em lesões suspeitas é invasiva e dolorosa. Pacientes com FA, portanto,
requerem estratégias de vigilância precoce alternativas e eficazes que não causem danos teciduais
extensos. Quatorze anos atrás, uma equipe médica da Alemanha iniciou um estudo para ver se um
procedimento de biópsia não invasiva poderia determinar com precisão o tecido pré-maligno e maligno
em uma grande coorte de pacientes com FA. Este estudo, publicado em 2020, mostrou que em 713
pacientes com AF em todo o mundo, o exame cuidadoso da cavidade oral seguido de biópsia por
escova e citologia identificou lesões pré-malignas e malignas com alta sensibilidade (97,7%) e
especificidade (84,5%). A adição de análise de ploidia de DNA para escovar amostras de biópsia
examinadas por citologia aumentou a sensibilidade e especificidade para
93
100% e 92,2%, respectivamente [31]. Este é um achado altamente significativo, já que 63% das lesões no estudo
foram diagnosticadas como câncer pré-maligno ou em estágio inicial e foram curáveis por meio de cirurgia.
É importante ressaltar que, uma vez que as lesões suspeitas são identificadas como pré-cancerosas ou
cancerígenas por uma biópsia por pincel, elas devem ser biopsiadas com uma biópsia incisional imediatamente.
Lesões suspeitas não consideradas pré-cancerosas ou cancerígenas por biópsia de escova devem ser monitoradas
de perto. A estabilidade ou diminuição do tamanho da lesão pode ser usada como um indicador para continuar a
observação. O crescimento ou alterações nas características da lesão (ou seja, espessamento ou eritroplasia)
requerem maior atenção.
Tratamento do Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com

Anemia de Fanconi
Cirurgia, radiação e quimioterapia – isoladamente ou em combinação – são usadas para tratar HNSCC na população
em geral. Como regra geral, a doença em estágio inicial é tratada com cirurgia ou radioterapia, enquanto a doença
em estágio avançado requer terapia multimodal com cirurgia seguida de radiação com ou sem quimioterapia ou
tratamento concomitante com quimiorradioterapia. Embora todas essas abordagens possam ser usadas na
população em geral, efeitos colaterais negativos significativos limitam o uso de quimioterapia e radioterapia em
pacientes com AF. Portanto, várias modificações são necessárias no manejo de HNSCC em pacientes com AF.
Equipe de tratamento
O tratamento ideal de HNSCC requer uma equipe de tratamento que inclua não apenas cirurgiões (especialistas
em câncer e reconstrutivos), radioterapeutas e oncologistas médicos, mas também dentistas especializados,
cirurgiões orais, fonoaudiólogos, enfermeiros e muitos outros profissionais. Essa equipe deve trabalhar em estreita
colaboração com outros especialistas em AF para fornecer cuidados abrangentes.
Abordagem Terapêutica do Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com Anemia de Fanconi
Os seguintes fatores complicam o manejo de HNSCC em pacientes com AF, tornando a cirurgia a modalidade
terapêutica preferida em pacientes com AF:
• Os tumores de pacientes com FA tendem a ser muito agressivos e frequentemente estão presentes
em estágios avançados.
• As células não cancerígenas de pacientes com AF são mais sensíveis a tratamentos que reticulam o DNA, como
a droga quimioterápica, cisplatina e radiação externa—dois pilares do tratamento de HNSCC para a população
em geral.
• As células HNSCC em pacientes com FA não são tão sensíveis quanto as células não cancerígenas
aos agentes de reticulação de DNA. Portanto, HNSCC em pacientes com AF não responde a doses
subterapêuticas de radiação. Portanto, a cirurgia é a modalidade terapêutica preferencial em
pacientes com AF.
94
Recomendações para Tratamento Cirúrgico do Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com

Anemia de Fanconi
Em contraste com outras modalidades de tratamento, a terapia cirúrgica para HNSCC em pacientes com
AF é bem tolerada e pode resultar em controle local durável para pequenos tumores sem metástases
linfonodais [32]. Os pacientes com AF não apresentam aumento significativo na incidência de complicações
após a cirurgia, incluindo infecções de feridas ou efeitos colaterais negativos de longo prazo associados à
cicatriz cirúrgica. Consequentemente, a opinião consensual é que a cirurgia deve ser considerada a principal
modalidade curativa em todos os pacientes com AF que desenvolvem HNSCC.
Um resultado bem-sucedido após cirurgia de cabeça e pescoço requer uma avaliação pré-operatória
multidisciplinar e otimização do paciente, manejo intraoperatório e cuidados pós-operatórios. Para minimizar
os riscos associados à cirurgia, os pacientes com FA devem ser medicamente otimizados por um
hematologista com experiência no tratamento de pacientes com FA. Dependendo da extensão da cirurgia e
dos resultados esperados, um especialista em controle da dor e um profissional de saúde mental devem ser
consultados antes da cirurgia para ajudar o paciente a lidar com quaisquer efeitos colaterais negativos.
A cirurgia para HNSCC em pacientes com AF deve seguir os mesmos parâmetros estabelecidos para a
população em geral. Em geral, uma ampla excisão completa do tumor primário deve ser realizada com
margens adequadas. O tipo exato e a extensão da ressecção cirúrgica devem ser ditados pelo local primário,
tamanho e extensão do tumor. Grandes cânceres que envolvem múltiplos subsítios da cabeça e pescoço
devem ser extirpados por via aberta, como na população em geral. No entanto, tumores acessíveis menores
podem ser ressecados transoralmente usando instrumentos robóticos ou a laser. Em geral, os tumores da
cavidade oral e da faringe devem ser excisados com margens de pelo menos 1 cm. As margens para
tumores laríngeos não precisam ser tão abrangentes, devido à biologia única dos cânceres laríngeos e à
anatomia da laringe.
O manejo do pescoço também segue os princípios estabelecidos para o manejo do HNSCC na

população em geral. Em geral, os cânceres classificados clinicamente como doença N0 com alto risco
de metástase oculta ou doença N1 de pequeno volume podem ser tratados com esvaziamento cervical
seletivo, enquanto o esvaziamento cervical modificado ou mesmo radical pode ser necessário para doença
regional mais avançada. Um estudo recente em pacientes sem AF mostrou que dissecções nodais eletivas
em pacientes com câncer de cavidade oral com pescoço N0 estão associadas a uma melhora significativa
na sobrevida geral [33].
Portanto, recomenda-se que a dissecção linfonodal eletiva seja incluída como parte do tratamento
em pacientes com AF que também têm câncer oral.
A reconstrução do defeito do sítio primário deve seguir as diretrizes estabelecidas para reconstrução
em pacientes com HNSCC na população geral e não deve ser limitada com base na presença de AF. Vários
relatos de casos descreveram o uso bem-sucedido da reconstrução com retalho livre em pacientes com FA
[34-36]. Portanto, o uso de retalhos livres para reconstrução deve ser considerado como indicado, sem
restrições. Os detalhes específicos do tratamento cirúrgico são discutidos em outras referências [37, 38].
95
Radioterapia de câncer de cabeça e pescoço em pacientes com anemia de Fanconi O

tratamento com radiação está associado a graves efeitos colaterais negativos em pacientes com FA, e
muitos pacientes não conseguem completar um ciclo completo de radiação. O risco de morrer devido
aos efeitos colaterais negativos da radiação é de até 50%. A morte pode ocorrer devido a efeitos locais,
mas efeitos sistêmicos, como insuficiência da medula óssea, também são os principais contribuintes.
Aqueles que sobrevivem ao tratamento com radiação enfrentam efeitos colaterais graves, incluindo
xerostomia, disfagia, estenose esofágica, edema laríngeo e ruptura da ferida. Portanto, a radioterapia
deve ser usada apenas em pacientes com AF para os quais é absolutamente necessária para o controle
da doença.
Quando a radioterapia for utilizada, os pacientes com FA devem ser monitorados de perto quanto a sinais
de toxicidade grave. É importante ter em mente que as células tumorais em pacientes com FA não têm
maior suscetibilidade aos efeitos da radiação (ao contrário das células tumorais na maioria dos indivíduos
na população em geral). Portanto, o tratamento com radiação deve ser planejado para as mesmas doses
usadas no manejo de pacientes sem AF.
A radiossensibilidade dos tecidos normais em pacientes com AF é uma preocupação, pois houve vários
relatos de casos de mucosite grave ocorrendo na cavidade oral de pacientes com AF após doses de 10
a 20 Gy com tamanhos de campo convencionais abrangendo toda a cavidade oral. Essas apresentações
clínicas geralmente têm sido associadas ao fracionamento convencional de 1,8–2,0 Gy por dia, cinco
dias por semana, para um volume alvo que inclui toda a cavidade oral e orofaringe.
Uma abordagem foi projetada na qual um pequeno campo de 5 cm x 5 cm é tratado por uma semana
(cinco frações) em tamanho reduzido de fração de 0,5 Gy por dia, com exame diário para mucosite e
hemogramas periféricos diários. Ambos os pacientes com FA e modelos animais de FA [39-41] com
radiossensibilidade demonstraram supressão significativa da medula óssea abscopal e leucopenia. Os
pacientes que toleram a primeira semana de campo reduzido e tamanho de fração reduzido podem
passar para uma segunda semana com o mesmo tamanho de campo reduzido, mas agora com
fracionamento convencional de 1,8 a 2,0 Gy por dia. Medições diárias de mucosite por exame físico e
hemograma periférico devem ser continuadas. Os pacientes que toleram esta terapia podem passar para
todo o volume alvo clínico com tamanho de fração reduzido de 0,5 Gy por dia. Posteriormente, na
ausência de mucosite ou leucopenia significativa, os pacientes podem passar para a radioterapia
completa com tamanho de fração convencional e volume alvo total para a dose usual de radioterapia pós-
operatória de 55-60 Gy. A radioterapia pós-operatória para cânceres de cavidade oral é geralmente
indicada se houver margens de ressecção positivas e/ou linfonodos regionais positivos.
Terapias Sistêmicas para Câncer de Cabeça e Pescoço

A terapia sistêmica usando agentes de reticulação e outras terapias direcionadas é um componente
integral do manejo de HNSCC localmente avançado, recorrente e/ou metastático na população em geral.
Pacientes com FA não podem ser tratados com segurança com crosslinking de DNA
96
agentes devido à alta toxicidade. Outras terapias direcionadas não citotóxicas podem ser opções viáveis,
mas são necessárias mais pesquisas para entender seus efeitos em pacientes com AF.
Quimioterapia baseada em platina na população geral Em

pacientes na população geral com HNSCC ressecados cirurgicamente, a cisplatina (100 mg/m2 por via
intravenosa uma vez a cada 21 dias) administrada concomitantemente com radioterapia pós-operatória
demonstrou melhorar o controle locorregional e a sobrevida global em estudos randomizados [42, 43].
Uma análise agrupada de dois ensaios clínicos de fase III demonstrou que pacientes com margens
positivas e/ou disseminação nodal extracapsular se beneficiaram mais com a adição de quimioterapia à
radioterapia pós-operatória [44]. Com base nesses resultados, as diretrizes de tratamento atualmente
recomendam a terapia de quimiorradiação adjuvante baseada em cisplatina para pacientes com essas
características adversas de alto risco.
Em pacientes com doença localmente avançada tratados não cirurgicamente com intenção curativa,
a integração da quimioterapia à base de platina concomitantemente com a radioterapia demonstrou
melhorar o controle locorregional e a sobrevida global em estudos clínicos prospectivos e metanálises,
em comparação com a radioterapia sozinho.
Esses estudos demonstraram um benefício absoluto de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 6,5%
[45, 46]. Como resultado, a terapia concomitante de quimiorradiação à base de platina tornou-se uma
opção padrão para o tratamento não cirúrgico de HNSCC localmente avançado. No entanto, a adição de
quimioterapia citotóxica à radioterapia tem sido associada a um aumento da incidência de eventos
adversos, incluindo mucosite, dermatite, toxicidade cutânea e necessidade de colocação de tubo de
alimentação [45].
Inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico na população geral

Cetuximab (Erbitux) é um anticorpo monoclonal que inibe o receptor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR) e é usado para o tratamento de pacientes com HNSCC localmente avançado.
O cetuximabe demonstrou melhorar o controle locorregional e a sobrevida quando adicionado à
radioterapia definitiva em pacientes com tumores orofaríngeos, laríngeos e hipofaríngeos em um
ensaio clínico randomizado de fase III [47]. Com base nesses resultados, o cetuximabe foi aprovado por
agências reguladoras em todo o mundo para ser usado nesse cenário. Cetuximab tem um perfil de efeitos
colaterais mais favorável do que a quimioterapia citotóxica. Os eventos adversos induzidos por cetuximabe
clinicamente relevantes incluem erupção cutânea, hipomagnesemia, reação de hipersensibilidade de
grau 3-5 (em aproximadamente 3% dos pacientes) e um pequeno aumento na incidência de mucosite
induzida por radioterapia. A toxicidade sanguínea geralmente não é observada com cetuximabe e
radioterapia concomitantes. Recentemente, cetuximabe e radioterapia concomitantes foram diretamente
comparados à cisplatina e radioterapia concomitantes em dois estudos randomizados de pacientes com
câncer de orofaringe localmente avançado relacionado ao HPV tratados não cirurgicamente. Esses
estudos mostraram controle locorregional inferior para os pacientes tratados com cetuximabe [48, 49].
Como tal, cisplatina concomitante com radioterapia ainda é considerada o padrão de tratamento para a
maioria
97
pacientes com HNSCC localmente avançado relacionado e não relacionado ao HPV tratados sem
cirurgia. Estudos avaliando o papel do cetuximabe no cenário pós-operatório estão em andamento.
Terapia sistêmica para doença recorrente ou metastática na população geral Para

pacientes com doença recorrente e/ou metastática, a pedra angular do tratamento é a terapia
sistêmica com agentes únicos (cisplatina, taxanos, 5-fluorouracil ou metotrexato) ou regimes duplos à
base de platina (a combinação de um medicamento à base de platina com outros agentes
quimioterápicos) para manter a qualidade de vida e prolongar a sobrevida. O cetuximabe tem atividade
como agente único e também demonstrou melhorar a sobrevida quando adicionado à platina/5-
fluorouracil de primeira linha em um estudo randomizado de fase III [50]. Mais recentemente, a
imunoterapia surgiu como uma nova estratégia para tratar doenças recorrentes e/ou metastáticas. A
imunoterapia tem um mecanismo de ação diferente da quimioterapia. Estimula o próprio sistema
imunológico do paciente a reconhecer e eliminar as células cancerígenas. Como tal, os efeitos
colaterais relacionados à imunoterapia são diferentes e geralmente menos graves do que a
quimioterapia e consistem principalmente em reações autoimunes resultantes da lesão celular normal
pelo sistema imunológico ativado. A imunoterapia também beneficia uma proporção relativamente
pequena de pacientes. No entanto, quando eficaz, a imunoterapia pode controlar a doença por
períodos mais longos quando comparada à quimioterapia e/ou cetuximabe. Os medicamentos de
imunoterapia anti-morte programada-1 (PD-1) nivolumab ou pembrolizumab demonstraram melhorar
a sobrevida em comparação com as terapias padrão em pacientes que falharam nos tratamentos à
base de platina [51, 52]. Em pacientes virgens de tratamento com doença recorrente e/ou metastática,
pembrolizumabe sozinho (em pacientes selecionados) ou pembrolizumabe adicionado à quimioterapia
também demonstrou melhorar a sobrevida em relação ao regime de tratamento padrão de quimioterapia
mais cetuximabe.
Terapias sistêmicas para câncer de cabeça e pescoço em pacientes com anemia de

Fanconi O uso de quimioterapia - particularmente agentes prejudiciais ao DNA - em
pacientes com FA é desafiador, especialmente no que se refere à insuficiência da medula óssea e
aumento do risco de lesão do tecido normal. A questão é ainda mais complicada pela falta de estudos
prospectivos, ou mesmo grandes séries retrospectivas avaliando a segurança e eficácia de agentes
citotóxicos nessa população de pacientes. A Tabela 1 resume a experiência publicada com o uso de
quimioterapia citotóxica em pacientes com AF para tratamento de múltiplos tipos de tumores (a maioria
dos quais são HNSCC). Apesar do possível viés de publicação, os dados limitados demonstram que
as doses padrão e esquemas de quimioterapia não parecem viáveis em pacientes com AF. Além disso,
a quimioterapia citotóxica em doses padrão e baixas está associada a toxicidades graves e, em muitos
casos, fatais e resultados de tratamento ruins.
O uso de agentes biológicos em pacientes com AF é uma alternativa atraente à

quimioterapia citotóxica, dado o perfil de efeitos colaterais mais favorável dos agentes biológicos.
No entanto, o cetuximabe (o único agente direcionado aprovado para HNSCC) foi usado apenas de
forma anedótica em pacientes com AF e parece ser mais bem tolerado do que a quimioterapia
citotóxica (Tabela 1), mas a eficácia no cenário de AF é desconhecida. O uso de inibidores anti-PD-1 na FA
98
pacientes pode ser uma alternativa à terapia citotóxica para o manejo de doença recorrente e/ou metastática,
mas a experiência em pacientes com FA também tem sido limitada. Os desafios em relação ao uso dessa
modalidade em pacientes com AF incluem o risco de ativação da doença do enxerto contra o hospedeiro
(GvHD) em pacientes pós-transplante [53] e possível menor eficácia em comparação com a população em
geral, dada a presença de disfunção imune na AF indivíduos.
Essas preocupações, no entanto, ainda precisam ser caracterizadas por meio de observações clínicas.
As terapias sistêmicas servem apenas como adjuvantes do tratamento básico – cirurgia e/ou radioterapia
adequadas – para pacientes sem AF que apresentam doença localmente avançada. Em pacientes com
FA, a maior chance de sobrevida livre de doença a longo prazo é alcançada com cirurgia adequada (e/
ou possivelmente radioterapia). Devido à alta incidência de complicações relacionadas aos agentes
citotóxicos em pacientes com AF, os riscos de integrar a quimioterapia citotóxica ao esquema terapêutico
superam os potenciais benefícios na maioria das situações. Portanto, o uso de agentes citotóxicos em
pacientes com FA que têm câncer de cabeça e pescoço localmente avançado ou recorrente e/ou metastático
é fortemente desencorajado. Para casos selecionados em que a quimioterapia e/ou terapia biológica ou
imunoterapia devem ser consideradas, recomenda-se que o tratamento seja realizado em centros com ampla
experiência no manejo de câncer de cabeça e pescoço e FA.
99
Tabela 1. Terapias sistêmicas para HNSCC em pacientes com anemia de Fanconi.
tipo de tumor N Quimioterapia Resultado dos Ciclos
Amígdala SCC [54] 1¶ Cisplatina (40 mg/m2) X1 Mielotoxicidade fatal
CEC hipofaringe [55] 1 ¶ Cisplatina (100 mg/m2) X1 Mielotoxicidade fatal
Esôfago SCC [56] 1ÿ Cisplatina (33 mg/m2) X1 Diarréia grave e

5-FU (1000 mg/m2) mielotoxicidade
Resposta parcial permitindo
cirurgia
Língua SCC [57] 1ÿ Cisplatina (8 mg) X1 Toxicidade grave

5-FU (60mg) Sem resposta do tumor
pulmão SCC [58] 1ÿ Carboplatina (AUC 3 d1) x2 Pneumonia

Gencitabina (1250 mg/ Resposta parcial permitindo
m2 d1,8) cirurgia
SCC cabeça e pescoço [8] 3 (2 N/D N/D Todos morreram com doença
¶ + 1 ÿ)
CEC vulvar [59] 1¶ Cisplatina (40 mg/m2) X1 Sepse fúngica fatal
SCC língua oral [60] 1¶ Cetuximabe X8 Neutropenia, mucosite,

colestase
CEC cabeça e pescoço 1 Carboplatina e x2 Pancitopenia, colite,

[32] paclitaxel hepatotoxicidade
1¶ÿ Cetuximabe Vários Toxicidade grave com

radioterapia, bem tolerada
com resposta tumoral como
agente único
1¶ Cetuximabe Vários Bem tolerado
1 Cetuximabe ¶ e De várias, cetuximabe tolerado

nivolumabeÿ X3 bem, teve encefalite
induzida por nivolumab
1 Cetuximabe ¶, paclitaxel Vários toleraram bem o tratamento, morreram

(20-80 mg/m2/semana)ÿ, de doença
tremelimumabeÿ, durvalumabeÿ
CEC cabeça e pescoço 3¶ Cetuximabe Várias citopenias em 1 paciente

[10]
3 Quimioterapia N/D Complicações graves em 1
convencional paciente
A quimioterapia foi administrada como modalidade única (ÿ) ou concomitantemente à radioterapia (¶).
Abreviações: AUC, área sob a curva; N, número de pacientes tratados com quimioterapia em cada relato; N/A, não
disponível; CEC, carcinomas de células escamosas.
100
Reabilitação e modificação do estilo de vida pós-tratamento do câncer de cabeça e

pescoço O tratamento do HNSCC pode ser debilitante. A reabilitação deve ser iniciada, conforme
necessário, para otimizar os resultados funcionais, psicológicos e vocacionais do paciente. Os efeitos
colaterais negativos da remoção cirúrgica do tumor na fala e na deglutição requerem intervenção de
especialistas físicos e de reabilitação (por exemplo, exercícios para o pescoço e ombros, terapia de
fala e deglutição, etc.). Além disso, cordas vocais paralisadas e estenose ou obstrução da faringe
também requerem intervenção. A restauração cosmética da face é crucial para a reabilitação
psicológica. Após a radioterapia, os pacientes podem necessitar de tratamento da xerostomia,
atendimento odontológico e prevenção de complicações relacionadas à fibrose, como o trismo. Os
pacientes devem ser colocados em cuidados de longo prazo especificamente no que diz respeito ao
tratamento odontológico. O monitoramento da dentição deve ser mantido e medidas de prevenção de
cárie devem ser iniciadas, incluindo o uso de tratamentos com flúor em todos os pacientes.
Após a quimioterapia, os pacientes podem necessitar de controle da função renal, audição e danos
aos nervos periféricos.
Resumo
Pacientes com FA têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma
espinocelular agressivo de cabeça e pescoço (HNSCC), especialmente da
cavidade oral. Até que novas medidas terapêuticas e preventivas estejam
disponíveis, abstinência estrita de tabaco e álcool, evitar o fumo passivo,
manutenção da higiene oral e triagem de rotina agressiva são as formas
mais imediatas de reduzir o desenvolvimento e a morbidade de HNSCC em
pacientes com AF. Exames precoces e frequentes de cabeça e pescoço,
incluindo avaliações cuidadosas da cavidade oral e laringoscopia flexível
com fibra óptica, são medidas de vigilância importantes. A ressecção
cirúrgica apropriada continua sendo a base do tratamento para pacientes
com FA, porque a radiação e a quimioterapia são mal toleradas. Se radiação
e quimioterapia forem necessárias para tumores avançados, elas devem
ser usadas com cautela e por médicos com experiência na identificação,
prevenção e tratamento de complicações associadas.
101
Bhuvanesh Singh, MD, PhD*

Joel Greenberger, MD
David Kutler, MD
William William, MD
*Presidente do comitê do capítulo
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105
106
Capítulo 6
Cuidados de saúde bucal para
pacientes com anemia de Fanconi
Introdução
A saúde da boca e das estruturas craniofaciais circundantes é fundamental
para a saúde geral. Todos os pacientes com anemia de Fanconi (AF),
independentemente da idade, devem procurar atendimento odontológico
profissional e realizar práticas adequadas de higiene bucal em casa para
prevenir e controlar doenças, condições e lesões bucais e craniofaciais. Com
algumas exceções, o tratamento odontológico é semelhante para pacientes
com AF e indivíduos da população em geral. Este capítulo fornece orientação
sobre atendimento odontológico e manutenção da saúde bucal para pacientes
com AF e educa os dentistas sobre aspectos específicos da AF que podem
afetar o tratamento odontológico.
Importância da Higiene Oral

Uma boa higiene bucal reduz o risco de problemas de saúde bucal, como cárie dentária,
gengivite e periodontite. Vários relatórios sugeriram que uma boa higiene bucal também reduz o
risco de cânceres, como carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) [1] e
câncer de esôfago [2], embora a evidência ainda não seja conclusiva. A incidência de HNSCC
em pacientes com AF é 500 a 700 vezes maior do que na população em geral (ver Capítulo 5).
Portanto, é importante que os pacientes com FA mantenham a higiene oral recomendada e as
rotinas profissionais de atendimento odontológico resumidas neste capítulo.
107
A cavidade oral abriga uma variedade de microrganismos, também conhecidos como microbiota oral.
Essa comunidade de microrganismos é composta predominantemente por bactérias, embora fungos e
vírus também possam estar presentes. Há evidências crescentes para a contribuição potencial de
microrganismos orais e inflamação oral no desenvolvimento de HNSCC na população em geral [3-7].
Níveis elevados de espécies de bactérias, como Helicobater pylori, Neisseria, Veilonella e Fusobacteriam
nucleatum, têm sido associados a cânceres, incluindo câncer gástrico, esofágico e de cólon [8-10].
Além disso, a periodontite, que é mediada por bactérias orais e inflamação, tem sido sugerida como um
possível fator de risco para HNSCC [5]. Mesmo que essas associações não impliquem causalidade, é
prudente controlar as circunstâncias que podem levar à gengivite e à periodontite por meio de práticas
adequadas e rotineiras de higiene bucal.
escovar os dentes
A placa dental na superfície dos dentes contém uma película espessa de bactérias que só
pode ser removida por um dentista ou escovando com uma escova de dentes. A superfície da língua
também é densamente povoada por microorganismos, que podem contribuir para a halitose e doenças
gengivais. Para cuidados domiciliares, escovar os dentes duas vezes ao dia e limpar a língua diariamente
é o método mais eficaz para remover a placa bacteriana e as bactérias para prevenir doenças gengivais
e cáries. As escovas de dentes manuais e elétricas são equivalentes em sua capacidade de remover a
placa. Se um indivíduo tiver limitações físicas que possam afetar sua capacidade física de segurar e
usar uma escova de dentes, pode ser necessário empregar recursos adaptativos. Os pais de crianças
pequenas com FA devem escovar os dentes da criança até que ela possa fazê-lo de forma competente
e independente.
A frequência da escovação deve ser aumentada em pacientes com alto risco de cárie, como
indivíduos com fluxo salivar reduzido, conhecido como xerostomia. A xerostomia pode ocorrer em
pacientes com FA [11] e pode se desenvolver como efeito colateral de certos medicamentos,
estresse, ansiedade, diabetes, desidratação, doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) ou
radioterapia para tumores de cabeça e pescoço.
cremes dentais
Os pacientes devem usar um creme dental que contenha flúor, que é o agente mais eficaz na
prevenção da cárie dentária. Muitos cremes dentais naturais não contêm flúor e, portanto, não ajudam
a reduzir o risco de cárie. Alguns cremes dentais contêm o antimicrobiano triclosan, que também é
usado em vários produtos de limpeza e esfoliação para a pele. Um número crescente de estudos
sugere que o triclosan pode alterar a regulação hormonal, e há preocupações sobre o surgimento de
bactérias resistentes ao triclosan. Embora os potenciais efeitos prejudiciais do triclosan permaneçam
inconclusivos, os pacientes com AF são aconselhados a evitar produtos que contenham triclosan devido
à sua predisposição a distúrbios endócrinos.
Alguns cremes dentais branqueadores contêm agentes abrasivos e aditivos químicos, como
bicarbonato de sódio ou pirofosfato de sódio, para ajudar a quebrar e remover a superfície
108
manchas. Os cremes dentais clareadores também podem conter agentes clareadores, como peróxido
de hidrogênio ou peróxido de carbamida, que podem ser uma preocupação para pacientes com FA
devido aos potenciais efeitos carcinogênicos do peróxido. Portanto, os cremes dentais clareadores não
valem os efeitos potenciais à saúde que podem ser causados pela exposição ao peróxido de hidrogênio.
Dispositivos de remoção de placas
A placa que se forma entre os dentes é virtualmente inacessível pela escovação, mas deve ser removida
pelo menos uma vez ao dia com o uso do fio dental para prevenir doenças nas gengivas e cáries. Vários
dispositivos de remoção de placa estão disponíveis, incluindo fio dental, fita adesiva, limpadores
interdentais elétricos, bastões de madeira e escovas interdentais e tufadas. A escolha do aparelho deve
ser baseada na anatomia dos dentes e na destreza do paciente; portanto, pacientes com AF que apresentam
anormalidades nas mãos e nos braços podem precisar experimentar para encontrar um dispositivo que
funcione bem e seja fácil de manipular.
Enxaguantes bucais e tratamentos tópicos com flúor
Enxaguantes bucais contendo flúor podem ser usados para prevenir a cárie dentária, enxaguatórios
contendo antimicrobianos podem prevenir cáries e doenças gengivais, e ambos os tipos de enxaguatórios
podem ser usados para melhorar o odor do hálito. No entanto, muitos enxaguatórios bucais contêm álcool,
com concentrações que variam de 6 a 26,9%. O álcool é conhecido por aumentar o risco de HNSCC (ver
Capítulo 5) e é recomendado que os pacientes com FA evitem o uso de enxaguatórios bucais que
contenham álcool. Enxaguantes bucais sem álcool estão disponíveis e parecem ser tão eficazes quanto os
que contêm álcool [12].
Enxaguantes bucais que contêm compostos para matar bactérias, incluindo clorexidina (CHX) ou
outros antimicrobianos, podem fornecer remoção eficaz da placa em circunstâncias em que a remoção
mecânica da placa não é possível, como após procedimentos cirúrgicos orais. Nos EUA, enxaguatórios
bucais que contêm antibióticos estão disponíveis apenas com receita e geralmente precisam ser misturados
por um farmacêutico. Enxaguantes bucais que contêm iodopovidona não devem ser usados por pacientes
alérgicos ao iodo, crianças menores de 6 anos de idade, pacientes com distúrbios da tireoide ou pacientes
que tomam lítio.
Vários enxaguatórios bucais de venda livre estão disponíveis para ajudar a controlar o acúmulo
de placa. Alguns produtos contêm 0,05% de cloreto de cetilpiridínio, um composto que mata bactérias,
ou óleos essenciais fenólicos, que também reduzem a placa bacteriana e a gengivite. No entanto, os
pacientes devem estar cientes de que muitas dessas formulações têm teor alcoólico de 20% ou mais e
devem ser evitadas. Formulações sem álcool estão disponíveis e parecem ser igualmente eficazes [13].
Os tratamentos tópicos com flúor estão disponíveis sem receita ou por prescrição e são adequados
para uso em crianças e adultos. Tratamentos tópicos com flúor podem ser autoaplicados usando géis,
enxaguatórios bucais ou vernizes. O método de aplicação deve ser selecionado com base na capacidade
do paciente de usar o método de aplicação.
109
Profissional de Saúde Bucal

Todos os pacientes com AF requerem cuidados dentários profissionais. A equipe de saúde bucal deve
incluir um dentista e um higienista dental que estejam cientes das complexidades dos problemas de
saúde bucal em pacientes com AF e, quando necessário, possam incluir outros especialistas em odontologia.
Quando apropriado, a equipe de atendimento odontológico trabalhará em estreita colaboração com o
especialista em atendimento primário de FA para fornecer atendimento coordenado e abrangente.
Provas Orais
Os indivíduos devem receber exames orais e dentários de rotina a cada seis meses.
Os exames podem ocorrer com mais frequência se ocorrerem alterações nas condições médicas e/ou
odontológicas do paciente, como o desenvolvimento de periodontite, diabetes ou xerostomia. Além disso,
os pacientes com AF têm maior risco de desenvolver HNSCC ou câncer oral; portanto, os objetivos primários
dos exames bucais profissionais incluem a prevenção e detecção precoce de doenças bucais, como cárie
dentária, gengivite, periodontite e câncer bucal.
Métodos de exame oral para detecção de câncer em pacientes com FA e recomendações para biópsia são
discutidos no Capítulo 5.
Durante o exame, o dentista deve avaliar o interior da boca, bem como os tecidos moles da cabeça e
pescoço; quaisquer achados incomuns devem ser mais investigados. A cárie pode ser detectada pelo
exame clínico e radiográfico das superfícies dentárias e restaurações. Alterações na cor, consistência e
contorno das gengivas podem revelar o desenvolvimento de gengivite e periodontite. Além disso, a
inflamação gengival e o acúmulo de placa estão envolvidos no desenvolvimento da doença periodontal,
que tem sido associada a um risco aumentado de câncer de cabeça e pescoço. Assim, as visitas ao
dentista também permitem que a equipe odontológica avalie as práticas de higiene bucal do paciente e
reforce o controle de placa auto-realizado.
Radiografias
Muitas doenças bucais não podem ser detectadas com um exame visual ou físico. As radiografias dentárias
podem ajudar o dentista a encontrar cáries entre os dentes ou sob obturações, diagnosticar doenças da
gengiva e dos ossos e alguns tipos de tumores e planejar melhor as intervenções cirúrgicas. Essas imagens
podem ajudar a detectar e tratar esses problemas ocultos em um estágio inicial, antes que um tratamento
mais extenso seja necessário. Radiografias e outras modalidades de imagem são usadas para diagnosticar
e monitorar doenças bucais, bem como para monitorar o desenvolvimento dentofacial e o progresso ou
prognóstico da terapia. No entanto, as radiografias só devem ser realizadas quando houver a expectativa de
que as informações adicionais que elas podem fornecer possam resultar em melhor atendimento ao paciente.
Assim, o dentista deve pesar os benefícios de um exame radiográfico contra o risco de expor um paciente a
raios-x, cujos efeitos se acumulam de múltiplas fontes ao longo do tempo. Com base no histórico de saúde do
paciente e vulnerabilidade a doenças bucais, o dentista pode fazer essa avaliação no interesse de cada
paciente.
110
A American Dental Association e a US Food and Drug Administration elaboraram recomendações para a seleção
de pacientes para exames radiográficos dentários [14], que podem servir como uma estrutura para dentistas que
tratam pacientes com AF. De acordo com esse documento, o cirurgião-dentista é aconselhado a realizar um exame
clínico, considerar os sinais, sintomas e histórico médico e oral do paciente, bem como considerar a idade do
paciente e sua vulnerabilidade a fatores ambientais que possam afetar a saúde bucal. Essas informações
diagnósticas e avaliativas podem determinar o tipo de exame de imagem a ser usado ou a frequência de
seu uso.
Uma vez determinada a necessidade de radiografias, um esforço consciente deve ser feito pelo dentista para
reduzir os riscos de radiação das radiografias dentárias, incluindo limitar o número de radiografias, usar
equipamentos de proteção (por exemplo, aventais de chumbo e colares de tireoide) e usar filmes de velocidade
mais rápida e imagens digitais.
Exposição à radiação de radiografias dentárias Quando
feitas corretamente, as radiografias dentárias fornecem exposição limitada à radiação (Tabela 1). Na verdade, as
fontes naturais de radiação podem fornecer mais exposição à radiação do que os raios-x dentários.
Por exemplo, um exame de raio-x dentário panorâmico pode expor um paciente a apenas cerca de 1
milirem, enquanto um voo cross-country expõe um indivíduo a 5 milirem de radiação cósmica. Além disso, o
Conselho Nacional de Proteção contra Radiação estima que o residente médio dos EUA receba cerca de
360 milirem de radiação a cada ano. A exposição pode ser minimizada ainda mais com o uso de radiografias
digitais [15].
Tabela 1. Doses efetivas de radiação de vários procedimentos de raios X odontológicos [16].
Tipo de Raio X µSv mSv eu morro
Panorâmico 6–11 0,006-0,011 0,6-1,1
Cefalometria 6–11 0,006-0,011 0,6-1,1
tomografia da ATM 2 0,002 0,2
Intraoral de boca cheia 10–15 0,01-0,015 1-1,5
Bitewings (4 raios-x) 2–3 0,002-0,003 0,2-0,3
TC de mandíbula 150–700 0,15-0,7 15-70
PA e lat. radiografia de tórax 170 0,17 17

(para comparação)
Radiação de fundo por ano (para 3.600 3.6 360

comparação)
111
Tratamentos Dentários Restauradores
Obturações e Materiais Restauradores

Obturações dentárias podem ser usadas para restaurar a função dos dentes danificados ou cariados.
Existem vários materiais de preenchimento dentário disponíveis. Obturações de amálgama, que são
feitas de mercúrio, prata, estanho, cobre e outros metais residuais, têm sido usadas extensivamente por
muitas décadas. Obturações de amálgama são fáceis de colocar, fortes e têm boa longevidade.
No entanto, ainda não está claro se o mercúrio nas obturações de amálgama é prejudicial à saúde [17].
Portanto, o uso de restaurações de amálgama em pacientes com FA deve ser limitado até que mais
pesquisas estejam disponíveis.
As resinas sintéticas da cor do dente, conhecidas como resinas compostas, podem ser usadas como
material restaurador ou adesivo. As resinas compostas são aprovadas para uso em todos os dentes e
podem substituir o uso de amálgama em dentes molares. No entanto, os pacientes devem ser alertados
de que as restaurações compostas estão associadas a um aumento na ocorrência de cáries secundárias
e sensibilidade dentária. As resinas compostas podem ser uma preocupação potencial para pacientes
com AF devido à presença de bisfenol A (BPA), que pode ter propriedades estrogênicas desreguladoras
do sistema endócrino. No entanto, os potenciais efeitos nocivos do BPA permanecem controversos e
nenhum risco inaceitável para o paciente foi reconhecido [18]. Além disso, a exposição ao BPA pode
ser reduzida limpando e enxaguando as superfícies de selantes e compósitos imediatamente após a
colocação [19].
A melhor maneira de evitar a necessidade de qualquer material restaurador é diminuir o risco de cárie
do paciente. Isso pode ser alcançado buscando uma higiene bucal ideal em casa, seguindo uma dieta
balanceada (pobre em sacarose) e tendo acesso ao flúor conforme apropriado.
Tratamento ortodôntico
O uso de aparelhos para reposicionar os dentes não deve representar um problema para pacientes com
AF que não são neutropênicos ou imunocomprometidos. No entanto, os bráquetes e os fios do aparelho
podem causar trauma e inflamação crônica em alguns pacientes. Como foi relatado que a irritação física
crônica está associada ao câncer oral em estudos clínicos [20, 21], esforços devem ser feitos para evitar
essa irritação em pacientes com AF. Recentemente, novos métodos de tratamento ortodôntico usando
alinhadores transparentes foram desenvolvidos, evitando a necessidade de braquetes e fios tradicionais
em certos casos.
Implantes dentários
Os implantes dentários são cilindros de titânio que são implantados no osso maxilar para substituir os
dentes perdidos. Eles agem como raízes artificiais para manter coroas ou dentaduras no lugar. Deve-se
notar que FA não é uma contra-indicação para implantes dentários. Um paciente com FA deve ser estável
(ou seja, não imunocomprometido e não trombocitopênico) e atender a todos os requisitos
112
requisitos de rotina para implantes, como volume ósseo suficiente e capacidade de manter uma boa
higiene oral.
Cirurgia Oral
Cirurgiões orais e maxilofaciais estão envolvidos no diagnóstico e tratamento de doenças, lesões e
defeitos da região oral e maxilofacial. Razões comuns para visitar o cirurgião oral incluem remoção de
dentes (incluindo remoção dos terceiros molares), tratamento de infecções dentárias, biópsia de lesões
orais ou reconstrução com implantes dentários. Os pacientes também podem precisar consultar um
cirurgião oral para o tratamento de traumas na região oral ou nos ossos faciais. A maioria dos procedimentos
pode ser realizada com segurança e conforto no consultório do cirurgião-dentista, onde a sedação é
frequentemente utilizada. As técnicas de sedação usadas em um consultório de cirurgia oral são muito
semelhantes àquelas usadas durante um aspirado ou biópsia de medula óssea de um paciente com FA.
Pacientes com FA que não são imunocomprometidos e não trombocitopênicos geralmente podem ser tratados
de forma rotineira. O cirurgião oral pode precisar consultar o hematologista do paciente sobre quaisquer
dúvidas ou preocupações.
Manifestações orais associadas a

Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi pode se manifestar de diversas formas na cavidade oral dos portadores da
doença. Muitas dessas manifestações também ocorrem em crianças saudáveis, por isso ainda não está claro
se elas estão associadas à própria FA ou a tratamentos para insuficiência da medula óssea (BMF), como
quimioterapia e radiação usadas durante o transplante de células hematopoiéticas (TCH), que são conhecidos
afetar adversamente o desenvolvimento dos dentes e mandíbulas em crianças menores de 12 anos.
Independentemente disso, é importante que os pacientes com AF sejam avaliados quanto a problemas de
desenvolvimento dentário e esquelético que incluem:
• Agenesia, microdentia ou micrognatia • Dentes
supranumerários ou atraso no desenvolvimento de dentes permanentes • Mudanças
na cor do esmalte dentário ou formato anormal do dente, rotação ou
posição
• Desenvolvimento retardado dos dentes (geralmente dentes permanentes), incluindo perda retardada de
dentes decíduos e erupção dos dentes permanentes em comparação com pares saudáveis
Úlceras Orais
Úlceras orais ocorrem com frequência em pacientes com AF e podem causar ansiedade devido ao alto risco
de câncer bucal nesses indivíduos. Úlceras orais ou quaisquer lesões orais que não resolvam precisam ser
avaliadas por um profissional de saúde. A lesão oral mais grave associada à FA é o câncer oral (ver Capítulo
5).
113
É extremamente importante para os médicos diferenciar entre aftas, ulcerações causadas por uma
condição conhecida como estomatite aftosa e ulcerações orais devido a outras causas potenciais.
As aftas são lesões que geralmente se desenvolvem após um trauma relativamente leve e cicatrizam
em aproximadamente 4 a 7 dias. A estomatite aftosa é caracterizada por múltiplas úlceras que ocorrem
simultaneamente e podem recorrer até uma vez por mês (assim como as úlceras anteriores estão
cicatrizando). A maioria dos casos de estomatite aftosa pode ser tratada com esteroides tópicos aplicados
diretamente na úlcera (Tabela 2).
Tabela 2. Manejo das ulcerações recorrentes.
Tratamento Esquema de Dose e Tratamento
Anestésicos tópicos lidocaína viscosa a 2%; solução de doxepina
Agentes de revestimento tópico Filme de hidroxipropilcelulose (zilactina)
Corticosteróides tópicos gel de clobetasol a 0,05%; gel de flucinonida a 0,05%; 0,1 mg/ml
de elixir de dexametasona; budesonida inalador
injeção intralesional 40 mg/ml de triancinolona (0,1 - 0,3 ml)
terapia sistêmica 0,5-1 mg/kg de prednisona; talidomida
Úlceras bucais neutropênicas

Pacientes com neutropenia podem desenvolver úlceras orais clinicamente indistinguíveis de aftas. Essas
úlceras neutropênicas podem se desenvolver espontaneamente ou após um trauma leve (como uma
mordida leve), mas tendem a piorar e se tornar dolorosas. Úlceras neutropênicas podem ser uma indicação
precoce de doenças da medula óssea, como anemia aplástica ou leucemia, embora sinais e sintomas
sistêmicos adicionais de doença da medula óssea frequentemente estejam presentes. Além disso, as
terapias contra o câncer, como a quimioterapia, podem causar neutropenia grave e ulcerações
neutropênicas.
Úlceras na boca induzidas por vírus
As infecções recorrentes pelo vírus do herpes simples (HSV) podem causar ulcerações da mucosa oral
e do lábio. Essas lesões geralmente estão associadas à disfunção imunológica que costuma acompanhar
a anemia aplástica grave, a síndrome mielodisplásica e a leucemia. As lesões também podem surgir
após altas doses de quimioterapia ou transplante de células hematopoiéticas (HCT).
114
Problemas de saúde bucal associados ao osso

Falha medular
A insuficiência da medula óssea (BMF) contribui para problemas significativos de saúde bucal,
incluindo aumento de infecções bacterianas, virais e fúngicas, aumento da gengiva, sangramento,
dor e outras neuropatias faciais. A Tabela 3 descreve as causas subjacentes desses problemas
de saúde bucal em pacientes com AF e fornece recomendações para o tratamento.
Tabela 3. Manejo dos problemas de saúde bucal durante a falência da medula óssea.
Saúde Bucal Causas) Gestão

Problema
sangramento Trombocitopenia Evita traumas bucais; Prevenir a

infecção
bacteriano Perda de glóbulos brancos, especialmente Manter excelente oral

infecções neutrófilos; infecção secundária de lesões higiene; colutórios
orais traumáticas antibacterianos; antibióticos
sistêmicos para infecções graves
Infecções fúngicas Perda de glóbulos brancos, especialmente Antifúngicos tópicos (nistatina ou

(principalmente leveduras) neutrófilos; perda da função da glândula clotrimazol) para infecções fúngicas
salivar; uso de antibióticos sistêmicos orais; antifúngicos sistêmicos para
infecções extensas
Infecções virais Disfunção imune, incluindo neutropenia Medicamentos antivirais

(vírus herpes sistêmicos (aciclovir ou valaciclovir)
simplex, vírus
varicela zoster,
citomegalovírus ou
Coxsackie
vírus de grupo)
Cicatrização retardada de Perda de glóbulos brancos, especialmente Obter fechamento primário de

neutrófilos dos tecidos orais, resultando
anemia severa em infecções secundárias; extração ou locais cirúrgicos;
reduzir o risco de trauma e
irritação; prevenir infecção
secundária
Aumento da gengiva, Acúmulo de células leucêmicas na gengiva Manter uma excelente

sangramento e tecido dolorido, geralmente em resposta à gengivite; higiene oral; tratar a doença
aumento da gengiva induzido por medicamentos leucêmica; considere a modificação
da medicação
Neuropatias Compressão de feixes nervosos por Tratar a doença leucêmica

faciais e orais células leucêmicas, resultando em dormência e
(danos nos nervos) formigamento
115
Higiene Oral Antes e Depois da Célula Hematopoiética

Transplante
O tratamento e manejo do BMF pode resultar em um amplo espectro de complicações orais
para pacientes com FA. Prevenir e controlar as complicações orais pode melhorar a qualidade de vida
do paciente e, em muitos casos, potencialmente melhorar os resultados do tratamento do paciente.
Exame Oral Pré-Transplante de Células Hematopoiéticas
Antes do tratamento para BMF com HCT, os pacientes devem passar por um exame oral
completo e avaliação odontológica. O atendimento odontológico deve se concentrar na eliminação de
quaisquer doenças orais e dentárias que possam contribuir para complicações orais durante o tratamento.
Dentes com mau prognóstico a longo prazo devido a doença periodontal e/ou dentes considerados não
restauráveis devem ser extraídos. Em situações onde as extrações não são possíveis devido ao estado
médico do paciente, antibióticos de liberação prolongada podem ser colocados em bolsas periodontais
profundas para reduzir os níveis de bactérias na região por várias semanas e, assim, reduzir o risco de
infecções periodontais.
Os pacientes devem ser informados sobre as possíveis complicações orais do HCT, incluindo as
causas, prevenção e tratamento das complicações. Os pacientes devem aceitar a responsabilidade
de manter o mais alto nível de higiene oral e aderir aos protocolos para reduzir o risco de complicações
orais de BMF e HCT.
Cuidados Bucais Pós-Transplante de Células Hematopoiéticas
Os cuidados bucais de rotina após o TCH são essenciais para ajudar a manter a saúde bucal e prevenir
infecções e problemas de sangramento associados à gengivite e à doença periodontal. Assim que os exames
dentários forem retomados após o HCT, o dentista deve examinar cuidadosamente os dentes e os tecidos
periodontais do paciente, e imagens de raio-x devem ser obtidas se as imagens pré-transplante não estiverem
disponíveis. No entanto, o tratamento odontológico eletivo de rotina, incluindo limpezas e restaurações
dentárias, deve esperar até que o sistema imunológico do paciente esteja suficientemente recuperado.
Se um paciente precisar urgentemente de tratamento odontológico antes que o sistema imunológico se

recupere, o dentista e o médico devem determinar quais cuidados médicos de suporte adicionais são
necessários. Os cuidados de suporte podem incluir antibióticos profiláticos, administração de imunoglobulina
G, ajuste das doses de esteroides e transfusões de plaquetas se o paciente tiver risco significativo de
sangramento. Os regimes profiláticos de antibióticos parecem ser eficazes, sendo os regimes estendidos se
houver infecção dentária em curso ou se houver preocupação com a cicatrização retardada. Os dentistas
devem minimizar o spray do equipamento odontológico usando diques de borracha e dispositivos de sucção
de alto volume para reduzir as chances de um paciente se recuperando de HCT inalar quaisquer substâncias
infecciosas ou perigosas durante o tratamento odontológico.
116
tratamento. A equipe de atendimento odontológico também deve ter como objetivo reduzir a complexidade dos
tratamentos e encurtar os tempos de tratamento.
Resumo
Pacientes com AF têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma espinocelular
de cabeça e pescoço (HNSCC). Vários estudos destacaram o papel da higiene bucal
adequada na prevenção do HNSCC e, embora as evidências ainda não sejam
conclusivas, recomenda-se que todos os pacientes com AF sigam as melhores
práticas de cuidado e avaliação bucal. Todos os pacientes com AF, incluindo
pediátricos e adultos, devem ser avaliados por um dentista a cada seis meses. O
exame oral para HNSCC deve começar até os 10 anos de idade (consulte o Capítulo
5). Pacientes com AF são encorajados a desenvolver excelentes práticas de higiene
bucal em casa, que incluem escovação duas vezes ao dia, remoção da placa entre
os dentes e evitar cremes dentais com triclosan ou peróxido de hidrogênio e
enxaguatórios bucais com álcool. Radiografias digitais usadas para avaliações
odontológicas de rotina não aumentam o risco de câncer e
apoiar atendimento odontológico abrangente para cárie dentária ou problemas

orais adicionais comuns a pacientes com FA. A saúde bucal de pacientes com
FA submetidos a TCH deve ser monitorada de perto antes e depois do transplante.
O Fanconi Anemia Research Fund reconhece as seguintes contribuições dos autores para o
5ª edição:
David K. Fiaschetti, DDS
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118
Capítulo 7
Cuidados Ginecológicos para Mulheres
Introdução
Pacientes com anemia de Fanconi (AF) agora têm uma alta probabilidade de
atingir a idade reprodutiva devido aos avanços nos cuidados clínicos que
aumentaram a expectativa de vida. À medida que os pacientes com FA atingem a
idade adulta jovem, as preocupações de saúde específicas de gênero devem ser
monitoradas e tratadas. Este capítulo fornece uma visão geral dos problemas
clínicos que pacientes do sexo feminino com FA podem enfrentar durante sua vida reprodutiva.
Esses problemas incluem atraso puberal, menarca irregular, insuficiência
ovariana primária, início precoce da menopausa, redução da fertilidade e da
expectativa de vida reprodutiva e câncer ginecológico. Diretrizes de cuidados
clínicos para complicações ginecológicas que podem ocorrer durante e após o
transplante de células hematopoiéticas (HCT) também são discutidas.
Puberdade e Menarca
Aproximadamente 9 em cada 10 mulheres saudáveis apresentam menarca dentro de três anos após o
desenvolvimento dos brotos mamários, o que geralmente ocorre aos 11 anos e antes dos 16 anos.
A maioria das pacientes do sexo feminino com AF passa pela puberdade dentro de uma faixa etária normal; no
entanto, algumas podem apresentar atraso puberal ou não ter menarca até meados da adolescência. O atraso
puberal é definido como o desenvolvimento do broto mamário atrasado até os 13 anos de idade ou 14 anos para indivíduos
119
que têm baixo peso corporal [1, 2]. O atraso puberal em pacientes do sexo feminino com AF pode resultar de
baixo índice de massa corporal ou transplante de células hematopoiéticas (HCT) realizado durante a infância.
Pacientes do sexo feminino com AF que não têm desenvolvimento mamário aos 13 anos ou não iniciaram
seus períodos dentro de três anos após o desenvolvimento dos brotos mamários (aos 15 anos) devem ser
avaliadas quanto à disfunção hipotalâmica [1-3]. Conforme discutido no Capítulo 10, muitas pacientes do
sexo feminino com AF apresentam outros distúrbios endócrinos, incluindo hipotireoidismo e disfunção
hipotalâmica [4]. O hipotireoidismo, se não reconhecido e não tratado, pode contribuir para períodos
irregulares e infertilidade. O hipogonadismo hipotalâmico está associado a puberdade tardia, amenorreia e
infertilidade [3]. Se a puberdade for atrasada ou não ocorrer, os pacientes podem precisar de suplementação
hormonal para otimizar o crescimento [4-6].
Menorragia
Pacientes do sexo feminino com FA podem apresentar menorragia, ou sangramento menstrual intenso,
como resultado de trombocitopenia ou ciclos anovulatórios. A menorragia pode causar anemia e apresentar
a necessidade de transfusão de sangue. Além disso, para mulheres com AF com menstruação normal que
também apresentam anemia grave, pode ser benéfico suprimir a menstruação para limitar qualquer perda de
sangue que possa piorar a anemia. Pacientes do sexo feminino com AF que apresentam sangramento
menstrual intenso devem ser submetidas a um hemograma completo. Um ultrassom pode ser realizado para
descartar outras causas potenciais de sangramento menstrual excessivo, como pólipos ou miomas
submucosos que se formam no revestimento do útero.
Problemas ginecológicos associados a

Transplante de Células Hematopoiéticas
Supressão Menstrual
Regimes de transplante de células hematopoiéticas (HCT) geralmente resultam em anemia grave e
trombocitopenia; portanto, a supressão menstrual é normalmente recomendada para pacientes do sexo
feminino com FA durante o HCT. Idealmente, os medicamentos que suprimem o sangramento menstrual
devem ser iniciados um a dois meses antes do HCT para aumentar a probabilidade de que a menstruação
cesse no momento do HCT. As opções para a supressão da menstruação em pacientes com AF incluem
hormônios reprodutivos, como estrogênio, progesterona e uma classe de medicamentos conhecidos como
agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) [7]. Medicamentos contendo estrogênio aumentam
o risco de tromboembolismo venoso e, dependendo do diagnóstico ou regime de tratamento da paciente,
medicamentos contendo estrogênio podem ser contraindicados. O acetato de leuprolida, um tipo de agonista
de GnRH, demonstrou ser eficaz na indução da supressão hormonal ovariana em pacientes do sexo feminino
agendadas para HCT [8-11]. Pacientes que estão sendo tratadas com acetato de leuprolida para reduzir o
sangramento menstrual excessivo também podem tomar hormônio oral adicional (terapia "add-back",
geralmente com o progestágeno noretindrona) para
120
gerenciar quaisquer sintomas da menopausa e prevenir a osteoporose, que está associada à exposição a longo
prazo (ou seja, mais de 6 meses) ao acetato de leuprolida e outros agonistas de GnRH [5].
Doença Genital do Enxerto Contra o Hospedeiro
Pacientes do sexo feminino com AF submetidas a TCH podem apresentar doença do enxerto contra o
hospedeiro (GvHD) (ver Capítulo 3) na área anogenital. A ampla variação na incidência relatada de GvHD
vulvovaginal de 3-49% sugere que a verdadeira taxa é provavelmente desconhecida [12, 13]. Os sintomas
incluem dor ou prurido vulvovaginal, disúria, dispareunia, dificuldade na inserção do tampão ou sangramento pós-
coito. Os achados do exame incluem eritema da pele vulvar e dor ao toque suave, com alterações diagnósticas
específicas da mucosa (denominadas características semelhantes a líquen plano ou esclerose líquen), fissuras,
erosões, cicatrizes vulvares ou vaginais, incluindo perda da aparência vulvar normal (incluindo dobras vulvares ).
Terapias tópicas, incluindo esteróides e moduladores imunológicos, anéis vaginais de estrogênio e dilatadores,
são os pilares do tratamento [14]. Exames genitais para pacientes com AF do sexo feminino que foram submetidas
a HCT devem incluir exame para os achados acima e para distinguir GvHD genital de outras condições, incluindo
doença genital relacionada ao HPV [12, 15].
Insuficiência ovariana primária

Em média, a menopausa normalmente é diagnosticada por volta dos 51 anos para as mulheres nos EUA
A menopausa que ocorre antes dos 40 anos é considerada prematura. Por outro lado, a maioria das pacientes
do sexo feminino com AF apresenta insuficiência ovariana primária (IOP) por volta dos 30 anos. O diagnóstico
médico de POI às vezes é chamado de “menopausa prematura”. Na IOP, também descrita como diminuição da
reserva ovariana, a função ovariana pode ser intermitente. Até 10% das mulheres com IOP apresentam concepção
espontânea. A insuficiência ovariana primária é um espectro de baixa reserva ovariana, declínio da função
ovariana, redução da fertilidade e deficiência de estrogênio. Os níveis de hormônio folículo estimulante (FSH)
medidos duas vezes, com dois meses de intervalo e níveis persistentemente elevados, juntamente com
menstruações irregulares, confirmam o diagnóstico de POI. Em meninas submetidas a terapia gonadotóxica antes
da menarca (por exemplo, em esquemas de HCT), a ausência ou interrupção do desenvolvimento puberal
juntamente com FSH elevado são indicativos de IOP. As duas principais funções do ovário são produzir os
hormônios estrogênio e progesterona e liberar ovócitos maduros para fertilidade. Em pacientes com IOP, ambas
as funções são afetadas.
Do ponto de vista da produção hormonal, qualquer paciente com AF do sexo feminino submetida a
terapia gonadotóxica antes ou depois da puberdade deve ser monitorada quanto a POI. Para pacientes
pré-púberes, o FSH deve ser medido anualmente até que seja determinado se a terapia hormonal é
indicada para iniciar o desenvolvimento puberal. Esse monitoramento normalmente é feito em consulta com
um endocrinologista. Terapia hormonal para o desenvolvimento puberal
121
é composto de doses incrementais de hormônio durante as quais a altura (o “surto de crescimento

puberal normal”) também é monitorada. Para pacientes que não foram submetidas a terapia
gonadotóxica e que estão na pós-puberdade, sugere-se o monitoramento clínico do padrão
menstrual e o monitoramento periódico do FSH.
Terapia Hormonal
O tratamento hormonal ideal para pacientes femininas com AF diagnosticadas com IOP serve para
repor os hormônios que seriam produzidos pelo ovário antes da menopausa, tornando o tratamento
distintamente diferente da terapia hormonal para a menopausa que se concentra nos sintomas da
menopausa. Dois tipos de terapia hormonal podem ser administrados a mulheres com AF que têm
IOP até os 50 anos de idade: pílulas anticoncepcionais orais (OCPs) ou terapia hormonal pós-
menopausa (também conhecida como terapia hormonal, HT), que consiste em doses baixas a
fisiológicas de estrogênio e progestágenos. Qualquer abordagem para HT é superior a nenhuma
terapia em relação aos efeitos nos ossos e outros aspectos da saúde [16, 17]. Muitos médicos e o
American College of Obstetricians (ACOG) favorecem recomendações de regimes pós-menopausa
com estrogênio suficiente (doses ligeiramente mais altas) para manter a saúde óssea [17, 18].
Grandes estudos comparando várias doses e tipos de TH para contracepção hormonal não foram
realizados. Dada a pouca idade de início da IOP, as mulheres com AF podem se beneficiar do uso de
contraceptivos orais em vez de TH para prevenir a gravidez. A dose na TH é menor e, portanto, pode
não ser eficaz na prevenção da gravidez. Esta é uma oportunidade para a tomada de decisão
compartilhada sobre o uso de contraceptivos orais versus terapia hormonal da menopausa para uma
ótima saúde óssea.
Além disso, os contraceptivos orais administrados a mulheres na pré-menopausa protegem contra o
câncer de ovário e provavelmente têm um impacto mínimo no risco de câncer de mama na população
em geral, bem como em pacientes com variantes nos genes FANCS/ BRCA1 e FANCD1/ BRCA2 [16,
19] . Se o mesmo efeito protetor dos contraceptivos orais ocorre em indivíduos com POI ou AF que
têm variantes no gene FANCD1/ BRCA2 é desconhecido [20, 21].
As mulheres na população em geral que sofrem IOP e não usam TH tendem a ter taxas mais
altas de osteoporose, doenças cardiovasculares e acidentes vasculares cerebrais, doenças gerais e
morte em comparação com aquelas que tomam hormônios [22]. Também não está claro se os riscos
de TH descritos em mulheres na pós-menopausa são os mesmos para mulheres com IOP que estão
repondo e recebendo níveis fisiológicos de hormônio. Portanto, a TH deve ser recomendada para
mulheres com AF que têm IOP e não estão usando contraceptivos. Os objetivos da HT na POI incluem
níveis que mantêm a saúde óssea, cardiovascular e sexual [16]. A terapia hormonal também continua
sendo o tratamento mais eficaz para os sintomas da menopausa (Tabelas 1 e 2).
122
Tabela 1. Medicamentos para controle de ondas de calor durante a menopausa.
Agente Tipo de Droga Dose Comentários
Combinado Terapia hormonal Vários orais e Geralmente contra-indicado para sobreviventes

hormônio (estrogênio e opções transdérmicas de câncer de mama; terapia combinada
progestagênio) (HT) [23] (adesivo de pele) estão recomendada para pacientes com útero; os
disponíveis pacientes podem apresentar sangramento
uterino após a interrupção da terapia
Fluoxetina, Serotonina seletiva Fluoxetina: 20 mg por As contra-indicações incluem

Paroxetina [24] inibidor de recaptação dia síndrome neuroléptica, síndrome
(URSS) Paroxetina: 10-25 serotoninérgica; Interações medicamentosas
mg por dia com tamoxifeno
escitalopram ou SSRIs Escitalopram: 10-20 As contra-indicações incluem

Citalopram [24] mg por dia síndrome neuroléptica, síndrome
Citalopram: 10-20 serotoninérgica; pode ser usado com
mg por dia tamoxifeno
venlafaxina, Inibidor Venlafaxina: As contra-indicações incluem

Desvenlafaxina [24] seletivo da 37,5-150 mg por dia síndrome neuroléptica, síndrome
recaptação de norepinefrinaDesvenlafaxina: serotoninérgica; pode ser usado com
(SNRI) tamoxifeno; efeitos colaterais, incluindo boca
100-150 mg por dia seca, anorexia e náusea, são mais comuns em
doses mais altas
Gabapentinoides [24] Anticonvulsivante 300 mg por via oral Melhora nas ondas de calor; efeitos
até três vezes por dia colaterais, incluindo tontura, instabilidade
e sonolência, inicialmente experimentados,
geralmente melhoram com o tempo
Acetato de Hormônio 20-40 mg por dia As pacientes podem apresentar

megestrol [23] (progestágeno) sangramento após a interrupção da terapia;
pode causar inchaço; estimula o apetite
Hormônio Noretindrona NA: 5-10mg por dia Os efeitos colaterais incluem inchaço, ganho de
(progestágeno) peso, dor de estômago, diarréia, gases
Estrogênios Hormônio (estrogênio 0,625mg/20 mg e Os efeitos colaterais incluem espasmos

conjugados e selecionado por dia musculares, náuseas, vômitos, diarreia, dor
bazedoxifeno [23, modulador do receptor abdominal
25, 26] de estrogênio (SERM))
extrato de pólen Pólen de flores, não 2 comprimidos por dia Sem contraindicação, mesmo se for alergia
[24, 27, 28] hormonal a abelhas; sempre verifique com o médico
antes de iniciar qualquer medicamento
Cloridrato Anti-hipertensivo 0,1 mg por via oral duas vezes Usado com menos frequência; efeitos
de clonidina [24] ao dia, ou 0,1 mg por colaterais incluem hipotensão, tontura,
adesivo transdérmico boca seca, tontura, sedação e constipação
semanalmente
123
Tabela 2. Medicamentos hormonais para controle da secura vaginal e sintomas geniturinários

da menopausa.
Agente Tipo de Droga Dose Comentários
Tratamentos hormonais creme hormonal ½-1 aplicador completo Confuso; absorvido na

[29] (estrogênio) inserido na vagina na hora circulação geral
de dormir por 10 dias; duas
vezes por semana depois
disso para manutenção
Anel vaginal de Anel hormonal 1 anel 7,5 mcg/24h, Minimamente absorvido na

estradiol [30] (estrogênio) inserido na vagina a cada 3 circulação geral; anéis de
meses dose mais alta requerem uso
de progestágeno
Comprimidos de estradiol Hormônio (estrogênio) 10 mcg comprimido Absorção mínima na

[31, 32] 1 comprimido inserido na circulação geral
vagina na hora de dormir por
14 dias; duas vezes por
semana depois disso para
manutenção
Descobertas da Women's Health Initiative, um estudo em andamento sobre problemas de

saúde em mulheres na pós-menopausa, inicialmente relataram que a TH estava associada a
um risco ligeiramente aumentado de câncer de mama e aumento dos riscos de ataque cardíaco,
derrame e doença tromboembólica, enquanto protegia contra a perda óssea [ 33]. No entanto, uma
reavaliação recente desses dados de estudo sugere que o tratamento contínuo com estrogênio sozinho
diminui ou não tem efeito no risco de câncer de mama [34]. Estas observações podem não se aplicar a
todas as preparações de estrogênio, uma vez que nem todos os estrogênios foram estudados e o tipo de
estrogênio estudado pode ter efeitos protetores na mama. É importante ressaltar que apenas as mulheres
que se submeteram à histerectomia são candidatas à terapia apenas com estrogênio, e a terapia
combinada com estrogênio e progestágenos resultou em um risco ligeiramente aumentado de câncer de
mama. No entanto, conforme declarado acima, esses riscos foram observados em mulheres na pós-
menopausa e não se acredita que se apliquem a mulheres mais jovens com IOP.
Densidade Óssea
A maioria das crianças e adolescentes com AF tem uma densidade mineral óssea normal quando os
resultados são ajustados para estatura [35]; no entanto, pacientes do sexo feminino com AF podem ter
baixa densidade óssea devido aos efeitos colaterais do tratamento com TCH. Indivíduos que sofrem IOP
antes do pico de massa óssea aos 30 anos e que não usam terapia hormonal correm o risco de fraturas
ósseas e podem desenvolver osteoporose com maior perda óssea. Existem muitas opções de tratamento
para a osteoporose, incluindo medicamentos conhecidos como bisfosfonatos, incluindo alendronato e
risederonato, que impedem a reabsorção óssea e hormônios (estrogênio e raloxifeno), que constroem
ossos. Pacientes que não toleram medicamentos orais ou que são resistentes a
outros tratamentos podem se beneficiar de infusões de ácido zoledrônico ou teriparatida. Prevenir
124
perda óssea, a maioria dos pacientes com AF na pós-menopausa, incluindo aqueles com POI,
devem tomar suplementos de cálcio (1200-1500 mg por dia) e vitamina D (400-800 UI por dia). Muitas
mulheres têm deficiência de vitamina D, possivelmente em parte devido ao uso de protetor solar, que
pode reduzir a quantidade de vitamina D que o corpo produz em resposta à exposição à luz solar. Os
níveis de vitamina D podem ser testados para determinar se a suplementação é necessária.
saúde sexual
É importante que os médicos rastreiem e abordem as questões de saúde sexual porque a
sexualidade é um aspecto importante da qualidade de vida. A insuficiência ovariana primária pode
ser acompanhada por muitos sintomas que podem prejudicar a função sexual da mulher, incluindo ondas
de calor, secura vaginal e dispareunia (tratamentos hormonais sugeridos para esses sintomas são
discutidos acima e mostrados nas Tabelas 1 e 2). Condições relacionadas a tratamentos anteriores, como
GvHD vulvovaginal, também podem afetar a função sexual.
O tratamento para disfunção sexual é individualizado para o paciente. A terapia hormonal e muitas
opções não hormonais existem para controlar os sintomas da menopausa (uma amostra das opções
disponíveis pode ser encontrada nas Tabelas 1 e 2). Para pacientes com IOP, a terapia tópica com
estrogênio pode ser necessária, além da TH sistêmica para os sintomas geniturinários da menopausa.
A secura vaginal e a dor durante a relação sexual também podem ser tratadas com produtos de venda
livre, incluindo hidratantes de ação prolongada, lubrificantes, cápsulas e supositórios de vitamina E e
ácido hialurônico vaginal [36-38]. Pacientes com IOP ou GvHD vulvovaginal também podem precisar de
tratamento com dilatadores vaginais se houver estenose vaginal. A fisioterapia, incluindo fisioterapia do
assoalho pélvico, também pode ser apropriada para alguns pacientes. Além disso, mulheres com
condições médicas crônicas podem ter maior risco de depressão, preocupações com a imagem corporal
ou isolamento social, o que também pode afetar a função sexual. As preocupações de saúde mental e/ou
relacionamento relativas à disfunção sexual são melhor abordadas, conforme apropriado, com um
psicólogo, psiquiatra ou um terapeuta de saúde sexual.
Vida reprodutiva, fertilidade e gravidez

Pacientes do sexo feminino com AF podem ter filhos, mas muitas vezes experimentam redução da
fertilidade e redução da expectativa de vida reprodutiva devido à menarca atrasada, menopausa precoce
e fertilidade reduzida [4, 6, 39, 40].
Alguns fatores que afetam a fertilidade e a saúde reprodutiva em mulheres com AF incluem: •
Menopausa precoce • Períodos menstruais pouco frequentes (oligomenorreia) • Ausência de
períodos menstruais (amenorreia) • Radiação e quimioterapia antes do transplante de células
hematopoiéticas (HCT)
125
Contracepção
O aconselhamento contraceptivo é uma parte central do atendimento ginecológico para pacientes com
AF sexualmente ativas que não desejam engravidar; esse aconselhamento inclui pacientes com diagnóstico de
IOP, pois pode ocorrer ovulação imprevisível e aleatória nessas pacientes, resultando em uma chance de 5 a
10% de gravidez espontânea. Se mulheres com AF em idade reprodutiva forem sexualmente ativas e a gravidez
não for desejada, o uso de contracepção é recomendado e a falta de um período menstrual justifica o teste de
gravidez [41]. Pílulas anticoncepcionais orais também podem ser prescritas para melhorar a regularidade
menstrual em pacientes com períodos irregulares.
O aconselhamento contraceptivo de pacientes com AF também oferece uma oportunidade para enfatizar a
importância de práticas sexuais seguras e triagem para infecções sexualmente transmissíveis (IST) [42] e
vacinação contra o papilomavírus humano (HPV) (consulte a página 129 deste capítulo para obter mais detalhes).
Taxas de Fertilidade e Gravidez

Gravidezes foram relatadas em pacientes do sexo feminino com AF, tanto aquelas que foram tratadas com
HCT quanto aquelas que não foram [39, 40]. Em todos os relatórios, pouquíssimas pacientes com AF
engravidam após os 30 anos; a maior parte da gravidez em pacientes com AF ocorre por volta dos 20 anos.
Algumas mulheres com AF cujas gestações ocorreram em idades mais avançadas podem ter formas mais
leves de AF e parecer não afetadas até que o agravamento da anemia relacionada à AF seja diagnosticado
durante a gravidez [43].
A maioria das informações sobre fertilidade em pacientes do sexo feminino com AF que não foram submetidas a
HCT é compilada a partir de relatos de casos, que sugerem que essas mulheres têm uma baixa taxa de gravidez,
variando de 15% entre mulheres em terapia androgênica a 29% para mulheres que não usam androgênios [39 ].
Esta baixa taxa de fertilidade é suportada por modelos animais de FA [6]. As mulheres que concebem enquanto
tomam andrógenos devem descontinuar imediatamente a terapia com andrógenos para minimizar o risco de
masculinizar um feto feminino.
Em relação à gravidez após HCT, entre 101 pacientes do sexo feminino com AF com mais de 16 anos de
idade submetidas a HCT durante um período de 30 anos, apenas 10 pacientes (10%) conceberam e todos
os bebês nasceram antes dos 26 anos [40]. Desses 10 pacientes, quatro tiveram dois bebês cada.
Cinco dessas pacientes apresentaram pelo menos sinais transitórios de insuficiência gonadal antes da gravidez.
Neste estudo, a idade mediana no transplante foi de 12 anos e as gestações ocorreram 4-17 anos após o
TCH [40]. Esta taxa de gravidez é um pouco maior do que as taxas de gravidez relatadas após HCT na
população transplantada em geral. Essa taxa mais alta pode ser devida às doses mais baixas de radiação e
quimioterapia recebidas por pacientes com AF do sexo feminino e sua idade relativamente mais jovem no
transplante.
Monitoramento para insuficiência ovariana primária e infertilidade

Endocrinologistas reprodutivos e outros médicos atualmente avaliam o hormônio antimülleriano (AMH)
como um marcador de “reserva ovariana” ou uma estimativa do número de
126
folículos imaturos que mais tarde podem se tornar ovócitos maduros. O hormônio antimülleriano
é produzido pelos pequenos folículos imaturos no ovário e não varia ao longo do ciclo menstrual, mas
declina lentamente ao longo da vida reprodutiva da mulher. Em um estudo de pacientes do sexo
feminino com FA, o nível de AMH foi extremamente baixo em todas as pacientes com mais de 25
anos, o que reflete a conhecida baixa fertilidade e insuficiência ovariana primária (POI) nessas
mulheres [44]. Além disso, o tratamento quimioterápico demonstrou pelo menos temporariamente
diminuir os níveis de AMH [45]. Considerando essas observações, medir os valores de AMH ao longo
do tempo pode permitir que pacientes do sexo feminino com AF procurem tratamentos de preservação
da fertilidade antes ou quando níveis decrescentes de AMH forem detectados, antes do início da IOP.
Riscos à Fertilidade e Métodos de Preservação da Fertilidade

Pacientes do sexo feminino com FA têm baixa fertilidade em geral e alguns tratamentos
envolvendo quimioterapia ou radiação pélvica podem prejudicar ainda mais a fertilidade futura. Em
particular, os regimes de HCT geralmente requerem quimioterapia e radiação pré-transplante que
representam um risco significativo de infertilidade. Em fevereiro de 2013, o Comitê de Ética da
Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva emitiu diretrizes para preservação da fertilidade e
reprodução em pacientes com câncer [46]. A mensagem mais importante dessas diretrizes é que os
médicos devem informar os pacientes sobre as opções de preservação da fertilidade antes do início
das terapias gonadotóxicas. Os riscos conhecidos de infertilidade e de POI em pacientes femininas
com AF levaram à consideração da criopreservação eletiva de oócitos ou embriões antes que ocorra
insuficiência ovariana primária.
A criopreservação de embriões e óvulos tem uma excelente taxa de sucesso e pode ser
considerada sempre que clinicamente disponível e clinicamente viável. O processo de
criopreservação de embriões ou óvulos requer um mês ou mais. Em ambientes de tratamento de
câncer, não parece comprometer o tratamento oportuno do câncer ou aumentar o risco de mortalidade
[47, 48]. No entanto, o estado médico do paciente e a urgência para concluir as próximas etapas do
tratamento (por exemplo, iniciar terapia urgente para um diagnóstico de câncer) continuam sendo os
problemas limitantes da taxa. Novos protocolos de reprodução assistida estão permitindo um tempo
menor para a coleta de ovócitos.
Outras opções realistas para alcançar a maternidade devem ser discutidas com as pacientes, incluindo
óvulos doados, adoção e barriga de aluguel. Várias opções estão sendo buscadas ativamente, incluindo
agonistas do hormônio liberador de gonadotropina [9], que atualmente são usados para suprimir a
menstruação e, adicionalmente, podem proteger os ovários dos efeitos gonadotóxicos da radiação e
quimioterapia e criopreservação de tecido ovariano [22]. No entanto, métodos comprovados de
preservação da fertilidade são preferidos às opções experimentais.
Alguns pais de crianças com FA exploram o uso de tecnologias de reprodução assistida, como
fertilização in vitro com seleção de embriões e combinação de tecidos para conceber crianças
adicionais que não têm FA. Essas crianças podem fornecer células-tronco para auxiliar no tratamento
precoce de seus irmãos com AF (ver Capítulo 3). Como parte do assistido
127
tecnologias reprodutivas, o diagnóstico genético pré-implantação (PGD) pode ser realizado para identificar
o status de FA dos embriões e implantar apenas aqueles que são negativos para FA (consulte o Capítulo
2). Se o PGD não estiver disponível, a amniocentese ou a biópsia de vilosidades coriônicas (CVS) podem ser
usadas para determinar o estado de AF de um feto durante a gravidez.
Riscos durante a gravidez e o parto

Quando uma paciente com AF concebe, independentemente de ter sido submetida a HCT, um especialista
em medicina materno-fetal deve trabalhar em estreita colaboração com o hematologista da paciente. Os
riscos de gravidez variam de acordo com o estado de saúde atual da mulher, diagnósticos anteriores e
tratamentos anteriores; no entanto, alguns riscos podem ser comuns a todas as mulheres com AF.
Em mulheres que não foram submetidas a HCT, a maior série de casos descobriu que a contagem de
células sanguíneas diminuiu significativamente durante a gravidez em mais da metade das pacientes com
AF; essa diminuição foi associada à trombocitopenia e à necessidade de transfusões de sangue, mas não
aumentou o risco de morte da mãe [39]. Em contraste, taxas semelhantes de transfusão e aumento do risco
de mortalidade foram observadas em pacientes do sexo feminino com outros tipos de anemia aplástica,
uma condição que ocorre quando a medula óssea não produz células sanguíneas suficientes [39]. Em
comparação com pacientes do sexo feminino na população em geral, pacientes com AF que não foram
submetidas a TCH tiveram uma taxa mais alta de complicações na gravidez, como pré-eclâmpsia, eclâmpsia
e abortos espontâneos [39]. Neste mesmo estudo, as pacientes do sexo feminino com AF tiveram uma taxa
maior de cesariana do que seus pares saudáveis, o que foi atribuído à baixa estatura e pelves pequenas das
pacientes com AF; as pacientes com FA também tiveram uma taxa mais alta de falha na progressão durante
o trabalho de parto [39].
Cânceres Ginecológicos
Altas taxas de câncer de células escamosas (CEC) do trato genital inferior, incluindo câncer cervical,
vaginal, vulvar e anal, foram relatadas em pacientes do sexo feminino com AF. Os pacientes que se
submeteram ao HCT – especialmente aqueles que desenvolveram a doença do enxerto contra o hospedeiro
(GvHD) (ver Capítulo 3) – têm um risco maior de CEC em comparação com os pacientes que não se
submeteram ao HCT [49, 50]. Em média, pacientes do sexo feminino com AF tendem a desenvolver câncer
cervical e vulvar aos 25 e 27 anos, respectivamente, enquanto mulheres na população em geral tendem a
desenvolver câncer cervical aos 47 anos e câncer vulvar aos 72 anos [51-53]. Essa diferença de idade significa
que pacientes jovens do sexo feminino com FA têm um risco milhares de vezes maior de câncer vulvar e pelo
menos 100 vezes maior de câncer cervical em comparação com mulheres jovens na população em geral
[51-53]. Por causa disso, o teste de AF deve ser considerado em qualquer paciente diagnosticado com câncer
cervical antes dos 30 anos ou câncer vulvar antes dos 40 anos.
128
Papilomavírus humano e câncer ginecológico em pacientes com

Anemia de Fanconi
Em indivíduos com AF, a detecção de HPV em cânceres anogenitais primários ou de células

escamosas de cabeça e pescoço foi alta em um estudo [54] e baixa em vulvar ou ausente em cânceres
de cabeça e pescoço em dois outros estudos [55, 56]. É importante ressaltar que outros relataram
altas taxas de HPV detectadas em enxaguatórios orais em adultos e crianças [57, 58] e estudos
laboratoriais mostraram que a perda de componentes da via FA nas células da mucosa e da pele
estimula a proliferação de lesões de HPV (através da amplificação do genoma do HPV). Esses estudos
fornecem algumas evidências de que uma via FA intacta funciona para limitar o ciclo de vida do HPV
[59]. A prevalência variável de HPV em cânceres de células escamosas, altas taxas de HPV em
enxaguatórios bucais de uma ampla faixa etária de indivíduos com FA e percepções sobre o importante
papel que a via FA desempenha no controle do HPV juntos ilustram que nossa compreensão atual do
papel de O HPV em tumores relacionados à FA está incompleto e indica que mais pesquisas são
necessárias. As discrepâncias no papel do HPV podem ser devidas a muitos fatores, incluindo
diferenças na quantidade de vírus nos indivíduos estudados, diferenças geográficas na prevalência da
infecção pelo HPV ou diferenças no modo de desenvolvimento do câncer de células escamosas entre
indivíduos com AF. O teste de HPV em mulheres com AF pode ser realizado ao mesmo tempo que o
teste de Papanicolau, embora a ausência de tipos de HPV de alto risco em pacientes com AF não deva
alterar o intervalo de triagem. Indivíduos com lesão intraepitelial escamosa (SIL) do trato genital também
podem necessitar de citologia anal, anuscopia e biópsia da lesão para identificar SIL anal e cânceres.
Recomendações para Vacinação Contra o Papilomavírus Humano

As diretrizes atuais dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA
recomendam a vacinação contra o HPV de rotina para homens e mulheres [60]. Existem muitos
tipos diferentes de HPV; a vacina atual protege contra a aquisição dos nove tipos de HPV mais
comumente associados a cânceres cervicais, vaginais e vulvares e verrugas genitais. A vacina está
disponível para idades de 9 a 45 anos [61]; idealmente, a vacina deve ser administrada antes que o
paciente tenha sido exposto ao HPV por meio de relações sexuais. Três doses da vacina são
recomendadas para indivíduos saudáveis com idade igual ou superior a 15 anos. Para indivíduos
saudáveis de 9 a 14 anos de idade, apenas duas doses da vacina são recomendadas para atingir a
mesma resposta imune [62]. A eficácia a longo prazo da vacinação contra o HPV é desconhecida, mas
estudos mostraram que a imunidade da vacina continua por pelo menos 10 anos em indivíduos
saudáveis [62]. Como pacientes do sexo feminino com FA têm um risco aumentado de câncer de
células escamosas do trato genital inferior, é altamente recomendável que elas recebam a vacinação
contra o HPV a partir dos 9 anos de idade. Pequenos estudos transversais recentes de indivíduos com
FA após a vacinação contra o HPV mostraram uma , resposta durável em comparação com estudos
em voluntários saudáveis, sugerindo que pacientes femininas com AF responderão à vacinação [63,
64]. Atualmente, não se sabe se os pacientes com FA que recebem a vacinação precisarão de todas
as três doses da vacina da série ou de reforços
129
Mais tarde na vida. Embora as vacinas contra o HPV não tratem ou curem doenças existentes relacionadas
ao HPV, elas podem prevenir a aquisição de tipos de HPV não presentes atualmente. Como as vacinas
contra o HPV não previnem todos os cânceres do trato genital inferior observados em mulheres com AF, as
mulheres vacinadas devem passar por exames ginecológicos regulares, incluindo o exame de Papanicolaou.
Recomenda-se a revacinação (ou vacinação) contra o HPV após o transplante, pois isso diminuirá o risco de
contrair o HPV após o TCH e pode reduzir a ocorrência de doenças relacionadas ao HPV, o que, por sua
vez, pode ajudar a minimizar o risco de cânceres secundários [65 ].
Pacientes femininas com FA vacinadas após HCT têm respostas imunes semelhantes àquelas que não
foram submetidas a HCT e mulheres saudáveis [63, 64].
Vigilância do Câncer Ginecológico

A detecção precoce de lesões pré-cancerosas em indivíduos com AF é imperativa para maximizar a
sobrevida. Há um debate em andamento sobre o cronograma de rastreamento de câncer ginecológico para
pacientes do sexo feminino com FA. Embora seja importante estar vigilante, é igualmente importante não
sobrecarregar os pacientes, sujeitando-os a testes extras, ansiedade enquanto aguardam resultados e
procedimentos potencialmente desnecessários. Com esse entendimento, e porque essas pacientes têm um
alto risco de câncer vulvar precoce e atraso puberal, as pacientes com AF do sexo feminino devem começar
a receber rastreamento de câncer ginecológico em uma idade mais jovem do que o normalmente recomendado
para mulheres na população em geral. Pacientes femininas com AF devem começar a fazer exames visuais
da genitália externa aos 13 anos de idade. colo do útero, vagina e vulva. Como comparação, as diretrizes
atuais para mulheres sem FA recomendam iniciar o teste de Papanicolaou aos 21 anos [66].
Recomendações para Colposcopia e Biópsia

A colposcopia da vulva, vagina ou colo do útero deve ser realizada quando quaisquer áreas anormais forem
observadas na inspeção visual ou se um teste de citologia cervical for anormal. As lesões identificadas
durante a colposcopia ou exame de rotina devem ser biopsiadas imediatamente.
Os médicos devem fazer biópsia mesmo das lesões com aparência benigna, pois as lesões malignas
podem ter uma aparência atípica e a biópsia é a única maneira de excluir doença pré-cancerosa que
requer tratamento ou câncer. Qualquer paciente do sexo feminino com AF diagnosticada com lesão
intraepitelial escamosa (SIL, uma condição pré-cancerosa que aumenta o risco de desenvolver câncer)
deve ser submetida a exames ginecológicos com biópsia de todas as lesões identificadas a cada quatro a
seis meses.
Pacientes do sexo feminino com FA e médicos podem encontrar maiores desafios com testes de
Papanicolaou e colposcopia. Pode haver uma taxa mais alta de resultados de testes de Papanicolau
“Insatisfatórios para avaliação” devido a células insuficientes, provavelmente relacionadas ao hipoestrogenismo
da insuficiência ovariana primária. A atrofia vaginal associada ao hipoestrogenismo também pode causar
maior desconforto com exames especulares nessas pacientes. Esse desconforto pode ser minimizado se
130
os médicos realizam exames usando espéculos de tamanho pediátrico ou muito estreitos, mesmo em
pacientes adultos, e lubrificam adicionalmente o espéculo com água morna ou uma fina camada de
lubrificante à base de gel. Procedimentos sob anestesia podem ser apropriados para pacientes selecionados.
Com esses desafios em mente, os médicos precisam avaliar os riscos e os benefícios da adesão
estrita às diretrizes de exame de Papanicolaou e colposcopia acima, que são baseadas na opinião de
especialistas e, às vezes, desenvolver um cronograma de acompanhamento individualizado que realize
a triagem de longo prazo metas. Por exemplo, para pacientes cujos resultados do teste de Papanicolau
são “Insatisfatórios”, as diretrizes atuais da Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical
recomendam a repetição do teste de Papanicolaou em 2 a 4 meses; no entanto, para uma paciente
feminina com AF com genitália externa e exame especular de aparência normal, um intervalo um pouco
mais longo pode ser desejável, particularmente se uma intervenção como estrogênio vaginal for iniciada
para tratar o hipoestrogenismo ou se for necessária sedação para obter o teste de Papanicolaou. Os riscos
e benefícios da colposcopia para uma paciente com colo do útero e trato genital visualmente normais e
resultado do teste de Papanicolaou de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS)
que é HPV negativo, é uma oportunidade para tomada de decisão compartilhada sobre as opções de
colposcopia avaliação versus aumento da frequência de testes de Papanicolaou para vigilância.
Tratamento Cirúrgico do Câncer Ginecológico

O tratamento ideal para verrugas genitais ou SIL é a excisão ou ablação cirúrgica. Lesões vulvares
também podem ser tratadas com drogas imunomoduladoras, como imiquimod, 5-fluorouracil (5-FU)
ou interferon alfa [67, 68]. A área genital do paciente deve ser inspecionada periodicamente durante
o tratamento com imunomodulador para determinar se o tratamento está funcionando e para identificar
quaisquer efeitos colaterais adversos. Pacientes com FA que têm SIL vulvar extenso podem se beneficiar
de uma combinação de tratamento cirúrgico e médico, conforme relatado em outras populações de
pacientes [69]. Pacientes com outras deficiências imunológicas geralmente respondem a moduladores
imunológicos dentro de algumas semanas e, portanto, pacientes com AF do sexo feminino podem se
beneficiar do tratamento de modulador imunológico a longo prazo devido à probabilidade de SIL recorrente
ou refratário. Pacientes diagnosticados com câncer do trato genital devem ser encaminhados a um
oncologista ginecológico imediatamente.
Rastreamento de Câncer de Mama em Pacientes com Fanconi

Anemia
Cinco dos genes implicados na anemia de Fanconi (AF) são genes de suscetibilidade ao câncer de mama
(consulte o Capítulo 2): FANCD1/ BRCA2, FANCJ/ BRIP1, FANCN/ PALB2, FANCO/ RAD51C e FANCS/
BRCA1. Risco de câncer de mama para indivíduos com FA que abrigam variantes nesses
genes ou outros genes FA não foram estabelecidos; portanto, mais pesquisas são necessárias para
131
desenvolver diretrizes para rastreamento de câncer de mama para pacientes do sexo feminino com FA (independentemente
de sua variante específica de FA).
A triagem para mulheres na população em geral que são portadoras de variantes nos genes FANCD1/ BRCA2 e
FANCS/ BRCA1 começa com exames anuais das mamas e exames anuais de ressonância magnética (MRI) das mamas
a partir dos 25 anos de idade. A frequência dos exames de imagem aumenta aos 30 anos para duas vezes ao ano e inclui
exames clínicos das mamas e mamografia alternando com ressonância magnética [70]. Em alguns casos, a mamografia e a
ressonância magnética são realizadas ao mesmo tempo, anualmente ou semestralmente.
O ultrassom é recomendado pela Food and Drug Administration dos EUA em conjunto com a mamografia, particularmente
para mulheres com mamas densas [71-73].
Não está claro se as recomendações de triagem de mamografia se aplicam a indivíduos com AF, pois eles têm uma
sensibilidade elevada à exposição à radiação devido a seus defeitos genéticos subjacentes no reparo do DNA. Os riscos a
longo prazo da exposição à radiação devem ser ponderados em relação aos benefícios da detecção precoce [74]. A
ressonância magnética pode reduzir a exposição à radiação para pacientes com AF e é muito sensível para detectar tumores
de mama que podem passar despercebidos por outras técnicas de triagem. No entanto, a ressonância magnética não pode
classificar definitivamente os tumores como benignos ou malignos e tem uma alta taxa de falsos positivos; portanto, esta
técnica é geralmente usada em conjunto com a mamografia [70]. Um estudo que avaliou o uso da ressonância magnética
para o rastreamento do câncer de mama constatou que as varreduras de mulheres na pré-menopausa apresentavam alto
realce de fundo, independentemente do momento do ciclo menstrual, resultando em uma alta taxa de diagnósticos falso-
positivos de câncer; no entanto, os critérios diagnósticos para lesões suspeitas permaneceram os mesmos, independentemente
do aumento da taxa de falsos positivos [75].
A ressonância magnética parece ser mais sensível para detectar tumores em pacientes que passaram pela menopausa,
mesmo naquelas em terapia hormonal, o que faz com que o tecido mamário se torne menos denso [76, 77]. No futuro, a
ressonância magnética pode ser preferida à mamografia em pacientes pós-menopáusicas com AF como forma de minimizar a
exposição à radiação das mamografias [78]; no entanto, esta abordagem não foi estudada na população AF.
132
Resumo
Pacientes do sexo feminino com AF enfrentam problemas ginecológicos, incluindo
início tardio da puberdade, sangramento menstrual anormal, insuficiência ovariana
primária, câncer e fertilidade reduzida. Os cuidados ginecológicos para pacientes do
sexo feminino com AF devem cobrir o espectro dessas complicações e se concentrar
fortemente no rastreamento do câncer. A avaliação ginecológica para atraso puberal
e lesões genitais para mulheres com AF deve começar aos 13 anos com exames
vulvovaginais completos e teste de Papanicolau assim que a paciente se tornar
sexualmente ativa ou aos 18 anos. A triagem para câncer ginecológico deve ser
realizada a cada 6 a 12 meses com encaminhamento imediato a um oncologista
ginecológico quando as lesões cancerígenas ginecológicas são confirmadas por
biópsia. A ressecção cirúrgica é atualmente a melhor opção curativa para cânceres
ginecológicos em pacientes com AF; portanto, a detecção precoce é imperativa.
Atualmente, não há diretrizes consensuais para rastreamento de câncer de mama em
pacientes com FA; mais pesquisas são necessárias para definir o risco de câncer de
mama em pacientes com AF.
Mercedes Castiel, MD*
Lesley Breech, médica

Stephanie Cizek, MD
Melissa Merideth, MD
Pamela Stratton, MD
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137
138
Capítulo 8
Problemas dermatológicos em
Introdução
Este capítulo descreve os problemas de pele mais comuns que afetam
pacientes com anemia de Fanconi (AF) que resultam diretamente da doença
ou tratamentos associados à doença. Pele
anormalidades, como pigmentação alterada da pele, podem ser os
sintomas de apresentação da anemia de Fanconi (AF). Pacientes com FA
submetidos a transplantes de células hematopoiéticas (HCT) também podem
desenvolver anormalidades cutâneas resultantes da doença do enxerto contra
o hospedeiro (GvHD) que ocorre na pele. O risco de desenvolver câncer de
pele pode ser aumentado para pacientes adultos com AF devido aos defeitos
de reparo do DNA associados à doença, tornando essencial a educação
precoce sobre proteção solar e prevenção do câncer de pele. Diretrizes para
triagem e tratamento de verrugas, queratose actínica e cânceres cutâneos,
incluindo carcinoma de células basais e escamosas e melanoma também são
discutidas.
139
Aparência da pele em pacientes com Fanconi

Anemia
Alterações de Pigmentação
Alterações no pigmento são as anormalidades cutâneas mais comumente associadas ao diagnóstico de
anemia de Fanconi (AF) (ver Capítulo 2). Um paciente com FA pode desenvolver hiperpigmentação ou
hipopigmentação, geralmente em áreas expostas ao sol [1, 2]. Manchas de pele hiper e hipopigmentadas podem
aparecer no pescoço, tronco e parte superior das mãos e pés; eles também podem aparecer nas axilas, genitais,
palmas das mãos ou solas dos pés (Figura 1).
Áreas de pele de cores diferentes geralmente se sobrepõem e podem criar uma aparência de sardas:
manchas de pele de cor clara, semelhantes a gotas de chuva, espalhadas sobre áreas mais escuras. Alguns
pacientes também parecem ter um tom de pele escuro ou sombreado, principalmente nas áreas das articulações,
extremidades inferiores e no pescoço. Manchas bronzeadas com bordas lisas (máculas café com leite) também são
comuns. Pacientes com FA também podem ser propensos a hematomas fáceis devido à baixa contagem de células
sanguíneas, que podem se apresentar na pele como pequenas (petéquias) ou grandes (púrpura) áreas de
hematomas e podem causar pigmentação aumentada localmente à medida que essas áreas cicatrizam [3].
O teste para AF deve ser considerado em crianças pequenas com descoloração hiper e/ou hipopigmentada
distinta, ou máculas café com leite e distúrbios associados sugestivos de AF (ver Capítulo 2). Enquanto alguns
pacientes com FA desenvolvem anormalidades cutâneas, outros não; e tais anormalidades não são exclusivas de
indivíduos com AF. As manchas hipopigmentadas em pacientes com AF também são encontradas em síndromes
como neurofibromatose e esclerose tuberosa. Máculas café com leite são uma marca de nascença relativamente
comum em pacientes com neurofibromatose. Para aparências cosméticas, algumas lesões hiperpigmentadas, como
máculas café com leite, podem ser removidas por tratamentos a laser.
Figura 1. Paciente com anemia de Fanconi e alterações pigmentares na pele.
140
Síndrome de Sweet
Pacientes com AF podem desenvolver a síndrome de Sweet (SS), também chamada de dermatose
neutrofílica aguda, que se apresenta como placas vermelhas ou nódulos na pele (Figura 2), que podem ser
dolorosas. Até 12% de todos os pacientes com AF desenvolvem SS, de acordo com um relatório [4]. A síndrome
freqüentemente se desenvolve muitos anos depois que um paciente foi diagnosticado com AF.
A febre geralmente acompanha as placas ou nódulos vermelhos da pele, e lesões semelhantes podem estar
presentes nos ossos, pulmões ou trato gastrointestinal do paciente.
As lesões da síndrome de Sweet são muitas vezes confundidas com locais de infecção ativa e tratadas como
tal; no entanto, quando essas placas são biopsiadas, elas não mostram sinais de infecção e cicatrizam muito
mal. Os provedores devem considerar a possibilidade de SS em pacientes com AF que apresentam lesões
vermelhas na pele que não respondem aos antibióticos. Como os pacientes com AF podem desenvolver
lesões de SS abaixo da pele, pode ser necessário fazer exames de imagem radiográfica para diagnosticar a condição.
Digno de nota, pacientes com AF que desenvolvem SS também tendem a ter uma alta incidência
de síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA), que precede ou segue logo após o
diagnóstico de SS. Quando a SS é diagnosticada junto com anormalidades hematológicas ou esqueléticas
características, os profissionais de saúde devem considerar o diagnóstico de FA. Pacientes com AF que
desenvolvem SS devem ser submetidos a aspiração e biópsia de medula óssea para avaliar a possibilidade
de evolução para SMD ou LMA.
Figura 2. Paciente com anemia de Fanconi com placas vermelhas e nódulos característicos da síndrome
de Sweet.
Crescimentos da pele associados à anemia de Fanconi

Os crescimentos escamosos elevados da pele em pacientes com AF podem ser verrugas (verruga vulgar),
carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular (CEC), queratose actínica (AK) ou outros tipos de
141
lesões. Os prestadores de cuidados clínicos devem monitorar cuidadosamente todos os crescimentos da pele quanto a mudanças
ao longo do tempo durante os exames anuais da pele de todo o corpo.
Tumores de pele não cancerígenos
Pacientes com FA geralmente apresentam níveis anormalmente altos de verrugas, o que pode sinalizar uma diminuição ou
anormalidade na imunidade mediada por células, pois as verrugas podem ser iniciadas pela infecção pelo papilomavírus humano
(HPV) [1]. As verrugas podem ser tratadas com crioterapia ou vários outros agentes tópicos.
A queratose actínica, um crescimento não canceroso, apresenta-se como manchas escamosas rosadas ou vermelhas e pode
progredir para CEC.
câncer de pele
Os raios ultravioleta (UV) emitidos pelo sol podem ter vários efeitos nocivos na pele, alguns dos quais podem ser intensificados
em pacientes com FA. Os raios ultravioleta induzem danos ao DNA, o que aumenta o potencial para cânceres de pele, como
carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular (CEC) e melanoma ao longo do tempo [5]. Esse risco é enfatizado pelo
fato de que os raios UV podem ser imunossupressores na pele, e a vigilância imunológica é fundamental para a prevenção do
câncer de pele. A radiação ultravioleta do sol tem diferentes subtipos: Ultravioleta A (UVA) causa envelhecimento prematuro e
enrugamento da pele; Ultravioleta B (UVB) induz danos ao DNA, como quebras de fita dupla, e é a principal causa de câncer
de pele. Indivíduos com FA têm uma capacidade diminuída de reparar os tipos de danos ao DNA induzidos por UVB (Capítulo 1)
e, portanto, têm maior vulnerabilidade potencial aos efeitos nocivos de UVB e potencial para desenvolver CBC e SCC [6].
Carcinoma basocelular e escamoso O carcinoma
basocelular manifesta-se normalmente como protuberâncias brilhantes, cerosas, vermelhas peroladas ou rosadas que
crescem lentamente com baixo potencial metastático. O CEC cutâneo aparece como manchas de pele vermelhas, espessas,
escamosas e sensíveis que são altamente metastáticas, especialmente quando localizadas na cabeça ou no pescoço. Indivíduos
imunocomprometidos têm um risco aumentado de desenvolver SCC.
Em um paciente jovem com AF, lesões escamosas múltiplas provavelmente são verrugas. Em um adolescente ou adulto mais
velho, os profissionais devem realizar uma biópsia para determinar se a lesão é QA, CBC ou CEC.
Dermatologistas geralmente usam cirurgia para remover cânceres de pele, embora a terapia fotodinâmica (PDT) possa ser
usada para tratar BCC, SCC e AK. Outras terapias de câncer de pele usadas na população em geral incluem agentes
quimioterápicos tópicos, como 5-Fluorouracil e/ou drogas que estimulam o sistema imunológico a atacar lesões pré-cancerosas ou
câncer. A tolerabilidade e eficácia desses tratamentos em pacientes com AF não foram bem estudadas.
Melanoma
O melanoma é altamente metastático e deve ser removido imediatamente. A maioria dos melanomas são pretos ou
marrons, ou multicoloridos com bordas assimétricas e irregulares.
142
Os pacientes que receberam HCT podem ter um número aumentado de nevos melanocíticos (pintas) nos
membros, dedos, orelhas ou outros locais [7] e esses pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente.
Atualmente, não está claro se os pacientes com AF têm risco aumentado de melanoma.
No entanto, o comprometimento imunológico induzido por UV e os danos ao DNA são fatores de risco para
melanoma e têm relevância na FA; portanto, recomenda-se que os prestadores de cuidados clínicos
realizem exames anuais de pele de corpo inteiro para melanoma (e cânceres não melanoma) a partir dos 18
anos. Semelhante ao BCC e SCC, a remoção cirúrgica do melanoma é a melhor opção curativa para pacientes
com AF.
Prevenção do Câncer de Pele
É fundamental que os pacientes com AF pratiquem proteção vigilante da pele ou evitem o sol desde tenra
idade [8]. A proteção da pele deve incluir chapéus e roupas de proteção, além do protetor solar. Os
protetores solares que contêm bloqueadores físicos, como óxido de zinco e óxido de titânio, são eficazes e
tendem a ser os mais suaves para peles sensíveis. Absorventes químicos, como benzofenonas e salicilatos,
também fornecem cobertura de amplo espectro, embora as taxas de alergias e irritações da pele sejam maiores.
Protetores solares de pelo menos 30 SPF devem ser reaplicados a cada 1-2 horas. A interação UV com a pele é
essencial para a síntese de vitamina D; portanto, o uso de protetor solar pode diminuir os níveis de vitamina D.
A dieta e os suplementos de vitamina D podem fornecer quantidades adequadas de vitamina D (consulte o
Capítulo 9).
Tratamentos de anemia de Fanconi que afetam a pele
Terapia androgênica e depilação a laser
A terapia androgênica (veja o Capítulo 3) pode aumentar o crescimento do cabelo tanto em homens quanto em
mulheres. O tratamento a laser pode remover pêlos indesejados, mas é improvável que tenha um efeito duradouro
se a terapia androgênica continuar. Os riscos da depilação a laser são desconforto, alterações temporárias de
pigmentação e cicatrizes. A depilação a laser não foi associada a um aumento no risco de malignidade da pele.
O tratamento a laser deve ser realizado por um médico licenciado com experiência em terapia a laser.
A doença cutânea do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) em pacientes com AF resulta principalmente da
reação das células T do doador à pele do paciente após o transplante de células hematopoiéticas (HCT).
As manifestações clínicas e características histológicas do GvHD assemelham-se muito a outras condições
observadas após o transplante em pacientes com AF. Além disso, o GvHD crônico pode se apresentar como
alteração pigmentar na pele, que também é uma característica da FA. Portanto, os prestadores de cuidados
clínicos devem priorizar o reconhecimento e o manejo da GvHD cutânea [9, 10]. A prevenção e o tratamento da
GvHD são discutidos em detalhes no Capítulo 3.
143
Embora todos os receptores de transplante de células-tronco estejam geralmente sob risco de

câncer de pele não melanoma e melanoma, os pacientes com FA podem estar em risco aumentado
devido à diminuição da capacidade de reparar o DNA danificado [6]. O câncer de pele também pode
se comportar de forma mais agressiva nessa população [11]. Os fatores de risco na população em
geral para câncer de pele não melanoma incluem uma história de GvHD crônica e/ou exposição a
imunossupressão prolongada, o medicamento antifúngico voriconazol (veja abaixo) e radioterapia. Os
fatores de risco para melanoma incluem tratamento prévio com certas quimioterapias alquilantes e
antimitóticas e radiação.
Receptores de transplante de células-tronco podem desenvolver perda localizada ou generalizada

da cor da pele ou do cabelo, denominada vitiligo [12]. A causa dessa condição não é clara, embora
possa ser mais comum em pacientes com história de GvHD aguda ou crônica. Esses pacientes
devem ter cuidado especial para proteger a pele do sol ou evitar a exposição ao sol.
O voriconazol é um agente antifúngico que aumenta a sensibilidade da pele à luz solar.

O uso de voriconazol tem sido implicado no desenvolvimento de SCC em pacientes não-AF quando
usado por 12 meses [13]; portanto, o uso de voriconazol e outros medicamentos antifúngicos deve
ser discutido com o hematologista e a equipe de transplante do paciente com AF.
Resumo
Pacientes com AF apresentam altas taxas de alterações cutâneas
anormais, incluindo hiper ou hipopigmentação, manchas café com leite,
crescimento de verrugas, ceratose actínica e câncer de pele melanoma e não
melanoma. Pacientes com AF podem ter risco aumentado de melanoma e
carcinomas de células basais e escamosas devido ao reparo defeituoso do
DNA associado à doença; portanto, recomenda-se que sejam submetidos a
exames anuais da pele de todo o corpo desde tenra idade e, no máximo, aos
18 anos. Pacientes com FA em todas as faixas etárias (incluindo bebês e
aqueles submetidos a HCT) também devem seguir diretrizes rígidas para
minimizar a exposição aos raios UV, evitando a luz solar direta por meio de
roupas bloqueadoras de UV ou aplicação regular de protetores solares químicos
com formulações bloqueadoras de UV, como óxido de zinco. O transplante de
células hematopoiéticas aumenta o risco de complicações associadas à pele,
como a doença do enxerto contra o hospedeiro, que pode afetar a pele. A
equipe de atendimento clínico do paciente deve monitorar continuamente o
paciente quanto a possíveis efeitos cutâneos causados por tratamentos
comumente usados para pacientes com AF.
144
Arturo Saavedra, MD, PhD, MBA*
Jennifer Huang, MD Krystal M. Jones,

MD Vinod Nambudiri, MD, MBA
*Cadeira de comissão
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145
146
Capítulo 9
Atendimento Clínico de Fanconi
Anemia Gastrointestinal
Problemas
Introdução
A anemia de Fanconi (AF) e os medicamentos usados para tratar a doença
podem causar distúrbios gastrointestinais, doenças hepáticas e problemas
relacionados à nutrição. Sem tratamento adequado, essas complicações
podem interferir na vida diária e criar obstáculos para um crescimento e
desenvolvimento saudáveis.
Preocupações relacionadas ao trato gastrointestinal que afetam pacientes

com AF mais comumente incluem:
• Anormalidades anatômicas do trato gastrointestinal • Sintomas

gastrointestinais, incluindo má ingestão de alimentos, náuseas,
dor abdominal e/ou diarreia
• Baixo ganho de peso ou desnutrição, muitas vezes resultante de ingestão reduzida
de alimentos ou dificuldade de absorção de nutrientes dos alimentos
• Excesso de peso ou
obesidade • Câncer do trato gastrointestinal
• Doença hepática
• Complicações gastrointestinais de células hematopoiéticas
transplante (HCT)
147
A equipe de atendimento clínico gastrointestinal deve incluir um

gastroenterologista ou gastroenterologista pediátrico e, quando
necessário, um nutricionista. Essa equipe deve trabalhar em estreita
colaboração com outros especialistas em AF para fornecer cuidados abrangentes.
Anormalidades Anatômicas do Trato Gastrointestinal

Aproximadamente 7% dos pacientes com AF nascem com anormalidades anatômicas no trato
gastrointestinal [1]. As anormalidades mais comuns incluem atresia esofágica (EA), EA com fístula
traqueoesofágica (TEF), atresia duodenal e outras malformações anorretais. Essas malformações
podem incluir um bloqueio do ânus, uma falha do reto em se conectar ao ânus ou uma passagem
anormal entre o reto e outra parte do corpo, como o trato urinário ou o sistema reprodutivo. A maioria
das anomalias é diagnosticada e tratada na primeira infância, muitas vezes antes do diagnóstico de
AF. As anormalidades do trato gastrointestinal podem ocorrer isoladamente ou aparecer com outros
defeitos congênitos, incluindo o espectro de distúrbios VACTERL-H (descrito no Capítulo 2).
Atresia Esofágica e Fístula Traqueoesofágica

A atresia esofágica, com ou sem fístula traqueoesofágica (EA/TEF), geralmente é
diagnosticada durante a gravidez. Os sintomas de EA/TEF em recém-nascidos podem incluir
salivação excessiva, intolerância alimentar ou dificuldades respiratórias. Bebês com EA/TEF que
pesam mais de 3 libras e 5 onças (1.500 g) ao nascer e não apresentam grandes defeitos
cardíacos têm uma taxa de sobrevivência de 98% até a infância e além [2]. Diretrizes recentes
para o manejo dessa condição foram publicadas em outros lugares e podem ser consultadas para detalhes adicio
A gravidade do defeito EA/TEF e a qualidade do reparo determinam as complicações a longo

prazo que o paciente pode apresentar. Uma forma de EA/TEF conhecida como atresia de gap
longo - caracterizada por um gap no esôfago que se estende por uma distância maior que três
vértebras da coluna vertebral - é difícil de reparar e aumenta o risco de estreitamento do esôfago,
resultando em complicações adicionais. Uma segunda forma mais grave de EA/TEF é chamada de
atresia ultralonga, definida como uma lacuna no esôfago que abrange cinco ou mais vértebras. Nesta
forma de atresia, os segmentos esofágicos são muito curtos e é provável que ocorram complicações
significativas. As melhores práticas para o tratamento de EA/TEF com intervalo ultralongo ainda estão
em debate [2]; no entanto, os pacientes podem necessitar de técnicas cirúrgicas avançadas, incluindo
a reconstrução do esôfago usando tecido do cólon ou estômago, ou operações que induzem o
crescimento esofágico. Esses procedimentos estão associados a muitas complicações, incluindo
vazamento das conexões reparadas do esôfago e problemas de deglutição, como dor com alimentos
sólidos, refluxo frequente e vômitos. Também pode haver um risco a longo prazo de câncer no tecido
do cólon usado para reconstruir o esôfago.
148
O reparo de EA/TEF na infância freqüentemente leva à doença do refluxo gastroesofágico (DRGE),

dificuldade de deglutição e problemas respiratórios na idade adulta [4]. O diagnóstico e o tratamento da
DRGE são essenciais para reduzir a dor, o sangramento e o estreitamento do esôfago. A cirurgia anti-
refluxo muitas vezes é necessária para corrigir a complicação. Problemas respiratórios, incluindo tosse,
pneumonia e sibilância, podem sugerir a necessidade de broncoscopia. TEF recorrente deve ser
considerado se pneumonia ou dor se desenvolver após um período de saúde relativamente boa.
Atresia Duodenal
A atresia duodenal ocorre com menos frequência do que EA/TEF. Mais de 50% dos pacientes com
atresia duodenal apresentam outros defeitos congênitos. Aproximadamente 90% das crianças
sobrevivem ao reparo cirúrgico dos intestinos e crescem normalmente e desenvolvem poucos sintomas.
No entanto, 12-15% dos pacientes desenvolvem complicações nos meses e anos após a cirurgia,
incluindo dor abdominal, esvaziamento gástrico retardado, úlcera péptica, megaduodeno, refluxo de
fluidos do intestino para o estômago e esôfago e síndrome da alça cega. Pacientes com atresia duodenal
freqüentemente experimentam movimento lento de alimentos através do trato digestivo acima da
passagem intestinal formada por cirurgia. O aumento do duodeno pode ocorrer até 18 anos após a
cirurgia e está associado a baixo ganho de peso, vômitos, dor abdominal e síndrome da alça cega, e
geralmente requer cirurgia adicional [5].
Malformações anorretais
As malformações anorretais são um espectro de defeitos congênitos em que o trato gastrointestinal é

fechado e não conectado ao ânus ou, em vez disso, se abre em um local inadequado, como a pele, o trato
urinário ou o sistema reprodutivo. A perspectiva de longo prazo para pacientes com malformações anorretais
varia e depende do tipo de malformação, técnica cirúrgica usada para reparar a malformação, presença de
distúrbios adicionais, cuidados médicos contínuos e acompanhamento. O manejo dessas complicações
requer uma abordagem multidisciplinar. Problemas de longo prazo podem incluir incontinência fecal e
constipação com ou sem encoprese [6]. Na maioria dos casos, o controle intestinal pode ser restaurado
com medicação, embora alguns pacientes possam necessitar de um enema de continência anterógrada.
Sintomas gastrointestinais
Muitos pacientes com FA apresentam sintomas gastrointestinais, incluindo má ingestão de alimentos,
náuseas, dor abdominal e/ou diarreia. Esses sintomas causam desconforto significativo e podem contribuir
para o baixo ganho de peso em pacientes com AF. Durante as visitas clínicas de rotina, os médicos
devem encorajar os pacientes e suas famílias a relatar sintomas gastrointestinais, pois os pacientes
muitas vezes não revelam essas preocupações espontaneamente.
149
• Má ingestão de alimentos: pode resultar de muitos fatores, incluindo complicações de

anormalidades gastrointestinais anatômicas (estreitamento do trato digestivo ou complicações
de reparação), inflamação crônica e/ou infecção, efeitos colaterais de medicamentos ou
problemas neurológicos/comportamentais.
• Náusea: pode resultar de muitos fatores, mas geralmente resulta de infecções,
esvaziamento gástrico causado por infecção ou medicamentos. A náusea geralmente é
temporária, desaparecendo assim que a infecção é curada ou a medicação é interrompida.
Estresse psicológico, ansiedade e depressão também podem levar a náuseas e dor abdominal
e podem piorar as queixas gastrointestinais existentes.
• Dor Abdominal: Pode resultar de bloqueio parcial do trato digestivo, que pode ser causado por
complicações de defeitos estruturais no sistema gastrointestinal.
A dor abdominal também pode resultar de motilidade gastrointestinal anormal, supercrescimento
de bactérias no intestino delgado ou doença da vesícula biliar. • Diarréia: pode ocorrer por vários
motivos, incluindo infecção oportunista do trato gastrointestinal, supercrescimento de bactérias no
intestino delgado, medicamentos e síndrome do intestino curto. A constipação com perda
acidental de fezes pode ser confundida com diarreia.
Avaliação inicial dos sintomas gastrointestinais

Em todos os casos, a avaliação inicial dos sintomas gastrointestinais em pacientes com FA começa
com um histórico médico e exame físico. A maioria dos problemas pode ser diagnosticada neste nível
sem a necessidade de estudos adicionais. Se o paciente tiver uma ingestão alimentar inadequada
inespecífica, com ou sem náusea e dor abdominal, pode ser útil avaliar a evidência de uma infecção
não óbvia. Infecção ou inflamação sistêmica podem ser identificadas por meio de estudos laboratoriais,
incluindo cultura de urina, medição da proteína C reativa sérica e taxa de sedimentação de hemácias.
Pacientes com diarreia devem fazer exame de fezes para detecção de óvulos e
parasitas, antígenos de giárdia e criptosporídios e outros agentes oportunistas. Para diagnosticar a
suspeita de supercrescimento de bactérias no intestino delgado, recomenda-se o teste do hidrogênio
expirado ou um ensaio experimental com o antibiótico metronidazol. A intubação duodenal para
coletar o suco do intestino delgado para cultura é impraticável e não é recomendada para pacientes
com AF, que têm sensibilidade aumentada à radiação e risco aumentado de sangramento.
Avaliação do Refluxo Gastroesofágico

Um estudo endoscópico recente de oito pacientes com AF encontrou evidências de esofagite de
refluxo em todos no início do estudo, com cinco dos oito pacientes apresentando doença moderada
ou grave [7]. Todos os pacientes com doença moderada ou grave apresentavam sintomas de refluxo,
incluindo dificuldade para engolir. A idade na endoscopia inicial variou de 10 a 39 anos. Dois indivíduos
com a esofagite mais grave, incluindo a criança do estudo, desenvolveram carcinoma de células
escamosas do esôfago em dois anos. Diretrizes de melhores práticas para avaliação e manejo da
DRGE em pacientes na população em geral foram publicadas para ambos
150
adultos e crianças [8, 9]. Para pacientes com AF, os sintomas de refluxo devem ser questionados a cada consulta.
Os sintomas comuns de refluxo incluem azia, dor no peito, dor abdominal na região epigástrica, aumento de
arrotos ou soluços e disfagia. Do ponto de vista estritamente sintomático, as crianças com DRGE podem ser
tratadas sem exames adicionais se tiverem idade suficiente para explicar seus sintomas de maneira confiável.
Alternativamente, o refluxo pode ser diagnosticado em crianças com uma sonda manométrica de pH/impedância.
O tratamento começa com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol ou lansoprazol na dose de 1
mg/kg/dia até atingir as doses para adultos). Os antagonistas H2 devem ser evitados porque esses medicamentos
aumentam o risco de supressão da medula óssea. No entanto, um estudo de 2019 sugere que a endoscopia anual,
mesmo em crianças pequenas, deve ser considerada em pacientes com AF para permitir o diagnóstico precoce de
câncer de esôfago [7] (consulte o Capítulo 5).
Avaliação do Esvaziamento Gástrico Retardado

Deve-se suspeitar de esvaziamento gástrico retardado em pacientes que apresentam náuseas, sentem-se cheios
mais cedo do que o habitual e vomitam alimentos ingeridos várias horas antes. Alguns pacientes, no entanto,
podem não apresentar sintomas. O teste mais comumente usado para diagnosticar o esvaziamento gástrico
retardado na população em geral é o estudo do esvaziamento gástrico da medicina nuclear, que envolve radiação.
Para evitar a exposição à radiação em pacientes com AF, o estudo do esvaziamento gástrico pode ser omitido e
uma tentativa de tratamento pode ser iniciada, desde que o paciente apresente sintomas clássicos, exame físico
normal e nenhuma evidência de obstrução no trato digestivo.
O diagnóstico baseado em ultrassom de esvaziamento gástrico retardado pode ser usado quando disponível.
Os pacientes que relatam sintomas como náusea ou dor abdominal 30 minutos após o início de uma refeição
podem ter acomodação gástrica prejudicada, uma condição na qual o estômago não relaxa e não aceita
alimentos. Esses pacientes podem se beneficiar do tratamento com o medicamento ciproheptadina, administrado
30 minutos antes das refeições. Em casos de náusea grave e incontrolável sem uma causa detectável, uma
tentativa com o medicamento ondansetrona pode ser justificada se não houver melhora com ciproeptadina ou
domperidona.
A primeira linha de terapia para o esvaziamento gástrico retardado é dietética. O paciente deve passar
por orientação dietética com nutricionista para ajustar o conteúdo e a frequência das refeições; refeições
pequenas e frequentes que restrinjam gorduras e fibras não digeríveis, mantendo uma ingestão calórica adequada,
devem ser favorecidas.
A motilidade gastrointestinal pode ser aumentada ainda mais por um teste de medicação, como
eritromicina (5 mg/kg/dose, 3 vezes ao dia) ou – no Canadá e na Europa – domperidona (0,25 – 0,5 mg/kg/dose,
3-4 vezes por dia; dose diária máxima de 2,4 mg/kg ou 80 mg/dia).
Antes de prescrever, o médico deve determinar se o paciente está tomando algum medicamento que possa
interagir adversamente com o medicamento para esvaziamento gástrico. Por exemplo, sabe-se que o grupo de
medicamentos azólicos (isto é, fluconazol, itraconazol ou cetoconazol) usado para tratar infecções fúngicas interage
adversamente com a eritromicina. O uso de metoclopramida não é recomendado devido a efeitos colaterais
potencialmente perigosos, incluindo
151
discinesia tardia, um distúrbio caracterizado por movimentos repetitivos e involuntários. O uso combinado
de amoxicilina e ácido clavulânico (20 mg/kg de amoxicilina e 1 mg/kg de clavulanato, 2 vezes ao dia, com
um máximo de 250 mg de amoxicilina, 3 vezes ao dia) demonstrou melhorar a motilidade do intestino
delgado e pode ser prescrito quando os medicamentos acima falharam ou se um paciente não está
tolerando alimentação jejunal [10, 11].
Os casos de esvaziamento gástrico retardado que não melhoram com medicamentos podem exigir
procedimentos cirúrgicos, como terapia endoscópica com dilatação pilórica e injeção de toxina
botulínica, jejunostomia ou gastrojejunostomia. Antes de realizar a cirurgia, que pode introduzir mais
complicações gastrointestinais, os médicos devem observar que a maioria dos casos de retardo do
esvaziamento gástrico em crianças que ocorrem sem uma causa identificável se resolverá com o tempo.
Avaliando o Crescimento Fraco

Muitas crianças com FA apresentam crescimento deficiente. Peso e altura devem ser medidos em cada
visita clínica usando métodos apropriados para a idade da criança e plotados em um gráfico chamado
curva de crescimento. As medidas de peso em relação à altura devem ser plotadas para crianças com
menos de dois anos de idade, e as medidas de índice de massa corporal (IMC) relativas à idade devem
ser plotadas para crianças com mais de dois anos de idade.
As crianças com AF podem ser mais baixas do que o esperado com base na própria condição genética,
na genética (não relacionada à AF) que contribui para o padrão de crescimento em suas famílias, em
múltiplas anormalidades hormonais [12] ou na supressão do crescimento devido à inflamação associada
à infecção. No entanto, as crianças com AF devem ter um peso para altura ou IMC normal para a idade.
A avaliação por um endocrinologista pediátrico pode ser necessária para crianças com AF que exibem
baixa estatura/crescimento linear.
A desnutrição, seja resultado de ingestão alimentar deficiente, alta utilização de energia ou perda
excessiva de fezes, inicialmente resulta em uma curva de crescimento demonstrando baixo peso em relação
à altura ou baixo IMC em relação à idade. Atenção também deve ser dada às crianças que apresentam
perda de peso ou taxa de crescimento reduzida. Um estudo descobriu que 22% dos pacientes com AF
estavam abaixo do peso, indicativo de desnutrição [12]. O estado nutricional geral dos pacientes com AF
pode ser determinado durante cada exame físico de rotina, avaliando a massa muscular, a saúde da pele e
das membranas mucosas e os níveis de energia e atividade.
Baixo ganho de peso

Os pais de crianças com FA geralmente se preocupam com o baixo ganho de peso de seus filhos e com
a “alimentação seletiva”. Essas duas questões devem ser abordadas separadamente. Aproximadamente
60% das crianças com FA têm baixa estatura como parte da doença genética. Essas crianças também
terão pesos proporcionalmente menores. Os provedores médicos devem discutir com os pais de FA
152
pacientes o padrão das curvas de crescimento de seus filhos, particularmente as mudanças no peso
em relação à altura desde o nascimento até os dois anos de idade, e o IMC após os dois anos de idade. Os
pais devem ser encorajados a aceitar como normal uma criança cujo peso seja apropriado para sua estatura
um tanto baixa. Tentar agressivamente aumentar a ingestão de alimentos da criança não aumentará sua altura
ou saúde geral e pode criar distúrbios alimentares ou problemas familiares com as refeições.
Crianças que são “comedoras exigentes” e suas famílias podem se beneficiar de terapias comportamentais
para aumentar a variedade de alimentos consumidos. Essas terapias não foram estudadas em pacientes
com AF, mas foram eficazes em outras populações de pacientes com ingestão alimentar inadequada. Por
exemplo, em pacientes com fibrose cística, a modificação comportamental demonstrou melhorias a longo
prazo na ingestão de alimentos [12].
Pouca ingestão de alimentos versus má absorção

Em pacientes com baixo ganho de peso documentado ou perda de peso, tanto a má ingestão de alimentos
quanto a diarreia com má absorção de nutrientes devem ser consideradas. A análise do registro alimentar de 3
dias do paciente pode indicar ingestão inadequada de proteínas e calorias. O aconselhamento dietético, com
ou sem avaliação de um especialista em alimentação, pode ser suficiente para melhorar a ingestão oral em
alguns pacientes; no entanto, se a ingestão de alimentos não aumentar, o aconselhamento deve ter como
objetivo maximizar as calorias por meio da adição de alimentos altamente calóricos e suplementos líquidos ou em pó.
Pacientes com AF também podem ter deficiências ou aumento da necessidade de vitaminas e minerais
específicos, incluindo folato e zinco. Mesmo crianças com peso adequado para a altura podem se beneficiar
de um suplemento vitamínico-mineral diário (geralmente, um suplemento sem ferro deve ser selecionado e
doses excessivas de vitaminas devem ser evitadas, conforme discutido nas páginas 168-169).
Deficiência de Vitamina D
Todos os pacientes com AF devem ser rastreados para deficiência de vitamina D pelo menos uma vez
por ano, de preferência durante o inverno, verificando os níveis sanguíneos da forma ativa da vitamina
D, conhecida como 25-hidroxivitamina D. Se o nível de 25-hidroxivitamina D for menos de 30, então está
indicada a suplementação com vitamina D via oral uma vez por semana. Pacientes com menos de 44 libras
(20 kg) devem receber 8.000 UI uma vez por semana; aqueles com mais de 44 libras (20 kg) devem receber
50.000 UI uma vez por semana. Os níveis de vitamina D devem ser verificados novamente após 8 semanas
e a suplementação deve continuar até que o nível de 25-hidroxivitamina D esteja acima de 30.
Suplementação Alimentar em Crianças com Anemia de Fanconi

A alimentação suplementar pode ser necessária para atingir um estado nutricional saudável em crianças
que estão persistentemente com menos de 85% do peso esperado para sua altura, que têm um IMC
persistentemente abaixo do terceiro percentil para sua idade ou que não conseguiram ganhar peso. peso
durante um período de 3 a 6 meses. A alimentação suplementar via tubo de alimentação, conhecida como
suplementação enteral, é preferível à suplementação por infusão intravenosa, conhecida como nutrição
parenteral. A nutrição parenteral suplementar requer a colocação de um
153
cateter, o que aumenta o risco de infecção, distúrbios metabólicos e lesão hepática.

A alimentação parenteral deve ser limitada aos pacientes incapazes de atender às suas necessidades
com suplementação enteral.
A suplementação enteral pode ser administrada por sonda nasogástrica, nasojejunal ou gastrostomia.
Recomenda-se que os pacientes com AF façam uma tentativa de alimentação nasogástrica ou nasojejunal
antes de proceder à gastrostomia. A via nasal é melhor para pacientes que necessitam de alimentação
suplementar por menos de três meses. As desvantagens dos tubos nasais incluem risco aumentado de
infecção sinusal e exposição à radiação ionizante durante a fluoroscopia usada para a colocação do tubo.
Os tubos de gastrostomia fornecem acesso mais permanente ao trato gastrointestinal para

administração de alimentação enteral. As complicações dos tubos de gastrostomia limitam-se à irritação
local e/ou infecção, possivelmente devido a baixas contagens de neutrófilos. Além disso, se o nível de
plaquetas do paciente estiver muito baixo no momento da cirurgia, há risco de sangramento excessivo.
Alguns pacientes apresentam azia após iniciar a suplementação de alimentação enteral, particularmente
com alimentação noturna. Vômitos e diarreia também podem ocorrer. Normalmente, um nutricionista ou
médico pode fazer modificações simples na terapia para aliviar esses sintomas. Também é aconselhável
que os pacientes monitorem os níveis de açúcar no sangue regularmente quando estiverem em uma dieta
hipercalórica.
Estimulantes de Apetite
Antes de prescrever estimulantes de apetite, os médicos devem primeiro investigar e tratar adequadamente
as causas diagnosticáveis de falta de apetite e crescimento inadequado em pacientes com AF.
Estimulantes de apetite não tratam esvaziamento gástrico retardado, depressão, infecção crônica ou
outras causas tratáveis de ganho de peso e crescimento inadequados. Ainda não está claro se algum
peso ganho durante o uso de estimulantes de apetite será mantido após a interrupção da medicação.
No entanto, vários medicamentos têm efeitos colaterais estimulantes do apetite (por

exemplo, ciproheptadina, acetato de megestrol e os agentes antipsicóticos atípicos, olanzapina e
mirtazapina). Embora essas drogas não tenham sido originalmente formuladas ou prescritas como
estimulantes de apetite – e nenhuma tenha sido testada em pacientes com AF – elas têm sido usadas
para tentar prevenir a perda de peso indesejada em pacientes com câncer, HIV/AIDS e fibrose cística [13,
14 ].
Foi demonstrado que o acetato de megestrol aumenta o apetite e o ganho de peso em pequenos ensaios
por períodos relativamente curtos [15]. Tem um alto potencial para efeitos colaterais graves, incluindo
insuficiência adrenal [16, 17]. Embora possivelmente adequado para situações em que o tratamento de
curto prazo é necessário (por exemplo, durante a quimioterapia, terapia paliativa), não é recomendado
para indivíduos com FA, que podem precisar de estimulação do apetite a longo prazo.
A ciproheptadina, um anti-histamínico usado para tratar reações alérgicas, é um estimulante de apetite

popular porque tem poucos efeitos colaterais além da sonolência temporária. Em randomizado,
154
ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, a droga foi bem tolerada por pacientes com câncer ou
fibrose cística, mas resultou em pouco ou nenhum ganho de peso [14, 18]. No entanto, alguns médicos
optam por experimentar este medicamento antes de recorrer à alimentação nasogástrica ou gastrostomia.
Os pacientes podem se beneficiar da ciproheptadina, pois reduz a ânsia de vômito [19].
Os canabinóides demonstraram reduzir náuseas e vômitos em muitas circunstâncias [20]. Embora alguns
pacientes experimentem várias formas de canabinóides para estimular o apetite, o uso deve ser limitado a
testes de investigação até que se aprenda mais.
Sobrepeso e Obesidade na Anemia de Fanconi

Como na população em geral, alguns pacientes com AF apresentam sobrepeso ou obesidade. Em um
estudo, 27% dos pacientes com FA tinham sobrepeso ou obesidade; além disso, esses pacientes com
sobrepeso ou obesos também tendiam a ter diabetes [21]. Crianças com IMC acima do percentil 85 e abaixo
do percentil 95 para a idade são consideradas com sobrepeso, e aquelas com IMC acima do percentil 95 para
a idade são consideradas obesas. Ambos os diagnósticos devem ser confirmados por exame físico.
Complicações significativas podem resultar de sobrepeso e obesidade, incluindo níveis elevados de gordura
e colesterol no sangue, diabetes, distúrbio obstrutivo do sono e outros aspectos da síndrome metabólica.
Embora uma discussão completa sobre o controle do sobrepeso e da obesidade esteja além do escopo
deste capítulo (consulte as referências [22] e [23] para obter mais informações), a modificação do estilo de
vida é um ponto de partida essencial. Os médicos devem pedir aos pacientes que mantenham um diário de 6
dias de dieta e atividade diária, os quais fornecem a base para aconselhamento sobre mudanças na dieta e
exercícios. A maioria das famílias precisará de sessões mensais de aconselhamento por um tempo para
garantir o alcance do peso adequado. O aconselhamento psicológico também pode ajudar, especialmente se
houver suspeita de um distúrbio alimentar. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar dietas da moda e
preparações para perda de peso sem receita e a se concentrar em modificações saudáveis no estilo de vida.
O paciente obeso deve ser avaliado quanto às consequências primárias da obesidade para a saúde. No
mínimo, as medições devem incluir pressão arterial usando um manguito de tamanho adequado, perfil lipídico
em jejum, tolerância à glicose oral com níveis de insulina e níveis sanguíneos das enzimas hepáticas
aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). Pacientes obesos com distúrbios do
sono ou ronco requerem um estudo do sono e podem precisar de um ecocardiograma para avaliar a função
cardíaca.
155
Doença hepática
A doença hepática geralmente é uma complicação do tratamento da FA e os pacientes devem ser
encaminhados a um gastroenterologista com experiência no tratamento de doenças hepáticas. As seções
a seguir fornecem uma visão geral dos problemas hepáticos mais comuns que afetam os pacientes com
FA.
Complicações hepáticas associadas a andrógenos

Os esteróides androgênicos usados para tratar contagens baixas de células sanguíneas em pacientes com
AF podem causar múltiplas complicações hepáticas, incluindo uma condição rara chamada peliose hepática,
alterações subcelulares nas células hepáticas chamadas hepatócitos e tumores hepáticos benignos conhecidos
como adenomas hepatocelulares [24]. Um estudo de pacientes com AF encontrou um aumento de 5 vezes nos
níveis de enzimas hepáticas – um indicador de lesão hepática – em pacientes com histórico de terapia
androgênica em comparação com aqueles sem histórico de terapia androgênica; além disso, três dos 20
pacientes tratados com andrógenos desenvolveram tumores hepáticos [25]. Assim, o monitoramento cuidadoso
das complicações hepáticas da terapia androgênica é essencial. A Figura 1 fornece um esquema para estratégias
de gerenciamento de complicações hepáticas para pacientes com AF em terapia androgênica.
EUA a cada 6 meses

E
AST/ALT a cada 3 meses
Aumento de ALT/AST Missa nos EUA

OU
icterícia colestática
Retirar ou reduzir andrógenos
INR, PTT, US hepática 3 meses

E
Missa permanece nos EUA Resolução de massa
Retirar ou reduzir andrógenos
4 semanas
> 5 cm < 5 cm
estudos Laboratórios
normais permanecem anormais
Considerar ablação por Observar com US a cada 4

Nenhuma RF ou ressecção com meses; considerar ressecção
Biópsia hepática e
terapia adicional avaliação adicional biópsia ou ablação por RF se Ppc < 40K
Figura 1. Manejo de possíveis complicações hepáticas em pacientes com AF em terapia androgênica.

Abreviaturas: AST, aspartato transaminase; ALT, alanina transaminase; INR, razão normalizada
internacional; PPT, tempo de tromboplastina parcial; US, ultrassom; RF, radiofrequência; Ppc, contagem
de plaquetas.
156
Peliose hepática
A peliose hepática (PH) ocorre quando os vasos sanguíneos do fígado, chamados sinusóides, tornam-
se excessivamente dilatados e formam grandes espaços cheios de sangue, como cistos, que estão
espalhados por todo o fígado. Esta condição pode ocorrer com qualquer dose de terapia androgênica e a
qualquer momento durante o tratamento. Embora muitos casos de HP sejam assintomáticos, os sintomas
podem incluir aumento anormal do fígado e dor e sensibilidade na parte superior direita do abdome. Esta
condição pode ser fatal se os sinusóides se romperem.
Pacientes com HP apresentam níveis normais de enzimas hepáticas, bilirrubina e testes de função
hepática. Esta condição é melhor diagnosticada por meio de biópsia hepática, embora as técnicas de
imagem (por exemplo, ultrassonografia, angiografia e tomografia computadorizada) possam revelar grandes
lesões. A biópsia hepática pode ser impossível em pacientes com alto risco de sangramento. As lesões
podem regredir após o término da terapia androgênica [18, 19].
Danos inespecíficos às células do fígado A terapia
androgênica pode levar a icterícia colestática, hipertransaminasemia ou cirrose hepática em pacientes

em terapia androgênica continuada [18]. A cessação da terapia androgênica geralmente leva à resolução
completa dos sintomas. No entanto, se os níveis de enzimas hepáticas não retornarem ao normal após a
retirada do androgênio, a biópsia hepática pode ser indicada (consulte o Capítulo 3 para obter mais
informações sobre androgênios).
Adenomas hepatocelulares A
terapia com androgênio também pode resultar em adenoma hepatocelular. Um adenoma é um tumor
benigno que não invade o tecido circundante; no entanto, pode romper, levando a sangramento com
risco de vida. Também existe o risco de transformação maligna, particularmente em alguns subconjuntos de
adenomas [26]. O risco de sangramento em adenomas hepatocelulares é maior em pacientes com
trombocitopenia. Pacientes com FA podem desenvolver adenomas hepatocelulares rapidamente, geralmente
dentro de 3 meses após o início da terapia androgênica [27-29]. Os adenomas hepatocelulares são geralmente
diagnosticados por ultrassonografia. A tomografia computadorizada com contraste e a ressonância magnética
são mais sensíveis do que a ultrassonografia na detecção de adenomas hepatocelulares. Apesar da exposição
à radiação da TC, é altamente recomendável que todos os pacientes recebam TC e RM antes do transplante
de células hematopoiéticas (HCT), se tiverem sido submetidos anteriormente à terapia androgênica [30]. Os
adenomas hepatocelulares podem regredir após o término da terapia androgênica, mas se persistirem, pode
ser necessária a remoção cirúrgica ou a ablação por radiofrequência, principalmente antes do TCH.
Carcinoma hepatocelular
Carcinoma hepatocelular (HCC), ou câncer hepático maligno, é relatado ocasionalmente em associação

com o uso de andrógenos. Alguns estudos sugeriram que pacientes com FA podem ter um risco
aumentado de CHC resultante do uso de andrógenos. O CHC associado à terapia androgênica é
caracterizado pela ausência de ÿ-fetoproteína no sangue,
157
distinguindo-o de outras formas de CHC [18]. Pacientes que desenvolvem CHC devem descontinuar
a terapia androgênica.
Prevenção e Tratamento da Doença Hepática

Medidas gerais de proteção para pacientes com FA em risco de doença hepática incluem triagem, imunização
e prevenção de substâncias que podem ser tóxicas para o fígado. A triagem para doença hepática inclui a
medição dos níveis sanguíneos das enzimas hepatocelulares, ALT e AST, e das enzimas biliares, fosfatase
alcalina, gama-glutamil transpeptidase (GGT) e/ou 5'-nucleotidase. Para triagem de lesão de células biliares em
crianças, as medições de GGT e 5'-nucleotidase são preferíveis à fosfatase alcalina, pois a fosfatase alcalina
pode ser elevada por lesão óssea ou crescimento ósseo.
Níveis elevados de bilirrubina conjugada refletem obstrução do fluxo biliar no fígado ou lesão significativa
das células hepáticas. A função das células hepáticas pode ser investigada testando a rapidez com que os
coágulos sanguíneos e o exame de ultrassom podem revelar o acúmulo de gordura ou tecido cicatricial, fluxo
sanguíneo prejudicado e obstrução do fluxo biliar no fígado.
Pacientes com enzimas hepáticas elevadas devem ter uma avaliação completa de seu fígado por um
hepatologista ou hepatologista pediátrico. Em alguns casos, a biópsia hepática pode ser necessária para
avaliar a gravidade da doença hepática.
Os pacientes devem ser imunizados contra o vírus varicela zoster (a menos que vacinas com vírus vivos sejam
contraindicadas), vírus da hepatite A e vírus da hepatite B. Os níveis de anticorpos contra esses vírus devem
ser medidos para garantir que o paciente tenha adquirido imunidade. Drogas que são tóxicas para o fígado,
incluindo álcool, devem ser evitadas sempre que possível. Os níveis de vitaminas lipossolúveis devem ser
monitorados anualmente em pacientes com a maioria das formas de doença hepática, particularmente em
casos de doença colestática.
Complicações Gastrointestinais e Hepáticas

Para tratar as anormalidades sanguíneas associadas à anemia de Fanconi (AF), muitos pacientes passam
por transplante de células hematopoiéticas (HCT), um procedimento no qual células-tronco anormais são
substituídas por células-tronco saudáveis. Antes do HCT, os pacientes devem passar por uma avaliação
gastrointestinal, hepática e nutricional completa. Se houver dor abdominal crônica não diagnosticada, pode ser
necessária endoscopia para detecção de fontes potenciais de sangramento ou infecção. Os pacientes que
necessitam de alimentação suplementar por meio de um tubo de gastrostomia deveriam, idealmente, inseri-lo
pelo menos três meses antes do HCT para garantir a cicatrização completa do local de inserção. Infecções ou
irritação no local de inserção devem ser tratadas antes do HCT. Além disso, a diarreia deve ser avaliada para
detectar organismos oportunistas, ideal
158
o estado nutricional deve ser alcançado e a lesão e/ou função das células hepáticas deve ser avaliada antes
do transplante. Os pacientes que receberam androgênios anteriormente devem ser avaliados quanto a
adenomas com ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética.
Uma revisão de todo o espectro de complicações hepáticas e gastrointestinais do HCT está além do escopo deste
trabalho (para uma revisão recente, consulte [31]).
Historicamente, os pacientes com AF que se submetem ao TCH tiveram um risco aumentado de doença do
enxerto contra o hospedeiro (GvHD) (ver Capítulo 3), na qual as células transplantadas consideram o corpo do
receptor como estranho e atacam o corpo, danificando os intestinos, a pele, e fígado [32]. Pacientes com AF que
desenvolvem GvHD crônico após passar por HCT podem apresentar diarreia com má absorção de nutrientes da
dieta, resultando em dificuldade para manter o peso.
Ocasionalmente, o trato intestinal se estreita, causando dor. A insuficiência pancreática é incomum,
mas deve ser considerada em pacientes com má absorção de gordura.
Pacientes com GvHD crônica do fígado geralmente apresentam colestase no fígado, com níveis
elevados das enzimas hepáticas ALT e AST. Ambas as enzimas podem aumentar rapidamente se o
paciente tiver GvHD e à medida que as doses de medicamentos supressores do sistema imunológico
forem reduzidas. É incomum que os pacientes adquiram hepatite viral crônica de TCH, mas isso deve
ser considerado se as enzimas hepáticas estiverem aumentando. Se o diagnóstico de GvHD hepática
crônica for incerto, a biópsia hepática é indicada. O GvHD crônico do fígado é tratado com medicamentos
supressores do sistema imunológico e ácido ursodesoxicólico (20 mg/kg/dia). A colestase pode levar à
má absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K; portanto, os níveis dessas vitaminas devem ser
monitorados para determinar se a suplementação vitamínica é necessária. Os níveis de vitaminas A, D
e E podem ser medidos por meio de exames de sangue, e os níveis de vitamina K podem ser inferidos
medindo a tendência de coagulação do sangue [33].
Rastreamento de câncer do sistema gastrointestinal Os cânceres do sistema gastrointestinal
são complicações potenciais da anemia de Fanconi (AF).

Apenas um caso de câncer de cólon em uma pessoa com AF foi documentado na literatura até o momento; no
entanto, relatórios de adultos da FA que participaram da reunião anual do Fanconi Anemia Research Fund em
2019 revelaram que vários adultos na comunidade da FA foram diagnosticados com câncer de cólon. O Fanconi
Anemia Research Fund está atualmente avaliando se o rastreamento do câncer de cólon é justificado. Pacientes
com AF têm risco aumentado de câncer de esôfago (ver Capítulos 4 e 5) e as diretrizes de rastreamento são
discutidas no Capítulo 5. Conforme mencionado na página 157, a ultrassonografia é recomendada para rastrear
carcinoma hepatocelular em pacientes que tomam andrógenos.
159
Riscos e Benefícios da Suplementação

Atualmente, nenhum estudo baseado em evidências mostrou que grandes doses de
vitaminas, antioxidantes ou outros micronutrientes são eficazes no tratamento da AF. No entanto, foi
demonstrado que os produtos contendo ferro suplementar, vitaminas A (incluindo beta-caroteno), C e E e
ácidos graxos ômega-3 podem levar a riscos à saúde em pacientes com AF [34]. Grandes doses de
ácidos graxos ômega-3, comumente encontrados em suplementos de óleo de peixe, podem aumentar o
risco de sangramento devido à inativação das plaquetas. Como os pacientes com AF têm níveis reduzidos
de plaquetas, produtos que prejudicam a função plaquetária devem ser evitados. Além disso, as vitaminas
A, C, D e a niacina podem ser tóxicas em excesso.
A suplementação de micronutrientes para prevenir o câncer em pacientes na população em geral

demonstrou que a suplementação pode reduzir o risco de câncer em populações com deficiência de
nutrientes, mas populações com níveis saudáveis de nutrientes não apresentam efeito ou, em alguns
casos, aumentam o risco de câncer [35]. Além disso, grandes estudos na população em geral mostraram
que os suplementos de vitamina A e vitamina E estão associados a um risco aumentado de alguns tipos
de câncer; portanto, os pacientes com AF devem evitar suplementação adicional com essas vitaminas até
que estudos adicionais indiquem o contrário.
A neutralização do dano oxidativo usando antioxidantes pode ser importante para pacientes com FA [36];
no entanto, a pesquisa não provou conclusivamente que a suplementação com antioxidantes orais altera
o curso da doença. Atualmente, um ensaio clínico em andamento na Universidade de Cincinnati está
examinando se a administração oral de quercetina, um flavonoide natural, reduz espécies reativas de
oxigênio e danos ao DNA em células de pacientes com AF. Os resultados provisórios do estudo
prospectivo de quimioprevenção do carcinoma de células escamosas (SCC) de fase II mostram que a
quercetina oral levou a marcadores substitutos aprimorados de instabilidade genômica/danos ao DNA
nas células da mucosa bucal dos pacientes e nenhum evento adverso foi relatado [37]. Os resultados
preliminares do teste são encorajadores; no entanto, é muito cedo para confirmar se a suplementação de
quercetina diminui o risco de CEC em pacientes com AF.
160
Resumo
Pacientes com anemia de Fanconi (AF) apresentam sintomas
gastrointestinais, como redução do apetite, náusea, dor abdominal e diarreia.
Esses sintomas, em conjunto com anormalidades anatômicas do trato
gastrointestinal, podem levar a um baixo ganho de peso ou desnutrição ou, em
alguns casos, pacientes com sobrepeso ou obesidade. Tratamentos comuns
para FA, incluindo transplante de células hematopoiéticas (HCT) podem causar
complicações gastrointestinais graves, incluindo doença hepática, doença do
enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e potencialmente câncer. As anormalidades
gastrointestinais são tipicamente diagnosticadas e tratadas por meio de cirurgia na
infância; no entanto, um exame físico abrangente é necessário para avaliar
adequadamente as causas dos sintomas gastrointestinais. Da mesma forma, a
avaliação do baixo crescimento deve ser avaliada no contexto de má ingestão
versus problemas de má absorção. Pacientes com AF tratados com andrógenos
devem ser monitorados quanto a doença hepática e desenvolvimento de carcinoma
hepatocelular; a prevenção da doença hepática deve incluir a triagem e evitar
substâncias que causam toxicidade hepática.
Cuidados clínicos abrangentes e integrados que abordem adequadamente

os problemas gastrointestinais para pacientes com AF são necessários para
promover crescimento, desenvolvimento e alta qualidade de vida saudáveis.
Sarah Jane Schwarzenberg, MD
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163
164
Capítulo 10
Distúrbios endócrinos em
Introdução
A anemia de Fanconi (AF) e os tratamentos utilizados para a doença
podem afetar adversamente o sistema endócrino. Estudos têm mostrado
que aproximadamente 8 em cada 10 pacientes com AF têm pelo menos
uma anormalidade endócrina [1-10], embora a origem dessas
anormalidades não seja clara. Pacientes com FA apresentam distúrbios
endócrinos de inúmeras maneiras, incluindo baixa estatura, problemas
com peso, metabolismo anormal de glicose e insulina, deficiências
hormonais e baixa densidade mineral óssea. As anormalidades endócrinas
influenciam o crescimento, o desenvolvimento e outros aspectos associados à
doença e seu tratamento. É imperativo que a equipe de atendimento clínico
inclua um endocrinologista ou endocrinologista pediátrico, nutricionista e, para
mulheres, um ginecologista ou endocrinologista reprodutivo. A equipe endócrina
deve trabalhar em estreita colaboração com outros FA
especialistas para oferecer cuidados integrais.
Avaliação de crescimento
O crescimento deve ser acompanhado de perto em crianças com anemia de Fanconi (AF) e as causas
nutricionais e/ou médicas para crescimento deficiente devem ser identificadas o mais cedo possível. Altura
165
deve ser medido com um estadiômetro e rastreado usando um gráfico de crescimento. As crianças com AF
que seguem consistentemente baixo no gráfico de crescimento em comparação com a média da população
em geral, ou cuja altura cai gradualmente para uma porcentagem menor, indicando um declínio na velocidade
de crescimento anual, devem ser avaliadas por um endocrinologista pediátrico. A avaliação endócrina deve
incluir uma avaliação completa do crescimento e dos hormônios tireoidianos, bem como do estado puberal
(Tabela 1).
Baixa estatura
A baixa estatura é uma característica comum dos pacientes com AF. Mais da metade (60%) dos
pacientes com AF são mais baixos do que todos, exceto 2,5% de seus pares saudáveis. Em termos
científicos, isso significa que a pessoa média com AF tem duas unidades de desvio padrão (SD), ou -2 SD,
menor que a pessoa média na população em geral [7]. A altura média de pacientes adultos do sexo feminino
com FA é de cerca de 150 cm (4 pés, 11 polegadas), enquanto o paciente adulto médio do sexo masculino
com FA é de 161 cm (5 pés, 3,5 polegadas). Em crianças consideradas “baixas” pelos padrões da AF (pelo
menos 2 DP abaixo da média na população em geral, ou < -2 DP), as alturas corporais variaram de 7,8 DP
a 2 DP abaixo da média em seus pares saudáveis (mediana , cerca de -3,4 SD) [4, 7, 10]. No entanto,
existem indivíduos com AF que têm uma altura na faixa normal, e cerca de 1 em cada 10 pacientes é mais
alto que a média da população em geral [7]. A altura é uma característica herdada; no entanto, usar a altura
dos pais para prever a altura adulta de crianças com AF pode não ser útil porque sua estatura é influenciada
por outros fatores [7].
Anormalidades endócrinas e baixa estatura
Pacientes com AF que apresentam deficiências hormonais tendem a ser mais baixos do que pacientes
com AF que apresentam níveis hormonais normais [7, 10]. Pacientes adultos com FA podem ser ainda mais
baixos se não forem tratados para deficiência de hormônio do crescimento (GH) ou hipotireoidismo quando
crianças. Um estudo descreveu um paciente com AF que tinha um defeito genético na via de sinalização do
receptor do hormônio do crescimento que levou a um baixo fator de crescimento semelhante à insulina 1
(IGF-1) e deficiência primária de IGF-1, sugerindo que a deficiência primária de IGF-1 deveria ser descartada
se as características clínicas forem sugestivas [1]. No entanto, é importante observar que os defeitos
endócrinos não são a única razão possível para a baixa estatura. Mesmo pacientes com AF com níveis
hormonais saudáveis tendem a ser mais baixos do que a média da população em geral, com apenas cerca
de metade dentro da faixa de altura considerada normal. Alguns pacientes com FA são muito baixos, apesar
de terem níveis hormonais normais. Como resultado, a terapia de reposição hormonal nem sempre resulta
em crescimento normal.
Variantes de Anemia de Fanconi e Baixa Estatura
Certas mutações genéticas são fortes preditores de baixa estatura em pacientes com AF,
independentemente dos níveis hormonais. Por exemplo, um subconjunto de pacientes com a variante
IVS4 A a T do gene FANCC tem uma altura média de 4,3 DP menor que a média da população em
geral; esses pacientes são significativamente mais baixos do que os pacientes com FA que têm
166
outras variantes [10]. Em contraste, pacientes com variantes no gene FANCA têm altura semelhante
a pacientes com outras variantes de FA [7].
Tamanho de nascimento e baixa estatura
O peso médio ao nascer em bebês com FA está no limite inferior da faixa normal, geralmente cerca de
1,8 DP a menos que a média da população em geral. Aproximadamente metade de todas as crianças
com AF são consideradas pequenas para a idade gestacional (PIG) ao nascer, com comprimento ou
peso cerca de 2 DP abaixo da média [7]. Na população em geral, cerca de 90% das crianças consideradas
PIG ao nascer atingem a faixa normal de altura. Em contraste, apenas cerca de 25% das crianças AF que
são consideradas PIG ao nascer atingem a faixa normal [7]. Em uma série, a altura mediana de crianças
consideradas PIG ao nascer foi de -2,6 DP, enquanto a altura mediana de crianças consideradas
adequadas para a idade gestacional ao nascer foi de -2 DP [7].
Má nutrição e baixa estatura
Estar abaixo do peso está relacionado com baixa estatura em pacientes com FA [7]. A nutrição abaixo do
ideal pode predispor as crianças a um crescimento atrofiado ou falha no crescimento; portanto, mudanças
na dieta podem ser indicadas para manter o crescimento ideal (ver Capítulo 9).
Transplante de células hematopoiéticas e baixa estatura

Ainda não está claro se o transplante de células hematopoiéticas (TCC) afeta diretamente o
crescimento. No entanto, medicamentos usados para tratar pacientes com AF, como andrógenos e
corticosteróides, podem afetar o crescimento e a maturação óssea e prejudicar a altura adulta. Alguns
medicamentos ou radiação usados durante o HCT podem afetar a função da tireoide ou das gônadas, o
que, por sua vez, pode afetar negativamente o crescimento e a altura adulta. Além disso, a radiação corporal
total, abdominal ou torácica usada na preparação para HCT pode influenciar diretamente o crescimento da
medula espinhal.
Teste direcionado para baixa estatura

A determinação da idade óssea (BA) do paciente faz parte de uma avaliação endócrina padrão para
baixa estatura e envolve uma radiografia da mão e do punho esquerdos. A idade óssea pode precisar ser
reavaliada a cada 1-2 anos em crianças com AF que têm baixa estatura. Os resultados das avaliações de
BA são às vezes usados em algoritmos de previsão de altura, em que se BA parecer mais jovem do que a
idade real do paciente, o algoritmo de previsão de altura pode sugerir que a altura adulta normal será
alcançada com o tempo. Essa previsão pressupõe que a criança continuará a ter crescimento saudável,
nutrição ideal, secreção hormonal normal e tempo normal de puberdade. No entanto, essas suposições não
são necessariamente corretas em pacientes com AF. A terapia androgênica pode acelerar a AB, enquanto
o hipotireoidismo, a deficiência de GH, o hipogonadismo e a corticoterapia podem atrasar a AB. Portanto,
estimativas de altura adulta com base em BA podem levar a previsões de altura excessivamente otimistas
em pacientes com AF.
As previsões de altura adulta devem ser reavaliadas após uma diminuição na velocidade de crescimento
ou após o início da terapia androgênica e após o TCH [11].
167
Além de rastrear a idade óssea do paciente, a secreção de GH pode ser avaliada indiretamente pela
medição dos níveis de IGF-1 e IGF-binding protein 3 (IGFBP-3). Os níveis dessas proteínas podem ser
usados para rastrear pacientes com baixa estatura ou falha no crescimento. Uma avaliação completa para
deficiência de GH por teste de estimulação e ressonância magnética (MRI) da glândula pituitária pode ser
realizada, juntamente com a consulta com um endocrinologista pediátrico.
Anormalidades de peso em pacientes com

Anemia de Fanconi
Aproximadamente metade das crianças com anemia de Fanconi (AF) nascem pequenas para a idade
gestacional (PIG) [7]. Em uma série, bebês com AF considerados PIG não eram apenas mais baixos, mas
também mais magros do que bebês considerados dentro dos parâmetros normais ao nascimento.
Especificamente, o índice médio de massa corporal (IMC) foi de -1,3 DP em bebês considerados PIG,
em comparação com -0,5 DP em bebês considerados com queda na faixa média [7].
Os IMCs de crianças e adultos com AF geralmente são semelhantes aos da população sem AF, com
IMCs médios de -0,2 DP em crianças e -0,95 DP em adultos. Um estudo sugeriu um IMC médio mais
baixo de -1,3 +/-0,2 DP em crianças e em alguns adultos com AF [10]. Outros estudos relataram que
cerca de 25-33% de todos os pacientes com AF são magros ou abaixo do peso, enquanto alguns têm
excesso de peso [4, 7]. A frequência de excesso de peso em crianças com AF é semelhante à da
população em geral, variando de 11 a 27%, dependendo do grupo de pacientes estudados [4, 7].
Em alguns casos, o baixo peso pode ser decorrente de problemas nutricionais e gastroenterológicos
comuns em pacientes com AF. Algumas crianças podem ter menos apetite do que o esperado; outros têm
dificuldade em absorver os nutrientes dos alimentos (consulte o Capítulo 9). Além disso, as doenças que
afetam os pacientes com FA podem aumentar as necessidades calóricas. A intolerância à glicose e a
deficiência de insulina também podem contribuir para o baixo ganho de peso. O excesso de ganho de
peso, por outro lado, pode refletir fatores de estilo de vida e uma predisposição genética à obesidade.
Avaliação do Peso Corporal

O peso corporal dos pacientes com FA deve ser avaliado pelo menos anualmente e com mais frequência
se houver preocupação com falha no crescimento ou ganho de peso excessivo em relação às normas
padrão. Se houver preocupações relacionadas ao peso corporal, um nutricionista registrado deve avaliar
a ingestão nutricional do paciente. Além disso, o prestador de cuidados primários deve avaliar
minuciosamente o paciente quanto a condições médicas subjacentes, medicamentos concomitantes,
condições específicas relacionadas a hormônios e comorbidades relacionadas.
168
Intervenção dietética para anormalidades de peso

A ingestão alimentar saudável deve ser incentivada, incluindo cálcio e vitamina D suficientes de alimentos
ou suplementos. A opinião de um nutricionista registrado pode ser necessária. As causas subjacentes de
sub ou sobrepeso devem ser abordadas, incluindo o tratamento de distúrbios endócrinos ou gastrointestinais
(ver Capítulo 9). As comorbidades relacionadas à obesidade devem ser evitadas e tratadas, conforme
discutido mais adiante neste capítulo nas seções sobre metabolismo anormal da glicose, anormalidades
lipídicas e síndrome metabólica.
Metabolismo anormal de glicose ou insulina

O diabetes mellitus ocorre mais comumente em pacientes com AF do que na população em geral
[12]; além disso, os pacientes com AF têm uma incidência relativamente alta de níveis elevados de açúcar no
sangue sem preencher os critérios para diabetes, também conhecidos como tolerância diminuída à glicose.
Estudos demonstraram que o diabetes foi detectado em 5 a 10% dos pacientes com AF, enquanto
outros 24 a 68% desses pacientes apresentavam intolerância à glicose [2, 4, 6, 7, 10]. Até 34-72% dos
pacientes com FA apresentaram níveis elevados de insulina 1-2 horas após a ingestão.
Curiosamente, em outros estudos, os níveis de insulina em pacientes com AF foram baixos 10-45 minutos
após um teste oral de glicose, sugerindo secreção inicial lenta de insulina, mas tornaram-se elevados
60-120 minutos após o teste [2, 6]. Embora os níveis elevados sugiram que a resistência à insulina pode
contribuir para o diabetes em pacientes com AF e marcadores de resistência à insulina tenham sido
demonstrados em algumas coortes [4, 10], esses achados também suportam a possibilidade de que as células
ÿ produtoras de insulina não funcionem adequadamente em pacientes com FA, o que pode prejudicar a
secreção de insulina de primeira fase [2, 6]; portanto, o diabetes observado na AF não é típico nem para o
diabetes tipo 1 nem para o tipo 2.
A causa da secreção de insulina de primeira fase prejudicada em pacientes com AF é desconhecida,

mas pode resultar de possíveis danos infligidos por espécies reativas de oxigênio (ROS) aumentadas nas
células ÿ que secretam insulina ou, alternativamente, da sobrecarga de ferro em pacientes com transfusão
intensa. A resistência à insulina também parece estar relacionada aos níveis de ferritina e estresse oxidativo
da sobrecarga de ferro em pacientes com AF [13].
Vários medicamentos usados no tratamento da AF, particularmente andrógenos e

corticosteróides, são conhecidos por alterar o metabolismo da glicose. O tratamento com
andrógenos pode elevar significativamente os níveis de açúcar no sangue e de insulina [10]. A terapia crônica
com esteróides também predispõe os pacientes à resistência à insulina e hiperglicemia [14-16]. As orientações
quanto ao uso de glicocorticóides em pacientes com AF devem ser as mesmas de qualquer outro assunto:
Usar a menor dose possível de medicamento.
169
Triagem para metabolismo anormal de glicose e insulina

Todos os pacientes devem ser rastreados quanto a anormalidades relacionadas à homeostase da
glicose e da insulina no momento do diagnóstico de AF e, se possível, anualmente a partir de então (Tabela 1).
Os pacientes podem ser rastreados quanto à tolerância à glicose medindo as concentrações de açúcar no
sangue e insulina após jejum de 8 horas e medindo as concentrações de açúcar no sangue e insulina pós-prandial
duas horas após uma refeição. O perigo de medir apenas os valores séricos de glicose, ou confiar apenas nos
valores de jejum, é que alguns pacientes podem passar despercebidos - particularmente aqueles com tolerância
à glicose diminuída cujos níveis de açúcar no sangue e insulina são normais após o jejum, mas elevados duas
horas após uma refeição. Os níveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c) e frutosamina podem ser enganosamente
normais, presumivelmente devido a glicosilação prejudicada ou níveis elevados de hemoglobina fetal em pacientes
com insuficiência da medula óssea [7].
Em pacientes com AF que apresentam suspeita de anormalidades endócrinas e possuem fatores de risco como
sobrepeso/obesidade ou hiperlipidemia, é necessária uma avaliação mais detalhada em consulta com um
endocrinologista. Essa avaliação deve incluir um teste oral de tolerância à glicose de duas horas (TOTG, 1,75 g
de glicose/kg de peso corporal, dose máxima de 75 g de glicose).
Alguns centros clínicos obtêm amostras de soro para medir os níveis de açúcar no sangue e insulina a cada
30 minutos durante um OGTT de duas horas. Pacientes com OGTTs anormais devem ser acompanhados pelo
menos anualmente com testes repetidos. A prevalência de diabetes mellitus em pacientes com AF aumenta
com a idade e a progressão da doença, e a maioria dos pacientes com AF pode estar em risco.
170
Tabela 1. Recomendações de triagem endócrina para pacientes com anemia de Fanconi.
Triagens anuais para todos os pacientes Testes detalhados para pacientes selecionados
Crescimento • Trace a altura e o peso do paciente Se o paciente apresentar sinais de falha no

em um gráfico de crescimento crescimento: • Teste os níveis de IGF-1, IGFBP-3 •
Obtenha uma radiografia BA • Teste os níveis de
FT4/TSH
Se o paciente tiver suspeita de GHD:

• Realize testes de estimulação de GH •
Obtenha uma ressonância magnética da hipófise se

houver evidência de deficiência de hormônio hipofisário
Tireoide • Trace a altura e o peso do paciente Se o paciente tiver suspeita de

Atividade em um gráfico de hipotireoidismo central: • Determine a
crescimento • Realizar TSH de manhã cedo e proporção de
testes FT4 TSH a TSH vespertino [17] •
Avaliar a deficiência de outros hormônios hipofisários
cortisol Realize o teste de estimulação de ACTH de baixa dose se

Níveis houver evidência de:
• Qualquer outra deficiência de hormônio hipofisário • Uma

anormalidade hipofisária na ressonância magnética
Glicose, • Considerar testes de glicose e insulina Se o paciente estiver com sobrepeso/obeso/

insulina, e em jejum; Glicose e insulina 2 horas com hiperlipidemia: • Realize um teste OGTT
Metabolismo pós-prandial de 2 horas
testes
Se o paciente já teve um OGTT anormal, mas não tem
• Medir HbA1c (após HCT) • Considerar
diabetes:
perfil lipídico em jejum em pacientes com
• Repetir o OGTT anualmente
mais de 10 anos
Puberdade e • Realize o estadiamento puberal dos Se o paciente tiver puberdade precoce/atrasada

Gonadal pelos pubianos e das mamas ou suspeita de hipogonadismo: • Obtenha uma
Função (meninas) ou testículos (meninos) radiografia BA • Teste LH, FSH, estradiol ou
durante o exame físico • Avalie a testosterona
história menstrual e as evidências clínicas níveis
de hipogonadismo em pacientes pós- • O AMH sérico pode ser útil como um marcador
púberes precoce de insuficiência ovariana em pacientes
do sexo feminino [18, 19]
Osso • Avaliar a dieta do paciente Considere a varredura DXA para avaliar a DMO:
Mineral ingestão de cálcio e vitamina D • A cada 5 anos a partir dos 14 anos • Antes
Densidade • Medir o nível de 25OH-vitamina D do HCT e 1 ano após o HCT • Repetir em 1
ano se o paciente tiver DMO baixa • Repetir a cada 2
anos se o paciente tiver
hipogonadismo ou falência ovariana prematura,
ou pós-HCT.
Abreviaturas: hormônio adrenocorticotrófico, ACTH; hormona anti-mülleriana, AMH; densidade mineral óssea, BMD;
absorciometria dupla de raios-X, DXA; tiroxina livre, FT4; hormona folículo-estimulante, FSH; hemoglobina glicosilada,
HbA1c; hormônio do crescimento, GH; transplante de células hematopoiéticas, HCT; fator de crescimento semelhante à
insulina, IGF-I; proteína 3 de ligação a IGF, IGFBP-3; hormônio luteinizante, LH; ressonância magnética, ressonância
magnética; teste oral de tolerância à glicose, TOTG; unidades de desvio padrão (escore Z) da média, SD; Tirotropina,
TSH; Nível de 25-hidroxi-vitamina D, 25OH-vitamina D.
171
Dislipidemia e Obesidade
Em um estudo com 29 pacientes com FA, mais da metade (55%) apresentava níveis insalubres de
colesterol e triglicerídeos, uma condição conhecida como dislipidemia. Desses pacientes, 21% tinham
níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), 31% tinham níveis baixos de lipoproteína de
alta densidade (HDL) e 10% tinham triglicerídeos elevados [4]. Outro estudo descobriu que 17% dos
pacientes pediátricos e adultos com FA tinham colesterol alto [7]. Um perfil lipídico anormal foi observado
em 40% dos pacientes com hiperglicemia ou resistência à insulina. Dos pacientes com AF e diabetes,
75% apresentavam sobrepeso ou obesidade. Adultos com FA e diabetes tendem a ter sobrepeso ou
obesidade, em comparação com aqueles sem essas anormalidades metabólicas. Cerca de 1 em cada 5
(21%) adultos com AF foram diagnosticados com síndrome metabólica, uma condição na qual os
pacientes estão com sobrepeso/obesidade, têm dislipidemia e desenvolvem resistência aos efeitos da
insulina. Metade das 24 crianças testadas tinha pelo menos uma anormalidade metabólica, incluindo 4
crianças com resistência à insulina, 1 com diabetes e 7 com dislipidemia [4]. Pacientes com FA correm
risco de síndrome metabólica, para o qual são recomendados uma dieta saudável, um regime regular de
exercícios e uma triagem cuidadosa para pressão arterial e anormalidades lipídicas.
Densidade mineral óssea

A densidade mineral óssea (DMO) na FA foi relatada em alguns estudos com conclusões
divergentes. Em 34 crianças e 3 adultos com AF (incluindo números aproximadamente iguais de
pacientes com HCT anterior e sem HCT), os escores Z de DMO da coluna lombar ajustados para a
idade da altura estavam na faixa normal [8]. No entanto, 3 de 9 crianças e adolescentes <20 anos com
FA (33%) que foram acompanhados no National Institutes of Health (NIH) tiveram escores Z de DMO
ajustados para baixa altura (dois dos quais foram submetidos a HCT) [20]. Essas crianças eram mais
velhas (13-18 anos) e tinham escore Z de DMO normal ajustado à altura na coluna lombar, mas valores
baixos no colo do fêmur; uma criança teve fraturas por compressão vertebral. Recomenda-se que a
DMO de crianças com AF seja ajustada para a altura e que os escores Z sejam calculados. Uma
calculadora online pode ser usada para calcular o escore Z ajustado pela altura em crianças com AF
[21].
A densidade mineral óssea pode diminuir após HCT em muitos pacientes, incluindo aqueles com AF,
mas as razões subjacentes para isso permanecem obscuras [22, 23]. Em um estudo com 49 crianças,
incluindo 12 com FA, a DMO diminuiu durante o primeiro ano após o TCH, com a perda óssea mais
significativa ocorrendo em seis meses [24]. Os efeitos do HCT na DMO em crianças com AF foram
semelhantes aos de crianças sem AF. O escore Z de DMO lombar médio diminuiu 0,5 unidades DP
durante os primeiros seis meses após o TCH, e o número de pacientes com escore Z abaixo de -1
aumentou de 34% no início do estudo para 52% um ano após o TCH [1]. A redução da DMO lombar
em seis meses se correlacionou com a dose cumulativa de glicocorticóides [23]. Enquanto a DMO
permaneceu dentro dos limites normais, a altura média
172
O Z-score de DMO lombar ajustado foi menor em pacientes submetidos a HCT prévio (-0,9) em comparação com
aqueles que não haviam realizado HCT prévio (-0,3) [8]. Estudos prospectivos de longo prazo são necessários para
examinar os mecanismos subjacentes à diminuição da DMO após HCT em crianças com AF.
Em adultos, o HCT está associado à diminuição da formação óssea e aumento da reabsorção, e mecanismos
semelhantes podem ser aplicados em crianças [25]. Os medicamentos usados durante o HCT, como a terapia com
glicocorticóides, também podem contribuir para a baixa DMO. Estudos prospectivos de longo prazo devem explorar
se a DMO diminui ainda mais ou se recupera ao longo do tempo após HCT.

O hipogonadismo e a deficiência de hormônio do crescimento (GHD) também podem predispor os pacientes com
FA a uma DMO baixa.
Triagem para saúde óssea A absorciometria
de dupla energia (DXA) deve ser usada para avaliar a DMO em pacientes com AF antes do HCT e a cada dois anos
após o HCT [26]. A primeira avaliação DXA pode ser realizada por volta dos 14 anos de idade se o paciente não foi
submetido a HCT, e os exames de acompanhamento devem ser ditados pelos fatores de risco do paciente. Pacientes
com FA que apresentam hipogonadismo e deficiência de hormônio do crescimento devem ser avaliados quanto à
DMO baixa e tratados conforme necessário. Os níveis séricos de cálcio, magnésio e 25-OH vitamina D devem ser
medidos em receptores de TCH e em pacientes com DMO baixa [27]. Pacientes expostos a doses prolongadas ou
altas de corticosteroides, ou com histórico de fraturas, imobilidade, hipogonadismo ou deficiências hormonais devem
ser encaminhados a um endocrinologista.
Terapias para a Saúde dos Ossos

Entre outras recomendações dietéticas, é importante manter uma ingestão dietética adequada de cálcio e
vitamina D para proporcionar a oportunidade de crescimento e mineralização óssea normais. A suplementação
deve atender aos requisitos dietéticos padrão recomendados. Uma intervenção mais agressiva com reposição de
cálcio e vitamina D pode ser indicada se a DMO do paciente for baixa após o ajuste para altura. Os níveis de vitamina
D devem ser direcionados para atingir concentrações suficientes (> 30 ng/mL) [28]. O tratamento da deficiência
hormonal – especificamente o tratamento do atraso puberal, hipogonadismo e GHD – é benéfico para a mineralização
óssea.
Os bisfosfonatos são eficazes na prevenção da perda óssea após TCH em adultos e também podem ser
eficazes na melhora da DMO em crianças que recebem TCH, mas mais estudos são necessários antes que uma
recomendação de rotina possa ser feita em relação ao seu uso para o tratamento de DMO baixa [29 ].
Endocrinologistas ou nefrologistas experientes podem considerar o tratamento com bisfosfonatos em crianças com
AF que, após o tratamento das deficiências de vitamina D, sofreram duas ou mais fraturas de baixo impacto e têm
escores Z de DMO ajustados à altura inferiores a -2 DP. Os bisfosfonatos orais devem ser usados com cautela, pois
podem piorar o refluxo esofágico e apresentar outros possíveis problemas de saúde. A relação risco/benefício deste
tratamento deve ser avaliada por um especialista antes do tratamento.
173
hipotireoidismo
Muitas crianças com AF (de 30-60%, dependendo dos valores de corte de tirotropina ou hormônio
estimulante da tireoide (TSH)) têm níveis ligeiramente anormais de hormônios tireoidianos séricos, incluindo
níveis limítrofes baixos de tiroxina (T4) ou T4 livre (FT4), ou níveis limítrofes altos de TSH [3, 4, 7, 10]. Esta
combinação de resultados de teste é consistente com hipotireoidismo leve.
O hipotireoidismo leve pode ocorrer porque a glândula tireoide é anormal e não consegue produzir hormônio
T4 suficiente (conhecido como hipotireoidismo primário) ou porque a glândula tireoide é normal, mas a
glândula pituitária não produz TSH suficiente para estimular a tireoide (conhecido como hipotireoidismo
central) . O hipotireoidismo central foi observado em 20-25% dos pacientes com FA que foram testados com TSH
noturno ou pico de TSH devido a FT4 normal baixo ou baixo [4, 7, 17].
O mecanismo causador do hipotireoidismo em pacientes com AF permanece obscuro, mas não há indicação
de que o hipotireoidismo primário decorra de um processo autoimune, no qual o corpo monta um ataque
imunológico contra si mesmo. Portanto, a tireoide parece falhar por outras razões ainda a serem determinadas
em pacientes com AF. Hipoteticamente, algumas células da tireoide podem morrer devido a danos não reparados
no DNA decorrentes da lesão oxidativa. Um estudo descreveu a redução da ligação do hormônio tireoidiano em
pessoas com AF [10]. Embora a ligação reduzida do hormônio tireoidiano geralmente não seja clinicamente
significativa, ela pode fazer com que os níveis totais de T4 pareçam baixos e sugerir falsamente hipotireoidismo
sem causar elevação do TSH. O T4 ligado à globulina de ligação ao hormônio tireoidiano (TBG) (mas não a
outras formas ligadas) foi menor em pacientes com FA recebendo terapia androgênica [10], sugerindo a
necessidade de usar FT4 e TSH.
Avaliação da tireoide
A função da tireoide deve ser avaliada pela obtenção de uma amostra de sangue matinal (por exemplo, 8h) e
pela medição dos níveis de T4L e TSH. Todos os pacientes com AF devem ser submetidos a triagem para
hipotireoidismo uma vez por ano; ou mais frequentemente se clinicamente indicado. Um exemplo seria se o
paciente apresentasse sinais de falha no crescimento (Tabela 1). O hipotireoidismo central é sugerido por baixos
níveis de FT4 e por uma relação de TSH inferior a 1,3 às 8h em comparação com o TSH da tarde [17]. Os
pacientes diagnosticados com hipotireoidismo central devem ser avaliados quanto a outras deficiências de
hormônios hipofisários; especificamente, o médico deve descartar insuficiência adrenal central e considerar a
solicitação de uma ressonância magnética da hipófise.
Tratamento do Hipotireoidismo
O hipotireoidismo deve ser tratado imediatamente, principalmente em crianças com menos de 3 anos de idade.
O tratamento de reposição de hormônio tireoidiano deve ser iniciado da mesma forma que em pacientes não-
AF com base em níveis baixos de hormônio tireoidiano; especificamente, um nível FT4 abaixo do intervalo de
referência do laboratório e/ou um nível de TSH acima do intervalo de referência. Tireoide
174
a terapia hormonal deve se esforçar para reduzir os níveis de TSH para a faixa de 0,5-2 mU/L em pacientes com
hipotireoidismo primário. No hipotireoidismo central, a terapia deve ter como objetivo elevar os níveis de FT4 para
um pouco acima do meio da faixa normal.
Há controvérsia em curso sobre o uso de níveis de TSH superiores a 3 mU/L como um limite para o
tratamento de hipotireoidismo leve [17]. Alguns endocrinologistas podem usar um nível de TSH de 3 mU/L, ou
mesmo 4,5-5 mU/L, como o limite superior de um nível normal de TSH em indivíduos saudáveis. No entanto, o
tratamento, especialmente em adultos, muitas vezes não é considerado necessário, a menos que os níveis de
TSH sejam persistentemente de 10 mU/L ou mais, ou a menos que os níveis de T4L sejam baixos [30-32]. Entre
os endocrinologistas pediátricos, alguns usam a abordagem acima, enquanto outros preferem tratar os níveis de
TSH levemente elevados na esperança de melhorar o crescimento de seus pacientes [17].
Em um estudo, oito crianças com AF foram tratadas por sete meses com hormônio tireoidiano e por sete meses
com placebo; as fases de tratamento e placebo ocorreram em ordem aleatória. As crianças cresceram
significativamente melhor com hormônio tireoidiano do que com placebo, e os pais relataram que seus filhos
tiveram melhores níveis de energia durante a fase de hormônio tireoidiano [3].
Este estudo sugere que crianças com AF que têm baixa estatura e resultados limítrofes nos testes de função
tireoidiana podem se beneficiar do uso de terapia com hormônio tireoidiano; no entanto, deve-se notar que apenas
um pequeno número de pacientes foi estudado.
Deficiência de hormônio do crescimento

A deficiência de hormônio do crescimento (GHD) foi descrita em relatos de casos de alguns pacientes com
anemia de Fanconi (AF) [33-37]. Em um estudo, mais da metade (54%) dos pacientes com menos de 20 anos
não conseguiram produzir hormônio do crescimento (GH) em resposta à clonidina, um medicamento conhecido
por estimular o GH. Da mesma forma, a maioria dos pacientes (72%) falhou em aumentar os níveis de GH em
resposta a outro estimulador de GH, a arginina. Usando um critério mais rigoroso para diagnosticar GHD
(especificamente, níveis de pico de GH < 5 mcg/L), mas sem preparar os pacientes com antecedência, 12% das
32 crianças testadas tinham GHD e quase metade delas tinha uma pequena glândula pituitária na ressonância
magnética [ 7]. Em estudos de outros centros, quase metade dos pacientes avaliados para DGH apresentava
níveis baixos de GH [10]. Um em cada cinco pacientes com suspeita de GHD apresentou um defeito na linha
média na ressonância magnética do cérebro [4]. A deficiência de hormônio do crescimento foi mais comum em
pacientes submetidos a HCT (25%) do que em pacientes que não realizaram HCT (8%) [7].
Os processos subjacentes à secreção de GH podem ser anormais em crianças com AF durante estudos
noturnos espontâneos de secreção de GH [10], embora esses resultados às vezes sejam difíceis de interpretar
devido à sobreposição significativa com os valores observados em crianças sem GHD [7]. Tomados em
conjunto, esses resultados dos testes sugerem que, embora poucas crianças com AF tenham DGH, outras podem
ter um hipotálamo hipoativo, levando à deficiência “parcial” de GH ou, alternativamente, à deficiência
neurossecretora de GH. Nesses indivíduos, GH e
175
Os valores do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) podem não ser tão severamente afetados quanto a altura do
paciente.
Avaliação para Deficiência de Hormônio do Crescimento

A triagem para DGH em uma criança com baixo crescimento pode ser realizada coletando uma amostra de sangue e
medindo os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 (Tabela 2). Se os valores de IGF-1 e IGFBP-3 estiverem abaixo de -2 DP para a idade
do paciente, a avaliação deve incluir testes de estimulação de GH padrão. Uma ressalva é que o IGF-1 é conhecido por ser um
marcador ruim de GHD em indivíduos magros ou naqueles que receberam radiação corporal total ou craniana. A estimulação com
esteróides sexuais deve ser considerada antes do teste de estimulação de GH em meninas pré-púberes com 10 anos ou mais e
em meninos pré-púberes com 11 anos ou mais ou que estejam no estágio dois da puberdade [38, 39].
A avaliação da secreção de GH em uma criança com crescimento lento deve ser feita por meio do uso de dois testes padrão
de estimulação de GH, incluindo clonidina (150 mcg/m2 , dose máxima de 300 mcg), arginina (0,5 g/kg,
g) ou dose
glucagon
máxima
(0,3de
mg/kg,
20
dose máxima de 1 mg) [39-41]. Os níveis máximos de GH são considerados normais se subirem para 10 ng/mL ou mais [42].
Os pacientes diagnosticados com DGH devem ser avaliados para hipotireoidismo central, insuficiência adrenal central e
também devem ser submetidos a uma ressonância magnética da glândula pituitária.
Tratamento da Deficiência do Hormônio do Crescimento

Pacientes com AF que têm GHD podem ser tratados com terapia de GH humano recombinante. Uma criança baixa com FA
é candidata ao tratamento com GH se o GHD tiver sido documentado de forma convincente pela baixa estatura da criança,
taxa de crescimento mais lenta que o normal e baixo pico de GH em um teste de estimulação. Os médicos devem aconselhar os
pacientes com FA e suas famílias sobre os riscos e benefícios da terapia. Até o momento, não há um consenso claro sobre a
segurança da terapia com GH em pacientes com AF. Embora ter AF não seja uma contraindicação absoluta ao tratamento com
GH, há alguma controvérsia em torno do uso de GH em pacientes sem GHD. Deve-se reconhecer que, em alguns casos, o
tratamento com GH pode ser instituído na ausência de GHD, se considerado apropriado pela equipe de atendimento ao paciente,
antes ou depois do HCT. Na ausência de dados de segurança, a terapia com GH em pacientes com AF deve ser titulada para
atingir concentrações de IGF-1 na faixa média a normal para a idade do paciente (isto é, entre 0 e 1 DP).
A terapia deve ser descontinuada imediatamente se o exame hematológico de rotina revelar proliferação clonal de células-tronco
hematopoiéticas. A terapia com hormônio de crescimento deve ser temporariamente descontinuada imediatamente antes do HCT
e por pelo menos seis meses após o HCT, bem como durante a doença crítica [43].
Um estudo encontrou efeitos positivos do tratamento com GH em 75% das crianças com AF tratadas com HCT, com pelo
menos 0,5 SDS de aumento na altura [44]. Em estudos de pacientes sem FA, a resposta ao tratamento com GH após HCT
tem variado [45-48]. O uso contínuo de glicocorticóides após o TCH pode limitar a resposta de crescimento do paciente. Em
um estudo que incluiu receptores de HCT, o tratamento com GH foi associado a uma melhora significativa na altura adulta (em
média, os pacientes tratados com GH cresceram cerca de 4-5 cm mais altos do que as crianças não tratadas) [49] e não
176
não aumenta os riscos de leucemia recorrente, malignidades secundárias ou diabetes em pacientes pós-CHT
tratados com GH em comparação com aqueles que não foram tratados. Um efeito benéfico do tratamento com GH
na taxa de crescimento após HCT também foi relatado por outros [50, 51].
Pacientes com AF têm inerentemente um risco aumentado de câncer, particularmente para leucemia aguda
antes do HCT, bem como malignidades da cabeça e pescoço e cânceres ginecológicos [52-54]. Até o momento,
não há evidências de que esse risco seja aumentado em pacientes com FA tratados com GH. Os registros de
pacientes forneceram dados úteis de segurança e eficácia sobre o uso de GH na população em geral e em
sobreviventes de câncer, mas incluíram poucos pacientes com FA [55-61]. Um grande estudo de 13.539 sobreviventes
de câncer, incluindo 361 pacientes tratados com GH, não encontrou um risco aumentado de recorrência do câncer
em sobreviventes tratados com GH [62].
No entanto, o risco de uma segunda neoplasia, principalmente tumores sólidos, foi ligeiramente aumentado em
sobreviventes tratados com GH.
Apesar desses possíveis riscos, deve-se notar que a baixa estatura grave pode ter um impacto negativo na
qualidade de vida e funcionamento diário do paciente. Pacientes e familiares devem ser aconselhados sobre as
alturas adultas previstas, os efeitos das modalidades de tratamento disponíveis na taxa de crescimento e os riscos e
benefícios potenciais do tratamento com GH - com a ressalva de que não há informações clínicas sobre a segurança
a longo prazo da terapia com GH em pacientes com AF.
Suficiência de Cortisol
A maioria dos pacientes com FA apresenta níveis normais de cortisol circadiano e apresenta respostas normais ao
tratamento com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O teste de estimulação de ACTH tem sido normal mesmo
em pacientes com síndrome de interrupção da haste hipofisária relatada (PSIS) e deficiências múltiplas de
hormônios hipofisários [4]. No entanto, a suficiência de cortisol deve ser avaliada em crianças pequenas com AF
que apresentam baixo crescimento e que requerem cirurgia de grande porte devido a uma possível disfunção
hipotalâmica central, mesmo na ausência de um defeito detectável do sistema nervoso central na linha média [9, 33].
Finalmente, o teste de estimulação com ACTH é recomendado para descartar insuficiência adrenal central se o
paciente tiver outras deficiências hormonais hipofisárias.
Múltiplas deficiências hormonais hipofisárias

Em estudos anteriores, exames de ressonância magnética do cérebro e da glândula pituitária sugeriram que a
glândula pituitária é menor e tem uma haste mais fina em pacientes com AF em comparação com crianças da
mesma idade sem AF [9, 63]. Estudos também mostraram anormalidades na linha média e outras anormalidades
do sistema nervoso central na ressonância magnética do cérebro [64]. Três pacientes com AF no Hospital Nacional
177
Institutes of Health (NIH) apresentavam síndrome de interrupção da haste hipofisária (PSIS) com ou sem
displasia septo-óptica. Essa síndrome foi relatada anteriormente em outros oito pacientes com FA [34,
65-67] e foi associada a DGH permanente e falha grave do crescimento.
Especificamente, o DP médio de altura de todas as crianças com SIP ao diagnóstico foi de -4,6, variando de
-3,7 a -5,7. Esses pacientes também apresentavam risco de múltiplas deficiências hormonais hipofisárias: 5
de 10 pacientes com FA e PSIS apresentavam hipotireoidismo, 1 de 10 pacientes apresentava hipogonadismo
hipogonadotrófico e os 4 pacientes restantes eram jovens demais para serem avaliados. Além disso, 5 de 6
pacientes do sexo masculino apresentavam criptorquidismo, no qual um ou ambos os testículos não desciam,
e 4 de 6 pacientes do sexo masculino apresentavam microfalo. Juntos, esses achados sugerem que, além do
GHD, os pacientes do sexo masculino apresentavam hipogonadismo hipogonadotrófico, uma condição na
qual os testículos produzem quantidades menores do que o normal de hormônios sexuais devido a um
problema subjacente na glândula pituitária ou no hipotálamo.
Com base nas evidências disponíveis, uma ressonância magnética cerebral com ênfase na área hipofisária/
hipotalâmica deve ser obtida em qualquer paciente com AF que tenha uma ou mais deficiências hormonais
hipofisárias, incluindo GHD, hipotireoidismo central ou deficiência de ACTH. O teste sérico de IGF-1 foi
proposto como um teste de triagem, pois todos os pacientes com SIP e GHD apresentavam baixos níveis de
IGF-1 [67]. O teste endócrino seriado é essencial em pacientes com SIP porque as deficiências hormonais
hipofisárias podem evoluir com o tempo.
Anormalidades do Trato Genital

As anomalias do desenvolvimento do trato genital são mais frequentes em pacientes com AF do que na
população em geral. Pacientes do sexo masculino com AF podem nascer com testículos que não desceram
e hipospádia, uma condição em que a uretra se abre na parte inferior do pênis. Muitos meninos com AF têm
testículos pequenos para sua idade e estado puberal, provavelmente refletindo massa celular de Sertoli
reduzida e espermatogênese. Pacientes do sexo feminino com AF podem ter maior risco de certas
malformações reprodutivas, incluindo útero menor que o normal, meio útero ou útero que não se abre na
vagina [68].
Puberdade
Crianças e adolescentes com FA podem entrar na puberdade mais cedo do que seus pares saudáveis.
Se a puberdade começar muito cedo ou progredir muito rapidamente, pode limitar o número de anos que
uma criança pode crescer e, assim, comprometer a altura adulta. Uma criança com AF que experimenta um
início precoce da puberdade e tem baixa estatura pode se beneficiar da terapia com agonistas do hormônio
liberador de gonadotropina. Um estudo sugere que esta terapia pode atrasar a puberdade para aumentar a
altura adulta do paciente em uma média de 4-5 cm após quatro anos de terapia [69]. Mais
178
comumente, as crianças com FA entram na puberdade mais tarde do que seus pares saudáveis. Estudos
mostraram que 12-14% das meninas com AF tiveram atrasos no início de seus ciclos menstruais [4, 7].
Embora a puberdade atrasada seja bastante comum, sua causa subjacente não é bem compreendida. Pode
haver respostas embotadas e/ou prolongadas de gonadotropina (principalmente hormônio luteinizante (LH)) à
estimulação, sugerindo regulação anormal das glândulas hipotalâmica e pituitária (ver Capítulo 7). A doença
crônica também está associada ao atraso na maturação puberal. A radiação corporal total e alguns agentes
quimioterápicos usados durante o TCH também podem afetar a função gonadal.
Avaliação para Distúrbios da Puberdade
Em pacientes com AF, o início, o estágio puberal e o ritmo da progressão da puberdade devem ser
monitorados durante os exames físicos anuais. Os exames físicos devem incluir o estadiamento de Tanner
dos pelos pubianos e avaliações do desenvolvimento das mamas em meninas e tamanho testicular em
meninos (Tabela 1). A avaliação da maturação óssea pode ser útil em crianças adolescentes que apresentam
progressão retardada ou anormal da puberdade, enquanto a medição das concentrações de certos hormônios
(particularmente LH, FSH, estradiol ou testosterona) pode ser útil em adolescentes e adultos que desenvolvem
sintomas de hipogonadismo.
Tratamento da Puberdade Atrasada

Um menino com AF que não apresenta sinais de puberdade aos 14 anos deve ser avaliado quanto a
possíveis causas de atraso na puberdade. Após avaliação, a terapia com baixas doses de testosterona
pode ser iniciada de acordo com a altura e o potencial de crescimento da criança. Meninos com
hipogonadismo confirmado podem ser tratados com preparações tópicas de gel ou com injeções de
testosterona iniciadas com uma dose apropriadamente baixa e gradualmente aumentadas ao longo de vários
anos até níveis de reposição em adultos. É importante evitar aumentos rápidos nos níveis de testosterona em
adolescentes para garantir ganho de altura contínuo e evitar a fusão prematura das placas de crescimento. A
idade óssea deve ser monitorada durante a terapia.
Da mesma forma, uma menina com AF que não apresenta sinais de puberdade aos 13 anos de idade deve
receber um exame hormonal completo. Após avaliação, pode-se iniciar terapia com estrogênio em baixas doses
e titulação lenta sob os cuidados do endocrinologista pediátrico ou ginecologista adolescente, levando em
consideração a altura e o potencial de crescimento da criança. É importante evitar o aumento rápido dos níveis
de estradiol em adolescentes para garantir o ganho de altura contínuo e evitar a fusão prematura das placas
de crescimento (ver Capítulo 7). A idade óssea deve ser monitorada durante a terapia. A terapia com estrogênio
aumentará a mineralização óssea, otimizará a taxa de crescimento da criança e alcançará o desenvolvimento
das mamas. A progesterona (ou seja, medroxiprogesterona, 10 mg por via oral diariamente por 10 dias) deve
ser adicionada quando ocorrer sangramento de escape ou após dois anos de terapia de reposição de
estrogênio. A terapia com estrogênio não é necessária se uma paciente com AF tiver desenvolvimento puberal
normal ou ciclos menstruais normais, mesmo que haja evidência de deficiência de hormônio ovariano.
179
hipogonadismo
O hipogonadismo é muito comum em adultos com AF. Além disso, o hipogenitalismo com testículos e
pênis pequenos afeta 64% dos homens com AF, enquanto a falência ovariana prematura afeta 77% das
mulheres com AF [4]. Em outro estudo, 40% dos adultos com AF apresentaram evidência de
hipogonadismo [7]. Tanto o hipogonadismo hipergonadotrófico (testicular ou ovariano) [66] quanto o
hipogonadismo hipogonadotrófico (específico para as glândulas hipotálamo-hipófise) foram relatados em
pacientes com AF. A função gonadal pode ser afetada por vários fatores, incluindo a própria FA, estado
PIG ao nascimento, deficiência de gonadotrofina, criptorquidismo e/ou regime de condicionamento usado
para HCT, incluindo radiação e quimioterapia [67].
Fertilidade
Os pacientes com FA frequentemente apresentam problemas de fertilidade, com os homens
frequentemente sendo inférteis e as mulheres tendo menopausa prematura na faixa dos 20 ou 30 anos,
embora gestações tenham sido documentadas (ver Capítulo 7) [68, 70]. A contracepção deve sempre ser
usada quando a gravidez não é desejada. A infertilidade pode resultar de vários fatores diferentes, incluindo
uma contagem reduzida de esperma em homens, tratamentos para HCT e o tipo de mutação genética
subjacente à FA. Foi demonstrado que o hormônio liberador de gonadotropina aumenta agudamente a
expressão do mRNA e da proteína FANCA , sugerindo que o FANCA desempenha um papel regulador na
função gonadal [71]. A interrupção do FANCA em camundongos está associada ao hipogonadismo e à
redução da fertilidade [72]. Estudos em animais também mostraram que a proteína FANCC é necessária
para a proliferação de células germinativas primordiais [73]. Insuficiência ovariana primária também foi
observada em um modelo de camundongo com mutação FANCE [74]. Além disso, a radiação ou
quimioterapia com HCT pode contribuir para a diminuição da fertilidade após o HCT. A criopreservação de
embriões ou esperma está sendo investigada como uma opção reprodutiva. Estudos futuros são necessários
para abordar de forma mais completa os problemas de fertilidade em pacientes com AF.
Anormalidades endócrinas específicas para adultos com

Anemia de Fanconi
As endocrinopatias persistem claramente na idade adulta, embora o tratamento da AF com
transplante de células hematopoiéticas (HCT) possa alterar o curso da doença. O diagnóstico
endócrino precoce e a terapia podem melhorar a qualidade de vida do paciente. O tratamento de
problemas endócrinos em adultos com AF deve ser monitorado por endocrinologistas que cuidam de
adultos, com atenção ao estado da tireoide do paciente, tolerância à glicose, anormalidades lipídicas,
manutenção do IMC normal, função gonadal e densidade mineral óssea. Até agora, resultados
180
de estudos endócrinos foram relatados apenas para um pequeno número de adultos com FA [4, 7, 8, 10].
Anormalidades lipídicas foram frequentemente observadas em cerca de 40 pacientes com AF acompanhados no

NIH (dados não publicados). Mais da metade dos adultos apresentava uma ou mais das seguintes anormalidades
lipídicas: colesterol total >200 mg/dL, colesterol HDL <40 mg/dL, colesterol LDL >129 mg/dL ou triglicerídeos
>150 mg/dL. A resistência à insulina, determinada pela avaliação do modelo homeostático (HOMA), e a síndrome
metabólica também foram
comum em adultos.
As anormalidades da tireoide permanecem prevalentes em pacientes com AF com mais de 18 anos, com 37%
a 57% dos pacientes com hipotireoidismo. Esses pacientes geralmente apresentam níveis elevados de TSH
ou níveis baixos de T4 livre [4, 7]. Em um estudo, um baixo pico de GH estimulado foi observado em um pequeno
número (6 de 16) de adultos com AF [4, 7]. Hipogonadismo com testículos pequenos estava presente em pelo
menos metade (50%) dos homens com AF, e hipogonadismo estava presente em um terço (30%) das mulheres
com AF. Além disso, muitas mulheres com AF apresentam menopausa prematura (ver Capítulo 7).
Um estudo relatou diminuição da DMO (osteopenia ou osteoporose) em 12 de 13 adultos com FA [4]. Das oito
mulheres com DMO diminuída, sete apresentaram falência ovariana prematura e menopausa precoce [4]. Em 15
pacientes adultas com AF do mesmo centro, cinco (33%) tinham osteoporose e todas tinham hipogonadismo, que
parece ser a causa predominante de baixa DMO em pacientes adultas com AF [20]. No entanto, a DMO não foi
ajustada para a altura neste estudo, e a DMO medida pode ter subestimado a DMO volumétrica em vários
indivíduos com baixa estatura cujos ossos eram provavelmente menores do que os de outros participantes [75].
Não está claro se a DMO em adultos com AF deve ser rotineiramente ajustada para altura. A correlação do risco
de fratura com a DMO ajustada à altura em adultos com AF também é desconhecida. Além disso, muitos adultos
com AF têm hipogonadismo, outras deficiências endócrinas e foram submetidos a HCT – todos os quais podem
afetar adversamente a saúde óssea e desencadear o desenvolvimento precoce da osteoporose.
Medicamentos e tratamentos que afetam

Função Endócrina
Terapia androgênica
A terapia androgênica é usada para melhorar as contagens sanguíneas de pacientes com AF e pode causar
efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino que precisam ser monitorados (consulte o Capítulo 3). Os
andrógenos podem melhorar as taxas de crescimento, mas muitas vezes aceleram a maturação das placas de
crescimento, o que reduz o tempo disponível para o crescimento infantil. As crianças tratadas com andrógenos
podem parecer estar crescendo bem, mas sua altura adulta potencial pode diminuir devido à rápida maturação esquelética
181
e fusão prematura das placas cartilaginosas nas extremidades dos ossos longos, conhecida como
fusão epifisária. O uso de andrógenos, em particular com oximetolona, também pode resultar em
virilização em homens e mulheres. O impacto da terapia androgênica na altura e na maturação óssea
deve ser discutido com a família do paciente. Antes de iniciar a terapia androgênica, uma radiografia
da idade óssea deve ser realizada. Durante a terapia androgênica, a idade óssea do paciente deve
ser reavaliada periodicamente, podendo ser verificada a cada 6-12 meses.

O transplante está inerentemente associado a um estado de doença. A doença não é o momento
ideal para avaliar quaisquer concentrações hormonais, pois a doença frequentemente altera os
níveis de tireoide, o crescimento, a função gonadal, a nutrição e a regulação da glicose. Os
tratamentos e a radiação usados durante o HCT podem exacerbar o risco intrínseco subjacente do
paciente para distúrbios endócrinos e levar à falha de crescimento como consequência de GHD,
hipotireoidismo primário, falha gonadal e diminuição da DMO. Portanto, pacientes com AF submetidos
a TCH devem ser monitorados de perto quanto a anormalidades hormonais [26]. As diretrizes de
triagem de efeitos tardios [26] recomendam que uma avaliação endócrina completa, incluindo
medidas de altura/peso, estadiamento de Tanner, idade óssea e fatores de crescimento, seja
avaliada após TCH em crianças. Além disso, a triagem é recomendada para diabetes, dislipidemia,
deficiência de vitamina D e osteoporose (DXA antes do HCT e a cada dois anos após o HCT).
Algumas dessas diretrizes foram delineadas pelo Children's Oncology Group [76]. Muitos agentes
usados no HCT têm efeitos colaterais no sistema endócrino. O busulfan pode afetar adversamente a
função da tireoide [77] e, às vezes, o crescimento [78, 79]. É altamente tóxico para as gônadas e pode
levar à falência gonadal, particularmente em mulheres [80, 81]. A ciclofosfamida tem um efeito
conhecido relacionado à dose na função gonadal em homens e mulheres, particularmente quando
usado em combinação com busulfan [25, 82-84]. Os glicocorticóides podem levar ao aumento do
apetite, ganho de peso, resistência à insulina e hiperglicemia, às vezes criando a necessidade de
terapia com insulina. O uso prolongado de glicocorticóides pode causar falha no crescimento linear e
atraso na puberdade. Os glicocorticoides afetam adversamente a mineralização óssea [5]. O
metotrexato aumenta o risco de perda óssea [85, 86]. A irradiação total do corpo (TCE) aumenta o
risco de hipotireoidismo primário [87, 88], comprometimento do crescimento [79, 89], hipogonadismo
[82, 90] e mineralização óssea deficiente [91, 92].
182
Resumo
Problemas endócrinos são comuns em pacientes com AF, que muitas vezes -
embora nem sempre - são mais baixos do que a população em geral. Pacientes com
AF podem ter secreção reduzida de GH, hipotireoidismo e homeostase anormal da
glicose com secreção deficiente de insulina pelas células beta pancreáticas e/ou
resistência à insulina. Puberdade, função gonadal e fertilidade podem ser afetadas
nesses pacientes. Crianças mais velhas e adultos com FA tendem a ter baixa DMO.
Os escores Z de DMO ajustados para altura devem ser usados em crianças, mas não
está claro se a DMO deve ser ajustada para altura em adultos com AF e baixa
estatura, e se essas medidas se correlacionam com o risco de fraturas ósseas. No
entanto, a alta incidência de disfunção endócrina – especialmente hipogonadismo, uso
de corticosteroides e HCT – pode predispor adultos com AF à osteoporose.
A origem dos distúrbios endócrinos em pacientes com AF permanece obscura.

O hipotireoidismo geralmente é acompanhado por níveis elevados de TSH e,
portanto, parece surgir de problemas com a glândula tireoide, embora a
desregulação hipotálamo-hipofisária leve à liberação anormal de TSH central em
alguns pacientes. Acredita-se que a hiperglicemia/hiperinsulinemia geralmente
surja da disfunção das células beta pancreáticas, mas a resistência à insulina e a
síndrome metabólica também são comuns em pacientes com AF. Em contraste, a
insuficiência de GH provavelmente surge de problemas com o hipotálamo ou a
glândula pituitária. Atualmente, uma única causa unificadora para todas essas
endocrinopatias não é conhecida. É possível que as células secretoras endócrinas
sejam danificadas pelo excesso de espécies reativas de oxigênio, com mecanismos
de reparo inadequados em pacientes com AF. Além disso, os tratamentos usados na
FA, como andrógenos, glicocorticóides, quimioterapia ou radiação com HCT, podem
contribuir para a disfunção endócrina.
Susan R. Rose, MD*

Neelam Giri, MD
Roopa Kanakatti Shankar, MD, MS

Constantine A. Stratakis, MD, DSc
*Presidente do Comitê
183
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188
Capítulo 11
Audição e problemas de ouvido em
Introdução
Audição e anomalias auriculares são prevalentes em pacientes com
anemia de Fanconi (AF). Três em cada 20 pacientes com AF têm
malformações de ouvido [1] e a prevalência relatada de perda auditiva em
pacientes com AF varia de 11% a 50% [2, 3]. A perda auditiva em
pacientes com AF é tipicamente leve; no entanto, pode prejudicar as
habilidades de comunicação de um indivíduo e interferir no desenvolvimento
e aprendizado da linguagem. Este capítulo descreverá preocupações
comuns relacionadas a anormalidades auditivas e perda auditiva em
pacientes com AF, monitoramento auditivo de rotina, ferramentas de
amplificação e tratamento cirúrgico. A equipe de atendimento clínico
otorrinolaringológico de pacientes com AF deve incluir um otologista e um
fonoaudiólogo e, quando necessário, um fonoaudiólogo. Essa equipe deve
trabalhar em estreita colaboração com outros especialistas em AF e o médico
principal para coordenar os cuidados.
189
Anormalidades auditivas e auditivas em pacientes com

Anemia de Fanconi
Pesquisadores do National Institutes of Health publicaram um estudo em 2016 em 33 pacientes com FA que
variaram de 3 a 56 anos para examinar e definir sistematicamente anormalidades auditivas e auditivas nessa
população de pacientes [4]. Neste estudo, informações audiológicas abrangentes disponíveis para 31 dos
pacientes mostraram que a perda auditiva foi detectada em 14 (45%) dos pacientes: 5 pacientes apresentavam
perda auditiva bilateral e 9 apresentavam perda auditiva unilateral. Os 17 pacientes restantes tinham audição
normal. A maioria das perdas auditivas foi classificada como de grau leve. Dos 14 pacientes com perda
auditiva, o tipo de perda auditiva mais comum foi a condutiva, que foi encontrada em 9 pacientes, ou 64%.
A perda auditiva neurossensorial (encontrada em 2 pacientes ou 14%) e a perda auditiva mista (encontrada em
1 paciente ou 7%) foram menos comumente observadas.
Após exame microscópico detalhado da orelha, anormalidades estruturais da orelha foram detectadas em 18 dos
31 (58%) pacientes. Canais auditivos estreitos e pavilhão auricular anormal foram identificados em 10 (32%) e 3
(10%) pacientes, respectivamente. Um paciente com AF nasceu com um canal auditivo ausente, uma anomalia
conhecida como atresia aural. O achado mais frequente foi uma membrana timpânica pequena em 18 pacientes,
seguida pelo cabo curto do martelo (manúbrio) que estava anormalmente posicionado no tímpano em 16 pacientes
e a presença de ilhas ósseas anormais (placa óssea) sob o tímpano em 12 pacientes (ver Figura 1 como
exemplo). Um paciente tinha um nervo auditivo subdesenvolvido e perda auditiva neurossensorial profunda
unilateralmente. Curiosamente, um rádio ausente ou subdesenvolvido encontrado em 21% dos pacientes com AF
foi associado à perda auditiva, sugerindo uma relação de desenvolvimento entre o rádio e anormalidades
estruturais da orelha [4]. Os resultados deste estudo indicam que a incidência de perda auditiva e malformação
congênita da orelha é muito maior em pacientes com AF do que relatado anteriormente [1-3]. Os achados
sugerem que características anormais podem estar presentes mesmo se a audição for normal ou apenas
ligeiramente reduzida.
Em um estudo retrospectivo separado de 17 pacientes com AF submetidos a um teste de fala no ruído (SIN), a
recepção da fala em ruídos foi subnormal em nove indivíduos (53%) e anormal em dois indivíduos (12%). Dois
pacientes com teste SIN anormal e seis pacientes com teste SIN subnormal tiveram audiogramas normais [5].
190
Figura 1. Diferenças anatômicas nos tímpanos de pacientes com anemia de Fanconi. Esta figura
mostra exemplos de um tímpano esquerdo de um indivíduo saudável (esquerda) e um paciente com AF
(direita) com a placa óssea (*), manúbrio (Ñ) e nervo corda do tímpano (¨) destacados.
Monitorização Auditiva Precoce e Periódica para

Qualquer criança diagnosticada com anemia de Fanconi (AF) deve passar por avaliações
abrangentes de seus ouvidos e audição por um otorrinolaringologista e um fonoaudiólogo,
respectivamente. Os testes de triagem auditiva neonatal podem deixar passar graus leves ou leves de
perda auditiva; portanto, todas as crianças com AF, incluindo aquelas que passam na triagem auditiva
neonatal, devem receber testes audiológicos de acompanhamento. Quanto mais cedo a perda auditiva for
identificada e tratada, menos graves podem ser os efeitos permanentes. A pesquisa mostrou que a
identificação precoce e o tratamento (por exemplo, terapia da fala, dispositivos de amplificação e acomodações
e intervenções educacionais) nos primeiros seis meses de vida podem aliviar os efeitos adversos a longo
prazo da perda auditiva no aprendizado e no desenvolvimento da linguagem [6].
Antes dos 3 anos de idade, esse teste pode descartar a perda auditiva que pode afetar o desenvolvimento da
fala e da linguagem [7]. Aos 5 ou 6 anos de idade, é possível obter testes muito completos nas frequências
da fala para descartar uma perda auditiva que pode ter efeitos sutis na comunicação e no aprendizado. Um
teste de fala no ruído (SIN) deve ser incluído como parte da avaliação auditiva.
Uma vez identificada a perda auditiva, a audição do paciente deve ser monitorada regularmente. Bebês e
crianças pequenas devem ser vistos por um fonoaudiólogo a cada 3-4 meses, enquanto crianças mais velhas
devem ser vistas a cada 6 meses até os 6 ou 7 anos de idade, após o que uma avaliação audiológica anual
pode ser suficiente. Se a perda auditiva da criança não for estável ou se surgirem outros problemas
relacionados à audição, pode ser recomendado um monitoramento mais frequente. Adultos com audição
191
perda auditiva devem receber acompanhamento audiológico anual, ou avaliação imediata caso suspeitem
de alteração na audição.
Ainda não está claro se a FA está associada à perda auditiva progressiva. Portanto, pacientes com AF
que foram diagnosticados com audição normal devem ter sua audição monitorada regularmente
(aproximadamente a cada 2-3 anos). Os testes de audição devem ser realizados com mais frequência
em crianças, porque elas são incapazes ou improváveis de relatar preocupações sobre dificuldades de
audição ou comunicação. Pacientes com FA provavelmente serão submetidos a tratamentos médicos e
cirúrgicos que podem afetar a audição. Muitos pacientes com AF serão tratados com medicamentos
potencialmente ototóxicos. Além disso, os pacientes com AF são suscetíveis a infecções recorrentes devido
à neutropenia, múltiplas transfusões de sangue para anemia grave e malignidades do sangue e tecidos
sólidos; essas condições aumentam o risco de exposição a medicamentos ototóxicos, como antibióticos
intravenosos (por exemplo, aminoglicosídeos como a gentamicina), agentes quelantes de ferro (por
exemplo, deferoxamina) e agentes quimioterápicos (por exemplo, cisplatina). É importante estabelecer o
nível de audição de base do paciente antes de ele ser tratado com medicamentos ototóxicos e monitorar a
audição do paciente de perto durante o tratamento. Por fim, a instabilidade genética associada à AF tem
sido associada a processos de envelhecimento prematuro [8]; portanto, os pacientes com AF podem estar
em risco de desenvolver perda auditiva relacionada à idade mais cedo do que a população em geral.
Consequências da Perda Auditiva

As crianças usam a audição para desenvolver habilidades de fala, linguagem, comunicação e para
facilitar o aprendizado, portanto, consequentemente, a perda auditiva pode interferir no desenvolvimento e
aprendizado da linguagem. Mesmo a perda auditiva leve ou leve torna difícil ouvir um professor ou colegas
que não estejam próximos, especialmente em ambientes com muito ruído de fundo, como uma sala de aula
típica. Se não for tratada, a perda auditiva pode causar atrasos no desenvolvimento da linguagem e lacunas
na educação. Mesmo que a perda auditiva ocorra apenas em um ouvido e o outro ouvido seja normal, uma
criança pode ter problemas auditivos suficientes na escola ou em outras situações que prejudicam suas
interações sociais e potencial acadêmico [6, 9-11].
Mesmo uma perda auditiva mínima pode afetar negativamente o desenvolvimento social e
acadêmico de uma criança. Um grau leve a leve de perda auditiva pode dificultar a compreensão da
fala que não é apresentada de perto ou que é obscurecida pelo ruído de fundo.
A perda auditiva moderada, severa e profunda prejudica a capacidade de compreender a fala sob
quaisquer condições e afetará significativamente o aprendizado e o desenvolvimento das habilidades de
fala e linguagem, a menos que a perda auditiva seja identificada e tratada até os 6 meses de idade [12].
Crianças com deficiência auditiva geralmente requerem alguma forma de educação especial ou serviços
relacionados [13]. A Lei Federal de Educação de Indivíduos com Deficiências dos Estados Unidos (IDEA)
192
[14] determina o desenvolvimento de um Plano de Educação Individualizado (IEP) para qualquer aluno com
deficiência que precise de educação especial. As equipes de intervenção precoce e apoio acadêmico devem
trabalhar em conjunto com os profissionais de saúde, como fonoaudiólogos e fonoaudiólogos, para identificar
a intervenção e as necessidades acadêmicas. Seção 504 dos EUA
A Lei de Reabilitação contém provisões para uma criança em idade escolar com perda auditiva que precisa de
acomodações, como Tecnologia Assistiva Auditiva (HAT) de microfone remoto, para acessar o currículo
educacional, mas que não precisa de serviços de ensino ou terapia de educação especial individual [15]. Este
ato também contém provisões para acomodações no local de trabalho, que devem ser procuradas quando
necessário por funcionários com perda auditiva.
A perda auditiva em adultos pode prejudicar as habilidades de comunicação de um indivíduo, especialmente se

a situação auditiva não for ideal. Pode tornar a pessoa relutante em participar de uma conversa e evitar
situações sociais, e pode causar fadiga se forem necessárias pistas visuais e contextuais para preencher as
lacunas entre o que foi dito e o que foi ouvido.
Amplificação
Se a perda auditiva for identificada em uma criança ou adulto com anemia de Fanconi (AF), um fonoaudiólogo
deve avaliar a necessidade do paciente de aparelhos auditivos e/ou tecnologias de assistência auditiva.
Existem muitos tipos diferentes de dispositivos disponíveis. O fonoaudiólogo fará uma recomendação
para o dispositivo apropriado com base no estilo de vida do paciente, tipo e grau de perda auditiva e no
ambiente em que o dispositivo será usado. Por exemplo, uma criança em idade escolar pode precisar de recursos
diferentes em seu dispositivo do que um adulto no mercado de trabalho.
Aparelhos auditivos
Os aparelhos auditivos são dispositivos usados dentro ou atrás da orelha que podem ser benéficos para todos
os tipos de perda auditiva (condutiva, neurossensorial ou mista) e quase todos os graus de perda auditiva.
Os aparelhos auditivos podem ser usados por pacientes de qualquer idade, até mesmo bebês em seus
primeiros meses de vida. O fonoaudiólogo programa o aparelho auditivo especificamente para o grau e a
configuração da perda auditiva do paciente e pode reprogramar o aparelho posteriormente se a audição do
paciente mudar. Os aparelhos auditivos diferem em tecnologia, tamanho, potência e disponibilidade de recursos especiais.
Tecnologia Assistiva Auditiva

O microfone remoto Hearing Assistive Technology (HAT) ajuda os indivíduos com deficiência auditiva
a funcionar em situações de comunicação diária. Eles podem ser usados sozinhos ou em combinação
com aparelhos auditivos. A tecnologia de assistência auditiva normalmente é usada apenas para situações
auditivas específicas, como ambientes com muito ruído de fundo (por exemplo, salas de aula de escolas,
restaurantes, cinemas e conferências). O controle remoto pessoal
193
microfone O HAT é um dispositivo comumente usado que captura o som por meio de um microfone
usado pela pessoa que está falando. O dispositivo então transmite o som sem fio para um receptor
usado na orelha ou conectado a um aparelho auditivo. Se usado em sala de aula, por exemplo, o
aparelho leva a voz do professor diretamente ao ouvido do aluno em um volume consistente e acima do
ruído de fundo típico, independentemente da distância entre professor e aluno.
Outro tipo de HAT, conhecido como sistema de distribuição de áudio em sala de aula (ADS), ou sistema
de campo sonoro, pode ser uma boa opção para crianças com perda auditiva leve ou que afeta apenas
um ouvido. Este sistema exige que o professor use um microfone sem fio que transmite o som para alto-
falantes que distribuem uniformemente a voz do professor para todas as partes da sala de aula. O
sistema ADS de sala de aula pode ajudar a garantir que um aluno com deficiência auditiva possa ouvir o
que o professor está dizendo, mesmo que o professor não esteja de frente para o aluno ou esteja falando
do outro lado da sala de aula.
Aparelhos auditivos de condução óssea

Um dispositivo auditivo de condução óssea pode ser útil para pacientes com perda auditiva condutiva
que não podem usar aparelhos auditivos convencionais devido a problemas como canal auditivo não
desenvolvido de forma congênita ou para indivíduos que não são bons candidatos para cirurgia tradicional
do ouvido médio [16]. Para as crianças que se enquadram nessa categoria, esse dispositivo pode ser
essencial para o desenvolvimento normal da fala e da linguagem. Um aparelho auditivo de condução
óssea transmite ondas sonoras diretamente para o ouvido interno, vibrando o osso do crânio, que
transfere a energia sonora para os fluidos da cóclea. Um aparelho auditivo de condução óssea tradicional
consiste em um oscilador ou vibrador ósseo afixado a um tecido ou faixa de metal que é usado ao redor
da cabeça com o oscilador firmemente aplicado ao osso mastóide ou osso cortical acima da orelha.
Alternativamente, um aparelho auditivo de condução óssea pode ser implantado cirurgicamente
(ancorado) no osso atrás da orelha em crianças de 5 anos ou mais.
Tratamento Cirúrgico da Perda Auditiva em

Na população em geral, a cirurgia do ouvido médio melhora a perda auditiva condutiva em 75% a 90%
dos candidatos cuidadosamente selecionados [17]. Deve-se notar, no entanto, que a perda auditiva
neurossensorial da orelha interna ou lesão do nervo auditivo não pode ser restaurada por cirurgia da orelha.
Abaixo estão algumas causas de perda auditiva condutiva que podem ser corrigidas cirurgicamente
em pacientes com AF: • Fusão do martelo a uma ilha óssea sob o tímpano • Fixação dos ossículos
às paredes ósseas da cavidade do ouvido médio • Descontinuidade dos ossículos (um dos
ossículos não está ligado aos outros)
194
• Cicatriz ou crescimento ósseo ao redor do estribo •

Ausência de canal auditivo
• Fluido no ouvido médio
• Perfuração do tímpano
Avaliação da Candidatura à Cirurgia
A cirurgia não é adequada para todos os pacientes com perda auditiva condutiva. Pacientes com
perda auditiva neurossensorial moderada, severa ou profunda normalmente não são candidatos à cirurgia da
orelha média. Indivíduos com condições médicas graves, como problemas cardíacos, tendências a
sangramento e alta suscetibilidade a infecções devido à insuficiência da medula óssea, geralmente não são
bons candidatos à cirurgia. Os candidatos à cirurgia devem ter função normal do ouvido interno, conforme
demonstrado pelos limiares audiométricos para testes de condução óssea. O cirurgião otológico deve avaliar
cuidadosamente a anatomia da orelha média e interna do paciente usando tomografia computadorizada de
corte fino de alta resolução. Este procedimento permite ao cirurgião determinar a possível causa da perda
auditiva condutiva e avaliar o potencial sucesso da cirurgia. Em alguns pacientes, a anatomia deficiente do
ouvido médio ou o fluido do ouvido médio impedem a intervenção cirúrgica. É por meio do teste de audição
e da tomografia computadorizada do osso temporal que a candidatura de um paciente à cirurgia do ouvido
médio ou canaloplastia é
determinado.
Cirurgia do ouvido médio
A cirurgia do ouvido médio pode ser realizada em crianças com 7 anos de idade ou mais, capazes de cooperar
com os cuidados pós-operatórios e que já passaram da idade das otites frequentes na infância. Em pacientes
com uma deformidade da orelha conhecida como microtia (na qual a parte externa da orelha, conhecida como
pavilhão, está subdesenvolvida ou ausente), o momento da cirurgia dependerá da decisão da família em
relação à cirurgia reconstrutiva do pavilhão auricular. As opções para gerenciamento de microtia incluem o
seguinte:
• A microtia pode ser reparada usando cartilagem das costelas do paciente. Este procedimento deve ser
realizado antes da cirurgia da orelha média.
• A microtia pode ser reparada usando um implante sintético, que geralmente é feito de alta
polietileno de densidade. Este procedimento deve ser realizado após a cirurgia da orelha média.
• Uma orelha protética pode ser aplicada antes ou depois da cirurgia da orelha média.
Se os ossos do ouvido médio estiverem imóveis ou ausentes, um procedimento cirúrgico chamado reconstrução
da cadeia ossicular pode ser realizado para substituir o(s) ossículo(s) defeituoso(s) ou ausente(s) por uma
prótese. As próteses são tipicamente feitas de osso artificial, titânio ou outros materiais compósitos
biocompatíveis. A cirurgia pode ser feita com anestesia local e sedação ou anestesia geral e normalmente leva
cerca de uma a três horas.
Se o canal auditivo estiver ausente ou muito estreito, ele pode ser reconstruído em um procedimento
cirúrgico chamado canaloplastia. Durante esse procedimento, o otologista usa uma broca otológica para
remover o osso, abrindo ou alargando o canal auditivo e liberando os ossículos. Restaurar
195
ouvindo ao ouvido, o cirurgião constrói uma membrana timpânica usando um pedaço de

tecido conjuntivo. Em seguida, o tímpano reconstruído e o osso do canal auditivo são cuidadosamente
revestidos com um enxerto de pele muito fino chamado enxerto de pele de espessura dividida. A
abertura externa do canal auditivo, chamada meato, é alargada e a borda externa do enxerto de pele
é entregue através do meato e suturada à pele nativa do pavilhão auricular.
As complicações associadas à cirurgia do ouvido são incomuns, mas podem incluir:

• Maior perda auditiva ou nenhuma melhora auditiva (em menos de 10% a 20% das cirurgias).
A surdez total é extremamente incomum. •
Lesão do nervo facial que passa pela orelha, o que pode causar paralisia facial.
Isso é extremamente incomum. Os cirurgiões devem usar um dispositivo chamado monitor do nervo
facial durante a cirurgia do ouvido para minimizar esse risco.
• Percepção alterada do paladar na lateral da língua, que pode durar alguns
meses.
• Tontura pós-operatória persistente ou zumbido nos ouvidos, ambos bastante
incomum.
• Reestenose do canal auditivo, que requer cirurgia adicional.
Resumo
A perda auditiva congênita e/ou malformações do tímpano e da orelha
média são mais comumente associadas à anemia de Fanconi (AF) do que
relatadas anteriormente, embora a perda auditiva seja tipicamente leve e
condutiva. Todos os pacientes com AF devem passar por um exame auditivo
completo e avaliação audiológica por um otorrinolaringologista e fonoaudiólogo,
respectivamente. De preferência, esses provedores médicos devem estar
familiarizados com FA. Os problemas auditivos relacionados à AF geralmente
podem ser tratados com sucesso com amplificação apropriada e/ou correção
cirúrgica.
196
H. Jeffrey Kim, MD*

Kalejaiye Adedoyin, MD
Carmen C. Brewer, PhD
Bradley Kesser, MD Kelly

King, PhD Carter van Waes,
MD
Karen L. Wilber, AuD
Christopher Zalewski, PhD
* Presidente do comitê de seção
Referências
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do Registro Internacional de Anemia de Fanconi. Pediatrics, 1993. 91(6): p. 1116-20.
2. Santos, F., SH Selesnick e RA Glasgold, Manifestações otológicas da anemia de Fanconi. Vet Neurotol, 2002. 23(6):
p. 873-5
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4. Kalejaiye, A., et al., Manifestações otológicas da anemia de Fanconi e outras síndromes hereditárias de falência
da medula óssea. Pediatr Blood Cancer, 2016. 63(12): p. 2139-45.
5. Verheij, E., et al., Perda auditiva e percepção da fala em dificuldades de ruído na anemia de Fanconi.
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8. Suhasini, AN e RM Brosh, Jr., helicases de DNA associadas à instabilidade genética, câncer e envelhecimento. Adv
Exp Med Biol, 2013. 767: p. 123-44.
9. Bess, FH, J. Dodd-Murphy e RA Parker, Crianças com perda auditiva neurossensorial mínima: prevalência,
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10. Bess, FH e AM Tharpe, Deficiência auditiva unilateral em crianças. Pediatrics, 1984. 74(2): p. 206-16.
11. Tharpe, AM, Perda auditiva bilateral leve e unilateral em crianças: perspectivas passadas e atuais. Trends
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12. Yoshinaga-Itano, C., et al., Linguagem de crianças identificadas precocemente e posteriormente com perda auditiva.
Pediatrics, 1998. 102(5): p. 1161-71.
197
13. Americans with Disabilities Act de 1990. 1990, Estatutos dos EUA em geral. pág. 327-78.
14. A Lei de Educação de Indivíduos com Deficiências de 1997, S.717, 105º Congresso. (1997).
15. Lei de Reabilitação de 1973. 1973, Estatutos Gerais dos EUA. pág. 335-94.
16. Tjellstrom, A., B. Hakansson e G. Granstrom, aparelhos auditivos de ancoragem óssea: status atual em
adultos e crianças. Otolaryngol Clin North Am, 2001. 34(2): p. 337-64.
17. Krueger, WW, et al., Resultados preliminares de ossiculoplastia com próteses de titânio Kurz.
Otol Neurotol, 2002. 23(6): p. 836-9.
198
Capítulo 12
Cuidados Clínicos de
Anormalidades de Mão e
Braço na Anemia de Fanconi
Introdução
Aproximadamente metade de todas as crianças com anemia de Fanconi (AF)
apresenta anormalidades esqueléticas, a maioria (~70%) das quais afeta as
extremidades superiores. As anormalidades mais comuns dos membros
superiores envolvem o polegar e o rádio. Crianças com essas anomalias podem
ter um polegar encurtado ou ausente, rádio ou ambos, devido ao crescimento
incompleto. Terapia ou cirurgia podem ser necessárias para maximizar a função e a
aparência das mãos e braços da criança. No momento em que a maioria dos
pacientes com AF atinge a idade adulta, eles concluíram todas as cirurgias de mão
necessárias na infância e não precisarão de acompanhamento regular com seu
cirurgião; no entanto, uma avaliação ocasional é recomendada para verificar se há
algum problema em desenvolvimento. Infelizmente, muitas instalações pediátricas
não tratam adultos com problemas pediátricos.
Portanto, os pacientes devem pedir ao cirurgião pediátrico da mão
que recomende um médico que cuide de anormalidades semelhantes nas
mãos e nos membros superiores em adultos.
199
Este capítulo descreverá cinco preocupações comuns relacionadas à mão

e ao braço em pacientes com AF: • Polegar subdesenvolvido, ausente ou
duplicado • Rádio encurtado ou ausente • Antebraço encurtado e curvo •
Uma mão que se desenvolve perpendicularmente ao antebraço •
Movimento prejudicado no punho, dedos e cotovelo
Não há procedimentos de tratamento padronizados para

anormalidades congênitas da mão e do braço; os tratamentos devem
ser adaptados a cada criança e família. O processo de decisão é
multifatorial e requer a participação da família, da equipe médica e de um
fisioterapeuta ou terapeuta ocupacional.
Avaliação inicial
Crianças nascidas com anormalidades nos membros devem ser encaminhadas a um especialista em
membros superiores nos primeiros meses de vida. Este médico deve estar confortável e proficiente no
diagnóstico e tratamento de anomalias congênitas dos membros. Idealmente, uma criança com anemia
de Fanconi (AF) deve ser encaminhada a um cirurgião de mãos e membros superiores especializado
em pediatria.
Muitas crianças com anormalidades nos membros superiores requerem fisioterapia ou terapia
ocupacional, que pode começar após a avaliação inicial. Um terapeuta pode ajudar a alongar e
fortalecer o membro afetado, fabricar talas e fornecer dispositivos adaptativos que maximizem a
independência do paciente. À medida que as crianças crescem e começam a realizar atividades físicas
cada vez mais complexas, muitos pais se preocupam com o agravamento da deficiência de seus filhos,
mas, na realidade, as atividades de seus filhos podem simplesmente exigir força e destreza adicionais.
Um fisioterapeuta ou terapeuta ocupacional pode oferecer dispositivos ou técnicas adaptativas para ajudar
a criança a realizar essas tarefas.
A avaliação do membro geralmente ocorre antes de um paciente ser diagnosticado com AF. Como
o rádio se desenvolve ao mesmo tempo que muitos sistemas de órgãos, o médico deve avaliar todo
o corpo do paciente. Além disso, a deficiência radial está associada a inúmeras síndromes,
enfatizando ainda mais a necessidade de uma investigação minuciosa (Tabela 1). Muitas crianças
com associação VACTERL apresentam sintomas semelhantes aos das crianças com AF, um dilema
diagnóstico que pode ser resolvido com o teste de quebra cromossômica (ver Capítulo 2). Alguns
pacientes com VACTERL-H realmente têm FA, e uma combinação de anomalias radiais e renais é uma
pista importante neste diagnóstico [1]. O clínico preciso
200
a indicação para testes de AF em crianças com anomalias de membros ainda está evoluindo; no entanto, toda criança
com anormalidades isoladas no polegar ou na mão ou deficiências no rádio deve ser
testado para FA (consulte o Capítulo 2).
Tabela 1. Síndromes e condições de saúde associadas à deficiência radial.
Características da Síndrome ou Condição de Saúde
Síndrome de Holt-Oram Defeitos cardíacos, particularmente defeitos dos septos cardíacos
Trombocitopenia ausente • Trombocitopenia presente no nascimento •

Síndrome do rádio (TAR) Pode exigir transfusões de sangue e pode melhorar com o tempo • Os
polegares estão presentes no TAR e podem ter formato anormal
Associação VACTERL Anomalias vertebrais

(também discutida no Capítulo 2) atresia anal
Anormalidades cardíacas
Fístula traqueoesofágica
atresia esofágica
defeitos renais
Displasia radial Anomalias dos membros inferiores
Anemia de Fanconi • Anemia aplástica que geralmente se desenvolve na primeira década de

vida
• Os polegares geralmente estão ausentes se os raios estiverem ausentes
Síndrome de CHARGE Coloboma do olho

defeitos cardíacos
Atresia das coanas nasais
Retardo do crescimento e/ou desenvolvimento
Anomalias genitais e/ou urinárias
Anomalias do ouvido e surdez
Anomalias do polegar
Em pacientes com anemia de Fanconi (AF), os polegares podem estar subdesenvolvidos ou completamente ausentes.
Os tipos mais comuns de anomalias do polegar que ocorrem em crianças com AF foram classificados em cinco tipos de
hipoplasia, dependendo do grau de subdesenvolvimento [2]:
Deficiência Tipo I
Na deficiência do Tipo I, o polegar da criança é ligeiramente menor que o normal, mas todas as estruturas do polegar
(incluindo ossos, músculos, ligamentos, tendões e articulações) estão presentes. Essa deficiência leve pode passar
despercebida e muitos indivíduos só são diagnosticados mais tarde na vida, quando as atividades cotidianas, como abotoar
uma camisa ou amarrar os sapatos, tornam-se mais difíceis.
201
Deficiência Tipo II
A deficiência do tipo II é mais envolvida e é caracterizada por um estreitamento do espaço interdigital
entre o polegar e o dedo indicador, ausência do músculo tenar na base do polegar e instabilidade
da articulação metacarpofalângica no meio do polegar (Figura 1A e B).
UMA B
Figura 1. Criança de dois anos com hipoplasia tipo II do polegar. A) Músculos tenares ausentes; B)
Espaço web do polegar estreitado com instabilidade da articulação metacarpofalângica.
Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
Deficiência Tipo III

Uma criança com deficiência do Tipo III possui as mesmas características de uma deficiência do
Tipo II, bem como anormalidades esqueléticas, musculares e tendíneas adicionais. Essas anormalidades
geralmente envolvem tendões que surgem no antebraço e viajam até o polegar. As anomalias do
tipo III são subdivididas em tipos III-A e III-B, dependendo da presença ou ausência,
respectivamente, de uma articulação carpometacarpiana estável na base do polegar.
Distinguindo entre o polegar tipo III-A e tipo III-B

Deficiências
A diferenciação clínica entre Tipo III-A e Tipo III-B pode ser difícil. O padrão de uso do polegar da
criança geralmente ajuda a discriminar entre esses tipos. As deficiências do polegar tipo III-B
produzem um polegar instável que não será incorporado aos movimentos de pinçar e agarrar; em
vez disso, a criança aprenderá a beliscar e segurar entre o dedo indicador e o dedo longo, e o dedo
indicador tenderá a girar para fora da palma da mão em direção à posição do polegar. A diferenciação
é ainda mais complicada pela maturação atrasada dos ossos na base do polegar; esses ossos (o
trapézio e o trapézio) não ossificam ou se tornam visíveis na radiografia até os 4-6 anos de idade.
Técnicas avançadas de imagem, como ressonância magnética (MRI), podem revelar a extensão do
desenvolvimento ósseo e cartilaginoso; no entanto, crianças pequenas precisam de anestesia geral
durante a RM. ultrassom
202
A imagem mostra-se promissora como uma ferramenta para definir o trapézio e a anatomia do
trapézio sem a necessidade de anestesia. Um metacarpo do polegar que se afunila em um ponto na base
do metacarpo na radiografia também é indicativo de uma articulação carpometacarpiana instável.
Deficiência Tipo IV
A deficiência do tipo IV, conhecida como pouce flottant (polegar flutuante) ou dígito residual, carece
de ossos e músculos e é composta principalmente por pele e tecidos moles (Figura 2).
Figura 2. Uma criança de um ano de idade com hipoplasia grave do polegar Tipo IV (também
conhecida como 'pouce flottant' ou polegar flutuante). Fonte: Shriners Hospital for Children,
Unidade Filadélfia.
Deficiência Tipo V
A hipoplasia deficiente do tipo V é caracterizada pela ausência completa do polegar (Figura 3).
Figura 3. Criança de 18 meses com hipoplasia tipo V e ausência completa do polegar. Fonte:
Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
203
As classificações de polegar podem orientar as recomendações de tratamento, conforme mostrado na Tabela 2 [3-5].
O grau de hipoplasia e deficiência varia entre as crianças com AF. Como resultado, as recomendações de
tratamento dependem da gravidade da anormalidade.
Tabela 2. Classificação da deficiência do polegar e paradigma de tratamento.
Descobertas de tipo Tratamento
I Hipoplasia generalizada menor Sem tratamento
II Ausência de músculos tenares intrínsecos Oponensoplastia

Primeiro estreitamento do espaço na web Primeiro lançamento na web
Insuficiência do ligamento colateral ulnar (UCL) reconstrução UCL
III Achados semelhantes ao tipo II E: Reconstrução (para o subtipo III-A)

Anormalidades extrínsecas de músculos e tendões Policização (para o subtipo III-B)
Deficiência esquelética
Articulação carpometacarpal (CMC) estável (subtipo III-A)
Articulação CMC instável (subtipo III-B)
IV “Pouce flottant” ou polegar flutuante policização
V polegar ausente policização
Tratamentos para hipoplásicos, flutuantes e ausentes

Polegares
Um polegar ligeiramente menor que o normal (Tipo I) não requer reconstrução cirúrgica. Os polegares
tipo II e III-A podem ser reconstruídos; no entanto, vários elementos precisam ser abordados durante a cirurgia para
maximizar a função do polegar (Figura 4A a C):
• O aperto no espaço da web pode ser liberado usando abas de pele para aumentar o espaço
entre o polegar e o indicador (Figura 4A).
• A deficiência do músculo tenar pode ser tratada pela transferência do tendão e/ou músculo do dedo anelar ou longo
para o polegar. A transferência do tendão melhora o movimento ativo e a função do polegar e tem um efeito
insignificante no dedo doador (Figura 4B).
• A instabilidade da articulação metacarpofalângica pode ser melhorada com a reconstrução da
ligamentos com enxerto de tendão nos ligamentos colaterais ulnar e/ou radial na base do polegar (Figura 4C).
Em casos de instabilidade grave, a fusão da articulação pode ser a melhor opção para fornecer um polegar
estável para uma preensão firme.
204
UMA
Figura 4. A reconstrução do polegar para os Tipos II e III-A exige que o cirurgião aborde
todos os elementos deficientes. A) Z-plastia do espaço estreito do indicador do polegar; B)
Transferência de tendão para superar os músculos tenares deficientes; C) Reconstrução ligamentar
para estabilizar a instabilidade da articulação metacarpofalângica. Fonte: Shriners Hospital for
Children, Unidade Filadélfia.
205
A principal distinção entre um polegar que pode ser reconstruído cirurgicamente e um polegar que
requer amputação é a presença ou ausência de uma base estável (por exemplo, uma articulação
carpometacaral). Um polegar sem uma articulação carpometacarpiana estável (Tipos III-B, IV e V) não
pode ser reconstruído e deve ser removido. O exame clínico e a radiografia mostrarão deficiências
acentuadas (Figuras 5 e 6).
Figura 5. Uma radiografia de uma criança de dois anos revela um metacarpo do polegar que
se afunila em uma ponta, indicando uma articulação carpometacarpiana instável. Fonte:
Figura 6. Criança de cinco anos com hipoplasia bilateral do polegar. O espaço da Web com o
comprimento do índice correto foi ampliado e o índice foi girado para fora da palma da mão. Fonte:
Além disso, os polegares do Tipo III-B e IV não são funcionais e a criança não incorporará o polegar ao
beliscar ou agarrar. A decisão de remover um polegar hipoplásico sem uma base estável geralmente é
um processo difícil para os pais e cuidadores. Discussões com o
206
cirurgião e conversas com famílias que tomaram decisões semelhantes geralmente são
úteis para os pais encarregados de tomar essa decisão por seus filhos.
Após a remoção de um polegar hipoplásico, a criação de um polegar opositor é fundamental

para a preensão e manipulação de objetos. O procedimento preferido é a policização, que
envolve mover o dedo indicador e seus nervos, artérias, tendões e músculos para a posição do
polegar. A policização requer técnica cirúrgica meticulosa porque o dedo indicador deve ser
encurtado, rodado e reconstruído com os músculos indicadores para dar a aparência e função
de um polegar (Figura 7). O cirurgião deve ter experiência com este procedimento. Este
procedimento é geralmente realizado quando a criança tem entre 6-24 meses de idade,
dependendo do estado de saúde da criança, do grau de deficiência do antebraço e da preferência
do cirurgião [2,3]. A saúde médica geral de uma criança com FA também deve ser levada em
consideração antes da cirurgia, especialmente se as contagens sanguíneas da criança estiverem
diminuindo com o tempo. A cirurgia pode ser realizada com segurança em pacientes com
contagem de plaquetas superior a 80.000. Na realidade, os pais não devem se sentir pressionados
a tomar uma decisão imediata sobre a cirurgia de seu filho. Algumas crianças passam por
cirurgias bem-sucedidas durante a adolescência, embora a aceitação de uma mudança na
aparência e na composição de suas mãos possa ser mais difícil.
Figura 7. A policização do dedo indicador requer uma técnica cirúrgica cuidadosa para
dar a aparência e a função de um polegar. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade
Filadélfia.
207
O resultado da policização está diretamente relacionado ao estado do dedo indicador antes da

cirurgia. Um dedo indicador móvel pode fornecer estabilidade para preensão e mobilidade para
pinça fina, enquanto um dedo indicador rígido fornecerá um polegar estável para preensão
grosseira, mas a pinça fina será improvável (Figura 8). Bons resultados logo após a policização
demonstraram persistir na idade adulta [6, 7].
UMA
Figura 8. O status de uma criança de dois anos após a politização de um dedo indicador
esquerdo móvel. A) Polegar usado para pegar objetos grandes; B) Polegar móvel incorporado à
pinça fina. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
208
Outras anomalias do polegar

Embora a hipoplasia seja a anomalia do polegar mais comum em crianças com AF, outras
anormalidades foram relatadas. Por exemplo, o polegar pode possuir um osso extra (uma anomalia
conhecida como polegar trifalângico) ou pode ser duplicado (uma condição chamada polidactilia pré-
axial). A prevalência exata dessas anomalias raras é desconhecida.
polegar trifalângico
Um polegar trifalângico tem uma falange extra que pode variar em tamanho e forma (Figura 9). O
alinhamento e o comprimento desse tipo de polegar devem ser monitorados durante o crescimento.
Uma falange extra pequena e com formato normal pode ser tratada sem cirurgia; no entanto, uma
pequena falange em forma de cunha pode fazer com que o polegar se curve à medida que cresce, e
o tratamento é recomendado. Um pequeno osso em forma de cunha pode ser removido cirurgicamente
e os ligamentos dos ossos remanescentes podem ser reconstruídos para formar uma articulação
funcional. Uma grande falange em forma de cunha que faz com que o polegar se curve e se torne
excessivamente longo não deve ser removida porque a instabilidade articular é comum após a cirurgia.
Uma opção melhor envolve remover apenas a porção em forma de cunha da falange anormal e fundir
o restante a um osso do polegar adjacente. Este procedimento realinha o polegar, encurta o polegar
alongado e elimina a articulação extra.
UMA
Figura 9. Criança de oito anos com polegares trifalângicos. A) Aspecto clínico com leve
angulação; B) As radiografias mostram uma falange extra de forma triangular causando a angulação.
209
Polidactilia pré-axial
A polidactilia pré-axial, ou duplicação do polegar, resulta em uma mão com mais de um

polegar. Os polegares podem ser parciais e parecer fundidos, ou podem ser completos e
separados um do outro. As duplicações do polegar foram classificadas em vários tipos,
dependendo do grau de replicação do esqueleto (Tabela 3) [8, 9]. O tratamento requer a
recuperação de porções de cada estrutura duplicada, incluindo ossos, unhas, tendões,
ligamentos, articulações, nervos e vasos sanguíneos, para construir um polegar adequadamente
alinhado e funcional (Figura 10) [10]. Este procedimento nem sempre é direto e requer uma
tomada de decisão intraoperatória cuidadosa. Os tecidos moles do polegar amputado, incluindo
pele, unha, ligamentos e músculos, devem ser usados para aumentar o polegar retido. A superfície
articular da articulação pode exigir realinhamento via osteotomia e modificação via raspagem da
cartilagem para otimizar a função do polegar. Independentemente do tratamento, o polegar
reconstruído pode ser menor em comparação com um polegar normal e geralmente carece de alguns
movimento.
UMA B C
Figura 10. Criança de um ano com polegar esquerdo duplicado. A) Apresentação clínica; B)
Incisão na pele destinada a incorporar partes do componente deletado; C) Reconstrução
cirúrgica usando os tecidos moles do polegar excluído para aumentar o tamanho e a circunferência
do polegar retido. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
210
Tabela 3. Classificação dos polegares duplicados.
Tipo Elementos Duplicados

EU
Falange distal bífida (uma duplicação parcial do osso na ponta do polegar)
II Falange distal duplicada (uma duplicação completa do osso na ponta do polegar)
III Falange proximal bífida (uma duplicação parcial do osso no meio do polegar)
4 Falange proximal duplicada* (uma duplicação completa do osso no meio do polegar)
V Falange metacarpal bífida (uma duplicação parcial do osso que liga o polegar
ao pulso)
NÓS
Falange metacarpiana duplicada (uma duplicação completa do osso que conecta o
polegar ao pulso)
VII Componente trifalângico (uma duplicação do polegar com um ou ambos os polegares

tendo uma falange ou osso extra)
*Tipo mais comum de polegar duplicado. Modificado da referência [9].
Deficiência radial
A deficiência radial é uma condição esquelética na qual o rádio se desenvolve anormalmente. O
raio pode ser ligeiramente menor que a média, consideravelmente menor ou totalmente ausente.
A gravidade da deficiência radial é variável e pode ser determinada por meio de radiografias e
exame clínico. A deficiência radial é classificada da seguinte forma [11, 12]:
• Deficiências tipo 0 e 1. Estas são as formas mais brandas e são caracterizadas por pouco ou
nenhum encurtamento do rádio e curvatura insignificante na ulna. A mão pode estar ligeiramente
inclinada para dentro em direção ao lado do polegar do braço, uma condição conhecida como
desvio radial do punho, e hipoplasia substancial do polegar pode estar presente, o que requer
tratamento.
• Deficiência do tipo 2. Esta deficiência é caracterizada por um raio em miniatura que tem
anormalidades na placa de crescimento (região do osso responsável pelo alongamento do osso)
e desvio radial moderado do punho.
• Deficiência do tipo 3. Isso envolve uma ausência substancial parcial do rádio – afetando
mais comumente a extremidade do osso mais próxima do punho – e um desvio radial grave
do punho.
• Deficiência do tipo 4. No tipo mais comum de deficiência radial, caracterizada pela ausência
completa do rádio, a mão tende a se desenvolver perpendicularmente ao antebraço (Figura
11A e B). Em crianças com AF, a ausência completa do rádio normalmente ocorre em
conjunto com a ausência do polegar.
211
UMA
Figura 11. Criança de dois anos com ausência completa do rádio (Tipo 4). A) A
radiografia revela ausência completa do rádio; B) Mão com relação perpendicular ao
antebraço. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
A maturação do rádio leva mais tempo do que o habitual em pacientes com deficiência radial;
portanto, a diferenciação entre ausência total e parcial (Tipos 3 e 4) não pode ser determinada
até que a criança tenha aproximadamente três anos de idade. Os diferentes tipos de deficiências
radiais foram combinados em um esquema de classificação que inclui os outros
anormalidades dos membros superiores associadas à deficiência radial, incluindo
anormalidades do polegar, carpo e antebraço (Tabela 4).
212
Tabela 4. Classificação da deficiência longitudinal radial.
Digite Thumb Carpo raio distal Raio proximal
N Hipoplásica ou Normal Normal Normal

ausente
0 Hipoplásica ou Ausência, hipoplasia ou Normal Sinostose radioulnar normal ou

ausente coalizão luxação congênita da cabeça do
rádio
1 Hipoplásica Ausência, hipoplasia ou > 2 mm mais curto Sinostose radioulnar normal ou

ou ausente coalizão que a ulna luxação congênita da cabeça do
rádio
2 Hipoplásica Ausência, hipoplasia ou Hipoplasia Hipoplasia

ou ausente coalizão
3 Hipoplásica Ausência, hipoplasia ou Fise ausente Hipoplasia variável

ou ausente coalizão
4 Hipoplásica ou Ausência, hipoplasia ou Ausente Ausente

ausente coalizão
Modificado das referências [11] e [12].
Consequências Funcionais da Deficiência Radial

O resultado da deficiência radial depende da gravidade da anormalidade. Em um paciente com
deficiência do tipo 4, o úmero pode ser mais curto do que o esperado e o cotovelo pode não dobrar
adequadamente. Além disso, o antebraço sempre estará encurtado porque a ulna tem aproximadamente
60% do comprimento normal ao nascimento e permanece curta mesmo após o esqueleto ter crescido e
amadurecido completamente [13]. A ulna também estará espessada e muitas vezes curvada em direção
ao rádio ausente. Nos casos de ausência parcial ou total do rádio, o antebraço não será capaz de girar,
embora possa ocorrer alguma rotação através do punho ou dos ossos do carpo. O pulso pode ser
deslocado em quantidade variável em direção ao raio deficiente, uma condição conhecida como desvio
radial. Os ossos do carpo terão seu crescimento atrasado, e o escafóide e o trapézio frequentemente
estarão ausentes ou hipoplásicos. Os dedos indicador e médio podem ser rígidos e delgados e podem
ter movimentos limitados, enquanto os dedos anelar e mínimo são menos afetados e geralmente têm
melhor movimento.
A artéria e o nervo radial estão frequentemente ausentes, embora o nervo e a artéria ulnar
estejam normais [13]. Um nervo mediano aumentado substitui o nervo radial ausente e se
comunica com seu ramo do nervo dorsal, que está posicionado na dobra entre o punho e o
antebraço, para fornecer sensação ao lado do polegar da mão. É fundamental que os cirurgiões
estejam cientes da localização do ramo dorsal ao operar ao longo do lado do polegar do pulso.
213
Considerações sobre o tratamento da deficiência radial

Os objetivos fundamentais do tratamento são corrigir o desvio radial do punho para equilibrar
o punho e o antebraço, mantendo a amplitude de movimento do punho e dos dedos.
O tratamento também deve se esforçar para promover o crescimento ou alongamento do
antebraço e melhorar a função geral do braço. Um raio ligeiramente encurtado (deficiências
Tipo 0 e 1) requer alongamento repetido e, ocasionalmente, requer uma transferência de tendão
para equilibrar o punho. Esses tratamentos são relativamente simples. A ausência parcial ou
total do rádio é mais comum (tipos 2, 3 e 4) e é totalmente mais difícil de tratar porque o punho
se deslocou para o lado do polegar do braço, encurtando um antebraço já subdimensionado,
colocando o flexor do antebraço e tendões extensores em um ângulo estranho e produzindo
déficits funcionais. As crianças com deficiência radial unilateral podem ser capazes de compensar
quaisquer déficits funcionais usando seu membro não afetado e, portanto, têm um grau geral
mais baixo de comprometimento funcional em comparação com crianças com deficiência radial
bilateral. As anormalidades dos dedos e do polegar, se presentes, também requerem consideração
durante a formulação de um plano de tratamento, pois os dedos rígidos e um polegar deficiente
dificultarão ainda mais as habilidades de beliscar e agarrar.
Tratamentos não cirúrgicos para deficiência radial

O tratamento inicial do rádio ausente deve começar logo após o nascimento e consiste no
alongamento dos tecidos moles, incluindo tendões, ligamentos, pele e músculos. Este tratamento
é normalmente realizado por um fisioterapeuta ou terapeuta ocupacional e pelo cuidador. O
terapeuta deve ter experiência em intervenções clínicas pediátricas para a mão. O alongamento
deve ser realizado a cada troca de fralda e é uma parte importante do plano geral de tratamento.
Uma tala pode ajudar a manter a mão alinhada e evitar que ela se desenvolva perpendicularmente
ao antebraço; no entanto, a fabricação de uma tala é difícil em um recém-nascido com antebraço
encurtado porque as talas tendem a cair do braço. Portanto, esse tratamento geralmente é adiado
até que o antebraço seja longo o suficiente para acomodar uma tala. Ocasionalmente, a mão se
desenvolverá em uma posição perpendicular, apesar dos tratamentos de alongamento e
imobilização.
Tratamento Cirúrgico da Deficiência Radial

O tratamento cirúrgico para as deficiências dos tipos 2, 3 e 4 envolve mover e centralizar o
punho sobre a extremidade da ulna, que é o único osso substancial remanescente no
antebraço. Este procedimento é conhecido como “centralização” ou “radialização” dependendo
da posição exata em que o punho é colocado, e continua sendo o tratamento padrão para
realinhar o punho [14, 15]. A centralização envolve liberar e reorganizar os músculos tensos e
tendões do punho e posicionar a mão sobre a extremidade da ulna (Figura 12).
214
Figura 12. A centralização cirúrgica requer a colocação do punho no topo da ulna para
realinhar o carpo na ulna distal. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
Uma extremidade de um tendão funcional é então deslocada de seu local de fixação original para
o pulso para reequilibrar as forças que atuam no pulso, um procedimento conhecido como transferência
de tendão. Se a ulna estiver curvada em um ângulo de 30 graus ou mais, ela deve ser endireitada por
meio de um procedimento chamado osteotomia em cunha no momento da cirurgia. Uma vez concluída
a cirurgia, o punho é mantido na posição por um fio robusto (Figura 13), que pode ser removido 8 a 12
semanas após a cirurgia, embora alguns cirurgiões prefiram deixar o fio no lugar pelo maior tempo
possível. Depois que o fio for removido, uma tala deve ser usada por pelo menos 4 a 6 semanas.
A tala pode ser removida para exercícios de fisioterapia, mas a maioria dos cirurgiões recomenda que
a tala seja usada durante o sono até que a criança pare de crescer.
Figura 13. A centralização é mantida pela colocação de um fio forte no pulso.

A centralização normalmente é realizada quando a criança atinge aproximadamente um ano de

idade. A correção inicial costuma ser impressionante; no entanto, os resultados são imprevisíveis e,
infelizmente, recorrência e complicações são comuns. Além disso, nem todas as crianças são
candidatas à centralização. O cuidador e o cirurgião devem lembrar que “a função supera a forma”, e
muitas crianças funcionam muito bem apesar de terem um pulso desviado. Essas crianças geralmente
têm um dedo mínimo móvel e hábil junto com um dedo indicador rígido e são mais capazes de beliscar
e agarrar usando a palma da mão e os dedos da mão.
215
borda externa da mão, conhecida como padrão de preensão ulnar. Nessas crianças, endireitar o pulso
da criança moveria a borda externa e os dedos para baixo e evitaria que a criança se aproximasse de
objetos com esse lado da mão. Portanto, endireitar pode ser prejudicial para a função geral e
independência da criança.
Em um esforço para manter o movimento e obter correção parcial do desvio radial, o cirurgião
pode achar útil usar uma liberação de tecido mole e retalho de pele para evitar a entrada na
articulação e comprometer o crescimento e o movimento [16]. Altos índices de satisfação e escores
de funcionalidade foram relatados, embora o antebraço tenha permanecido angulado após a cirurgia.
Essa técnica envolve um retalho bilobado para transpor o excesso de tecido mole do lado ulnar para o
lado radial do punho (Figura 14). Todas as bandas fasciais apertadas subjacentes são liberadas e os
flexores do punho com uma força de desvio puramente radial são cortados ou transferidos. A articulação
ulnocarpal não é aberta e não é realizada uma centralização formal. A osteotomia ulnar concomitante é
realizada se a angulação exceder 30 graus.
UMA
Figura 14. Liberação de partes moles e procedimento de retalho cutâneo. A) Desenho

de retalho bilobado para transpor a pele dorsal para o lado radial do punho e o excesso de pele do
lado ulnar para o dorso do punho para dermodese adicional; B) Inserção e fechamento do retalho
após transposição dos retalhos dorsal e ulnar. Fonte: Shriners Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
216
Contra-indicações para cirurgia

Deformidades leves com suporte adequado para a mão (tipo 0 ou 1) não requerem cirurgia.
A cirurgia também não é recomendada para crianças com capacidade limitada de dobrar o
cotovelo. Nessas crianças, o desvio radial do punho permite que a mão alcance a boca e o
endireitamento do punho prejudicaria tarefas importantes como comer e alcançar a face.
Tratamentos alternativos para desvio radial recorrente

Em casos graves, o desvio radial não pode ser corrigido e medidas alternativas são necessárias.
As opções cirúrgicas incluem a remoção de uma parte dos ossos do punho por meio de um
procedimento chamado carpectomia, raspagem de parte do osso da extremidade da ulna do punho
ou a aplicação de um dispositivo chamado fixador externo antes da centralização. Um fixador
externo alonga os tecidos moles (incluindo tendões, ligamentos, pele e músculos) antes da
centralização e facilita a correção do desvio radial [17-19]. O fixador pode ser unilateral com pinos
ou anelar multiplanar com fios (Figura 15).
UMA
Figura 15. A deficiência radial com deformidade rígida é tratada com distração preliminar
dos tecidos moles. A) Dispositivo uniplanar ao longo do lado radial do antebraço; B) Dispositivo
multiplanar para controle adicional de mão e antebraço. Fonte: Shriners Hospital for Children,
Unidade Filadélfia.
Numerosas outras modificações técnicas foram propostas para manter o alinhamento da posição do
punho. Estes incluem correção excessiva do desvio de radiação, transferências de tendão para
corrigir o alinhamento, fixação prolongada do fio após a centralização (deixando o fio no lugar por
mais tempo do que as 8 a 12 semanas típicas) e transferência microvascular livre do dedo do pé.
217
A supercorreção do desvio radial requer que a mão do paciente seja posicionada ligeiramente fora
do centro no desvio ulnar para ajudar a prevenir a recorrência do desvio radial.
A transferência livre microvascular do dedo do pé envolve o transplante de um dos segundos dedos
do pé (sem a pele, mas com as artérias e veias intactas) para o lado do polegar do pulso para
fornecer suporte adicional (Figura 16). Um estudo dos resultados deste procedimento durante um
período de 8 anos revelou que os pacientes tendiam a ter melhor movimento do punho e recorrência
limitada [20]. Esta é uma operação tecnicamente exigente, no entanto, e complicações
são comuns.
Figura 16. Diagrama da transferência livre do dedo do pé para apoiar o lado radial do
punho. A falange proximal do dedo do pé é fundida à base do segundo metacarpo e o
metatarso proximal afixado ao lado da ulna distal. Reimpresso com permissão [21].
Resultados do Tratamento para Correção do Desvio Radial
Infelizmente, nenhum método único de tratamento corrige de forma consistente e permanente o

desvio radial, equilibra o punho e permite o crescimento contínuo do antebraço [14, 15].
A recorrência pode ser frustrante para a criança, pais e cirurgião (Figura 17). Manter o punho na
extremidade da ulna sem sacrificar a mobilidade do punho ou atrofiar o crescimento do antebraço
continua sendo uma tarefa assustadora. Muitos fatores contribuem para a recorrência, incluindo a
incapacidade de obter correção completa na cirurgia, liberação inadequada do aperto nos tecidos
moles e falha em equilibrar as forças que atuam no punho. A fixação prolongada com fio e o uso de
tala podem ajudar a minimizar a recorrência. Em algumas crianças, há uma tendência natural de o
antebraço e a mão encurtados se desviarem em direção radial para o uso da mão na boca. Felizmente,
a recorrência nem sempre está associada à perda de função. Embora pacientes com desvio radial
grave possam ter limitações em sua amplitude de movimento e força, estudos de longo prazo
descobriram que eles funcionam de forma independente e participam de um grande número de
atividades comparáveis a crianças com deformidades menos graves [22-25].
218
Figura 17. Criança de 11 anos com desvio radial recorrente após centralização quando bebê.
Um estudo de 2017 examinou o resultado a longo prazo do tratamento cirúrgico ou não cirúrgico
de crianças com deficiência radial [26]. Os pacientes não cirúrgicos tiveram o maior desvio radial
e angulação do antebraço. A liberação de partes moles e o retalho bilobado diminuíram o desvio
radial sem causar parada fisária e mantendo boa movimentação do punho. A fixação externa e a
subsequente centralização ou radialização alcançaram a melhor correção angular, mas resultaram
na diminuição do movimento do punho e encurtaram o comprimento ulnar. A transferência
microvascular do dedo do pé que conectou a ulna distal ao carpo resultou no melhor movimento,
mantendo um bom comprimento ulnar.
O manejo da deformidade recorrente deve ser individualizado para cada paciente e as

especificidades de sua deformidade. Da mesma forma, a indicação de alongamento do antebraço
para superar o problema inerente de um antebraço encurtado ainda não foi delineada.
A cirurgia de alongamento é oferecida a pacientes e familiares interessados em corrigir a
deformidade e dispostos a cumprir uma longa e árdua recuperação. O procedimento, chamado
osteogênese por distração, envolve a indução de novo crescimento ósseo, geralmente puxando o
osso de maneira controlada usando um fixador externo (Figura 18). O alongamento é uma forma
sofisticada de tratamento que introduz complicações adicionais, como infecção
219
nos locais de inserção do fixador externo, fratura do osso regenerado e rigidez dos dedos.
Essas complicações devem ser discutidas antes da cirurgia. O alongamento do antebraço é
trabalhoso e pode exigir que o dispositivo permaneça no local por longos períodos de tempo, às
vezes até um ano. Em geral, crianças com encurtamento unilateral do antebraço tendem a se
incomodar com a assimetria entre os antebraços e solicitam mais o alongamento do que crianças
com antebraços encurtados bilateralmente, que possuem simetria entre os braços.
Por fim, a fusão da articulação entre o punho e a ulna pode ser contemplada em certos casos
para manter o punho reto [27]. A fusão do pulso resulta em um pulso reto e permanentemente
rígido. A avaliação cuidadosa do uso da mão e do movimento compensatório é obrigatória antes
deste procedimento. Uma avaliação funcional por um fisioterapeuta é uma valiosa ferramenta pré-
operatória. Medidas meticulosas devem ser tomadas para garantir que a fusão do punho não leve
à perda de função.
Figura 18. Alongamento bilateral do antebraço com fixador externo. Fonte: Shriners
Hospital for Children, Unidade Filadélfia.
220
Resumo
Anormalidades esqueléticas das extremidades superiores, como deficiências do
polegar e radial, são comuns em pacientes com anemia de Fanconi (AF).
A avaliação de anormalidades esqueléticas geralmente precede o diagnóstico de FA e
pode ser usada como critério para avaliação adicional durante o diagnóstico da doença.
Deficiências hipoplásicas leves a graves do polegar podem exigir intervenção cirúrgica,
dependendo da gravidade da anomalia e de outros fatores específicos do paciente. As
deficiências radiais são variáveis e caracterizadas por um raio que pode ser menor que a
média ou totalmente ausente. O tratamento para anormalidades radiais varia desde o
alongamento dos tecidos moles para casos leves até a intervenção cirúrgica para casos
mais graves. Os objetivos do tratamento são corrigir o desvio radial, promovendo o
alongamento do antebraço e melhorando a função geral do braço. O tratamento para
anormalidades radiais, independentemente da modalidade utilizada, pode não ser permanente
e a recorrência é possível.
Scott H. Kozin, MD*
Roger Cornwall, MD Ann

Van Heest, MD
* Presidente do Comitê do Capítulo
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223
224
Capítulo 13
Breve Guia de Cuidados
Clínicos para Pacientes com Fanconi
Anemia
Introdução
Este capítulo é um breve guia clínico que é um compêndio de
informações fornecidas em todos os outros capítulos deste livro. Não é
completo e não deve substituir a leitura das informações abrangentes
fornecidas em outros capítulos. Muitos dos testes e procedimentos
mencionados neste capítulo não serão apropriados para cada paciente
individualmente, nem este breve guia apresenta uma lista exaustiva de
possíveis testes ou tratamentos aos quais cada paciente com FA pode ou
deve se submeter. Em vez disso, deve ser usado a critério do médico do
paciente e deve ser adaptado às necessidades de cada paciente e de sua
família.
O breve guia abrange as seguintes áreas: •

Diagnóstico de FA • Cuidados clínicos gerais
• Insuficiência da medula óssea e transplante de células

hematopoiéticas • Saúde reprodutiva e câncer ginecológico •
Prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer de cabeça e pescoço
• O paciente adulto com FA e transição de cuidados clínicos
225
Diagnóstico de Anemia de Fanconi

O seguinte deve ser usado como critério para realizar testes diagnósticos para anemia de Fanconi
(FA) (ver Capítulo 2):
• Todas as crianças com anormalidades anatômicas múltiplas, particularmente aquelas que são agrupadas
com a sigla PHENOS (pigmentação da pele, cabeça pequena, olhos pequenos, sistema nervoso, otologia
e baixa estatura) e aquelas descritas no VACTERL-H (Vertebral, Anal, Cardíaco , Fístula traqueoesofágica,
Atresia esofágica, Associação renal, membro superior e hidrocefalia). • Todas as crianças e adultos com
anemia aplástica. • Todos os pacientes com ganho de 3q na avaliação citogenética. • Todos os irmãos
completos de pacientes com AF, independentemente de apresentarem sinais ou sintomas físicos, devem ser
testados para descartar FA e para determinar se são doadores irmãos compatíveis para transplante de
células hematopoiéticas (HCT).
• Adultos jovens que se apresentam em idades atípicas para neoplasias específicas, incluindo
carcinoma de células escamosas (CEC) da cabeça e pescoço ou região anogenital. • Indivíduos
com toxicidade excessiva após tratamento com quimioterápicos comumente usados para tratar cânceres
como leucemia mielóide e cabeça e pescoço ou SCC anogenital.
Exames laboratoriais para anemia de Fanconi

Os médicos que suspeitarem que um paciente pode ter AF devem encaminhá-lo a um
hematologista e/ou geneticista clínico ou conselheiro genético que possa providenciar testes
diagnósticos (consulte o Capítulo 2 para obter as diretrizes completas dos testes).
Qualquer pessoa suspeita de ter AF deve ser testada usando um teste de quebra cromossômica
de diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C (MMC) de linfócitos sanguíneos. O teste DEB/MMC deve ser
realizado em um laboratório clinicamente certificado com experiência em testes de diagnóstico de FA.
Se os resultados dos testes diagnósticos de linfócitos sanguíneos forem negativos, nenhum teste adicional é
necessário, a menos que haja forte suspeita clínica. Se o resultado for negativo ou duvidoso, os fibroblastos
da pele podem ser usados para testes adicionais de quebra cromossômica. Além disso, testes moleculares
para outras instabilidades cromossômicas ou síndromes de reparo do DNA podem ser realizados.
Se o teste de quebra cromossômica for positivo, um painel de gene FA direcionado e

análise de deleção/duplicação devem ser realizados. Se os resultados deste teste forem negativos, o
sequenciamento completo do exoma ou do genoma completo pode ser realizado.
226
Cuidados Clínicos Gerais

A anemia de Fanconi (AF) leva a inúmeras complicações corporais que requerem cuidados clínicos específicos.
Esta seção fornece uma visão geral das diretrizes para monitorar e tratar os sistemas corporais abordados nos
capítulos deste guia.
Atendimento Audiológico
Pacientes com AF devem ser examinados por um otorrinolaringologista no momento do diagnóstico para
avaliar possível perda auditiva ou anormalidades estruturais dos tímpanos e/ou ossos do ouvido médio.
Se o paciente apresentar anormalidades estruturais, o otorrinolaringologista pode considerar uma possível
intervenção cirúrgica para melhorar a audição (ver Capítulo 11).
Um fonoaudiólogo deve avaliar o paciente no momento do diagnóstico para determinar se um sistema de

amplificação seria útil se a perda auditiva for documentada. Esses sistemas podem ser usados para crianças
a partir de 4 meses. O fonoaudiólogo pode ajudar a família a providenciar terapia de fala e linguagem, se
necessário, e também deve entrar em contato com o distrito escolar do paciente para obter informações sobre
os serviços de intervenção precoce.
Se um paciente com AF receber medicamentos potencialmente ototóxicos (isto é, que podem prejudicar a
audição), como certos antibióticos intravenosos e/ou medicamentos quimioterápicos usados durante o
transplante de células hematopoiéticas (HCT), a função auditiva do paciente deve ser monitorada com
audiogramas seriados.
Cuidados Dermatológicos
Pacientes com nevos suspeitos ou outras lesões cutâneas anormais devem ser examinados por um
dermatologista (ver Capítulo 8). Todos os pacientes com AF devem limitar a exposição ao sol e usar
protetor solar para reduzir o risco de câncer de pele. Os pacientes pós-HCT devem limitar a exposição ao sol
para reduzir o risco de doença cutânea crônica do enxerto contra o hospedeiro.
Tratamento endócrino
Muitas crianças e adultos com AF têm problemas endócrinos, incluindo deficiência de hormônio do
crescimento, hipotireoidismo, atraso puberal ou diabetes (ver Capítulo 10). Para garantir o atendimento
ideal, o paciente deve consultar um endocrinologista ou endocrinologista pediátrico.
No momento do diagnóstico e anualmente, cada paciente com FA deve receber uma avaliação endócrina
completa para monitorar o seguinte:
• Crescimento. As causas nutricionais e médicas do baixo crescimento devem ser identificadas o mais cedo
possível para um tratamento ideal. O crescimento em crianças com AF deve ser acompanhado
clinicamente. A altura, determinada em um estadiômetro, deve ser plotada em um gráfico de crescimento
pelo menos anualmente.
227
• Puberdade. O início da puberdade, que muitas vezes é retardado em indivíduos com AF, deve ser
avaliados por pelo menos exames físicos anuais para avaliar o estágio e a progressão.
Após os 12 anos de idade, as concentrações de hormônio puberal devem ser obtidas pelo menos a cada dois
anos, conforme necessário para avaliar a progressão puberal.
• Tolerância à glicose. Um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) de 2 horas com níveis de insulina deve
ser obtido e repetido conforme determinado pelo endocrinologista. • Dieta e exercício. Todas as pessoas
diagnosticadas com FA devem praticar exercícios regularmente e consumir uma dieta saudável que forneça
calorias adequadas e siga as diretrizes da American Diabetes Association. Doces concentrados devem ser
evitados.
Cuidados gastrointestinais
Pacientes com problemas gastrointestinais ou hepáticos devem ser vistos por um gastroenterologista.
Um número de pacientes com FA apresenta sintomas gastrointestinais, como má ingestão oral, náusea, dor
abdominal e/ou diarreia, resultando em falha no crescimento. Esses problemas podem afetar a nutrição e/ou
qualidade de vida em pacientes com AF. O médico deve perguntar ao paciente e à família sobre os sintomas
gastrointestinais durante as visitas clínicas de rotina, pois os pacientes muitas vezes não revelam essas preocupações
voluntariamente (ver Capítulo 9). As complicações hepáticas dos andrógenos também são uma preocupação em
pacientes com AF. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas a cada 3-6 meses em pacientes recebendo
andrógenos, e uma ultrassonografia hepática a cada 6-12 meses é recomendada.
Anormalidades da Mão e do Braço
Pacientes com anormalidades nas mãos ou braços devem ser avaliados no momento do diagnóstico por um cirurgião
ortopédico com experiência específica em anomalias congênitas dos membros. É muito importante que o cirurgião
possua um Certificado de Habilitação Adicional em Cirurgia da Mão. O encaminhamento precoce do paciente a um
ortopedista especialista em membros superiores é importante para obter o melhor resultado funcional e cosmético
possível para as anormalidades do braço e do polegar que são comuns na AF.
Higiene bucal
Todos os pacientes com FA devem fazer exames dentários regulares pelo menos a cada seis meses por um dentista
que seja bem versado nos riscos de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço com FA. O exame deve
incluir uma triagem completa para possível câncer oral. As radiografias dentárias digitais fornecem exposição limitada
à radiação e podem ser necessárias para monitorar cáries e diagnosticar doenças da gengiva e dos ossos que não
podem ser detectadas por inspeção visual. No entanto, como os pacientes com AF têm maior sensibilidade à radiação,
o uso de radiografias dentárias deve ser limitado tanto quanto possível.
Outros procedimentos odontológicos (por exemplo, aparelhos) devem ser discutidos com o hematologista FA. A
insuficiência da medula óssea (BMF) contribui para problemas de saúde bucal significativos, incluindo aumento
228
infecções bacterianas, virais e fúngicas. A higiene oral é essencial para o tratamento e gestão de
complicações orais para pacientes com FA pré e pós-HCT. Pacientes com AF não devem fazer limpeza
dentária, extração ou outros procedimentos invasivos após o TCH até que o sistema imunológico tenha se
recuperado. Se forem necessários cuidados urgentes, podem ser necessários cuidados de suporte (consulte
o Capítulo 6).
Polifarmácia
Os pacientes com AF geralmente tomam vários medicamentos prescritos diferentes simultaneamente
ao longo de suas vidas. O envolvimento de vários subespecialistas introduz o risco de que medicamentos
prescritos por um médico interajam adversamente com os prescritos por outro ou que o uso de
medicamentos não prescritos possa interagir adversamente com medicamentos prescritos. É extremamente
importante que todos os subespecialistas se comuniquem com o médico principal ou hematologista para
coordenar o atendimento. O paciente deve compartilhar todos os medicamentos prescritos e não prescritos,
suplementos dietéticos e agentes homeopáticos usados com o médico principal e subespecialistas.
Saúde Esquelética
O transplante de células hematopoiéticas pode aumentar o risco de osteoporose/osteopenia para qualquer

paciente, independentemente do diagnóstico subjacente. A recomendação pré-transplante para pacientes
com AF é obter uma triagem de densidade óssea (DXA scan) aos 14 anos, com acompanhamento conforme
necessário. Para pacientes que foram submetidos a um transplante, uma varredura DXA deve ser obtida um
ano após o transplante, com monitoramento contínuo conforme necessário. Independente do transplante, a
menopausa prematura é um fator de alto risco para redução da massa óssea e especialistas ginecológicos
que tratam pacientes adultas do sexo feminino com AF recomendam monitoramento cuidadoso da saúde
óssea. O tratamento a longo prazo com corticosteróides também aumenta o risco de osteoporose/osteopenia
em pacientes masculinos e femininos com FA.
Insuficiência da Medula Óssea

A maioria dos pacientes com anemia de Fanconi (AF) desenvolverá insuficiência da medula óssea (BMF);
no entanto, a idade de início pode ser altamente variável, mesmo entre irmãos afetados. A ausência de BMF
não exclui o diagnóstico de FA, no entanto. Todos os pacientes com AF devem ser acompanhados por um
hematologista com experiência em AF, independentemente de o paciente ter envolvimento da medula óssea.
O Capítulo 3 fornece uma visão geral detalhada do monitoramento clínico de BMF em pacientes com FA.
229

O transplante de células hematopoiéticas (HCT) é atualmente a única terapia disponível para curar pacientes com FA
de aplasia medular e prevenir a progressão para a síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
Precauções Pré-Transplante para Pacientes com Anemia de Fanconi O
diagnóstico de FA deve ser confirmado antes de prosseguir para HCT. O doador, se for parente do paciente, deve ser
testado para descartar a possibilidade de FA. O médico deve dedicar bastante tempo para discutir as opções de gravidez
com a paciente e a família antes do TCH, pois o procedimento pode afetar a fertilidade futura.
Cuidados pós-transplante
A Tabela 2 no Capítulo 3 fornece um cronograma abrangente dos exames de acompanhamento de longo prazo
necessários para pacientes com FA após TCH. Os planos de cuidados de longo prazo devem ser adaptados às
necessidades específicas de cada paciente com FA sob a supervisão de uma equipe de cuidados de longo prazo
composta pelo médico HCT, hematologista primário e uma equipe multidisciplinar de especialistas. Complicações
precoces, como doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), falha do enxerto, toxicidade de órgãos e infecções
devem ser monitoradas. Enzimas hepáticas anormais e hemogramas devem ser monitorados. O teste de vírus também
deve ser realizado no início. As complicações tardias devem ser monitoradas e incluem GvHD crônica, toxicidade de
órgãos (ou seja, cardíaca, pulmonar, renal), endocrinopatias (ou seja, diabetes, hipotireoidismo, disfunção gonadal, falha
de crescimento), osteoporose, necrose avascular, infertilidade e câncer.
A maioria dos centros de transplante espera que os pacientes permaneçam perto das instalações por no mínimo 100
dias, período durante o qual o paciente corre maior risco de desenvolver complicações imunológicas (ou seja, rejeição
de enxerto, GvHD e infecções oportunistas) associadas ao HCT. Pacientes com AF devem ser rastreados para
reconstituição imune um ano após HCT.
O médico de cuidados primários deve discutir o momento exato das imunizações com o médico de transplante do
paciente. Todos os pacientes e seus familiares devem receber a formulação intramuscular da vacina contra influenza
anualmente. Depois de
HCT, o hematologista do paciente determinará com que frequência as contagens sanguíneas e os testes de medula
óssea são necessários (consulte o Capítulo 3).
Síndrome Mielodisplásica e Leucemia Mielóide Aguda Os pacientes com AF
têm alto risco de desenvolver SMD e LMA e devem ser monitorados de perto para avaliar um possível início. O
exame seriado da medula e a análise citogenética devem ser realizados anualmente em pacientes que não foram
submetidos ao TCH para identificar a evolução clonal para SMD ou LMA. Não há terapia padrão para pacientes com FA
com SMD ou LMA.
As opções de tratamento incluem HCT com ou sem quimioterapia de indução prévia.
230
Transplante de células hematopoiéticas em pacientes adultos com anemia

de Fanconi Em pacientes com FA, o TCH apresenta os melhores resultados quando realizado na
primeira década de vida e antes do aparecimento de malignidades mieloides, tumores sólidos ou
transfusões. Cada vez mais, no entanto, pacientes adultos com AF estão sendo submetidos a
transplantes, possibilitados por avanços como regimes de citorredução de intensidade reduzida e
métodos de depleção de células T projetados para diminuir a incidência de GvHD. Até o momento, não
há estudos publicados de transplante de FA em adultos; no entanto, os dados estão lentamente se
tornando disponíveis. Uma análise retrospectiva multicêntrica de 199 pacientes adultos com AF
transplantados entre 1991 e 2014 foi publicada recentemente [1]. A mortalidade sem recaída em 96 meses
foi de 56% com uma sobrevida global de 34%, que melhorou com transplantes mais recentes.
Saúde reprodutiva
Pacientes do sexo feminino com AF podem apresentar uma variedade de problemas
ginecológicos, incluindo anormalidades estruturais, puberdade atrasada, diminuição da fertilidade,
menopausa precoce e alto risco de carcinoma de células escamosas (CEC) do trato genital inferior, que
inclui cervical, vaginal, vulvar, e cânceres anais. Pacientes do sexo masculino com AF podem ter inúmeras
anormalidades estruturais do sistema reprodutivo e contagem de esperma extremamente baixa que afeta
a fertilidade.
Câncer Ginecológico
Prevenção adequada, vigilância e tratamento de SCC anogenital em pacientes do sexo feminino com
AF são essenciais. A partir dos 13 anos, pacientes do sexo feminino com AF devem fazer exames
anuais por um ginecologista para inspeção visual da genitália externa. Uma vez sexualmente ativas, ou
aos 18 anos, as pacientes do sexo feminino com AF devem receber exames ginecológicos anuais
abrangentes com testes de citologia cervical. Os especialistas clínicos recomendam a triagem para
câncer ginecológico a cada 6-12 meses porque as lesões intraepiteliais escamosas (SIL) podem progredir
rapidamente para o câncer. Papanicolau anal e anuscopia podem ser considerados em pacientes do
sexo feminino com AF que apresentam doença vulvar.
Assim como na população em geral, a colposcopia é apropriada no caso de citologia anormal ou

lesões suspeitas observadas no exame. Lesões suspeitas do trato genital devem ser biopsiadas.
Pacientes do sexo feminino com diagnóstico de CCE anogenital devem ser encaminhadas
imediatamente a um oncologista ginecológico. O encaminhamento precoce pode permitir o tratamento
cirúrgico do câncer, evitando assim os riscos associados à quimioterapia ou radioterapia para pacientes
com FA (consulte o Capítulo 7 para obter orientações completas sobre câncer ginecológico).
231
Vacinação contra o Papilomavírus Humano

Recomenda-se que os pacientes com FA sigam as diretrizes atuais dos EUA
Centers for Disease Control and Prevention, que recomenda a vacinação de rotina contra o HPV
para homens e mulheres. A vacina atualmente disponível protege contra a aquisição dos nove tipos
de HPV mais comumente associados ao câncer cervical, vaginal e vulvar e verrugas genitais.
Idealmente, a vacina deve ser administrada antes que o paciente seja exposto ao HPV por sexo oral
ou relação sexual. Recomenda-se que os pacientes com AF sejam vacinados a partir dos 9 anos de
idade. Independentemente da vacinação prévia contra o HPV, os pacientes com AF devem ser
vacinados após o transplante de células hematopoiéticas (HCT), quando considerado apropriado (ver
Capítulo 7).
Insuficiência ovariana primária

A insuficiência ovariana primária (IOP) é comum em pacientes do sexo feminino com
FA. É caracterizada por um espectro de baixa reserva ovariana, declínio da função ovariana,
redução da fertilidade e deficiência de estrogênio. Recomenda-se que pacientes do sexo feminino
com AF sejam tratadas com pílulas anticoncepcionais orais (se a paciente for sexualmente ativa e a
gravidez não for desejada) ou terapia hormonal pós-menopausa, que consiste em doses baixas a
fisiológicas de estrogênio e progestágenos. Qualquer abordagem é superior a nenhuma terapia em
relação aos efeitos nos ossos e outros aspectos da saúde.
Fertilidade e Gravidez
Gravidezes foram relatadas em pacientes do sexo feminino com AF, tanto naquelas que foram
tratadas com HCT quanto naquelas que não foram. Os médicos devem discutir as opções de gravidez
com pacientes do sexo feminino com AF antes do TCH, pois o transplante pode afetar ainda mais a
fertilidade futura da paciente. A paciente não deve tomar andrógenos durante a gravidez. Embora a
gravidez para mulheres com AF que não foram transplantadas não represente risco de vida, ela
provavelmente afetará o início ou a gravidade da insuficiência da medula óssea, exigindo vigilância
intensificada. A gravidez deve ser considerada de alto risco e deve ser acompanhada por um
especialista em medicina materno-fetal e um hematologista. Gravidezes após HCT ocorreram, mas
são raras.
Menopausa
Pacientes do sexo feminino com FA geralmente experimentam menopausa prematura. Assim, o
médico deve considerar o risco do paciente de condições pós-menopáusicas, como osteoporose,
doenças cardiovasculares, câncer de mama e tratamento de ondas de calor usando terapia hormonal.
232
Rastreamento de Câncer de Mama
Cinco dos genes implicados na anemia de Fanconi (AF) são genes de suscetibilidade ao câncer de mama:
FANCD1/ BRCA2, FANCJ/ BRIP1, FANCN/ PALB2, FANCO/ RAD51C e FANCS/ BRCA1.
No entanto, o risco de câncer de mama para indivíduos com AF que abrigam variantes nesses genes ou
em outros genes de FA não foi estabelecido; portanto, mais pesquisas são necessárias para desenvolver
diretrizes para rastreamento de câncer de mama para pacientes do sexo feminino com FA
(independentemente de sua variante específica de FA). Não está claro se as recomendações atuais de
triagem de mamografia para portadores também se aplicam a indivíduos com FA, pois os pacientes com
FA têm uma sensibilidade elevada à exposição à radiação devido a seus defeitos genéticos subjacentes
no reparo do DNA. Os riscos a longo prazo da exposição à radiação devem ser pesados contra os
benefícios da detecção precoce.
Problemas reprodutivos em pacientes do sexo masculino com anemia de Fanconi
As anomalias do desenvolvimento do trato genital são mais frequentes em pacientes do sexo masculino
com AF do que na população em geral. Muitos pacientes do sexo masculino com AF podem ter os seguintes
problemas reprodutivos: • Puberdade atrasada • Testículos que não desceram e hipospádia, uma condição
em que a uretra se abre no
parte de baixo do pênis

• Testículos pequenos para sua idade e estado puberal, provavelmente refletindo Sertoli reduzido
massa celular e espermatogênese
• Os testículos não descem
• Baixos níveis de produção de hormônios sexuais devido a problemas subjacentes com a glândula
pituitária ou hipotálamo • Azoospermia
Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço

Pacientes com AF têm risco extremamente alto de desenvolver câncer em idade precoce e, em particular,
carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Portanto, a implementação de vigilância
precoce e vitalícia, independentemente de o paciente ter sido submetido a um transplante de medula óssea,
é essencial.
Prevenção
• Mantenha uma boa higiene bucal e visite um dentista e um especialista em câncer de cabeça e pescoço
detecção a cada seis meses.
• Minimize a exposição ao álcool dietético e não use enxaguatórios bucais contendo
álcool.
• Evitar fumar e exposição ao fumo passivo; vaping também deve ser evitado.
233
• Receber a série de vacinação contra o papilomavírus humano (HPV), começando aos 9 anos de idade para
pacientes do sexo masculino e feminino com AF (consulte o Capítulo 7 para obter as diretrizes completas).
Vigilância e Tratamento
• A partir dos 10 anos de idade, os pacientes com FA devem ser examinados a cada seis meses por um
otorrinolaringologista, cirurgião oral ou outro médico com experiência na detecção de câncer de cabeça e pescoço
e familiarizado com FA. O exame deve incluir uma avaliação cuidadosa
exploração da nasofaringe, orofaringe, hipofaringe e laringe. • Lesões suspeitas na cavidade
oral devem ser escovadas imediatamente com uma escova
biópsia. Se lesões pré-cancerosas ou cancerígenas forem identificadas por meio de biópsia por escova, a biópsia
incisional deve ser realizada para confirmar o diagnóstico.
• As lesões malignas devem ser tratadas imediatamente, pois a melhor forma de cura é a remoção cirúrgica precoce. O
tratamento deve ser discutido com um hematologista/oncologista com experiência em AF.
• Monitoramento agressivo pelo cirurgião assistente é necessário para aqueles previamente tratados para câncer de
cabeça e pescoço.
Pacientes Adultos com Anemia de Fanconi

A anemia de Fanconi (AF) não é mais uma doença exclusiva da infância. Maior reconhecimento da diversidade da
doença, melhor transplante de células hematopoiéticas (HCT), melhores opções de cuidados de suporte e detecção
precoce melhoraram a probabilidade de que os pacientes com AF vivam até a idade adulta. Estima-se agora que
aproximadamente 80% dos pacientes com AF sobreviverão além dos 18 anos de idade [2, 3]. Os principais problemas de
saúde da população adulta de FA foram descritos e discutidos em relatórios de banco de dados do Registro Internacional
de Anemia de Fanconi, da Pesquisa Norte-Americana do National Institutes of Health (NIH) e do Registro Alemão de
Anemia de Fanconi [4-7]. No entanto, a população adulta com FA não foi estudada como um subgrupo de pacientes em
nenhum estudo prospectivo publicado até o momento. Muitos dos principais problemas de saúde exclusivos dessa
subpopulação de pacientes com AF estão apenas começando a ser reconhecidos e avaliados.
Subgrupos de pacientes adultos com anemia de Fanconi

Os três subgrupos gerais de pacientes adultos com AF têm preocupações comuns e divergentes e geralmente requerem
diferentes estratégias de manejo e acompanhamento. Todos os pacientes adultos com AF, independentemente do
subgrupo a que pertencem, têm alto risco de desenvolver carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço ou CEC
anogenital (pacientes do sexo feminino) e requerem vigilância agressiva (ver Capítulos 5 e 7). Os três subgrupos de
pacientes adultos com AF são resumidos da seguinte forma:
234
Pacientes adultos diagnosticados na infância que não fizeram transplante Embora
alguns desses pacientes não tenham desenvolvido insuficiência da medula óssea ou malignidades hematológicas (e
podem não desenvolver durante a vida), todos esses pacientes precisam de avaliações hematológicas agendadas.
Os pacientes neste grupo que desenvolvem insuficiência da medula óssea quando adultos podem necessitar de um
TCH.
Pacientes adultos diagnosticados na infância que fizeram transplante Essa
população está aumentando em número devido ao maior sucesso do TCH. Os principais problemas
enfrentados por essa população são o acompanhamento e o tratamento de problemas não hematológicos da AF
e complicações de curto e longo prazo do HCT, como o tratamento da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro
(GvHD). Esses pacientes enfrentam um risco relativamente pequeno de recidiva hematológica, para o qual requerem
avaliação hematológica contínua.
Pacientes adultos diagnosticados na idade adulta Esta é
uma população pequena, mas crescente devido ao maior reconhecimento da diversidade da doença. Pelo
menos 10% dos pacientes com AF têm 16 anos ou mais no momento do diagnóstico [8].
Ocasionalmente, um adulto é diagnosticado com FA quando os membros da família de um indivíduo
recém-diagnosticado são rastreados. Mais comumente, um adulto é diagnosticado com FA por causa de um
diagnóstico de câncer clinicamente atípico ou uma resposta anormal à quimioterapia ou radioterapia do câncer. Um
estudo descobriu que em mais de 20% dos pacientes com FA que desenvolveram tumores sólidos, o diagnóstico de
FA nesses pacientes foi feito somente após o aparecimento do câncer [9]. Muitos desses pacientes foram
diagnosticados como adultos e muitas vezes não apresentavam anormalidades fenotípicas ou apresentavam
pequenas anormalidades fenotípicas e hemogramas normais. O mosaicismo pode explicar alguns dos casos em que
o diagnóstico de câncer precede o diagnóstico de FA [9].
Transição para Cuidados Clínicos Adultos

A transição de cuidados pediátricos para adultos é uma questão importante enfrentada por jovens adultos com
muitas doenças complexas e crônicas. Embora os autores não estejam cientes de programas de transição
específicos para adultos jovens com AF, há ampla evidência para apoiar os benefícios de um processo de
transição antecipado e coordenado [10-12] que é descrito a seguir:
• Esta transição deve ser vista como um processo, não como uma transferência abrupta de serviços. •
As transições bem-sucedidas geralmente são iniciadas no final da adolescência e
acompanhado pela educação da família e do paciente sobre a futura transição [11, 12].
• O tempo de transição deve ser individualizado e não dependente da idade. • Os especialistas
pediátricos em FA podem permanecer envolvidos nas decisões de longo prazo sobre o cuidado do paciente,
especialmente no que diz respeito à triagem e tratamento de cânceres secundários. • Pacientes
transplantados em centros maiores podem ser acompanhados em clínicas de sobreviventes de longo prazo
onde as necessidades de saúde são atendidas por uma equipe multidisciplinar.
235
Criando um Plano de Cuidados Clínicos para Adultos
O plano de cuidados clínicos para adultos deve incluir vigilância e tratamento de todos os aspectos
da AF, incluindo: • Cuidados de saúde preventivos e check-ups de bem-estar. • Avaliação hematológica
contínua de pacientes que não realizaram TCH. • Continuação da rigorosa prevenção e vigilância
do câncer, especialmente de cabeça e pescoço e SCC anogenital. • Triagem para doenças
vasculares e cardíacas após TCH. • Triagem para condições relacionadas ao sistema endócrino,
como função tireoidiana anormal,
diabetes mellitus, redução da fertilidade e osteoporose.

• Triagem para efeitos do tratamento que se manifestam mais tarde na vida, como catarata.
• Complete todas as vacinas padrão, incluindo a vacinação contra o papilomavírus humano para
prevenir SCC.
• Consultas ginecológicas para rastrear e prevenir o câncer, monitorar a menstruação e gerenciar
problemas de fertilidade e menopausa.
Questões psicossociais em pacientes adultos com anemia de

Fanconi A magnitude dos problemas psicossociais potenciais não foi avaliada em adultos com FA e
deve ser avaliada em coortes de pacientes no futuro. No entanto, um recente estudo de
acompanhamento de sobreviventes adultos de leucemia linfoblástica aguda na infância revela que
esses pacientes experimentaram mais prejuízos funcionais na saúde mental e se envolveram em
atividades limitadas em comparação com seus irmãos [13]. Além disso, as taxas de casamento,
graduação universitária, emprego e cobertura de seguro de saúde foram menores em pacientes com
AF em comparação com os controles. Espera-se que os adultos com FA possam ter problemas
semelhantes. Por essas razões, o paciente adulto com AF pode precisar de amplo apoio e orientação
vocacional, educacional e psicossocial. A conformidade médica também pode se tornar um desafio,
principalmente durante o período de transição. Para indivíduos recém-diagnosticados na idade adulta,
as ramificações do diagnóstico nos relacionamentos estabelecidos (com cônjuges, pais, empregadores,
etc.) podem ser extremas.
236
Resumo
O breve guia clínico para pacientes com FA é uma visão geral das recomendações
clínicas fornecidas em todos os outros capítulos deste livro. Ele deve ser usado apenas
como um guia e não se destina a fornecer diretrizes abrangentes de cuidados clínicos
para cada paciente com FA. A anemia de Fanconi é uma doença heterogênea que afeta
todos os sistemas corporais. A complexidade da doença requer uma abordagem holística
de bem-estar e tratamento para cada paciente. O atendimento clínico multidisciplinar é
essencial para pacientes com AF e deve ser oferecido de forma coordenada por uma
equipe com experiência em AF. Isso é particularmente importante para pacientes adultos
com AF, que estão rapidamente se tornando a maior subpopulação de pacientes com AF.
Adultos com FA têm um conjunto único de desafios clínicos que ainda não são bem
compreendidos. A pesquisa sobre esse subgrupo é desesperadamente necessária para
melhorar seus cuidados clínicos.
Margaret L. MacMillan, MD* John

E. Wagner, MD
Paciente adulto com secção de anemia de Fanconi:

Eva Guinan, MD*
Farid Boulad, MD
* Presidente do comitê de seção
Referências
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237
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pode ter uma doença infantil). Hematologia Am Soc Programa Hematol Educ, 2005: p. 96-103.
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família e do provedor. Pediatria, 2005. 115(1): p. 112-20.
13. Mody, R., et al., Vinte e cinco anos de acompanhamento entre sobreviventes de leucemia linfoblástica aguda
infantil: um relatório do Childhood Cancer Survivor Study. Sangue, 2008. 111(12): p. 5515-23.
238
Apêndice A: Glossário e lista de abreviaturas
Teste de 5'-nucleotidase: Um teste que mede os níveis de 5'-nucleotidase, uma enzima produzida pelo
fígado.
AA: Anemia aplástica. Uma condição que ocorre quando a medula óssea não consegue produzir a quantidade e o
tipo adequados de células sanguíneas.
PEATE: Teste de resposta evocada auditiva do tronco encefálico. Também referido como BAER.
aCGH: hibridização genômica comparativa de matriz. Uma técnica de microarray que pode detectar alterações (perdas
ou ganhos) no DNA.
Adenocarcinoma: Um tipo de câncer que se inicia nas células glandulares produtoras de muco do corpo.
Agenesia: falha de um órgão em se desenvolver durante o desenvolvimento embrionário.
AK: queratose actínica. Lesão cutânea pré-cancerosa.
Aloimunização: Uma resposta imune a antígenos estranhos após a exposição a células ou tecidos geneticamente
diferentes.
Alossensibilização: Condição causada pela exposição a um aloantígeno que induz células de memória
imunológica.
ALP: Fosfatase alcalina. Uma enzima medida no sangue que é usada para detectar doenças hepáticas e ósseas.
Alfa-talassemia menor: uma doença sanguínea hereditária que afeta a cadeia alfa da hemoglobina. A indicação
menor reflete sintomas leves.
ALT: Alanina aminotransferase. Uma enzima medida para avaliar a função hepática.
Amenorreia: Ausência de menstruação.
AMH: Hormônio antimülleriano. Hormônio usado como marcador da reserva ovariana.
LMA: Leucemia mielóide aguda. Um câncer do sangue e da medula óssea.
Amniocentese: Um procedimento médico no qual o líquido amniótico é removido do útero para testes.
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos. O número de neutrófilos no sangue. Os neutrófilos são células imunes que
combatem infecções.
Andrógenos: Hormônios produzidos no corpo que estimulam o desenvolvimento das características sexuais
masculinas, como a formação de testículos e a produção de esperma.
239
Malformações anorretais: Um espectro de distúrbios envolvendo o reto e o ânus.

Essas malformações podem incluir um bloqueio do ânus, uma falha do reto em se conectar ao
ânus ou uma passagem anormal entre o reto e outra parte do corpo, como o trato urinário ou o sistema
reprodutivo.
Anuscopia: Um procedimento médico usado para identificar anormalidades dentro do ânus e

direita
Ciclos anovulatórios: Ciclos menstruais sem ovulação.
Enema de continência anterógrada: Um procedimento que esvazia o intestino.
Anticorpos: Proteínas produzidas pelo sangue que atacam substâncias estranhas, como
bactérias, vírus e tecidos estranhos que o corpo não reconhece como parte de si mesmo.
Aftas: Úlceras da mucosa oral.
Estomatite aftosa: úlceras aftosas recorrentes ou aftas que ocorrem na boca

mucosa.
Necrose asséptica do osso: A perda de osso principalmente nas articulações do quadril, joelho e ombro.
AST: Aspartato aminotransferase. Uma enzima medida para detectar danos no fígado.
ATG: globulina antitimócito. Anticorpos derivados de animais que atacam as células imunológicas de
um paciente. O tratamento com ATG ajuda a evitar que o sistema imunológico do paciente rejeite um
transplante. ATG também é usado como terapia para anemia aplástica.
ATR: Ataxia telangiectasia e proteína relacionada a Rad3. Proteína quinase serina-treonina que responde
a danos no DNA e fosforila múltiplas proteínas da anemia de Fanconi.
Limiar audiométrico: O nível de som mais suave que uma pessoa pode detectar.
Condição autossômica dominante: Um padrão de herança genética no qual um indivíduo

afetado tem uma cópia de um gene mutante e um gene normal em um par de cromossomos
autossômicos.
Condição autossômica recessiva: Um padrão de herança genética no qual um indivíduo

afetado tem duas cópias de um gene mutante em um par de cromossomos autossômicos.
Células B: Um tipo de glóbulo branco responsável pela produção de anticorpos.
BA: Idade óssea. Um teste usado para avaliar o grau de maturação óssea em crianças.
Basófilo: Um tipo de glóbulo branco que está envolvido em reações alérgicas.
CBC: Carcinoma basocelular. O tipo de câncer de pele mais comum no público em geral.
Beta-talassemia menor: uma doença sanguínea hereditária que afeta a cadeia beta de
hemoglobina. A indicação menor reflete sinais e sintomas leves.
Variantes bialélicas: variantes genéticas que se encontram em ambas as cópias (alelos) do mesmo gene.
240
Células eritróides binucleadas: Eritrócitos (glóbulos vermelhos) que contêm dois núcleos.
Biópsia: Um procedimento médico no qual um pequeno pedaço de tecido é removido cirurgicamente, que é examinado
ao microscópio para determinar se há displasia (pré-câncer) ou câncer.
DMO: Densidade mineral óssea. Uma medida do conteúdo mineral dos ossos.
BMF: Insuficiência da medula óssea. Uma condição que ocorre quando a medula óssea não consegue produzir um
número adequado de células sanguíneas.
IMC: Índice de massa corporal. Uma medida de aptidão física que leva em conta a altura e o peso corporal.
Medula óssea: O tecido esponjoso dentro dos ossos que produz células sanguíneas.
Broncoscopia: Um procedimento endoscópico que permite a visualização interna dos pulmões.
BU: Busulfan. Um agente alquilante usado para tratar a leucemia mielocítica crônica.
Máculas café com leite: marcas de nascença achatadas e marrom-claras.
Portador: Um indivíduo que herda uma única cópia de um gene anormal para um distúrbio autossômico recessivo.
Os portadores geralmente não desenvolvem o distúrbio, mas podem transmitir uma cópia do gene anormal para seus
descendentes.
Frequência do portador: A proporção de portadores em uma população.
Hemograma: Hemograma completo. Um teste de laboratório que fornece o número e/ou porcentagem
e/ou características de certas células sanguíneas, principalmente glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.
Centralização: Um procedimento cirúrgico que move e centraliza o punho sobre a extremidade da ulna.
Cetuximabe: Um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico usado para tratar alguns tipos de câncer.
Colestase: Qualquer condição na qual o fluxo de bile do fígado é reduzido ou bloqueado.
Icterícia colestática: Amarelecimento da pele e dos olhos devido ao fluxo biliar obstruído no fígado.
Colesterol: Um composto esterol encontrado na maioria dos tecidos do corpo humano que é necessário para as
membranas celulares e precursores de outros compostos esteróides.
Cromossoma: A estrutura de ácidos nucleicos e proteínas que transporta a informação genética que se encontra no
núcleo da maioria das células vivas. A maioria dos seres humanos tem 23 pares de cromossomos, incluindo 1 par de
cromossomos sexuais (as mulheres têm dois cromossomos sexuais 'X'; os homens têm um cromossomo sexual 'X' e
um 'Y').
241
Teste de quebra cromossômica: O teste padrão-ouro para diagnosticar a anemia de Fanconi. Este teste mede
os tipos e taxas de quebras e rearranjos encontrados nos cromossomos das células após o tratamento com
agentes que danificam o DNA. Também revela quão bem os cromossomos podem se reparar após uma lesão.
Cirrose: Função hepática anormal resultante de danos a longo prazo.
Cisplatina: Um agente alquilante usado para tratar muitos tipos de câncer.
Clastogênio: Agente que induz quebras nos cromossomos.
Anormalidades clonais: Alterações na estrutura ou no número de cromossomos em certas células da medula

óssea.
Evolução clonal: Um processo pelo qual as células adquirem novas anormalidades.
Expansão clonal: Um aumento na porcentagem de células com anormalidades idênticas.
Clone: Uma população de células.
CMC: Articulações carpometacarpais. Cinco articulações no punho que articulam a fileira distal dos ossos do carpo
e as bases proximais dos cinco ossos metacarpais.
CMM: Movimentos Espelhos Congênitos. Movimentos intencionais de um lado do corpo são espelhados por
movimentos involuntários do outro lado.
CMV: Citomegalovírus. Um vírus relativamente comum na família do herpes que causa sintomas leves em
pessoas saudáveis, mas pode representar um sério risco à saúde de indivíduos imunocomprometidos.
CNA: Copiar aberrações numéricas. Deleções ou amplificações em cromossomos que ocorrem em células
cancerígenas.
Colposcopia: Um procedimento médico que examina a vulva, a vagina e o colo do útero.
Grupo de complementação: Um grupo de genes que trabalham juntos para produzir as características
físicas de uma pessoa. Antes da identificação dos genes e mutações genéticas que causam a anemia de Fanconi
(AF), os pacientes com a doença eram classificados em subcategorias conhecidas como grupos de complementação
com base nas características celulares do paciente. Esses grupos de complementação correspondem aos vários
genes FA (por exemplo, indivíduos que pertencem ao grupo de complementação A têm mutações no gene FANCA ,
enquanto indivíduos que pertencem ao grupo de complementação B têm mutações no gene FANCB ).
Cortisol: Um hormônio esteróide produzido nas glândulas supra-renais que desempenha papéis importantes na
resposta do corpo ao estresse, imunidade, metabolismo de nutrientes e outros processos.
Teste de proteína C-reativa: Um teste de função hepática que mede a proteína C-reativa, uma proteína
produzida pelo fígado.
242
CRISPR/Cas9: Repetições palindrômicas agrupadas regularmente interespaçadas/ Cas9. CRISPR é uma técnica
de edição de genes baseada no sistema de defesa antiviral CRISPR-Cas9 bacteriano que pode ser usado para
editar os genomas de organismos vivos.
Criopreservação: O uso de temperaturas muito baixas para preservar células e tecidos vivos.
CsA: Ciclosporina A. Um medicamento que suprime o sistema imunológico e é usado para prevenir a
rejeição de transplantes.
CVS: Amostragem de vilosidades coriônicas. Um procedimento pré-natal no qual uma amostra das vilosidades
coriônicas da placenta é removida e testada.
CY: Ciclofosfamida. Um medicamento usado para suprimir o sistema imunológico e tratar

Câncer.
Avaliação citogenética: Um teste de laboratório que examina partes das células do paciente, incluindo
cromossomos.
Citopenia: Um número anormalmente baixo de células sanguíneas.
DEB: Diepoxibutano. Agente que danifica o DNA usado no teste de quebra de cromossomos.
Diabetes mellitus: Uma doença metabólica na qual a capacidade do corpo de produzir ou responder ao hormônio
insulina é prejudicada.
DNA ICLs: ligações cruzadas intercadeias de DNA. DNA reticulado que ocorre quando agentes exógenos
ou endógenos reagem com dois nucleotídeos de DNA, formando uma ligação covalente entre eles.
Atresia duodenal: Uma condição na qual o duodeno está incompleto ou bloqueado e não permite que o
conteúdo do estômago entre nos intestinos.
DXA: Absorciometria de dupla energia. O teste primário usado para identificar osteoporose e baixa massa
óssea. Ele usa um raio-x de baixa energia para avaliar a densidade óssea no quadril e/ou na coluna e, às vezes,
no punho.
Dislipidemia: níveis insalubres de colesterol e triglicerídeos.
Dismorfologia: O estudo das malformações e síndromes congênitas humanas.
Dispareunia: Dor durante a relação sexual ou outra atividade sexual que envolva penetração vaginal.
Disfagia: Dificuldade para engolir.
Disúria: dor ao urinar.
EA: Atresia esofágica. Uma condição médica congênita na qual o esôfago não se desenvolve adequadamente;
freqüentemente, a extremidade inferior do esôfago está incompleta ou bloqueada e não permite que o alimento
passe para o estômago.
243
EBV: vírus Epstein-Barr. Herpesvírus que pode ser reativado após transplante de medula óssea,
resultando em doença linfoproliferativa pós-transplante ou linfoma.
Ecocardiograma: Um procedimento de imagem não invasivo usado para avaliar a função cardíaca.
EGFR: Receptor do fator de crescimento epidérmico. Proteína que é um receptor para membros da família
de ligantes do fator de crescimento epidérmico.
Eletrocardiograma: exame que registra os sinais elétricos do coração.
Encoprese: perda involuntária de fezes.
Endocardite: Infecção do endocárdio, que é o revestimento interno das câmaras e válvulas cardíacas.
Endócrino: Relativo ao sistema do corpo que produz hormônios.
Endoscopia: Inserção de um tubo longo e fino que é usado para observar um órgão interno.
Suplementação enteral: Alimentação suplementar via sonda de alimentação.
Eritrócitos: glóbulos vermelhos que transportam oxigênio para os tecidos do corpo.
Eritroplasia: Também conhecida como eritroplasia. Uma mancha avermelhada na mucosa oral ou
genital que é considerada uma lesão pré-cancerosa.
Eritropoetina: Hormônio que desempenha um papel fundamental na produção de glóbulos vermelhos.
Estenose esofágica: estreitamento do esôfago.
Esofagite: Inflamação ou irritação do esôfago.
Esofagoscopia: Exame do esôfago por meio de um endoscópio flexível.
Estrogênios: Hormônios esteróides que promovem o desenvolvimento e a manutenção das características

femininas do corpo.
Éxons: Segmentos de DNA que contêm informações necessárias para produzir proteínas.
Fotoférese extracorpórea: Um procedimento usado para tratar a doença crônica do enxerto contra o
hospedeiro, na qual o sangue do paciente é tratado com drogas que se tornam ativas quando expostas à luz
ultravioleta (UV).
AF: Anemia de Fanconi. Uma doença hereditária que afeta a capacidade das células do corpo de
reparar o DNA. A anemia de Fanconi pode levar à falência da medula óssea e ao câncer.
FAAP: proteínas associadas ao núcleo do complexo da anemia de Fanconi. Proteínas que desempenham um
papel na via FA que não foram atribuídas a um fenótipo de doença FA.
Ferritina: Uma proteína do sangue que se liga e armazena ferro. Os níveis de ferritina no sangue
aumentam à medida que a quantidade de ferro no corpo aumenta.
244
FISH: Hibridização in situ fluorescente. Uma técnica de laboratório que permite a visualização das anormalidades
cromossômicas nas células.
Citometria de fluxo: Uma técnica de laboratório para separar, contar e avaliar células com características distintas; usado
para diagnosticar câncer de sangue e outras condições.
GRIPE: Fludarabina. Um medicamento usado para suprimir o sistema imunológico antes do transplante de células
hematopoiéticas e para o tratamento de alguns tipos de câncer.
Fluoroscopia: Um tipo de imagem médica que usa imagens contínuas de raios-X.
Teste de frutosamina: Um teste de laboratório que mede a quantidade total de frutosamina, uma proteína glicada, no
sangue.
FSH: Hormônio folículo estimulante. Hormônio produzido pela glândula pituitária que estimula o crescimento dos
folículos ovarianos nas mulheres e das células produtoras de esperma nos homens.
FT4: tiroxina livre, também chamada de T4 livre. Tiroxina é um hormônio produzido pela tireóide que desempenha um
papel em várias funções corporais, incluindo crescimento e metabolismo. Existe em duas formas no sangue: T4 que está
ligado a proteínas no sangue e T4 livre. O T4 livre é o tipo disponível para uso pelos tecidos do corpo.
Acomodação gástrica: o reflexo de acomodação gástrica permite que o estômago proximal tenha um volume gástrico
adequado para acomodar uma refeição ingerida.
Gastrojejunostomia: Um procedimento cirúrgico para criar uma anastomose do estômago para a parte média do
intestino.
Tubos de gastrostomia: Um tubo de alimentação inserido através do abdômen que fornece nutrição diretamente ao
estômago.
G-Banding: Uma técnica de laboratório usada para manchar e visualizar cromossomos para análise.
G-CSF: Fator estimulador de colônias de granulócitos. Um medicamento de fator de crescimento que estimula a
medula óssea a liberar células-tronco.
DRGE: doença do refluxo gastroesofágico. Distúrbio digestivo crônico de refluxo ácido persistente que ocorre quando
o esfíncter inferior do esôfago está fraco ou relaxa inadequadamente, permitindo que o ácido estomacal flua para o esôfago.
GGT: gama-glutamil transpeptidase. Enzima encontrada em muitos órgãos do corpo. Um exame de sangue
GGT pode indicar danos no fígado.
GHD: Deficiência de hormônio do crescimento. Uma condição metabólica causada por níveis insuficientes de hormônio
do crescimento no corpo.
Gengivite: Inflamação das gengivas, ou gengiva.
Glicose: Um açúcar que fornece combustível para o funcionamento das células humanas.
245
GM-CSF: Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos. Um fator de crescimento hematopoiético

e modulador imunológico que tem efeitos profundos nas atividades funcionais dos leucócitos circulantes e
estimula células progenitoras multipotentes. É usado clinicamente para tratar neutropenia em pacientes
submetidos a quimioterapia, bem como após transplante de medula óssea
GnRH: Hormônio liberador de gonadotrofinas. Hormônio regulador da secreção do hormônio folículo estimulante
(FSH) e do hormônio luteinizante da hipófise anterior.
Terapia gonadotóxica: Tratamentos, como quimioterapia e radiação, que prejudicam a função

reprodutiva.
Granulócito: glóbulo branco (neutrófilo, basófilo ou eosinófilo).
Curvas de crescimento: gráficos que permitem aos médicos monitorar o crescimento físico de uma criança ao
longo do tempo em comparação com outras crianças da mesma idade e sexo.
GvHD: doença do enxerto contra o hospedeiro. Complicação do transplante alogênico de células-tronco em

que a medula óssea doada ou as células-tronco do sangue periférico interpretam o corpo do receptor como
estranho e atacam o corpo.
Halitose: Hálito desagradável.
Transplante haploidêntico: Um transplante meio compatível de um pai biológico ou irmão doador.
CHAPÉU: Tecnologia assistiva auditiva. Sistemas e/ou dispositivos de tecnologia (frequentemente digitais ou
sem fio) que ajudam as pessoas com distúrbios de audição, voz, fala ou linguagem a se comunicarem de forma
mais eficaz em suas vidas diárias.
HbA1c: Hemoglobina glicosilada. Glicose ligada à hemoglobina que é medida para monitorar o controle do
diabetes ao longo do tempo.
HbF: Hemoglobina fetal. A principal proteína do sangue que transporta oxigênio no feto.
CHC: Carcinoma hepatocelular. Câncer de fígado.
HCT: Transplante de células hematopoiéticas. Um HCT alogênico é um procedimento no qual as células-

tronco da medula óssea de um doador ou o sangue do cordão umbilical são usadas para substituir as células-
tronco doentes da medula óssea de um receptor.
HDL: lipoproteína de alta densidade. Uma lipoproteína que remove o colesterol do sangue e o leva de volta ao
fígado para ser eliminado do corpo. Comumente conhecido como o colesterol “bom” porque níveis mais altos de
HDL estão associados a um risco reduzido de aterosclerose e doenças cardíacas.
Variante hemizigótica: Tendo apenas uma cópia de um gene presente nas células diplóides.
Fibrose hepática: Desequilíbrio entre a produção e a dissolução da matriz extracelular no fígado causada por
lesão que leva ao acúmulo de tecido cicatricial.
246
Transaminases hepáticas: Enzimas medidas em um teste de função hepática. Níveis elevados podem indicar
dano hepático.
Hepatite: Inflamação do fígado.
Adenoma hepatocelular: Tumor hepático benigno.
Heterozigoto: Tendo dois alelos diferentes de um determinado gene ou genes.
HgB: Hemoglobina. Uma proteína de glóbulos vermelhos que transporta oxigênio por todo o corpo através da corrente
sanguínea.
HLA: Antígeno leucocitário humano. Uma proteína na superfície das células que ajuda o corpo a determinar o
que é “próprio” e o que é “estranho”. Um doador compatível com HLA aumenta as chances de que o corpo do
paciente aceite o transplante como “próprio”.
HNSCC: Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Cânceres que se desenvolvem nas membranas
mucosas da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.
Homozigoto: Tendo dois alelos idênticos em um determinado gene ou genes. Um indivíduo com FA é homozigoto se
tiver a mesma mutação genética em ambas as cópias do gene FA.
HPV: Papilomavírus humano. Um vírus que pode causar verrugas e câncer.
HR: Proteínas de recombinação homóloga. Proteínas que participam do reparo homólogo do DNA.
HSC: Células- tronco hematopoiéticas. Células sanguíneas raras na medula óssea que dão origem a todas as outras
células sanguíneas durante um processo chamado hematopoiese.
Hidronefrose: Inchaço dos rins; Ocorre quando a urina se acumula e não consegue sair dos rins.
Hiperestrogenismo: Níveis de estrogênio acima do normal.
Hipogonadismo hipergonadotrófico: falha dos testículos em produzir quantidades suficientes de

testosterona.
Hiperpigmentação: Uma condição na qual manchas de pele são de cor mais escura do que a pele circundante
normal.
Hipertransaminasemia: Níveis elevados das enzimas hepáticas alanina transaminase (ALT) e aspartato
transaminase (AST).
Hipoestrogenismo: níveis de estrogênio abaixo do normal.
Hipogenitalismo: atividade funcional diminuída dos órgãos genitais.
Hipomagnesemia: níveis de magnésio no sangue abaixo do normal.
Hipoparatireoidismo: Estado de diminuição da secreção ou atividade do hormônio da paratireoide.
247
Câncer de hipofaringe: Doença na qual células malignas se formam nos tecidos da hipofaringe.
Hipopigmentação: Uma condição na qual manchas de pele são de cor mais clara do que a pele circundante
normal.
Hipopituitarismo: diminuição da secreção hormonal pela hipófise.
Hipoplasia: Desenvolvimento insuficiente ou incompleto de um órgão ou tecido no corpo.
Hipotireoidismo: Uma condição causada por baixos níveis do hormônio da tireoide.
IFAR: Registro Internacional de Anemia de Fanconi. Um registro que serve como repositório central de informações
clínicas, hematológicas e genéticas de pacientes com Anemia de Fanconi e material celular de pacientes e suas
famílias. Este crescente banco de dados clínico suporta o estudo de todo o espectro das diversas características da
doença. Fundada na Universidade Rockefeller em 1982.
IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina 1. O hormônio que medeia o efeito de promoção do
crescimento do hormônio do crescimento (GH). Níveis elevados indicam produção sustentada de GH.
IGFBP-3. Proteína de ligação ao IGF 3. A proteína que liga o IGF-1. Níveis elevados indicam altos níveis de
hormônio do crescimento.
Tolerância à glicose prejudicada: um estado anormal quando a glicose no sangue aumenta além dos
níveis normais, mas não é alta o suficiente para justificar um diagnóstico de diabetes.
Ânus imperfurado: Um defeito físico no qual a abertura do ânus está ausente ou bloqueada.
Na variante cis: Variantes localizadas juntas na mesma cópia de um determinado gene.
Em variante trans: Variantes situadas em cópias opostas do mesmo gene.
FIV: Fertilização in vitro. Um tratamento para infertilidade, no qual os óvulos são removidos do ovário de uma
mulher e fertilizados por esperma masculino em um ambiente de laboratório. Os óvulos fertilizados são então
estimulados a se implantar no útero da mulher.
Alimentação jejunal: Alimentando-se diretamente no intestino delgado.
Jejunostomia: Um procedimento cirúrgico no qual um tubo de alimentação é colocado no jejuno proximal.
Câncer de laringe: Doença na qual células malignas se formam nos tecidos da laringe.
Edema laríngeo: Inchaço da laringe.
LDL: lipoproteína de baixa densidade. Uma lipoproteína que fornece moléculas de gordura para as células em todo
o corpo. Comumente conhecido como colesterol “ruim” porque níveis mais altos de LDL foram associados à
progressão da aterosclerose e ao bloqueio das artérias.
248
Leucemia: Um câncer de medula óssea caracterizado por um aumento descontrolado de glóbulos

brancos (leucócitos).
Leucoplasia: Manchas brancas de epitélio na cavidade oral.
LFT: Testes de função hepática. Um conjunto de exames de sangue usados para ajudar a diagnosticar
e monitorar a função hepática, infecção, dano ou doença, medindo os níveis de certas enzimas e proteínas
no sangue. LFTs comuns incluem: alanina transaminase (ALT); aspartato transaminase (AST); fosfatase
alcalina (ALP); albumina e proteína total; bilirrubina; gama-glutamiltransferase (GGT); L-lactato
desidrogenase (LD); e tempo de protrombina (PT).
Líquen plano: condição inflamatória crônica da pele que afeta a pele e as superfícies mucosas.
Líquen esclerose: Uma condição crônica que afeta a pele das áreas genital e anal.
Pode aumentar o risco de câncer.
Linfócito: Um tipo de glóbulo branco que combate a infecção produzindo anticorpos e outras substâncias
protetoras. Existem dois tipos de linfócitos: células B e células T.
Macrocitose: Termo usado para descrever glóbulos vermelhos maiores que o normal.
Macrófago: Um tipo de glóbulo branco que ajuda a destruir microrganismos invasores.
SMD: Síndrome mielodisplásica. A apresentação de um conjunto de condições de saúde que se

desenvolvem quando a classe mielóide de células sanguíneas não está presente em número suficiente na
medula óssea.
Megaduodeno: Dilatação e alongamento congênito ou adquirido do duodeno.
Nevos melanocíticos: pintas.
Melanoma: Uma forma agressiva de câncer de pele.
Menarca: Primeira ocorrência da menstruação.
Menopausa: A época que marca o fim dos ciclos menstruais; diagnosticada após 12 meses sem menstruação.
Menorragia: Sangramento menstrual intenso.
Síndrome metabólica: um conjunto de condições, incluindo pressão alta, açúcar elevado no sangue,
triglicerídeos altos e colesterol HDL baixo, que ocorrem juntos e aumentam o risco de doenças cardíacas,
derrame e diabetes.
Microcefalia: Circunferência cefálica menor que o normal.
Microdentia: Dentes pequenos.
Micrognatia: Mandíbula inferior subdimensionada.
249
MLPA: Amplificação de sonda dependente de ligação multiplex. Uma técnica de teste genômico
eficiente e sensível para identificar grandes deleções de sequência de DNA como parte do algoritmo de
teste FA.
MMC: Mitomicina C. Um agente quimioterápico usado no teste de quebra cromossômica.
MMF: Micofenolato de mofetil. Um medicamento usado para suprimir o sistema imunológico em pacientes
que recebem transplantes.
RM: Ressonância magnética. Uma técnica de imagem usada para visualizar

órgãos.
MTX: Metotrexato. Um medicamento quimioterápico usado para tratar leucemia e certos tipos de câncer
de mama, pele, cabeça e pescoço ou pulmões.
Mucosite: Uma condição que causa dor e inflamação na superfície da membrana mucosa.
Miocárdio: A camada média muscular da parede do coração.
Sonda nasogástrica: Um tubo flexível que é passado pelo nariz e desce pela nasofaringe e esôfago até
o estômago.
Tubo nasojejunal: Um tubo flexível que é passado pelo nariz até o jejuno.
Carcinoma nasofaríngeo: Doença na qual células malignas se desenvolvem no tecido da nasofaringe.
Neutropenia: Uma condição de saúde caracterizada por níveis anormalmente baixos de neutrófilos no
sangue.
Úlceras neutropênicas: Lesões da mucosa oral comumente encontradas em pacientes recebendo

quimioterapia mielossupressora intensiva para doenças como leucemia aguda.
Neutrófilos: Um tipo de glóbulo branco que combate a infecção e ajuda a curar o tecido danificado.
Odinofagia: Deglutição dolorosa.
TOTG: Teste oral de tolerância à glicose. Um exame de sangue que mede a resposta do corpo ao
açúcar. Variações do teste são comumente usadas para triagem de diabetes tipo 2 e diabetes
gestacional.
Oligomenorreia: períodos menstruais pouco frequentes.
Infecção oportunista: Um tipo de infecção comum em pacientes imunocomprometidos que são

incapazes de combater micróbios que normalmente não causam doenças em humanos.
Câncer de orofaringe: Doença na qual células malignas se desenvolvem nos tecidos da orofaringe.
Osteopenia: Densidade óssea abaixo do normal. Frequentemente um precursor da osteoporose.
250
Osteoporose: Uma doença caracterizada pela depleção de minerais e proteínas nos ossos que leva a ossos
finos e quebradiços que quebram facilmente.
Estresse oxidativo: ocorre quando os níveis de oxigênio e seus produtos de decomposição, espécies reativas
de oxigênio, são muito altos nas células. O estresse oxidativo pode levar ao DNA e outros danos celulares.
Teste de Papanicolau: Um teste ginecológico, também conhecido como teste de citologia cervical, usado
para detectar câncer cervical e lesões pré-cancerosas.
Nutrição parenteral: Alimentação suplementar via infusão intravenosa.
PDT: Terapia fotodinâmica. Tratamento que combina luz e uma droga fotossensibilizante para destruir células pré-
cancerosas e cancerígenas.
Periodontite: uma infecção gengival grave (doença da gengiva) que pode levar à perda do dente e a outras
condições graves de saúde.
Petéquias: Pequenas áreas de hematomas.
PGD: Diagnóstico genético pré-implantacional. Uma tecnologia para examinar os perfis genéticos de embriões
derivados in vitro antes de serem implantados no útero de uma mulher.
HP: Peliose hepática. Condição que ocorre quando os vasos sanguíneos do fígado, chamados
sinusóides, ficam excessivamente dilatados e formam grandes espaços cheios de sangue, como cistos,
espalhados por todo o fígado.
PHENOS: Acrônimo para o agrupamento das principais características fenotípicas comuns a indivíduos
com AF, incluindo pigmentação da pele, cabeça pequena, olhos pequenos, sistema nervoso central, otologia e
baixa estatura.
PLT: Plaquetas. Fragmentos de células em forma de disco que circulam na corrente sanguínea e ajudam a
promover a coagulação para parar ou prevenir o sangramento.
POI: Insuficiência ovariana primária. Falência ovariana prematura.
Policização: Um procedimento cirúrgico que cria um polegar funcional movendo o dedo indicador e seus
nervos, artérias, tendões e músculos para a posição do polegar.
Polifarmácia: A administração de muitos medicamentos diferentes durante o tratamento de uma única doença.
Pouce flottant: O chamado polegar “flutuante” ou dedo residual que não possui ossos e é composto de
pele e tecidos moles.
Polidactilia pré-axial: Uma mão com mais de um polegar. Os polegares podem ser fundidos ou podem
ser dígitos separados.
Progesterona: Hormônio sexual feminino.
251
PSIS: Síndrome de interrupção da haste hipofisária. Um raro defeito anatômico congênito da glândula
pituitária caracterizado por uma haste pituitária muito fina ou “interrompida”; uma hipófise posterior ectópica
ou ausente; e aplasia ou hipoplasia da hipófise anterior, com déficit permanente de hormônio do crescimento
(GH).
PT-Cy: Ciclofosfamida pós-transplante. Uma estratégia de tratamento após o transplante de células

hematopoiéticas para reduzir a ocorrência de complicações, como doença do enxerto contra o hospedeiro e
rejeição do enxerto, principalmente em pacientes cujos doadores não são totalmente HLA
coincide.
Púrpura: Grandes áreas de hematomas.
Radialização: Um procedimento cirúrgico para realinhar os ossos do punho.
Radiossensibilidade: Suscetibilidade relativa de células, tecidos, órgãos e organismos à radiação ionizante.
Rádio: Um dos dois ossos longos do antebraço. O osso radial situa-se lateralmente e paralelo à ulna;
estende-se do lado lateral do cotovelo até o lado do polegar do pulso; e gira em torno da ulna para produzir
movimento nas articulações rádio-ulnares proximal e distal.
RB: gene do retinoblastoma. O gene que codifica a proteína supressora de tumor, pRB.
Recessivo: Uma mutação genética é recessiva se um indivíduo deve herdar duas cópias do gene mutante
para expressar a doença. Indivíduos com um gene mutante e um gene normal parecem normais. Eles são
chamados de “heterozigotos” ou “portadores”.
Fístula reto-perineal: Um tipo de malformação anorretal em que o ânus não está presente e o reto, em vez
disso, se conecta ao períneo.
Displasia renal: formação anormal do rim, juntamente com cistos irregulares.
ROS: Espécies reativas de oxigênio. Oxigênio contendo radicais que podem causar danos aos tecidos.
CEC: Carcinoma espinocelular. Tipo de câncer derivado de células escamosas.

Comumente encontrado na pele, cavidade oral e região anogenital.
Sorostatus: A presença ou ausência de um marcador sorológico no sangue.
PIG: Pequeno para a idade gestacional. Um termo usado para descrever bebês que medem menos do que o
normal em peso para o número de semanas de gravidez, geralmente com peso ao nascer abaixo do 10º
percentil para bebês da mesma idade gestacional.
Síndrome do intestino curto: uma condição que ocorre quando um grande segmento do intestino
delgado não é funcional ou foi removido cirurgicamente, causando má absorção de nutrientes.
SIL: Lesão intraepitelial escamosa. Crescimento anormal de células escamosas no colo do útero.
252
Matrizes SNP: Matrizes de polimorfismo de nucleotídeo único. Um tipo de microarranjo de DNA usado
para detectar polimorfismos dentro de uma população.
Mosaicismo de células-tronco somáticas: correção espontânea ou reversão de uma variante herdada para
um estado genético normal em uma célula-tronco que então repovoa a medula óssea com células não afetadas.
SS: Síndrome de Sweet; também chamada de dermatose neutrofílica aguda. Uma condição rara da pele
que se apresenta como placas ou nódulos vermelhos dolorosos.
Estadiômetro: Um equipamento médico usado para medir a altura humana.
Células-tronco: Células que podem se transformar em um dos muitos tipos de células especializadas no corpo.
Terapia genética com células-tronco: Um novo tratamento que usa terapia genética para corrigir um gene
defeituoso nas células-tronco do receptor. As células-tronco são obtidas do paciente, cultivadas e “corrigidas” em
laboratório e depois devolvidas ao paciente.
DST: Infecção sexualmente transmissível. Uma infecção transmitida predominantemente por contato
íntimo pele a pele ou sexual, embora algumas também possam ser transmitidas por meios não sexuais,
como sangue ou produtos sanguíneos, ou de mãe para filho durante a gravidez e o parto. Mais de 30
diferentes bactérias, vírus e parasitas são conhecidos por serem transmitidos através do contato sexual.
Alguns podem ser tratados e/ou curados, alguns
não podes.
Dentes supranumerários: Dentes que aparecem além do número normal de dentes.

As crianças normalmente têm um conjunto completo de 20 dentes de leite aos três anos de idade. A maioria dos adultos tem um
conjunto completo de 32 dentes adultos aos 21 anos.
T4: Tiroxina. Hormônio secretado pela glândula tireoide.
Células T: glóbulos brancos que desempenham um papel fundamental na resposta imune, procurando e destruindo
material considerado “estranho”.
TALENs: nucleases efetoras do tipo ativador de transcrição. Enzimas de restrição projetadas para clivar regiões
específicas do DNA.
TAR: Síndrome do rádio ausente de trombocitopenia. Distúrbio caracterizado pela ausência de rádio em cada
antebraço, baixa estatura e trombocitopenia.
Discinesia tardia: Distúrbio neurológico caracterizado por movimentos involuntários e anormais da mandíbula,
lábios e língua, incluindo caretas faciais, língua de fora e movimentos de sucção ou de peixe da boca.
TBG: Globulina ligadora do hormônio tireoidiano. Uma proteína de ligação que transporta os hormônios
da tireoide.
TBI: Total body irradiation: Radioterapia para todo o corpo usada em alguns procedimentos de
transplante de células hematopoiéticas.
253
TEF: Fístula traqueoesofágica. Uma passagem anormal entre o esôfago e a traquéia que pode resultar na
passagem de alimentos do esôfago para as vias aéreas ou na entrada de ar no esôfago.
Trombocitopenia: baixa contagem de plaquetas.
Transaminite: Também chamada de hipertransaminasemia. Uma condição caracterizada por altos níveis de
enzimas hepáticas chamadas transaminases.
Transferrina: Uma proteína de ligação que transporta ferro no sangue.
Saturação da transferrina: A quantidade de ferro transportada pela proteína transferrina no sangue.

A saturação aumenta à medida que a quantidade de ferro no corpo aumenta.
Triglicerídeos: Os blocos de construção de gorduras e óleos.
Polegar trifalângico: Um polegar que possui um osso extra (chamado falange) que pode variar em tamanho
e forma.
Trismo: Redução da abertura da boca devido ao espasmo dos músculos da mandíbula.
TSH: Hormônio estimulante da tireoide. Hormônio produzido pela hipófise anterior e estímulo primário
para a produção do hormônio tireoidiano.
SCU: Sangue do cordão umbilical. Sangue presente na placenta e cordão umbilical de uma criança após o
nascimento. Este sangue contém um alto número de células-tronco que podem ser usadas em transplantes.
UCL: Ligamento colateral ulnar. Um ligamento no interior do cotovelo.
USP1: Peptidase específica de ubiquitina 1. Uma proteína que regula proteínas removendo substratos
de ubiquitina.
UV: luz ultravioleta. Um tipo de radiação eletromagnética que cobre a faixa de comprimento de onda de 100 a
400 nm, que é uma frequência mais alta e um comprimento de onda mais baixo que a luz visível.
A luz ultravioleta é dividida em três bandas: UVA (315-400 nm), UVB (280-315 nm) e UVC (100-280 nm). Em
humanos, o aumento da exposição, particularmente a UVA de alta frequência, pode danificar tecidos vivos e
causar câncer de pele, catarata e danos ao sistema imunológico.
UVA: Ultravioleta A. Um subtipo de radiação ultravioleta que causa envelhecimento prematuro e

enrugamento da pele.
UVB: Ultravioleta B. Um subtipo de radiação ultravioleta que induz danos ao DNA e é a principal causa de
câncer de pele.
VACTERL: Acrônimo para um grupo de anomalias congênitas que não estão necessariamente relacionadas
entre si, mas tendem a ocorrer juntas. Estes incluem defeitos vertebrais, malformações anorretais,
anormalidades cardíacas, anormalidades traqueoesofágicas, defeitos renais e defeitos nos membros, como
dedos das mãos ou pés extras, ou antebraços formados de forma anormal.
254
VACTERL-H: O acrônimo para um grupo de anormalidades congênitas clássicas, incluindo Vertebral, Anal,
Cardíaca, Fístula Traqueoesofágica, Atresia Esofágica, Defeitos Renais, Defeitos dos Membros Superiores e
Hidrocefalia.
Estenose vaginal: estreitamento e encurtamento da vagina.
Tromboembolismo venoso: condição na qual um coágulo sanguíneo se forma na perna, virilha ou braço.
Verruga vulgaris: verrugas.
VUS: Variantes de significado desconhecido. Uma forma de um gene identificado por meio de sequenciamento em
que o significado na saúde e na função não é conhecido.
WES: Sequenciamento completo do exoma. Uma técnica de sequenciamento do genoma que analisa todas as regiões
codificadoras de proteínas do genoma.
WGS: Sequenciamento completo do genoma. Uma técnica de sequenciamento do genoma que analisa todo o
genoma.
WRN: Complexo de helicase dependente de ATP da síndrome de Werner. Helicase envolvida no reparo do DNA que
também possui atividade de exonuclease.
Herança recessiva ligada ao X: Genes que são herdados no cromossomo sexual “X”. machos
ter um cromossomo “X”; as fêmeas têm dois. Se um distúrbio é recessivo ligado ao “X”, isso significa que as mulheres
devem herdar duas cópias de um gene anormal para que a doença se desenvolva, enquanto os homens precisam
herdar apenas uma.
Xerostomia: Síndrome da boca seca.
ZFN: Zinc finger nucleases. Enzimas de restrição usadas na edição genética direcionada do DNA.
255
256
Índice
glicose anormal, 159, 163, 176 braços: articulações carpometacarpais (CMC),
contagem absoluta de neutrófilos (ANC), 53, 59, 195, 197, 199, 234; anormalidades congênitas,
231 6, 106, 192-194, 205, 214, 221; cotovelo,

193, 206, 210, 243, 245; Holt-Oram
leucemia mielóide aguda (LMA), 24, 30, 34-35,
Síndrome, 194; alongamento, 212-214;
37-38, 52, 55-57, 59-60, 65, 70, 78,
deficiência radial, 193-194, 204-207, 210,
80, 137, 222-223, 231
212; desvio radial, 204, 206-207, 209-212, 214;
insuficiência adrenal, 149, 168, 170-171
raio, 24, 183, 192-193, 204-207, 214, 243-244;
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), 165, antebraço encurtado, 207, 211-212; tratamento
171 cirúrgico para deficiência radial,
agenesia, 24, 110, 231

207-210, 212, 233; Síndrome TAR, 194, 244
alanina aminotransferase (ALT), 150-153,
231, 239-240
albumina, 240 hibridização genômica comparativa de matriz

(aCGH), 30, 231
fosfatase alcalina (ALP), 152, 231, 240
aspartato transaminase (AST), 150-153,
aloimunização, 57, 231
232, 239, 240
alossensibilização, 231
necrose avascular, 223
alfa-talassemia menor, 231
avaliação endócrina basal, 220
Associação Americana de Diabetes, 220
disfunção das células beta, 176
Sociedade Americana de Sangue e Medula
bilirrubina, 151-152, 240
Transplante, 61
sangramento, 14, 66, 111-113, 117-118, 120,
andrógenos, 60, 62, 65, 80, 123, 150-151,
129, 143, 145, 148, 151-154, 173, 187,
153-155, 161, 163, 175-176, 221, 224, 231;
241-242
terapia androgênica, 65-66, 123, 139, 150-152,
síndrome da alça cega, 144
161, 168, 175; danazol, 65, 66; oximetolona, 66
hemogramas, 53-56, 63, 65, 67, 70, 94, 175,
200, 222-223, 227
hormônio anti-Mulleriano (AMH), 123, 165,
231 índice de massa corporal (IMC), 117, 147-149,
162, 174, 233
ânus: atresia anal, 194; anorretal
malformações, 143, 144, 232, 245; saúde óssea, 119, 174, 222; idade óssea (BA), 64,
imperfurado, 24, 239 161, 165, 173, 175, 232; triagem de densidade
óssea (DXA), 64, 165, 167, 175, 222, 235;
anemia aplástica (AA), 24, 52-53, 58-59, 111,
125, 194, 219, 232 densidade mineral óssea (BMD), 121, 159,
165-167, 174-176, 233; terapias,
167
257
insuficiência da medula óssea (BMF), 14, 16, 23-24, quimerismo, 63

29-30, 34-39, 52-59, 63, 65, 67-70, 73, 77, colestase, 62, 97, 153, 233
80, 83, 89, 93-94, 96, 110-113, 125, 131,
icterícia colestática, 151, 233
137, 146, 164, 187, 218, 221-223,
amostragem de vilosidades coriônicas, 44, 124, 234
225-227, 231, 233, 235-240, 244
intestino, 144-145, 232, 243 teste de quebra cromossômica, 25-30, 33, 41, 44,
219, 233, 235, 241; diepoxibutano
bulsulfan, 175, 233
(DEB), 25-28, 38, 219, 235; mitomicina C
câncer, adenocarcinoma, 231
(MMC), 25-28, 38, 219, 241, 257, 258
câncer anogenital: anal, 125, 223; análise de banda G cromossômica, 34
SCC anogenital, 219, 224, 227-228
cirrose, 151, 233
câncer, sangue: leucemia mielóide aguda
cisplatina, 39, 92, 94-95, 97, 185, 233
(AML), 56, 219
ensaios clínicos, 68, 94
câncer de mama, 38, 119-121, 128-129, 225;
clonagem: anormalidades clonais, 34, 35, 55-56,
triagem, 128-129, 225
68, 70, 233-234
câncer ginecológico, 77, 82-84, 116, 126, 129,
colposcopia, 127, 224, 234
218, 224; cervical, 125, 242; SIL, 224; vulvar,
78, 85, 125-126, 224 hibridização genômica comparativa
(CGH), 30, 231
câncer, carcinoma espinocelular de cabeça e
pescoço (HNSCC), 77-78, 80-85, 87-98, grupos de complementação, 234
104-107, 113, 221, 225, 227, 238 constipação, 120, 144, 145
câncer, fígado: carcinoma hepatocelular contracepção, 119, 122, 173

(HCC), 66, 152, 154-155, 238
suficiência de cortisol, 171
câncer, oral, 91, 93, 107, 109-110, 221
tosse, 144
câncer, pele, 65, 84, 135, 138-140, 220, 232,
Proteína C reativa, 145, 234
240, 245; ceratose actínica (AK), 135,
creatinina, 64
137-138, 140, 231; carcinoma basocelular
criptorquidismo, 171, 173
(BCC), 24, 137-139, 232; melanoma, 43, 78,
135-140, 240; carcinoma de células escamosas criptosporídios, 145
(SCC), 14, 16, 67, 77, 82-83, 85, 91, 97, 125, ciclofosfamida, 57, 59, 175, 234, 243
135, 137-140, 145, 154,
avaliação citogenética, 35, 219, 234
219, 223, 225, 228, 238, 243, 263
terapia com citocinas, 67-68
cardíaco, 194, 222, 228
citocinas, 67-68
cardiovascular, 119, 225
citopenia, 37, 53, 54, 97, 234
Centro Internacional de Sangue e
surdez, 188, 194, 255
Pesquisa de Transplante de Medula, 61
esvaziamento gástrico retardado, 144-146, 149
esôfago cervical, 91
assistência odontológica: cárie, 98, 105, 107, 109,
cetuximabe, 95-97, 233
114; gengivite, 104-107, 112-113, 237; oral
258
higiene, 90, 98, 104-107, 109, 112-113, 226; sistema endócrino, 159, 175; suficiência
tratamento ortodôntico, 109; periodontite, de cortisol, 171
104-105, 107, 242; raios-x, 107-108, 128, 221, endoscopia, 145, 153, 235
225
érbitux, 95
diabetes, 62, 67, 105, 107, 149, 163-166, 170,
eritroplasia, 91, 236
175, 220, 222, 228, 235, 238-239,
241 atresia esofágica (EA), 23, 143-144, 194,
219, 235, 245
diagnóstico de FA, 23, 27-28, 30, 34, 45, 53,
Proteínas associadas a FA, 11, 46, 85, 236,
80, 88, 137, 143, 214, 218, 222, 227; testes
255; FAAP100, 11; FAAP20, 11; FAAP24,
de diagnóstico, 25, 41, 44, 219, 263; origem
11
étnica, 41; fenótipo físico, 23-24, 36, 142-143,
193, 219, 242, 245 genes FA, 10-11, 22; FANCA, 33, 36-38,
40-42, 53, 68, 161, 173, 234; FANCB, 36,
40-42, 234; FANCC, 37, 40, 53, 68, 160,
diarreia, 60, 97, 120, 142, 144, 145,
174; FANCD1/BRCA2, 26, 37-38, 78, 80,
148-149, 153, 155, 221
119, 128, 225; FANCD2, 29, 32; FANÇA,
dieta, 109, 139, 146, 148-150, 153, 161-162,
174; FANCF, 22; FANCG, 37, 53; APONTAR,
165-167, 220-221, 226; álcool, 14, 84, 87-90,
22; FANCJ/BRIP1, 128, 225; FANCL, 22;
98, 106, 114, 152, 226; apetite, 120, 149, 155,
FANCM, 38; FANCN/PALB2, 26, 38, 78,
162, 175; estimulantes do apetite, 149; má
80, 128, 225; FANCO/RAD51C, 38, 128,
absorção, 62, 142, 144-145, 147-148, 155, 243;
225; FANCP/SLX4, 22; FANCQ/ERCC4,
alimentação suplementar, 148, 153, 235, 242;
39; FANCR/RAD51, 38-42;
alimentação suplementar, 148; nutrição
FANCS/BRCA1, 39, 119, 128, 225;
suplementar, 148, 153
FANCU/XRCC2, 22; FANCV/REV7, 22;
FANCW/RFWD3, 22; FANTÁSTICO/FAP100, 22
Via de reparo do DNA, 6, 10-11, 14-16, 43,
incontinência fecal, 144
52, 263
fibroblastos, 28, 34, 219
atresia duodenal, 143-144, 235
hibridização in situ fluorescente (FISH), 35-36,
intubação duodenal, 145
236
dislipidemia, 166, 175, 235
grátis T4 (FT4), 64, 165, 167-168, 174, 236
disfagia, 91, 93, 145, 235
doença do refluxo gastroesofágico (DRGE),
orelha: malformações anatômicas, 182, 263; 143, 145, 237
atresia auditiva, 183; canal, 183, 187-188;
distúrbios gastrointestinais, 142, 162
tímpano, 183-184, 187-189; anormalidades
sintomas gastrointestinais, 142, 144-145, 155,
auditivas em pacientes com FA, 183; ouvido
221
interno, 187; ouvido médio, 24, 187-189, 220;
intervenções cirúrgicas, 220 gastrojejunostomia, 146
encoprese, 144, 235 edição genética, 69, 70, 234, 246
distúrbios endócrinos, 6, 105, 117, 159-160, terapia genética, 52, 68-70, 244
165, 174-176, 263
259
portadores genéticos, 14, 29, 37-38, 41-43, 128, hipertransaminasemia, 151, 239, 245
225, 233, 243
hipogonadismo, 117, 161, 165, 167, 171-176,
aconselhamento genético, 6, 22-23, 39, 41, 44 239
testes genéticos, 25; teste de microarray genômico, hipotireoidismo, 62, 117, 160-161, 165, 167-168,
35; WGS, 26, 30, 219 170-171, 174-176, 220, 223,

239
Registro Alemão de Anemia de Fanconi, 226
giárdia, 145 tolerância diminuída à glicose, 163, 239
metabolismo da insulina, 159, 163

glicocorticóides, 166, 170, 175-176
tolerância à glicose, 150, 163, 174, 220, 241 doença do fator de crescimento semelhante à insulina
(IGF), 64, 160161, 165, 169-171, 239
enxerto contra o hospedeiro (GvHD), 57-62, 65, 70, 87,
89, 96, 105, 118, 122, 125, Registro Internacional de Anemia de Fanconi,
135, 139-140, 153, 155, 220, 222-223, 37, 53, 55, 226, 239
227, 236-237; cutânea, 139 reticulações intercadeias (ICLs), 10-11, 13-14, 16, 235
crescimento, 147
icterícia, 60
hormônio do crescimento, 160-161, 165, 167, 169-170,
174, 176, 220, 237, 239, 243; jejunostomia, 146, 240
deficiência (GHD), 165, 167, 169, 170-171, 175, complicações hepáticas, 150-152, 242
220, 237
doença hepática, 62, 142, 150-153, 155
perda auditiva, tratamento cirúrgico em pacientes com
aplasia medular, 222
FA, 187; canaloplastia, 188; cirurgia do ouvido
menopausa, 24, 62, 116-122, 128, 173-174, 222-225,
médio, 187-188
228, 240
audição, perda: aparelhos de amplificação, 185-187,
menstruação: amenorréia, 117, 122, 231; menarca, 24,
238; monitoramento auditivo, 182; fonoaudiologia,
84, 116, 118, 122, 240; menorragia, 117, 241;
184, 220
supressão, 117
transplante de células hematopoiéticas (HCT), 52,
54-62, 65-68, 70, 78, 81-82, 85, 87, 89,
metotrexato, 58, 95, 175, 241
110-114, 116-118, 121-124, 125-126,
135, 138-140, 142, 152-153, 155, 161, 164-167, metronidazol, 145
169-170, 172,-176, 218-224, 226-228, 236, 238, microfalo, 171

243-244; doadores, 57, 219; acompanhamento pós-
monoubiquitinação, 11
transplante, 96, 139, 222, 235; precauções pré-
mosaicismo, 28, 34, 37, 41-42, 55, 227, 244
transplante, 113, 124, 222
síndrome mielodisplásica (SMD), 14, 24, 30, 34-35,
52, 54-60, 65, 70, 111, 137,
preocupações hepáticas, 221
222, 223, 240
papilomavírus humano (HPV), 63, 84,
tumores sólidos não HNSCC, 6, 77, 80, 85
88-90, 95, 118, 123, 125-127, 132, 138,
224, 226, 228, 238; vacinação, 90, 126, teste oral de tolerância à glicose (OGTT), 64,
224 164-165, 220, 241
260
manifestações orais de AF: cuidado, 113, 221; 244; tamanho de nascimento, 161;
complicações, 104, 111-113, 221; microdentia, anormalidades endócrinas, 160; HCT, 161;
110, 241; micrognatia, 24, 110, 241; dentes nutrição, 161; teste, 161
supranumerários, 110, 244; úlceras, 110-111 pele, 84; manchas de café com leite, 140;
hiperpigmentação, 24, 136, 239;

osteopenia, 174, 222, 242 hipopigmentação, 136, 239; lesões, 137, 220;
nevi, 65, 138, 220, 240; erupção cutânea, 60,
osteoporose, 117, 119, 121, 174-176, 222-
223, 225, 228, 235, 242 95; exposição ao sol, 84, 140, 220
oximetolona, 66 fumar, 84, 226
teste de papanicolau, 125-127, 129, 242 Depleção de células T, 58, 70, 223
anormalidades do polegar, 194, 207, 221;

assistência ao paciente: assistência a adultos, 228;
gerenciamento de medicamentos, 221, 242; processo definições de deficiência, 194-196;
de transição, 218, 227-228 duplicado, 204; flutuante, 195-197;
hipoplasia, 195-196, 199, 204; polidactilia,

deficiências hormonais da hipófise, 171
201-202, 243; trifalângica, 201202, 245
síndrome de interrupção da haste hipofisária
(PSIS), 171, 243
tratamentos de polegar: primeiro lançamento na web, 197;
gravidez, 39, 42-44, 53, 119, 122-124,
oponoplastia, 197; policização, 197,
143, 173, 224, 231, 243-244; fertilidade, 38,
200, 201, 242; Reconstrução UCL, 197
42, 116, 118, 122-124, 129, 173, 176,
hormônio estimulante da tireoide (TSH), 64, 165,
222-224, 228; taxas, 123
167-168, 174, 176, 245
insuficiência ovariana primária (POI), 38,
tiroxina (T4), 165-168, 236, 244
116, 118-119, 121-124, 127, 129, 165,
173-174, 224, 242 irradiação corporal total (TBI), 57-59, 175,
244
puberdade, 116, 118, 126, 129, 160, 161, 165,
167, 169, 172-173, 175-176, 220, 223, metabólitos tóxicos, 14, 16
225 fístula traqueoesofágica (TEF), 23-24, 143-144,

194, 219, 244-245
dilatação pilórica, 146
transfusão, 56-57, 59, 68, 117, 125
saúde reprodutiva, mulheres com AF, 129, 223
vitamina D, 64, 121, 139, 162, 165, 167;
saúde reprodutiva, pacientes masculinos com AF: deficiência, 148, 175
azoospermia, 225; hipospádias, 24, 172, 225; peso, 60, 64, 66, 117, 120, 142, 144, 147-150,
espermatogênese, 38, 172, 225 153, 155, 159, 161-162,
planejamento reprodutivo, 44 164-165, 175, 233, 243; peso ao nascer, 161, 162,
173, 243; sobrepeso e obesidade, 142, 149-150,

displasia septo-óptica, 171
155, 162, 164-166
baixa estatura, 23-24, 39, 61, 125, 147, 159-
161, 169-170, 172, 174, 176, 219, 242,
261
262
Agradecimentos especiais
aos seguintes autores que
fizeram importantes
contribuições na redação:
Kalejaiye Adedoyin, MD Lesley Breech, médica

Hospital Universitário Howard Hospital Infantil de Cincinnati
2041 Georgia Avenue, NW Centro
Suite Torres 4200 Avenida Burnet, 3333
Washington, DC 20060 Cincinnati, OH 45229

Estados Unidos Estados Unidos
202-865-1432 513-636-4200
adedoyin.kalejaiye@howard.edu gynecology@cchmc.org
Blanche P. Alter, MD, MPH, FAAP Carmen C. Brewer, PhD

Divisão de Genética Clínica Divisão de Otorrinolaringologia
Divisão de Epidemiologia do Câncer e Instituto Nacional de Surdez e

Instituto Nacional de Genética do Câncer Outros Distúrbios da Comunicação
Unidade do Centro Médico 9609 10 Center Drive, Sala 5C422
Quarto 6E452 Bethesda, DM 20782
Rockville, MD 20850 Estados Unidos
Estados Unidos 301-496-5294
alterb@mail.nih.gov brewerc@nidcd.nih.gov
Farid Boulad, MD Maria Cancio, MD

Crianças MSK Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Memorial Sloan Kettering Avenida York 1275
Avenida York 1275 Nova York, NY 10065
Nova York, NY 10065 Estados Unidos
212-639-6684 canciom@mskcc.org
bouladf@MSKCC.ORG
263
Mercedes Castiel, MD Christen L. Ebens, MD, MPH
University of Chicago Medicine 5841 University of Minnesota Pediatric

S. Maryland Avenue Chicago, IL 60637 BMT Mayo A528 420 Delaware
Estados Unidos Street SE
Mineápolis, MN 55455
773-834-0742 Estados Unidos
Mercedes.castiel@uchospitals.edu 612-626-2961
ebens012@umn.edu
Stephanie Cizek, MD
Ginecologia Pediátrica e Adolescente David K. Fiaschetti, DDS
Saúde Infantil de Stanford Oral Surgery & Dental Implant Center,
Hospital Infantil Lucile Packard Inc.
300 Pasteur Drive, Departamento de OB/GYN Estrada Principal 65 W
Stanford, CA 93405 Middletown, RI 02842

408-426-5590 401-848-0070
scizek@stanford.edu dmjfiaschetti@juno.com
Roger Cornwall, MD Moisés Ó. Fiesco-Roa, MD, MSc

Hospital Infantil de Cincinnati Divisão de Genética Clínica
Centro Divisão de Epidemiologia do Câncer e
Avenida Burnet, 3333 Genética
Cincinnati, OH 45229 Instituto Nacional do Câncer

Estados Unidos Laboratório de Citogenética
513-636-7319 Instituto Nacional de Pediatria
roger.cornwall@cchmc.org Programa de Mestrado e Doutorado em

Ciências Médicas
Stella Davies, MBBS, PhD, MCRP
Universidade Nacional Autónoma de
Hospital Infantil de Cincinnati
México
Centro
Insurgentes Sur 3700 Letra C,
Avenida Burnet, 3333
Insurgentes de Cuicuilco
Cincinnati, OH 45229
Coyoacán, Cidade do México 04530
Estados Unidos
México
513-636-1371
+52 5522631758
stella.davies@cchmc.org
fiescoroa@facmed.unam.mx
264
Lynn Frohnmayer, MSW Betsy Hirsch, PhD, FACMG

Co-fundador, membro do conselho Universidade de Minnesota
Fundo de Pesquisa sobre Anemia de Fanconi MMC 609 Maio 8609
545 Spyglass Drive 420 Delaware Street SE
Eugene, OR 97401 Mineápolis, MN 55455

541-556-4321 612-273-4952
lfrohn@gmail.com hirsc003@umn.edu
Neelam Giri, MD Jennifer Huang, MD

Instituto Nacional do Câncer Oregon Health & Science University 700 SW
Unidade do Centro Médico 9609 Campus Drive Portland, OR 97239 Estados
MSC 9772 Unidos
Rockville, MD 20850
240-276-7256 jennifer.huang@childrens.harvard.edu
girin@mail.nih.gov
Krystal M. Jones, MD
Joel Greenberger, MD Hospital Infantil de Boston 300

Universidade de Pittsburgh Escola de Longwood Avenue, Fegan, 6º andar
Medicina Boston, MA 02115
Avenida Centro 5117 Estados Unidos
Pittsburgh, PA 15213 617-355-6117

Estados Unidos Krystal.Jones@childrens.harvard.edu
412-624-0253
Roopa Kanakatti Shankar, MD, MS
greenbergerjs@upmc.edu
Professor Adjunto de Pediatria
Eva Guinan, médica Hospital Nacional Infantil, The George

Dana-Farber Cancer Institute Escola da Universidade de Washington de
Oncologia Pediátrica e Radiológica Medicina
Avenida Brookline, 450 111 Michigan Avenue NW
Boston, MA 02215 Washington, DC 20012
617-632-4932 202-476-2121
eva_guinan@dfci.harvard.edu Roopa.shankar@childrensnational.org
Jennifer A. Kennedy, MS, CGC
Memorial Sloan Kettering Cancer Center 222 East

70th Street
Nova York, NY 10021

Estados Unidos
646-888-4102
kennedj1@mskcc.org
265
Bradley Kesser, MD David Kutler, MD

Saúde UVA Well Cornell Medicina
Clínica ORL - 2º Andar, Suíte 2200 Avenida York 1305
415 Ray C Hunt Drive Nova York, NY 10021

Charlottesville, VA 22903 Estados Unidos
434-924-5700 dik2002@med.cornell.edu
BWK2N@hscmail.mcc.virginia.edu
Jeffrey M. Lipton, MD, PhD
H. Jeffrey Kim, MD Feinstein Institutes for Medical Research
Georgetown University Hospital Edifício Steven e Alexandra Cohen
Gorman, 1º andar 3800 Reservoir Road Centro Médico Infantil de Nova

NW Iorque
Washington, DC 20007 269-01 76th Avenue, Suíte 255

Estados Unidos Nova York, NY 11040
HK7@gunet.georgetown.edu 718-470-3460
jlipton@northwell.edu
Kelly King, PhD, ABPP-CN
Universidade de Minnesota Margaret L. MacMillan, MD, MSc, FRCPC
Neurociência Comportamental Clínica Divisão de Sangue e Medula
Voyager Pediatric Specialty Clinic 2512 Transplantação

S. 7th Street, First Floor, Suite R103 Minneapolis, Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota
MN 55454 Estados Unidos 420 Delaware Street SE
kingx780@umn.edu Estados Unidos
612-626-2961
Scott H. Kozin, MD
macmi002@umn.edu
Shriners Hospital for Children Escola
de Medicina Lewis Katz em Kelsey McIntyre, PhD, FACMG
Universidade do Templo Universidade de Minnesota
Faculdade de Medicina Sidney Kimmel em MMC 609 Maio
Universidade Thomas Jefferson 420 Delaware Street SE
Rua Broad, 3551 N Mineápolis, MN 55455
Filadélfia, PA 19140 Estados Unidos
215-430-4000 mcintyrk@umn.edu
SKOZIN@shrinenet.org
266
Melissa Merideth, MD Zora R. Rogers, MD

Instituto Nacional de Saúde University of Texas Southwestern
10 Center Drive, Prédio 10, 10c103 Children's Health, Dallas 5323 Harry Hines
MSC 1851 Boulevard Dallas, TX 75390
Bethesda, DM 20892
301-496-9101 214-648-3896
mmeridet@mail.nih.gov zora.rogers@utsouthwestern.edu
Vinod Nambudiri, MD, MBA Susan R. Rose, MD

Dana-Farber Cancer Institute Cincinnati Children's Hospital Medical
Brigham and Women’s Hospital Centro
Avenida Longwood, 211 Avenida Burnet, 3333
Boston, MA 02115 Cincinnati, OH 45229

617-632-6171 513-636-4744
vnambudiri@bwh.harvard.edu mslrose4@gmail.com
Susan Olson, PhD, FACMG Philip S. Rosenberg, PhD

Universidade de Saúde e Ciências de Oregon Instituto Nacional do Câncer
3181 SW Sam Jackson Park Road Unidade do Centro Médico 9609
Portland, OR 97239 Quarto 7E130

Estados Unidos Rockville, MD 20850
olsonsu@ohsu.edu 240-276-7312
rosenbep@mail.nih.gov
Mark Osborn, PhD
Universidade de Minnesota Arturo Saavedra, MD, PhD, MBA

Pesquisa de câncer maçônico BMT pediátrico Saúde UVA
Prédio Dermatologia - Terceiro Andar

MCRB 460E Rua Lee, 1221
425 East River Parkway Charlottesville, MD 22903
Mineápolis, MN 55455 Estados Unidos

612-626-2961 AS4DA@hscmail.mcc.virginia.edu
osbor026@umn.edu
267
Sarah Jane Schwarzenberg, MD Constantine A. Stratakis, MD, D(med)Sci, PhD(hc)

Universidade de Minnesota
Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia, Seção de Genética e Endocrinologia Eunice
& Nutrição Kennedy Shriver National
6º Andar Leste Edifício MB616 Institutos de Saúde Infantil e Humana
Avenida Riverside, 2450 Desenvolvimento (NICHD)
Minneapolis, MN 55454 Institutos Nacionais de Saúde (NIH)
Estados Unidos 10 Center Drive, Pesquisa Clínica do NIH
612-624-1133 Centro,
schwa005@umn.edu Sala 1-3330 (Laboratório 1-3216), Leste
laboratórios
Bhuvanesh Singh, MD, PhD
Bethesda, DM 20892
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Estados Unidos
Avenida York 1275
301-4962315
Nova York, NY 10065
stratakc@mail.nih.gov
Estados Unidos
212-639-2024 Pamela Stratton, MD
singhb@mskcc.org Gabinete do Diretor Clínico
Programa de Pesquisa Interna

Agata Smogorzewska, MD, PhD
Instituto Nacional de Neurologia
A Universidade Rockefeller
Distúrbios e AVC (NINDS)
Avenida York 1230
10 Unidade central
Nova York, NY 10065
Prédio 10, Sala 7-4647
Estados Unidos
Bethesda, DM 20892
212-327-7850
Estados Unidos
asmogorzewska@rockefeller.edu
301-435-4068
Isis Sroka, PhD strattop@mail.nih.gov
Rebecca Tryon, MS, MA, CGC
360 E 10th Avenue, Suite 201
M Health Fairview
Eugene, OR 94401
Rua da Igreja, 321
Estados Unidos
6-160 Jackson Hall
541-687-4658
isis@fanconi.org
Estados Unidos
612-624-1510
rtryon1@fairview.org
268
Ann Van Heest, MD William William, MD

Universidade de Minnesota Hospital BP, uma instituição de caridade portuguesa
2450 Riverside Avenue S, Suite R200 de Sao Paulo
Mineápolis, MN 55455 Rua Martiniano de Carvalho, 965

Estados Unidos Sao Paulo, Sao Paulo 01323-001
612-273-1290 Brasil
aprahl@umn.edu +55-11-35056302
williamwilliamjr@gmail.com
Carter Van Waes, MD
Institutos Nacionais de Saúde Christopher Zalewski, PhD
Divisão de Pesquisa Interna Institutos Nacionais de Saúde
Edifício 10, Sala 7N240D Divisão de Otorrinolaringologia

10 Unidade central Prédio 10, Sala 5c422a
Bethesda, DM 20814 10 Unidade central
Estados Unidos Bethesda, DM 20814
vanwaesc@nidcd.nih.gov 301-596-5145
zalewski@nidcd.nih.go
John Wagner, MD
Universidade de Minnesota
Pediátrico BMT 660 MCRB
Estrada East River, 425
Estados Unidos
612-626-2961
wagne002@umn.edu
Karen L. Wilber,
Departamento de
Otorrinolaringologia e Aperfeiçoamento
Comunicativo do AuD Boston's Children's Hospital
Avenida Longwood, 333

Boston, MA 02115
Estados Unidos
781-216-2999
karen.wilber@childrens.harvard.edu
269
270
271
272
Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines, quinta edição, é uma publicação do Fanconi Anemia
Research Fund. A quinta edição é uma revisão da quarta edição publicada em 2014. Os autores
contribuintes são médicos ou prestadores de cuidados clínicos com experiência no tratamento de pacientes
com anemia de Fanconi (AF). A quinta edição fornece recomendações baseadas em evidências da
literatura médica publicada e revisada por pares e é voltada para provedores clínicos como o público-alvo
principal. Pacientes e familiares que desejam garantir o tratamento ideal, melhorando sua compreensão da
AF, também podem se beneficiar desta edição.
A quinta edição começa com um breve resumo dos mecanismos moleculares da via de reparo do DNA FA
e o processo de teste de diagnóstico para FA. Os capítulos subsequentes examinam problemas de saúde
mais específicos enfrentados por pessoas com FA, incluindo problemas hematológicos, carcinoma de
células escamosas, atendimento oral e odontológico, atendimento ginecológico, atendimento dermatológico,
problemas gastrointestinais, distúrbios endócrinos, problemas de audição e ouvido e anormalidades
esqueléticas. As diretrizes concluem com um resumo das recomendações de cuidados clínicos para
pacientes com FA.

Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines 5thedition Web Traduzido

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Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines 5thedition Web Traduzido

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Editor-chefe: Isis Sroka, PhD, Diretora Científica da FARF

Leanne Wirkkula, PhD (Tn Consulting)

Sobre o Fanconi Anemia Research Fund

Fundo de Pesquisa sobre Anemia de Fanconi www.fanconi.org

Eugene, OR 97401 info@fanconi.org

Capítulo 1 A Via de Reparo do DNA da Anemia de Fanconi ....................................... ..9 Capítulo 2

Diagnóstico da Anemia de Fanconi: Testes e Aconselhamento

Clínicos da Anemia de Fanconi Questões Hematológicas............... 53

Capítulo 4 Tumores sólidos não HNSCC em pacientes com anemia de Fanconi..... 79

Capítulo 5 Câncer de Cabeça e Pescoço em Pacientes com Anemia de Fanconi....... 89 Capítulo 6

Cuidados ginecológicos para pacientes do sexo feminino com anemia de

Capítulo 8 Problemas dermatológicos em pacientes com anemia de Fanconi ..........139 Capítulo 9

Cuidados clínicos da anemia de Fanconi Problemas gastrointestinais ..........147 Capítulo 10

Distúrbios endócrinos em pacientes com Anemia de Fanconi.............165 Capítulo 11 Audição e

Problemas de Ouvido em Pacientes com Anemia de Fanconi......189

Capítulo 12 Cuidados Clínicos de Anormalidades de Mão e Braço em

Capítulo 13 Breve Guia de Cuidados Clínicos para Pacientes com Anemia

Apêndice A Glossário e Lista de Abreviaturas ....................................... ..........239

Índice .................................................. ................................................ .........................................257

Agradecimentos especiais ....................................... ................................................ ......................263

O monitoramento do início da falência da medula óssea (BMF) em pessoas com AF e as

O risco de desenvolver carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) e SCC

A novidade na quinta edição é a recomendação de realizar um exame oral abrangente

A anemia de Fanconi é uma doença multissistêmica e as manifestações hematológicas e o câncer não

Isis Sroka, PhD

Lynn Frohnmayer, MSW

A via de reparo do DNA da anemia de Fanconi

FANCO/RAD51C, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCU/XRCC2 e FANCW/RFWD3 são

A via de reparo do DNA da anemia de Fanconi e

Metabólitos endógenos, especialmente aldeídos reativos, incluindo acetaldeído e formaldeído,

ao desenvolvimento de novas terapias.

Danos no DNA (ICLs)

Figura 2. Sistema de dois níveis para proteção de células-tronco hematopoiéticas [87].

que escapam da desintoxicação.

Agata Smogorzewska, MD, PhD

69. Rickman, K. e A. Smogorzewska, Avanços na compreensão do processamento e proteção do DNA em garfos de

de extrema importância, pois essas informações podem influenciar o manejo

Manifestações clínicas e avaliação para

Tabela 1. Manifestações que são indicadores para rastreamento da anemia de Fanconi.

Órgão, sistema Anormalidade

Altura Baixa estatura

Olhos Microftalmia; dobras epicânticas; fissuras em forma de amêndoa; ptose; estrabismo;

Fístula Traqueoesofágica Gastrointestinal

Renal Ferradura, ectópica, hipoplásica, displásica, ausente, hidronefrose, hidroureter

Membro superior Polegar: ausente, hipoplásico, trifalângico, polidactilia

Membro inferior Quadris: luxação/displasia congênita, má rotação

Vertebral Teia, hemivértebras; Klippel-Failure; escoliose; cifose; aplasia coccígea

Pele Café com borrões de leite; hipo ou hiperpigmentação generalizada

Medula óssea Anemia; leucopenia; trombocitopenia; anemia aplástica; síndrome mielodisplásica

Leucemia Principalmente leucemia mielóide aguda

Carcinoma de Cabeça e pescoço; esofágico; anogenital (incluindo vulvar, pele)

• As Emendas de Melhoria de Laboratórios Clínicos (CLIA) e o Colégio de Patologistas Americanos

• O Ontario Laboratory Accreditation e o Canadian College of Medical Genetics

Como o teste FA é altamente especializado, principalmente para avaliação de quebra cromossômica em

Os procedimentos de teste recomendados são descritos no fluxograma na Figura 1. O fluxograma

Teste de quebra cromossômica em linfócitos de sangue periférico

NEGATIVO POSITIVO EQUIVOCO

Nenhum teste Painel de gene FA Sequenciamento de

Figura 1. Esquema representando um algoritmo sugerido para teste de anemia de Fanconi.

Análise do Ciclo Celular em Linfócitos do Sangue Periférico

Interpretação dos resultados do teste de quebra cromossômica