UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS

FACULDADE DE MEDICINA
DISCIPLINA: BIOQUMICA

3 PERODO TURMA B

INTRODUO

A doena de Alzheimer (DA) a causa mais comum de demncia entre idosos e

caracterizada por perda de memria e outras alteraes das funes cognitivas. As principais
caractersticas patolgicas incluem perda sinptica e neuronal, astrogliose e acmulo de
depsitos de protenas. O crebro de um paciente com Alzheimer caracterizado pela
presena de placas -amilides e emaranhados neurofibrilares (NFT). As placas -amilides
so depsitos extracelulares que tm como componente principal a protena -amilide (A), a
qual um pequeno polipptido gerado pelo processamento da protena precursora amilide
(PPA) atravs da ao sucessiva de enzimas proteolticas. As NFT intracelulares so
compostas de filamentos helicoidais emparelhados da protena tau associada aos microtbulos,
que sofre um processo anormal de hiperfosforilao. Hoje, o foco na pesquisa se volta mais
aos oligmeros A e P-tau. Assim, muitas pesquisas se dedicam compreenso de como A e
P-tau levam aos eventos txicos associados ao Alzheimer e como eles causam alteraes na
expresso de protenas chaves do crebro e, finalmente, como eles causam
neurodegenerao. Assim, crucial o entendimento do funcionamento da A e P-tau para que
se possa alcanar um melhor entendimento dos mecanismos de neurotoxicidades intrnsecos
nessa patologia a fim de que seja criado terapias eficazes.

A acetilcolinesterase (AChE) uma enzima chave no sistema nervoso colinrgico.

Durante a progresso do Alzheimer, muitos tipos diferentes de neurnios se deterioram, mas h
uma perda mais profunda dos neurnios colinrgicos, que acompanhado de um declnio da
acetilcolina. Nesse quadro, tanto a colina acetiltransferase (ChAT) e acetil-colinesterase (AchE)
so afetadas. Na perspectiva de novas terapias para reverso do quadro de dficit colinrgico,
opta-se por inibidores da AchE (promovendo assim uma maior durao da acetilcolina na fenda
sinptica). Sabe-se h quase 50 anos que a distribuio das formas moleculares de AChE
particularmente afetada na doena de Alzheimer, mas o significado fisiopatolgico as
consequentes implicaes destas mudanas intrigantes ainda continuam desconhecidas. Um
aumento nos nveis de AChE em torno das placas amilides e NFT uma caracterstica
comum dessa neuropatologia; a importncia deste aumento continua a ser determinada. De
outro modo, a regulao positiva da atividade de AChE aps o uso de inibidores de AchE a
longo prazo tem sido relatada em vrios estudos durante a ltima dcada.

Em suma, o objetivo deste artigo revisar as mudanas na expresso AchE nos

crebros com Alzheimer, mas com uma nfase particular no papel destas alteraes na
fisiopatologia da doena. Alm disso, a relao entre AChE e A e tambm entre AChE e P-tau.

PADRO DE ALTERAO NA FORMA MOLECULAR DA ACHE NO ALZHEIMER

A acetilcolinesterase pode existir em vrias formas moleculares diferentes, que tm

padres especficos de expresso em diferentes tipos celulares. Um grande nmero de estudos
sugerem que a AChE poderia ter novas funes no relacionadas neurotransmisso
colinrgica. A este respeito, importante notar que a AChE est presente tanto em reas
cerebrais colinrgicas e no-colinrgicas, sendo que a importncia da AChE nas reas no-
colinrgica permanece desconhecida. Vale ressaltar que mesmo em reas colinrgicas, tem
sido sugerido que a reduo da atividade de AChE no crebro com Alzheimer no devido
depleo colinrgica isoladamente. Assim, importante notar que uma alterao nos nveis de
AChE pode no refletir uma mudana na neurotransmisso colinrgica. Nem todas as formas
moleculares de AChE so igualmente afetadas no Alzheimer; estudos com centrifugao em
gradiente de sacarose revelaram duas formas principais de AChE nos crebros de mamferos:
espcies tetramricas e monomricas.

As principais formas no crebro adulto sem a patologia so tetramricas (G4), que

esto ancoradas na membrana celular dos neurnios. Estes tetrmeros provavelmente
constituem as verdadeiras espcies colinrgicas. Outras espcies menores so monmeros
(G1) e dmeros (G2) que no podem ser completamente separados uns dos outros pela
centrifugao. No crebro com Alzheimer existe uma perda na forma G4, enquanto as espcies
mais leves so preservadas ou at aumentadas em casos mais graves dessa doena.
Diferentes relatrios corroboraram com a possibilidade que A possa influenciar a AChE (de
acordo com estudos, as espcies monomricas AChE aumentaram em ratos transgnicos
APPC100 e Tg2576 que superproduzem A humano e em ratos que receberam A
intracerebral). At agora, o significado deste particular aumento da AChE monomrica em torno
das placas e em modelos A no claro.

SIGNIFICADO DA ACHE MONOMRICA AUMENTADA NO ALZHEIMER

Formas leves de AChE no crebro tm sido geralmente consideradas como

precursores biossintticos das formas G4 devido ao fato de que as formas oligomricas de
AChE so montadas a partir de precursores monomricos e que uma vez montados estes
formas no interconvertem. Embora seja tambm possvel que um pool de monmeros
represente um pool separado com papel fisiolgico diferente da forma colinrgica G4.

Porque as espcies G1 so precursoras de espcies de maior peso molecular, e como

consequncia G4 est sempre presente em associao com a forma G1, difcil identificar um
pool funcional especfico de espcies G1 que seja distinto dos precursores. Curiosamente,
neste contexto, a prevalncia de formas AChE mais leves no crebro com Alzheimer seguem
um padro embrionrio de expresso. A forma G1 da AChE a mais abundante durante todos
os perodos gestacionais. Curiosamente, a distribuio em forma molecular da estrutura sugere
que a enzima butirilcolinesterase (BuChE) no muda significativamente durante o
desenvolvimento fetal e durante o Alzheimer; o significado fisiolgico disso, onde o papel na
neurotransmisso no claro, desconhecido. No entanto, foi sugerido que a AChE tem papel
no desenvolvimento, tais como diferenciao neuronal, regulao do crescimento celular, ou
adeso celular. Tendo isso como base, sugere-se a possibilidade de semelhana do AChE da
fase embrionria e da doena de Alzheimer, e que isso pode refletir a ativao da reparao
neuronal no crebro com Alzheimer. Portanto, podemos especular que G1 AChE tem um papel
no-colinrgico durante o desenvolvimento do crebro.

Mais interessante que embriologicamente G4 compartilha propriedades bioqumicas e

cinticas semelhantes com a enzima adulta, mas a G1 embrionria difere em suas
propriedades cinticas e em sua afinidade por vrios inibidores de AChE a partir da forma G1
adulta. Neste contexto, a atividade da AChE presente no crebro com Alzheimer associada
com placas e NFT exibe propriedades enzimticas e sensibilidade especficas a inibidores.
Portanto, se aceitarmos a possibilidade de que a AChE embrionria pode possuir uma funo
independente das suas capacidades catalticas, o grande pool de protena AChE catalisada
inativa deve ser considerada. Este pool inativo pode ter funes no-clssicas, como tem sido
demonstrado que a superexpresso transgnica de AchE enzimaticamente inativo pode
influenciar o neurodesenvolvimento. Aps dcadas estudando AChE no crebro com Alzheimer
ainda necessria investigao para determinar o contedo de protena AChE e sua relao
com nveis alterados de atividade da AChE; se a AChE no cataltica no crebro tem
significncia fisiolgica e como afetada durante a patologia e tratamento.
 Esse cenrio complexo de vrias formas moleculares da enzima se deve ao splicing
alternativo do nico gene para expresso de AChE. Essa ao permite a criao de transcritos
distintos de AChE que, embora tenham o mesmo stio cataltico, possuem diferentes peptdeos
na regio C-terminal (3).

Esses transcritos podem ser divididos em transcritos-T (a principal forma encontrada no

crebro de mamferos e que gera G1, G2 e G4) que sintetizaro a AChE-T; transcritos-H (no
encontrados no crebro) e transcritos-R (encontrado em baixos nveis e produz G1 solvel) que
sintetizaro a AChE-R.

Adicionalmente a esse mecanismo de formao de espcies distintas na extremidade

3, tem-se mltiplas variaes na extremidade 5 uma vez que as vrias AChE possuem
terminaes-N extras.

Essa diversidade de formas de uma mesma enzima, que apesar de terem o mesmo
stio cataltico, apresentam nuances em suas atividades pode interferir inclusive no processo
depsito de As.

importante salientar que o uso de inibidores de AChE (AChE-I) no seletivo para

uma determinada forma da enzima, agindo indiscriminadamente sobre os processos de todas
as acetilcolinesterases.

luz dessas informaes, surge uma questo: seria possvel que as diferenas na
distribuio das subformas de AChE acarretariam em consequncias fisiopatolgicas na
progresso da DA?

A fim de se obter uma resposta acerca dessa questo, observou-se que o processo de
glicosilao das G1 e G4 apresentava diferentes padres, o que pode provocar diferentes
nveis de oligomerizao, localizao na clula, afinidade, afins.

A depleo de G4 em portadores de DA pode ser explicada pelo padro de glicosilao

da enzima, bem como o aumento de isoformas de G1 (glicoformas) que no so tpicas em um
crebro saudvel.

P-TAU ELEVA NVEIS DE ACHE, DIFERENAS DAS A

Apesar de ser observvel que a expresso de AChE encontra-se anormal quando

associada com As e/ou NFTs, apenas o mecanismo associado s As melhor esclarecido
de modo que a presena das As formando placas justifica o aumento de AChE na regio.

A relao dos NFTs, contudo, no era clara, e pouco explorada at ento.

Porm, estudo recentes demonstraram que P-tau pode provocar o aumento da

expresso de AChE, causando principalmente demncia frontotemporal e parkinsonismo
(observvel em estudo com camundongos). Esse fenmeno se deve ao aumento na expresso
de transcritos-T da AChE que so responsveis pela produo das principais formas da
acetilcolinesterase, inclusive as tetramricas. Fato que ocorre diferentemente das As ao se
analisar a relao destas com a enzima (em que h apenas a elevao da concentrao de
uma nica forma da AChE).

Tal pesquisa mostra-se muito importante, pois complementa e permite uma melhor
noo das aes das formas das AChE, uma vez que a ao destas dependem tambm de
outros elementos que distribuem-se distintamente no organismo. Alteraes, portanto, das
formas de acetilcolinesterase monomrica (provavelmente mais localizadas dentro da clula) e
tetramrica (mais comuns no lado extracelular) podem ser componentes da fisiopatologia do
Alzheimer.
CONSEQUNCIAS DAS ALTERAES NOS NVEIS DE ACHE NO CREBRO COM
DOENA DE ALZHEIMER

O aumento de AChE nas regies prximas aos depsitos de As e de NFTs

constante e essa enzima pode agir aumentando diretamente na formao das placas de As.
Alm disso, a AChE tambm aparenta modular o processamento de PPA e formao de As.

A formao de As depende da ao de duas enzimas: -secretase e -secretase, cujo

componente proteoltico do complexo a presenilina 1 PS1. Mutaes nesse componente
podem acelerar a progresso da doena.

Alm disso, o PS1 pode estar envolvido em um ciclo vicioso com a A. Uma vez que a
AChE tem sua expresso aumentada por As e a acetilcolinesterase estimula a formao de
mais As (processo no qual o PS1 est envolvido). importante salientar que as variadas
formas de AChE podem agir de maneira diferente nesse ciclo e que isso necessita ser mais
estudado.

A acetilcolinesterese, assim como P-tau e As aparentam ser importantes componentes

na manuteno de ciclos viciosos associados DA e, portante, controlando-se um mais desses
componentes, pode-se obter uma melhora significativa na qualidade de vida dos pacientes.

EFEITOS DO INIBIDOR DE ACETILCOLINESTERASE (AChE-I)

Apesar da eficcia modesta e transitria do AChE-I no tratamento dos sintomas

cognitivos e funcionais da DA, a elaborao de novos frmacos continua sendo bastante
explorada (principalmente novos frmacos que agem tanto no stio ativo da enzima, quanto nos
stios aninicos e perifricos da enzima de modo a bloquear a degradao da ACh e a
impedir a formao de placas As.

Outra caracterstica dos AChE-Is a ao moduladora no metabolismo de PPA, devido

a ao da droga sobre ADAM10/-secretase, BACE1/-secretase e PS1/-secretase o que
ainda no totalmente esclarecido.

Contudo esses inibidores acabam mostrando-se ineficazes no tratamento a longo prazo

da doena, uma vez que os benefcios cognitivos do tratamento so limitados e o organismo
adquire insensibilidade com o tempo alm de aumentar a expresso de AChE para
compensar.

CONCLUSO

Diferentes formas de AChE agem distintamente na doena e na interao com as

protenas beta-amiloides e P-tau, mas isso no conhecido em detalhes, o que requer mais
estudos.

A AChE, ademais, aparenta ser um elemento de um ciclo vicioso no processo

inflamatrio relacionado a DA