Introdução à neuroimunologia Quadrimestre 2023-3 Aula 4

NEUROINFLAMAÇÃO E Neuroinflamação e

DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Doenças neurodegenerativas

Prof. Silvia Honda

Introdução
Nesta aula veremos sobre 3 patologias: Alzheimer, doença de
Parkinson e o ELA (Esclerose lateral amiotrófica). Elas têm em comum
algumas características:
- Não tem cura;
- Fator de risco: envelhecimento – maior acometimento em
pessoas idosas;
- Morte celular predominante nos 3 é a morte celular
programada (apoptose); Frente à sinalização, a microglia entra em uma ativação no
- Envolve fatores genéticos e epigenéticos (doenças estágio 1, começando a diminuir os níveis transcricionais do Cx3cr1,
multifatoriais – além de fatores genéticos, há o envolvimento de fatores P2ry12, dentre outros. Em contra partida, aumenta a transcrição de
ambientais); outros genes, listados na imagem.
- Mal dobramento de proteínas, leva ao seu mal Já no segundo estágio, através de uma sinalização via TREM2,
funcionamento (disfuncional); ela começa a aumentar a transcrição de genes antes não estavam sendo
- Mediados por mecanismos intracelulares. transcritos (listado na figura).

Então, podemos concluir que a sinalização do TREM2, é

1 Microglias singulares fundamental para que ocorra a ativação da microglia no estágio 2,
Artigo 1: DECZKOWSKA, Aleksandra et al. Disease-associated característica em doenças neurodegenerativas.

microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell, v. Lembrando que quem vai ativar essa microglia são as NAMPs

173, n. 5, p. 1073-1081, 2018. (Neurodegeneration-Associated Molecular Patterns, ou padrões

moleculares associados à neurodegeneração). Essa via de sinalização
Nessas doenças neurodegenerativas há um tipo peculiar de
TREM2 se liga ao receptor W12 (ou DAP12?), localizado no interior da
microglia: DAMs (Disease-Associated Microglia, ou microglia associada
membrana. A associação do TREM2 com o W12 é um receptor
a doença, em especial, a doenças neurodegenerativas).
fundamental para que ocorra a ativação da DAM, no estágio 2, na qual
Morfologicamente ela não é diferente, mas há diferença nos
virá a desenvolver a neuroinflamação característica de uma doença
genes que ela expressa. Foi possível descobrir essa forma exclusiva
neurodegenerativa.
presente nas doenças degenerativas, graças ao avanço das tecnologias
Logo, se não temos a TRE2, não temos a microglia
de ôhmicas (Single-cell transcriptomics). Essa técnica permite isolar um
reconhecendo as NAMPs de forma adequada. Consequentemente, não
tipo celular e estudar todos os genes que ele transcreve.
teríamos a ocorrência uma resposta inflamatória exacerbada, que
As DAMs são microglias com uma assinatura transcricional e
pioraria a condição da doença neurodegenerativa.
funcional bastante singular/exclusiva de doenças neurodegenerativas.
Abaixo temos a representação de uma microglia homeostática
A imagem abaixo, do mesmo artigo, faz um paralelo do
(em repouso), na esquerda, que está transcrevendo Cx3cr1, P2ry12,
funcionamento dos macrófagos no SNP com a microglia.
Tmem119 – que são os 3 genes transcritos exclusivamente pela
Na esquerda temos a ativação do macrófago através de
microglia, que a diferencia do macrófago que adentra o SN. E ainda
PAMPs e DAMPs ligando a receptores, desencadeando respostas
transcreve a Hexb e a Cst3.
intracelulares, ativando esse macrófago, que aumentará a fagocitose, a
secreção de citocinas inflamatórias e aumento na comunicação que os
fatores quimiotáxicos farão, recrutando mais células do SNP para aquele
local.
 Na direita temos a microglia, ainda no início da doença
neurodegenerativa, então é uma DAM. Possui seus receptores, um deles
é o TREM2, respondendo à NAMPs, aumentando a fagocitose,
formação de uma barreira e sinalização do TREM2.
No retângulo pequeno da direita, temos um resumo do que
veremos na aula sobre as NAMPs. Na doença de Alzheimer (AD –
Alzheimer’s disease), por exemplo, temos as placas beta amiloides com
lipídeos associados que funcionam como ___, se ligando aos receptores,
ativando a DAM.
Na Esclerose lateral amiotrófica (ELA ou ALS – amyotrophic
lateral sclerosis) e na esclerose múltipla (MS – multiple sclerosis) temos
a mielina dos neurônios sendo degenerados, formando debris celulares
2 Doença de Alzheimer
(restos de neurônios/mielina degenerada), funcionam como NAMPs. - Mais frequente forma de
E em outras condições, como a doença de Parkinson (PD), demência;
doença de huntington (HD – Huntington disease) e na doença fronto- - Perda de memória;
temporal (FTD – frontotemporal disorders) temos a participação de - Dificuldade nas tarefas
outros fatores que funcionam como NAMPs para ativar a microglia diárias e alterações de humor;
DAM. - 72% dos pacientes
Então essas microglias possuem um mecanismo para ‘sentir’ diagnosticados são do sexo feminino;
a lesão neuronal através da ligação das NAMPs. Ligação esta que - 25% dos pacientes
ocorrerá em receptores específicos (incluindo TREM2, receptores diagnosticado tem mais de 85 anos;
purinérgico, dentre outros). - 11% dos pacientes
diagnosticados tem mais de 65 anos;
- 50 milhões de pessoas no
mundo (alta prevalência).

2.1 Progressão clínica da doença de Alzheimer

Quadro leve: Temos um quadro inicialmente leve que dura de 2 a 4
anos, caracterizada pelo quadro inicial de perda de memória, dificuldade
de aprendizagem e de não lembrar de fatos recentes.

Quadro moderado: Depois desenvolve para um quadro moderado,

que dura de 1 a 3 anos. Começa-se a ter confusão mental, alteração de

1.1 Genome-wide association studies (GWASs) humor, dificuldade de realizar atividades diárias, dificuldade de

Um avanço nos estudos que buscam a correlação da comunicação, problemas de julgamento e problemas visuoespaciais.

neuroinflamação com as microglias são as GWASs (genome-wide Sendo a principal estrutura acometida o hipocampo.

association studies). Ainda no mesmo artigo que analisou a doença de

Alzheimer. Essa técnica estuda mutações em determinados genes que Quadro grave: Depois o quadro grave, que dura de 2 a 10 anos

aumentam o risco para determinada doença neurodegenerativa, (período bem relativo). Paciente se torna totalmente dependente, não

enquanto outros genes funcionam como fatores protetores (down- consegue se alimentar sem auxílio (uso de sonda gástrica), geralmente

regulated), ou seja, sua expressão está sendo inibida, causando uma não consegue falar, incapaz de falar, perda de controle sobre funções do

neuro-proteção (aqueles que não possuem a expressão desses genes, não corpo (engolir, controlar bexiga), e episódios de agressão são comuns.

desenvolveram a doença de Alzheimer). Em contrapartida, aqueles que

possuem esse gene expresso, desenvolvem a doença. 2.2 Alterações morfológicas macroscópicas
Na imagem abaixo, a seta em vermelha mostra que os genes Na imagem
GRN, TREM2, APOE, TYROBP, quando super expressos, possuem temos a comparação de
correlação com o aparecimento da doença de Alzheimer. Além disso, um córtex saudável
viram alterações na microglia DAM, ou seja, alterações desses genes na (esquerda) com o de
microglia, mostrando que há correlação com o fenótipo da DAM. Em uma pessoa com
outras palavras, esses genes super expressos ou inibidos na DAM, Alzheimer. São
determinam a correlação com a doença de Alzheimer. alterações morfológicas
macroscópicas em
regiões que afetam a
linguagem e a memória. Existe uma atrofia cortical bem evidente.
Abaixo mais algumas alterações macroscópicas. Ao mesmo tempo, os filamentos PHFs conseguem sair da
célula, migrando para outra célula, se espalhando para células vizinhas,
causando o espalhamento da morte neural.

2.3 Alterações morfológicas microscópicas

E claro, temos alterações morfológicas microscópicas que vão
refletir nas alterações macroscópicas. Pegando o cérebro de uma pessoa
com Alzheimer e analisando no microscópio, veremos duas
características principais:
(1) Relacionada à proteína tau: proteína estabilizadora de
microtúbulo se torna anormal na doença. Se acumula dentro das células
neurais (no citoplasma), formando emaranhados neurofibrilares.
(2) Proteína beta-amiloide: glicoproteína transmembrana de
Artigo 2: LENG, Fangda; EDISON, Paul. Neuroinflammation and
microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?.
papel fisiológico não totalmente compreendido. Mas na doença de
Nature Reviews Neurology, v. 17, n. 3, p. 157-172, 2021.
Alzheimer, se acumula no meio extracelular, formando as placas beta-
amiloides.
Artigo 3: Neurodegenerative disease and neuroinflammation: Getting
the balance right. Booklet produced by PerkinElmer | Cisbio’s. Nature
Na parte mais inferior da imagem, é possível observarmos
research, custom media.
esse emaranhado da proteína tau, formando um emaranhado
neurofibrilar. E mais na direita, placas de beta-amiloide. Ambas, levando Mais estudos vieram para provar que de fato temos
à morte neuronal. marcadores inflamatórios aumentados na doença de Alzheimer e que há
genes de risco associados às funções imunes inatas. Ou seja, que há
uma correlação de fato no papel da neuroinflamação na patogênese da
doença de Alzheimer. E quem dita essa neuroinflamação é a microglia,
por isso ela é também o principal protagonista nesta aula.

2.4.1 Via de ativação

Na imagem abaixo temos o ciclo de ativação dessa microglia.
Temos as placas β-amiloides que funcionam diretamente como
NAMPs, ativando a microglia. Mas também funcionam indiretamente,
porque vão contribuir para a morte neuronal, e os debris celulares
resultantes da morte do neurônio também funcionarão como NAMPs
que ativarão a microglia. Esses debris também podem ser resultantes da
morte neuronal causada não só pelas placas β-amiloides, mas também

2.4 Via patológica pelos emaranhados neurofibrilares da proteína tau, também funcionando
como NAMPs. Além disso, esses emaranhados também funcionam
A figura abaixo mostra a via da patologia, não é o foco da
aula, mas é importante saber o básico da neuroinflamação. como fatores de ativação direta da microglia (NAMPs).

Temos a proteína tau associada a microtúbulo, que quando E então temos toda a história que já falamos inúmeras vezes.

hiperfosforilada, se desprende do microtúbulo, formando emaranhados Temos um desbalanço das citocinas liberadas, dos fatores pró-

neurofibrilares (Neurofibrilary tangles NFTs). Na imagem também inflamatórios sendo liberados em peso; isso associado com a ativação do

temos a representação de PHFs (paired helical filaments), que são astrócito (prost-talk entre microglia e astrócito), faz com que ele seja

filamentos helicoidais emaranhados e que inibem a função energética ativado, liberando ainda mais citocinas pró-inflamatórias, fazendo com

da mitocôndria, levando à falência mitocondrial e, consequentemente, a que haja um aumento da BHE (no esquema representado por BBB

morte do neurônio. breakdown, permitindo uma maior entrada de células do SNP,

Além disso, temos a placa beta amiloide representada. Ela contribuindo para o clico da neuroinflamação, que acaba exacerbando

ativa a via do GSK3, que leva à hiperfosforilação da TAU. Mostrando de uma forma a gerar uma morte neuronal massiva. Que por sua vez,

como elas estão correlacionadas. também funciona como estímulo para ativar a microglia. Então temos
um quadro que funciona em loop.
2.4.1 Beta amiloide e inflamassomo 2.4.2 Resumo
E a história pode piorar. O esquema abaixo é um resumo do que falamos até o
Falamos aula passada na formação do inflamassomo, que momento. Em A, temos as condições fisiológicas da microglia em
levaria à produção de mais citocina inflamatória. Na verdade, esse repouso: promovendo a sobrevivência, a vigilância constante, fagocitose
complexo leva à maturação de duas citocinas pro-inflamatórias: a pro- de debris e manutenção da plasticidade neuronal. Temos então uma
IL-1β e a pro-IL-18. conversa da microglia com o neurônio liberando fatores tróficos e
Então no esquema abaixo temos as placas β-amiloides mantendo a homeostase sináptica. Ao mesmo tempo, temos o astrócito
funcionando como NAMPs, que estimulam receptores específicos da mantendo a integridade da barreira hematoencefálica, regulando o fluxo
microglia. sanguíneo, também fazendo a conversa com o neurônio.
Anteriormente, tínhamos que o toll-like 4 levava à
translocação do NF-kB para o núcleo e a produção/secreção de citocinas
pró-inflamatórias que vão aumentar o dano neuronal, ajudar na ativação
do astrócito e vão super regular a BACE (enzima que propicia a
produção de mais placa β-amiloide), piorando a condição por
desencadeamento da própria placa β-amiloide.
Mas para piorar, agora sabemos que quando temos a
translocação do NF-kB para o núcleo, também temos a ativação da via
do inflamassomo. Esse complexo se dá pela junção do NLRP3, do ASC
e da caspase 1 ativada. Esse complexo sofre uma exocitose e, fora da
microglia, funciona como um centro agregador das placas β-amiloides.
Ou seja, atua na formação das placas, além dele propiciar na maturação
de duas interleucinas (pro-IL-1β e pro-IL-18), que são interleucinas
Depois em B, temos a situação frente à um desafio patológico,
que pioram o quadro de inflamação.
onde a microglia se torna ativada. Temos a produção de espécies
reativas de oxigênio, uma poda sináptica excessiva e a redução da
liberação de fatores tróficos. Isso por si só causa uma disfunção que
pode levar à apoptose neuronal e à perda sináptica. Em conjunto a isso
temos a liberação de citocinas pró-inflamatórias (pro-IL-1β e pro-IL-
18) que também irão promover o aumento da disfunção, apoptose. perda
sináptica do neurônio, e lesão axonal. Além disso temos a resposta
astrocitária frente à liberação das citocinas pro-inflamatórias microglias,
causando a perda da sua função homeostática e liberação de glutamato,
que quando em excesso, causa a morte do neurônio por toxicidade.
 Por fim, o esquema mostra a microglia ramificada (repouso),
até sua ativação para o lado anti-inflamatório, que promove fagocitose,
remodelamento da rede neuronal e auxilia no suporte trófico. E na
direita, sua forma pró-inflamatória, promovendo excitotoxicidade, pode
sináptica e desmielinização. Além disso, ressalta a importância de termos
um balanço entre esses dois estágios de ativação microgliais para tentar
resolver essa neuroinflamação. Que é o que não ocorre no caso da MCI: mild cognitive impairment

doença de Alzheimer, onde temos uma exacerbação para o sentido pró-

inflamatório. 2.6 Priming da microglia
Artigo 4: PERRY, V. Hugh; HOLMES, Clive. Microglial priming in
neurodegenerative disease. Nature Reviews Neurology, v. 10, n. 4, p.
217-224, 2014.

Dentro de tudo isso surge a ideia do priming da microglia. Já

havia relatos sobre a sensibilização prévia da microglia frente à algum
estimulo, seja durante o desenvolvimento, seja na velhice.
Aula passada falamos da ativação imune-materna. Isso de
alguma forma geraria um priming, uma sensibilização previa da
microglia, que frente a um segundo estímulo que pode ocorrer ainda
durante o desenvolvimento ou no envelhecimento, poderia propiciar
uma resposta mais exagerada da microglia. Esse priming atua como uma
memória da resposta imunológica, tornando a microglia mais sensível e
mais responsiva frente a um segundo estímulo inflamatório.
2.5 Alteração da microglia junto da progressão da Na imagem temos a comparação da resposta da microglia sem
doença de Alzheimer e com a exposição previa.
O esquema abaixo traz a correlação entre as alterações E por que justo durante o desenvolvimento ou no
dinâmicas da microglia com os estágios de progressão da doença de envelhecimento? Porque é o período na qual a microglia teria uma maior
Alzheimer. Temos alterações dinâmicas da microglia de acordo como a sensibilidade à desenvolver essa resposta.
doença de Alzheimer progride.
Temos resposta inapropriada da microglia em verde
pontilhado, ou seja, é uma DAM (já é uma microglia especial), que
possui uma resposta protetora defeituosa (defective protective response)
no início da doença e, posteriormente, temos uma resposta prejudicial
tardia exagerada (exaggerated late detrimental response). Em cinza
temos como deveria ser a resposta esperada da microglia, ou seja, essa
resposta neuroprotetor deveria se dar na fase inicial e depois, uma
resposta menos exacerbada na fase que a doença progride mais.
Além disso esse quadro traz a expressão das proteínas. A
proteína tau em roxo e a β-amiloide em azul. Depois em laranja temos
o declínio cognitivo rápido e precoce, comparado com o declínio
cognitivo típico, dentro de uma resposta esperada da microglia, em
amarelo (laranja mais claro).
 3 Doença de Parkinson ( )
- Afeta de 7 a 10
milhões de indivíduos (atras
apenas do Alzheimer);
- Afeta 1,5x mais
indivíduos do sexo masculino em
relação ao sexo feminino;
- É a segunda doença
neurodegenerativa mais comum;
- 1-3% das pessoas
acima dos 65 anos e 4-5% das
pessoas acimas dos 85 anos tem
DP.
Artigo 5: HOEIJMAKERS, Lianne et al. Microglial priming and
Alzheimer’s disease: a possible role for (early) immune challenges and
epigenetics?. Frontiers in human neuroscience , v. 10, p. 398, 2016.
2.1 Características clínicas da Doença de
Parkinson
- Esses ‘desafios’ imunes sistêmicos que ocorrem em períodos - Bradicinesia (lentificação dos movimentos);
vulneráveis da vida podem aumentar a propensão de induzir a disfunção - Instabilidade postural;
cognitiva tardiamente e acelerar a doença de Alzheimer; - Rigidez;
- O “priming” da microglia seria fundamental para este - Tremor;
processo: infecções neonatais e envelhecimento – atividade aumentada - Redução dos movimentos voluntários;
da microglia; - Aumento dos movimentos involuntários;
- Infecções sistêmicas, mesmo leves, podem levar a Sintomas não motores:
consequências deletérias para o sistema nervoso em desenvolvimento. - Neuropsiquiátricos;
Isto é, pode funcionar como um primeiro hit inflamatório que vai - Disfagia;
desencadear uma resposta exagerada no segundo hit. - Hipotensão ortostática;
- Constipação;
Hipótese do artigo: após infecção neonatal ou durante o
- Sono.
envelhecimento, a microglia pode se tornar persistentemente mais
susceptível e responsiva a desafios imunes periféricos, que não parece Tratamento:

ocorrer quando a microglia está ‘menos sensível’. Além disso, enquanto - Levodopa;

as primeiras infecções periféricas fazem com que a microglia libere - Estimulação cerebral.

citocinas, o insulto secundário poderia induzir a microglia ‘primed’

(microglia que foi sensibilizada) a liberar um excesso de citocinas pró-
inflamatórias. Esta resposta microglial pode ter consequências deletérias
2.2 Vulnerabilidade seletiva
O Parkinson acomete alguns neurônios específicos, ou seja,
para o funcionamento neuronal, contribuindo para os déficits cognitivos existe preferencias de estruturas e neurônios que serão acometidos.
e comportamentais e para acelerar a DA. Os mais acometidos possuem axônios alongados e finos em
relação ao soma e possuem uma pobre mielinização.
2.6.1 Resumo do priming Na imagem, no meio temos neurônios que não teriam essas
Inicialmente temos a microglia em repouso. Ocorre um características e na direita, e, portanto, estariam protegidos contra a
evento inicial no período neonatal ou no envelhecimento (esse evento patologia. E na direita, um neurônio bastante pré-disposto à patologia.
pode ser uma infecção ou o próprio envelhecimento, que é uma abertura
para essa vulnerabilidade da microglia), gerando um priming microglial.
Depois, quando o evento secundário ocorre (infecção
sistêmica ou desafio imune), geraria uma resposta exagerada na
liberação de citocinas pró-inflamatórias, resultando em efeitos
neurodegenerativos e na neuropatologia do Alzheimer.
2.3 Estágios da doença de Parkinson
Em cada estágio da doença temos as diferentes regiões
afetadas.
Estágio 1: Núcleo motor dorsal dos nervos glossofaríngeo e vago, zona
reticular intermediária e do núcleo olfatório anterior;
Estágio 2: Núcleos da rafe, núcleo reticular gigantocelular e do
complexo lócus cerúleos;
Estágio 3 e 4: Parte compacta da substância negra do mesencéfalo;
Estágio 5: Regiões prosencefálicas, do mesocórtex temporal e de áreas
de associação do neocórtex e neocórtex pré-frontal;
Estágio 6: Comprometimento das áreas de associação do neocórtex,
áreas pré-motoras e área motora primária.
2.4 Características macro e microscópicas
2.4.1 Características macroscópicas
Na imagem temos um corte do mesencéfalo, mostrando a
região da substância negra.
A doença de Parkinson é associada à perda dos neurônios
dopaminérgicos na região da substância negra, que contém neurônios
dopaminérgicos. No individuo com Parkinson, essa região permanece
menos evidente pela perda neuronal extensa.
2.4.2 Características microscópicas
- Perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra
(pars compacta – lembrando que a pars reticulata é menos densa);
- Depleção de dopamina no estriado acompanhando a
depleção de neurônios dopaminérgicos, isso porque temos uma conexão
direta da substância negra com o estriado nos núcleos da base;
- Acúmulo de α-sinucleína + proteínas agregadas = corpos
de Lewy (lê-se “Levi”).
2.5 Patogênese da DP
Na patogênese da doença de Parkinson temos perda de
neurônios dopaminérgicos na substância pars compacta, a depleção da
dopamina e o acúmulo de corpos de Lewy.
Na figura podemos visualizar o neurônio sofrendo a influência
de toxinas ambientais (environmental roxin), que é uma das causas da
doença de Parkinson, causando uma disfunção mitocondrial que está
sendo piorada pelo estresse oxidativo (oxydative and nitric stresses),
tanto nitrérgico quanto das espécies reativas de oxigênio.
A disfunção mitocondrial pode levar à morte desse neurônio,
assim como temos a formação dos corpos de Lewy (Lewy body
formation), sendo formados pela proteína α-cinucleina (causada por
seu mal dobramento?). Essa formação dos corpos de Lewy leva à
disfunção do neurônio, levando-o à morte.
Também temos a síntese de dopamina alterada, que também
propicia a disfunção metabólica neuronal, que leva à morte do neurônio.
Além disso, esse esquema traz a microglia e o astrócito em
repouso. Como não é novidade, temos os corpos de Lewy funcionando
como NAMPs, ativando a microglia. Essa ativação leva à ativação
astrocitária, levando ao quadro do ciclo da neuroinflamação que leva ao
aumento da morte celular neuronal.
2.6 Ciclo da neuroinflamação da DP
Artigo 6: TRONCOSO-ESCUDERO, Paulina et al. Outside in:
Unraveling the Role of Neuroinflammation in the Progression of
Parkinson's Disease. Frontiers in neurology, v. 9, p. 860, 2018.
 Este outro artigo fala do ciclo da neuroinflamação na doença
de Parkinson.
Na figura temos a entrada das células do sistema imune
periférico (B) que vai exacerbar esse quadro.
Outro fator que ele traz, na letra D, é que não só os corpos
de Lewy, mas a proteína sozinha, sem a formação dos agregados dos
corpos de Lewy, isto é, a própria proteína α-sinucleína, assim como
como o ATP e MMP-3, que são liberados frente à neurodegeneração,
também funcionam como NAMPs, para ocorrer a ativação microglial.
De resto já sabemos a história. Existe o papel do astrócito
exacerbando esse processo (A), quando resolve não faz a recaptação do
glutamato por também estar disfuncional, respondendo à um quadro de
inflamação e gerando um processo de excitotoxicidade que vai levar mais
neurônios à morte. 4 Esclerose lateral amiotrófica ( )
- 90% dos casos ocorrem
sem histórico familiar;
- 1 diagnóstico
confirmado a cada 90 minutos no
mundo;
- Diagnóstico realizado
por volta dos 55 anos de idade;
- 2-5 anos de expectativa
de vida (Stephen Hawkins teve essa
doença, mas o caso dele foi uma
exceção, ele teve um quadro mais
leve da doença);
- Inicia-se com prejuízo na capacidade da fala, da deglutição,
e na marcha;
- No início o paciente não tem alterações cognitivas.
2.5 Doença de Parkinson e o intestino
A grande novidade que este artigo trás é a correlação entre o
intestino e o cérebro na doença de Parkinson.
Existe sintoma gastrointestinal antes do surgimento da 4.1 Características da ELA
doença de Parkinson. - Doença do neurônio motor;
Estudos atuais têm como hipótese que a α-sinucleína - Doença degenerativa do sistema nervoso;
disfuncional vai ser liberada pela barreira intestinal frente à alguma - Acarreta paralisia motora progressiva, irreversível e
alteração da microbiota intestinal, que gera quadro de mal limitante;
funcionamento do intestino, chamado de disbiose. - Degeneração progressiva dos neurônios motores no cérebro
Então a alteração no intestino, levou a uma disbiose, gerando (neurônios motores superiores) e na medula espinhal (neurônios
um aumento na permeabilidade da barreira/parede do intestino, motores inferiores).
deixando passar α-sinucleína e agregados. Eles então são carreados via Obs: Neurônios motores superiores são aqueles que trazem o
nervo vago até o tronco encefálico. E esta seria a origem dessa produção comando motor do cérebro, do córtex cerebral, até a medula espinal,
de proteínas α-sinucleínas alteradas e agregados formando os corpos estando inteiramente dentro do SNC. Já o neurônio motor inferior é
de Lewy no mesencéfalo (núcleo encefálico) nos pacientes com aquele neurônio cujo corpo celular está presente na medula espinal, seu
Parkinson. axônio sai da medula espinal e inerva os músculos.
Outra hipótese é a produção de citocinas sistêmicas, que seria
uma outra via de como o intestino conversa com o cérebro. Essas
citocinas levam à um quadro concomitante de neuroinflamação,
permeabilizando a BHE. Essas citocinas liberadas causam uma
4.2 Mecanismos moleculares da ELA
4.2.1 Estresse oxidativo
inflamação intestinal, permitindo a passagem da α-sinucleína.
Estresse oxidativo muito presente na ELA. Normalmente, a
SOD (superóxido dismutase) realiza a dismutação do radical livre íon
superóxido (O2) em água oxigenada (H2O2) e oxigênio molecular (O2).
Quanto temos a diminuição da atividade da SOD, leva ao acúmulo do
íon superóxido, que se liga então ao óxido nítrico (NO) para formar os
radicais livres peróxido nítrico (ONOO-) e hidroxila (OH-).
 Ou seja, teremos uma capacidade oxidativa muito grande.
Uma produção excessiva de radicais livres ou a redução das defesas
antioxidantes, caracterizando o estresse oxidativo, um dos mecanismos
principais da ELA.
4.2.2 Agregação anormal de proteínas
A agregação anormal de proteínas gera (efeitos relacionados
também ao estresse oxidativo):
- Disfunção na mitocôndria: Mitocôndria perde função,
levando à um defeito na cadeia de transporte de elétrons;
- SOD1 atrapalha a associação do citocromo C com a
membrana interna da mitocôndria;
- Produção de ROS (espécie reativa de oxigênio) e dano ao
DNA.
4.2.3 Excitotoxicidade
Transportadores gliais de glutamato EAAT2 (ou GLT1)
retiram o excedente da fenda sináptica. Na ELA, o glutamato encontra-
se aumentado devido a diminuição ou inativação deste transportador.
Subunidade GluR2: AMPARs são tetrâmeros com, pelo
menos, 1 subunidade GluR2 com baixa permeabilidade ao Ca2+. Na
ELA, os níveis de RNAm de GluR2 encontram-se reduzidos, acelerando
a degeneração de neurônios motores. Isso leva à uma maior
permeabilidade ao cálcio – entrada de cálcio excessiva leva à
degeneração dos neurônios.
Growth Factor Deficiency: diminuição de fatores de
crescimento: VEGF, IGF-1 e GDNF.
4.3 Fatores genéticos e ambientais que causam
ELA
Combinação de fatores genéticos e ambientais que causam
ELA:
- Defeitos genéticos;
- Agregação anormal de proteínas;
- Disfunção do transporte axonal;
- Acúmulo de glutamato na fenda sináptica; excitotoxicidade
tanto por conta da disfunção dos astrócitos em remover o glutamato,
mas também por conta da redução de GAD67 (converte glutamato para
GABA); e concomitantemente temos uma redução de TDP43
(aumentando ainda mais o quadro de excesso de glutamato);
- Ativação microglial e astrocitária (esses fatores estão
envolvidos na ELA, mas são fatores que trabalham em conjunto com
tudo isso que foi mencionado acima);
- Morfologia neuronal e formação sináptica aberrantes.
Artigo 7: CARATA, Elisabetta et al. Looking to the Future of the Role
of Macrophages and Extracellular Vesicles in Neuroinflammation in
ALS. International Journal of Molecular Sciences, v. 24, n. 14, p. 11251,
2023.
Esse artigo fala da participação de vesículas extracelulares na
neuroinflamação que ocorre na ELA.
 Temos a microglia sendo ativada frente à liberação de Escolha uma opção:
citocinas pró-inflamatórias, além delas mesmo liberando citocinas pró- a) Verdadeiro
inflamatórias. O recrutamento de células do sistema imune periférico, b) Falso
liberam mais citocinas pró-inflamatórias.
Como fator desencadeante teríamos os agregados de α- 2- Na doença de Parkinson, as alterações genotípicas refletem achados
sinucleína aumentada (mutated protein aggregates), que vão gerar uma relacionados ao fenótipo das DAMs.
alteração neuronal, fazendo com que ele tenha tanto a degeneração da Escolha uma opção:
mielina, quanto alterações que vão levar à morte do corpo celular, a) Verdadeiro
desencadeando a ativação das microglias. b) Falso
Falando do neurônio 2 (neurônio motor inferior), que inerva
o músculo, se temos a distorção do axônio, teremos uma atrofia, ou seja, 3- Na doença de Parkinson, as placas beta amiloide e os emaranhados
deixaremos de ter a contração muscular. Essa atrofia também libera neurofibrilares não ativam (sim, pois funcionam como DAMPs)
fatores que podem gerar uma inflamação sistêmica, piorando o quadro diretamente a microglia, somente os neurônios em degeneração.
tanto do SNC quanto do SNP. Escolha uma opção:
a) Verdadeiro
b) Falso

4- As citocinas liberadas pela microglia ativada na doença de Parkinson

podem induzir ao aumento de BACE, levando assim ao aumento da
produção de placas beta-amiloide.
Escolha uma opção:
a) Verdadeiro
b) Falso

5- Não há envolvimento do astrócito na resposta imunológica na doença

de Parkinson.
Escolha uma opção:
Artigo 8: LIU, Elise; KARPF, Léa; BOHL, Delphine.
a) Verdadeiro
Neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal
b) Falso
dementia and the interest of induced pluripotent stem cells to study
immune cells interactions with neurons. Frontiers in Molecular
6- Na doença de Parkinson, a ativação microglial leva à produção de
Neuroscience , v. 14, p. 767041, 2021.
citocinas pró-inflamatórias que irão favorecer a degeneração dos
Esse artigo faz a associação da neuroinflamação que acontece
neurônios dopaminérgicos que, por sua vez, liberam α-Syn, ATP,
na ELA, quando ela está concomitante à doença frontotemporal.
MMP-3 (são liberados pela neurodegeneração. Mas neurodegeneração
Dentro do círculo cinza temos o neurônio motor, presente no
de que?? Dos neurônios dopaminergicos?), contribuindo para exacerbar
SNC, e fora dele temos o neurônio motor inferior, que inerva o músculo,
o ciclo da neuroinflamação.
no SNP. Quando temos um processo inflamatório global, acomete
Escolha uma opção:
ambos os neurônios.
a) Verdadeiro
b) Falso

7- Existe uma correlação entre microbiota intestinal e Doença de

Parkinson, mas que não depende da resposta neuroinflamatória,
somente da resposta imune periférica.
Escolha uma opção:
a) Verdadeiro (envolve o aumento da permeabilidade da barreira
intestinal, que causa a liberação de α-sinucleína, que via
nervo vago, atinge o tronco encefálico).
b) Falso

8- Não há envolvimento das vias de sinalização astrocitárias na resposta

imune da esclerose lateral amiotrófica.
Escolha uma opção:
Quizz – estudo dirigido 1 a) Verdadeiro

1- As DAMs (disease-associated microglia) conseguem responder aos b) Falso (existe, ela só não é a protagonista)

padrões moleculares associados à neurodegeneração (NAMPs) através

da ligação com receptores específicos, como o TREM2.
9- Somente (Ambos superior e inferior) os neurônios motores inferiores
são acometidos na esclerose lateral amiotrófica, pois a resposta
inflamatória ocorre apenas a nível periférico e não central.
Escolha uma opção:
a) Verdadeiro
b) Falso

10- O priming da microglia corresponde a uma sensibilização microglial

que, frente a um segundo estímulo, irá responder de forma exacerbada.
Escolha uma opção:
a) Verdadeiro
b) Falso