Doena de Hipoventilao Central (SHC)

A doena de Hipoventilao Central (SHC) foi descrita pela primeira vez em

1970 por Mellins et al, sendo uma entidade rara com uma prevalncia de 1 caso por
200.000 nados vivos. (6, 14, 23) Esta doena caracterizada pela presena de uma
resposta ventilatria nucleo anormal hipercapnia progressiva e hipoxemia
sustentada, sobretudo durante o sono. (11, 13, 15, 18, 21, 25) A partir deste primeiro caso,
tornou-se aparente que apesar da disfuno respiratria ser a marca da SHC, esta mais
do que uma doena rf do nucleo respiratrio, estando associada a um fenmeno
mais global de desregulao do sistema nervoso autnomo (SNA) (6, 21, 25). Os primeiros
relatos desta doena referiam-se exclusivamente a recm-nascidos; no entanto, aps o
gene responsvel pela SHC ser identificado, tm sido descritos alguns casos em crianas
maiores e adultos, sendo estes denominados SHC de incio tardio (late onset LO).
Este diagnstico implica a excluso de uma doena neuromuscular ou cardiopulmonar,
ou de uma leso identificvel no tronco cerebral. (6, 7, 9, 23)
A introduo do teste de gentica molecular para as mutaes PHOX2B revelou
que o nmero de novos casos nos ltimos anos representa quase o dobro dos registados
no inicio de 1980. (6, 18) Apesar de no poder ser excludo um aumento do SHC, a razo
mais provvel ser uma maior identificao da doena, pelo que a sua incidncia pode
ainda estar subestimada. Ambos os sexos so afectados igualmente e no se verifica
predileco racial. (6, 14) Encontra-se descrita sobrevida para alm dos 20 anos de idade
em aproximadamente 6% dos indivduos com SHC que foram ventilados com sucesso.
(11, 24)

O mecanismo fisiopatolgico certo que desencadeia a SHC permanece

desconhecido. Estudos em gmeos monozigticos, irmos, meio-irmos e de
transmisso materno-fetal suportam uma etiologia gentica, com uma transmisso
autossmica dominante com penetrncia incompleta. (18)
Em 2003 foi identificado o gene responsvel pela SHC, mudando drasticamente
a sua abordagem diagnstica. Trata-se de um pairedlike homeobox gene (PHOX2B)
localizado no cromossoma 4p12 e que codifica um factor de transcrio responsvel
pela regulao da expresso de genes envolvidos no desenvolvimento do sistema
nervoso autnomo.(25) Estudos clnicos demonstram que 90% dos indivduos com SHC
so heterozigotos para uma mutao na expanso da polialanina (polyalanine repeat
doena de Hipoventilao Central (SHC)
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expansion mutation - PARM), envolvendo a segunda sequncia de repeties de

polialanina no exo 3; o alelo normal tem 20 alaninas e o alelo afectado tem entre 24 a
33 alaninas. Os restantes 10% tm uma mutao no-PARM tal como, missense,
nonsense ou frameshift. (4, 6, 22, 25) Em 92 a 95% dos casos as mutaes ocorrem de novo
em probandos com SHC; nos restantes 5 a 8%, os progenitores no afectados
apresentam a mutao existente nos seus filhos, defendendo assim a hiptese de
mosaicismo somtico e penetrncia incompleta. (10, 15, 22, 25)
A apresentao clnica da SHC varivel e a gravidade da hipoventilao
depende do tipo de mutao presente. Encontra-se documentada em vrios estudos uma
relao entre o tamanho da regio expandida e a necessidade de suporte ventilatrio
contnuo e gravidade das disfunes do SNA; sendo que expanses maiores esto
associadas a um fentipo mais grave. (2, 6, 9, 10, 17, 23, 25) Tem sido igualmente referido que
a doena de Hirschprung no tem sido encontrada em associao com as expanses
mais curtas e que virtualmente todos os indivduos com mutaes no-PARM a tm; e
que as mutaes no-PARM, com especial relevo para as frameshift e missense,
aumentam o risco de desenvolvimento tumoral. (6, 9, 21, 25) Muitos dos casos de SHC de
incio tardio tm um perfil fenotpico mais subtil e, genotipicamente, contm as

mutaes PARM mais curtas (24 e 25 repeties) ou a variante no-PARM, que alteram
apenas minimamente o produto da protena. (6, 9, 15) Embora estes indivduos sejam
frequentemente identificados durante a infncia, podem permanecer no diagnosticados
at idade adulta. Nestes casos, a descoberta da hipoventilao pode, por vezes,
requerer um co-factor ambiental como sedao, anestesia, anti-convulsivantes, doena
respiratria grave ou tratamento da apneia obstrutiva do sono.
Esta doena est presente ao nascimento, contudo o diagnstico pode ser
atrasado quer pela variao das manifestaes clnicas, quer pela falta de sensibilizao
dos mdicos, particularmente nos casos mais leves. (6)
Tipicamente, a maioria dos pacientes apresenta-se no perodo neonatal com
hipoventilao alveolar e/ou apneia, durante o sono, sendo que nos casos graves a
hipoventilao est tambm presente em viglia. Alguns recm-nascidos necessitam de
ventilao assistida imediata. Outras crianas podem apresentar-se numa idade mais
avanada, com cianose, edemas e sinais de insuficincia cardaca como primeiras
manifestaes desta doena. Os casos mais leves podem apresentar-se com
taquicardia, diaforese e/ou cianose durante o sono. Outros ainda podem apresentar-se
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com apneia inexplicvel ou ALTE (apparent life-threatening event), sendo que alguns
podem morrer sendo categorizada como morte sbita do lactente. (6)
Estes doentes apresentam paralelamente disfunes do nucleo do sistema
nervoso autnomo, com anomalias na frequncia cardaca, presso arterial e dimetro
pupilar. Outras alteraes comuns so dismotilidade, refluxo gastro-esofgico,
obstipao mesmo na ausncia de doena de Hirschsprung, hipotonia, hipersudorese,
diminuio da percepo da dor e da ansiedade e ausncia de febre mesmo na presena
de infeco. Os pacientes no tratados podem apresentar complicaes de hipercapnia e
hipoxemia crnicas, com cianose, cor pulmonale, edema pulmonar, atraso do
crescimento, atraso no desenvolvimento, dfices cognitivos e convulses. (1, 4, 5, 6, 13, 23)
Uma associao entre a SHC e doena de Hirschsprung foi primeiramente
referida por Haddad e al em 1978, e calcula-se que esteja presente em 15 a 20% dos
doentes. Tumores derivados da crista neural, como neuroblastoma,
ganglioneuroblastoma e ganglioneuroma esto presentes em cerca de 5 a 10% dos
casos. (4, 6, 13, 22)
A mortalidade devida principalmente a complicaes associadas com a
mecnica ventilatria, nomeadamemte relacionadas com uma suboptimizao da
ventilao, (24) ou ao grau de envolvimento intestinal na presena da doena de
Hirschprung. (5, 6)
O diagnstico da SHC depende da excluso de outras causas de hipoventilao,
como sejam malformaes do tronco cerebral e anomalias estruturais do SNC, erros
inatos do metabolismo, doenas neuromusculares e cardiovasculares, paralisia do
diafragma e anormalidades do pulmo e da bomba respiratria. (2)
A investigao dos pacientes em que se suspeita de SHC ser dirigida para os
sinais presentes, podendo ser usadas ressonncia magntica (RM) do crebro e tronco
cerebral para avaliar anomalias anatmicas; polissonografia para confirmao do padro
respiratrio; provas funcionais respiratrias, broncoscopia, raio-X de trax, e
ultrassonografia ou fluoroscopia diafragmtica para avaliar a funo do diafragma;
electrocardiograma (ECG), ecocardiografia, e monitorizao Holter para rastrear
doena cardaca associada; avaliao da funo metablica/enzimtica;
electromiografia e bipsia muscular na presena de hipotonia extensiva; e biopsia rectal
na suspeita de doena de Hirschprung. (6, 11, 14)
doena de Hipoventilao Central (SHC)
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O estudo polissonogrfico destes doentes demonstra um predomnio da

hipoventilao no sono profundo no-REM, durante o qual o nucleo autonmico da
respirao geralmente predomina. (5) A ventilao menos afectada no sono REM,
porque ainda existe algum grau de estimulao cortical, mas geralmente ainda assim
anormal. O referido estudo deve ser repetido a cada 3-4 meses durante os 2 primeiros
anos de vida e semestralmente at a criana atingir os 5-6 anos; se o paciente estiver
estvel, uma avaliao anual a partir dos 6 anos geralmente adequada. (6)
Como referido anteriormente, actualmente perante uma suspeita diagnstica fazse
o teste gentico para mutaes no gene PHOX2B. A evidncia de uma destas
mutaes permite confirmar o diagnstico; contudo a sua ausncia no permite excluir
esta doena.