Introdução à neuroimunologia Quadrimestre 2023-3
componente celular e
Componente celular e
molecular da neuroinflamação
Molecular da neuroinflamação
Prof. Silvia Honda
Células do Tecido nervoso
Essa área está muito em alta em estudos de lesão. Para dar
início aos componentes celulares e moleculares da neuroinflamação,
precisamos dar uma relembrada nos componentes do tecido nervoso.
Na imagem abaixo, em amarelo, temos um típico neurônio,
na qual cuja extensão do axônio estão presentes as bainhas de mielinas;
e conectadas diretamente a elas, temos os oligodendrócitos, que é aquele
que promove a formação dessa bainha – os prolongamentos do
dendrócitos cobrem o axônio, ajudando na condução do impulso de
forma saltatória, acelerando a condução.
Em azul claro e pequeno, temos uma microglia, que faz parte
das células da glia. Outra célula que faz parte desse grupo são as células
ependimárias.
Além disso, na imagem, é possível observar um astrócito.
Note que comparado com a microglia, ele é bem maior.
Como falamos aula passada, acreditava-se que não existia
resposta imunológica no SN, ou seja, que ele seria imunologicamente
privilegiado, uma vez que nenhum tipo de infecção conseguia chegar ao
local. Mas atualmente sabe-se que sim, há uma resposta imunológica no
SN e ela é promovida, principalmente, pela microglia e pelos astrócitos.
Em outras palavras, a microglia e os astrócitos são as principais células
da resposta imune inata do SNC. Se não há nada fora do normal, estarão
presentes, mas não estarão exercendo função anti-inflamatória.
Aula 2
Microglia
- Células residentes do sistema nervoso que possuem ação na resposta imune;
Na imagem abaixo temos a marcação da microglia em
marrom, na qual há uma concentração em determinada região, que é
exatamente o foco de uma isquemia. Ou
seja, estamos vendo a ação da microglia em
reposta à um estímulo lesivo que alterou a
homeostase do tecido nervoso,
estimulando a proliferação da microglia na
região.
Ao lado temos uma imunofluorescência
de células nervosas, com a microglia corada em
vermelho. Ela possui um aspecto ramificado em
repouso, apenas sentindo tudo que está à sua volta.
Ao lado a microglia está em verde.
Aqui é possível observar que há dois tipos
morfológicos distintos marcados em verde.
Quando a microglia está ativa, seu corpo
celular fica mais arredondado e grande, com
formato ameboide (lembra uma ameba) e quando está em repouso,
possui morfologia mais ramificada, com corpo celular mais alongado.
Recomendo assistirem esses dois vídeos. No primeiro temos
a microglia exercendo o mesmo papel dos macrófagos, ou seja,
fagocitando vírus destacados em vermelho. No segundo temos a
microglia marcada na técnica clarity.
https://www.youtube.com/watch?v=0lkMzXXyeio
https://www.youtube.com/watch?v=HzZ4ChX6CLk
1 Funções fisiológicas
a Vigilância imunológica para antígenos estranhos – manter
homeostase do tecido nervoso e ao ambiente à sua volta. Graças às suas
ramificações, a microglia é capaz de sentir o ambiente, respondendo a
qualquer modificação. Quando ela encontra-se em repouso, ela não está
inerte, ela está sempre vigilante;
 b Participação na apresentação do antígeno no SNC em
determinadas condições, especialmente a microglia perivascular
(micróglias próximas ao vaso – apresenta antígenos para as células T
que irão adentrar no SNC através dos vasos sanguíneos (veremos como
ocorre a abertura da barreira hematoencefálica);
c Papel na regulação da eliminação programada de células
neurais durante o desenvolvimento do sistema nervoso. Nascemos com
muito mais células do que o necessário, logo ocorre um refinamento na
quantidade de células e sinapses para que haja uma quantidade e
funcionamento ideal no SN. Essa eliminação ocorre pela apoptose (tipo
programado de morte celular) – a microglia tem papel na apoptose que
é necessária que ocorra para um bom desenvolvimento do SN;
d Promove a sobrevivência neuronal através da produção de
citocinas neurotróficas e anti-inflamatórias. Vimos aula passada que há
células que produzem citocinas e, para o SNC, a microglia é uma delas;
e Papel na regeneração e reparação neurais – frente à uma
lesão veremos o papel da microglia para regenerar e reparar o tecido
nervoso;
f Remover debris celulares e neurônios mortos – a microglia
é capaz de fagocitar tanto resto de células que já morreram, como
neurônio inteiro morto, assim como o macrófago;
g Monitorar circuitaria neuronal para correta formação de
conexões sinápticas – a microglia também fica de olho nos dendritos,
nos botões sinápticos, nas espinhas dendríticas e nas ramificações
dendríticas para a realização da poda sináptica, que é a base do bom
funcionamento de sinapses. Problemas na poda sináptica pode acarretar
doenças de neurodesenvolvimento como o TEA (autismo).
Estudo de caso
No artigo [OOSTERHOF, Nynke et al. “Homozygous Mutations in
CSF1R Cause a Pediatric-Onset Leukoencephalopathy and Can Result
in Congenital Absence of Microglia.” American journal of human
genetics vol. 104,5 (2019)] fala sobre um caso interessante de uma
criança que nasceu sem microglia, causada pela ausência do gene
CSF1R. Por exames de neuroimagem foi constatado que a criança
possuía:
- Migração errônea de células;
- Conectividade alterada;
- Ventrículos aumentados (causada, provavelmente, pelo
acúmulo de líquor);
- Falha no desenvolvimento do corpo caloso (microglia deve
haver importante participação na formação da substância branca e na
mielinização).
The Boy Missing an Entire Type of Brain Cell – Microglia make up 10
percent of the brain, and an extremely rare case shows just how
important they are. By Sarah Zhang
“There wasn’t any part of the brain that wasn’t involved and affected
in this child,” Bennett says. A part of the baby’s cerebellum jutted at
an odd angle. His ventricles, normally small fluid-filled cavities in the
brain, were too large. And a dense bundle of nerves that is supposed
to connect the brain’s left and right hemispheres, called the corpus
callosum, had entirely failed to develop.”
https://www.theatlantic.com/science/archive/2019/04/boy-born-without-
microglia/586912/
2 Ativação microglial
A ativação da microglia pode ser ocasionada por uma morte
celular por necrose, liberando fatores que serão captados pela microglia,
passando a se tornar ativa.
Na imagem abaixo é possível observar as diferenças
morfológicas da microglia ativa e em repouso.
Repouso: Ativo:
- Células ricamente ramificadas; - Retração das ramificações;
- Corpo celular pequeno. - Células com formato ameboide.
Repouso Ativada
2.1 Polarização da microglia
A ativação da microglia pode indicar estados diferentes, cuja
denominação é derivada dos estados de ativação do macrófago do
sistema periférico. Morfologicamente, não é possível distinguir se trata
de uma microglia M1 ou M2, ambas são ameboides. Elas diferem na
sua ação e produção. Elas podem ser:
a M1: libera citocinas e outras substância pró-inflamatórias
que exercem resposta aguda ao agente inflamatório. Exemplos: TNF-α
, iNOS;
b M2: libera citocinas e outras substâncias anti-inflamatórias,
fazendo a resolução da inflamação. Tendendo a promover uma
regeneração tecidual. Exemplos: TGF-β, IL-10;
Obs: lembrando que uma mesma citocina pode exercer tanto
papel anti, quanto pró-inflamatória, a depender do contexto.
Na imagem abaixo temos inicialmente uma microglia em
repouso (em roxo), que será ativada por algum motivo (morte celular
inesperada, entrada de patógeno etc.) adquirindo o estado de ativação
M1 ou M2. Em seguida, estão listada algumas das citocinas e fatores
pró e anti-inflamatórias que ambas podem liberar.
A M1 libera fatores anti-inflamatórios, promove um estresse
oxidativo e uma estimulação imune, que servirá para inibir alguns
processos que serão facilitados quando a microglia muda seu estado de
M1 para M2.
 Já no M2, a microglia faz a limpeza dos debris através de
fagocitose. Libera fatores neurotróficos e tenta resolver a inflamação. E Astrócitos, neurônios e barreira
assim, a microglia promove indiretamente o reparo neural através do
hematoencefálica
remodelamento axonal; a reposição de células perdidas (estimulando o
processo de neurogênese); estimulação de vasos (neovascularização ou
Para entender como a microglia provoca essa resposta geral,
angiogênese); assim como a volta da mielina perdida (remielinização
promovendo a entrada de células T no SN para ajudar na inflamação,
através da estimulação dos oligodendrócitos, portanto trata-se de uma
temos que entender o papel de outras células.
oligodendrogenesis).

1 Astrócitos
São de dois tipos:
- Astrócitos protoplasmáticos: presentes na substância
cinzenta;
- Astrócitos fibrosos: presentes na substância branca.
Ambos possuem uma intima relação com os vasos sanguíneos,
pois seus pés astrocitários ficam ligados aos vasos. Assim, acredita-se
que participam no controle da passagem de certas substâncias do sangue
para o tecido nervoso.

Na imagem abaixo temos mais uma representação da ativação

microglial, para mostrar que ela possui receptores que veremos mais
adiante, que irão responder a determinados ligantes (PAMPS e
DAMPS) fazendo com que ela se torne ativa no estado M1 ou M2.
1.1 Funções
- Sustentação e isolamento de neurônios;
- Captam K+ extraneuronal (auxiliam na baixa concentração
extracelular do K+);
- Recaptação de neurotransmissores (ex. glutamato – quando
ocorre alguma lesão, há a liberação de glutamato. Para que o glutamato
não mate o neurônio por toxicidade na fenda sináptica, o papel do
astrócito é extremamente importante, guardando o glutamato dentro de
Em resumo, o estado M2 tenta resolver a situação provocada
si);
no estado M1. Mas o estado M1 também é necessário para responder
- Armazenam glicogênio e produzem lactato (papel
inicialmente a inflamação. Mas quando a inflamação persiste por muito
tempo e a resposta for exacerbada, teremos problemas. importante no metabolismo cerebral);
- Secreção de fatores neurotróficos fundamentais para

2.1.1 Neuroinflamação crônica sobrevivência e manutenção de neurônios (formação de memórias);

Uma vez que não conseguimos sair do estado M1 de ativação - Papel na plasticidade sináptica neuronal;
microglia, ou seja, quando não há sinalização para que o estado M1 se
- Papel nas lesões: gliose reativa, cicatriz glial, fagocitose de
torne o estado M2, a persistência do M1 pode gerar um quadro de
botões sinápticos em degeneração.
neuroinflamação crônico.
A microglia ativada realiza a função de fagocitose, liberando Abaixo temos fotos clássicas de astrócitos. Na direita é
fatores pro-inflamatórios. Numa condição de ativação possível ver essa relação intima que o astrócito tem com os vasos
exagerada/exacerbada, que vai além do tempo necessário, ela começa a sanguíneos.
recrutar e ativar os linfócitos T que estão na periferia através de um
mecanismo de sinalização. Apesar da existência da barreira
hematoencefálica que em seu estado natural/homeostático, não permite
a entrada de células grandes para o SN, mas nesse caso a microglia dá
um jeito de permitir a entrada dessas células T para ajudar no quadro
inflamatório.
1.2 Astrogliose reativa
A Astrogliose reativa também é chamada de gliose reativa ou
ainda astrocitose reativa.
obs: cicatriz glial e Astrogliose reativa são processos distintos.
O astrócito contribui no processo da cicatriz glial.
Ocorre quando temos uma resposta astrocitária a qualquer
dano no SNC. Semelhante ao que falamos na microglia, mas no caso do
astrócito, ele não possui a função de vigiar o meio.
Na imagem abaixo o astrócito está marcado em verde. Em A
quando o tecido não possui nenhum problema e em B quando o tecido
sofreu algum tipo de lesão. É possível perceber um claro aumento no
número de células astrocitárias.
1.2.1 Características
- Hipertrofia (aumento) dos astrócitos e alterações
morfológicas – semelhante ao que ocorre na microglia);
- Proliferação astrocitária (aumento na quantidade);
- Aumento na expressão de vimentina e GFAP (Glial
Fibrillary Acidic Protein) – para detectar os astrócitos no tecido frente
à uma lesão, é utilizado marcadores de vimentina ou GFAP;
- Expressão de proteínas de choque térmico (HSP27) e de
fatores de crescimento – muda a expressão de genes;
- Contribui para formação da cicatriz glial;
1.2.2 Efeitos positivos e negativos
Assim como qualquer processo, se o astrócito fica ativo de
forma exacerbada, por um tempo prolongado, ele pode passar a causar
efeitos negativos, exacerbando a neuroinflamação. São eles:
Efeitos positivos Efeitos negativos
- Expressão de moléculas para - Exacerbação da
Suporte neurotrófico; neuroinflamação;
- Isolamento da área inflamada; - Inibição do reparo neuronal;
- Reparação parcial da BHE. - Inibição do crescimento
Axonal.
Além disso, trata-se de um mecanismo contexto e tempo-
dependente. Ou seja, é muito sensível passar de uma fase positiva para
a negativa e vem sendo estudado meios de reverter os impactos
negativos.
1.3 Cicatriz glial
- Formada por feixes de astrócitos reativos e componentes da
matriz extracelular – proteínas estruturais astrocitárias (GFAP e
vimentina), fibronectina, laminina, proteoglicanas condroitina-sulfato;
Obs: tudo aquilo que está no tecido nervoso, que não é célula
nervosa, é matriz extracelular. É a massa que ocupa o espaço ao redor
de todas as células.
Obs 2: o astrócito é responsável pela produção de diversos
componentes da matriz extracelular.
- Funciona como uma barreira física funcional contra
moléculas e células inflamatórias – a cicatriz glial é uma resposta do
organismo frente alguma lesão, como no caso de uma lesão medular.
Forma-se uma cicatriz glial para tentar isolar aquela área, não deixar a
inflamação se espalhar. Mas ao mesmo tempo, ela impede a chegada de
fatores neurotróficos importantes para a regeneração;
- Difícil alvo terapêutico: função diversa e complexa – produz,
recruta e restringe moléculas e células inflamatórias.
1.3.1 Funções complexas
Positivos
- Respondem à lesão do SNC alterando a função ou
sobrevivência neuronal (mais um indício da intima relação do astrócito
com o neurônio, produzindo fatores que garantem a sobrevivência
neuronal – há uma grande conversa entre os diferentes tipos celulares
no SNC);
- Uma lesão neuronal gera o aumento na produção de
glutamato, liberação de ATP e lesão vascular;
- Astrócitos fazem recaptação do glutamato, regulam a
resposta excessiva de ATP e agem auxiliando no reparo vascular (ou
seja, agem arrumando os efeitos do item anterior);
- Segundo estudos in vitro: sinalização de glutamato nos
astrócitos reduz sua produção de CCL5 (quimioatrator de células T) –
redução geral da inflamação.
Obs: abreviações que começam com CC são, normalmente,
de quimiocinas. São aquelas que funcionam como quimioatratores de
células que serão recrutadas para conter a inflamação. Quando em
excesso, ao invés de reduzir a neuroinflamação, gera uma exacerbação
do quadro infeccioso;
Obs 2: IL é referente a interleucinaleucinas.
Negativos
- A inflamação pode prejudicar a recaptação de glutamato
pelo astrócito;
- Estudo in vitro: TNF-α (citocina) liberada pela microglia
sinaliza ao astrócitos para liberar glutamato – aumento da
excitotoxicidade (tentativa de atenuar o quadro, mas que tem efeito
oposto. Por isso a neuroinflamação crônica pode gerar quadros
neurodegenerativos);
- Potássio e ATP liberados na lesão e morte neuronais: ativam
complexo do inflamassomo, causa maior produção de citocinas pró-
inflamatórias, aumentando a resposta da inflamação crônica;
 - ATP induz também à liberação de glutamato pelos astrócitos
(note que tanto o ATP quanto a TNF-α atuam na liberação do
glutamato, exacerbando a neurotoxicidade);
- Citocinas pró-inflamatórias: reduz reservas de glicogênio e
transporte de lactato – falta energia para neurônios.

Em resumo, apesar do astrócito ter todas as funções possíveis

para reverter um quadro de neuroinflamação crônica (com auxílio da
microglia), mas há diversos fatores que o impedem a fazê-lo.

1.4 Tipos de ativação astrocitária

Assim como a microglia, o astrócito consegue se ativar de
A imagem da microglia aqui
formas distintas:
é apenas para dizer que ela vai interagir
a A1: exacerba a patogênese e causa morte neuronal e de
com o astrócito e irá influenciar nestes
oligodendrócitos (note que ambos a microglia e os astrócitos conversam
estágios de ativação. Novamente
com neurônios e oligodendrócitos);
mostrando que há muita comunicação
b A2: regula positivamente genes neurotróficos que
entre os tipos celulares para determinar
promovem sobrevivência neuronal.
suas respostas.
Seguindo a mesma lógica da ativação microglial, há uma
divisão para a ativação astrocitária onde A1 é mais pró-inflamatório e
A2, mais anti-inflamatório.
2 Ciclos da neuroinflamação
Abaixo temos ilustrado o ciclo da neuroinflamação.
Em amarelo temos inicialmente uma microglia em repouso
que será ativada, liberando fatores que farão com que o astrócito (em
verde-água) também seja ativado.
Uma vez com ambos ativados, irão atuar diretamente sobre o
neurônio, liberando mediadores inflamatórios, que também atuarão na
barreira hematoencefálica – que é onde queremos chegar para falar
como as células do sistema imune periférico conseguem penetrar no SN
no intuito de tentar resolver a inflamação crônica, mas que (spoiler)
acabarão exacerbando a inflamação, matando mais neurônios.

Abaixo trata-se do estudo de Lidellow & Barres (2017).

Graças aos avanços da ômica, é possível analisarmos a expressão gênica
de um único tipo celular detalhadamente. Nele foi visto que tanto os
astrócitos quanto a micróglia, possuem os estados de ativação 1 e 2, mas
há um período desse estado de ativação de transição entre eles, na qual
ambos estados vão se sobrepor. E, em muitas vezes, não ocorre dele
mudar completamente do A1 para o A2 (ou M1 para M2). Ou seja,
essas transições não são tão exatas e há estágios intermediários onde é
possível observar ambos os A1 e A2 (ou M1 e M2) em determinado
momento pós-lesão. Não se trata de um interruptor, onde se ativa um e
depois o outro, mas sim de um fluxo onde mesmo quando o principal
na população é o A1, é possível observar células A2 e vice-versa.
3 Barreira hematoencefálica
A barreira hematoencefálica (BHE) controla a passagem de
substância entre o sangue e o líquor – o líquor é o líquido
cefalorraquidiano localizado no interior dos ventrículos no cérebro.

Composição Glia cell activation

- Células endoteliais microvasculares cerebrais (BMECs) – na

imagem abaixo estão representadas como células achatadas. Note que
entre as BMECs não há espaço entre as células. Quem é responsável
por essa junção, são as células do item abaixo;
- Junções oclusivas e aderentes (interconectam as BMECs) –
Secretion of
ou seja, isolam ainda mais o tecido nervoso, impedindo a passagem de proinflammatory mediators
Cytokine secretion
substâncias;
- Astrócitos (pés astrocitários) – as terminações astrocitárias
ficam em contatos com as células da barreira hematoencefálica;
- Pericitos – representado em roxo na imagem abaixo.

BBB breakdown and

peripheral imune cell

3.1 Resposta celular do sistema nervoso à

inflmaçação 3.1.1 Junções oclusivas e aderentes
Como resposta celular do SN à inflamação, teremos uma Falando mais detalhadamente das junções exclusivas. Elas são

permeabilização da barreira hematoencefálica. São processos de compostas por proteínas integrais de membrana, como a Claudin-5 e a

sinalização entre as células que farão com que alguns constituintes, que VE-Caderina. Assim, se há uma alteração na produção dessas proteínas

determinam a integridade da BHE, sejam alterados. Uma vez que que constituem as junções oclusivas, causa o afrouxamento do espaço

alteramos seus constituintes, a barreira perde a sua integridade – as entre as BMECs.

junções oclusivas deixam de ser eficientes e abrem espaço entre as Outro componente da barreira que também é facilmente

BMECs, fazendo com que as células do sistema imune periférico alterado no caso de uma neuroinflamação crônica é a matriz extracelular,

adentrem o tecido nervoso, como podemos ver na imagem abaixo. que normalmente circunda as BMECs, para manter a integridade da

Na imagem, no círculo mais inferior vemos essa BHE. Porém há proteínas especificas da matriz que, da mesma forma,

permeabilidade aumentada da BHE. E como já vimos, as citocinas e quando alterada, prejudica a permeabilidade da BHE.

quimiocinas são fatores que farão alterações da integridade da barreira.

3.1.2 O que atravessa a BHE?
- Moléculas neurotóxicas – que irão piorar a situação;
- Patógenos;
- Células do sistema imune periférico. 4 Neurônio
O papel do neurônio da neuroinflamação:
- Liberam DAMPs – padrões moleculares associados a danos;
- Determinam o estado em repouso ou de ativação microglial.

Apesar do neurônio ser a vítima de toda essa situação, ele

também libera fatores que acabam favorecendo ou não algumas células
a liberarem fatores. Especificamente, liberam DAMPs – supondo que o
neurônio esteja morrendo por algum processo que não deveria ocorrer,
ele libera DAMPs que irão ativar tanto a microglia como os astrócitos
(caso o astrócito tenha um receptor para reconhecer a DAMP).
Como são as DAMPs que sinalizam para as micróglias que
algo está errado, os neurônios são responsáveis por determinar o estado
Não veremos essa parte de permeabilização e entrada com
em repouso ou de ativação microglial. Sem essa sinalização, nada disso
tantos detalhes. O importante aqui é saber que a alteração de
vai ter início.
componentes da barreira permite a entrada de substância.

3.1.3 Células do sistema imune periférico que irão

adentrar a barreira
- Macrófagos – possuem a mesma função da microglia. Então
as diferenças entre eles está no nível de expressão genética de forma
detalhada para que seja possível diferenciar a microglia do SN do
macrófago. A função de ambos é a mesma, liberando mais citocina,
aumentando a permeabilidade, trazendo mais células do sistema imune
periférico que, por sua vez, passarão a liberar mais citocina e assim por
diante, gerando um quadro que não vai ter fim;
- Células B;
- Células T;
- Células NK (natural killers)
4.1 Comunicação entre os tipos celulares
A figura abaixo ilustra a comunicação entre a microglia e o
neurônio. Em rosa temos o neurônio e em verde, a microglia.
Todas as moléculas que são liberadas por cada um e que
existe essa regulação de acordo com o que é liberado por um e por
outro, e de acordo com os receptores que uma ou outra possuem e que
se ligam às moléculas liberadas, gerando uma resposta.
Resposta molecular frente um
quadro neuroinflamatório
Agora que vimos brevemente como os componentes celulares
da resposta inflamatória no sistema nervoso respondem a um estímulo
inflamatório, veremos a parte molecular sobre o processo. Não
abordaremos em detalhes, mas é possível ver um resumo de quais são
as principais vias moleculares de respostas inflamatórias no site:
https://www.creative-diagnostics.com/neuroinflammation-pathway.htm
1 Pattern Recognition Receptors (PRRs)
Teremos receptores nos tipos celulares que vimos que irão
reconhecer as moléculas liberadas por outros tipos celulares,
promovendo toda a resposta, que quando não controlada ou exacerbada,
causa todo esse ciclo da neuroinflamação crônica.
Mesmo quando não há uma neuroinflamação crônica, temos
a ativação dessas vias moleculares. O normal de ocorrer é que a
microglia, em seu estado M2, consiga conter a inflamação, eliminando
o agente e reestabelecendo a homeostase. Mas quando ela não consegue
deter isso a tempo ou quando há alguma alteração que não permita que
ela atinja o estado M2, temos a exacerbação da situação, onde esses
fatores ficam descontrolados.
Abaixo temos listado as 5 classes de receptores PRRs, que são
os Pattern Recognition Receptors:
- TLRs: Toll-like receptors;
- NLRs: Nod-like receptors;
- RLRs: RIG-like receptors;
- ALRs: AIM2-like receptors;
- CLRs: C-type lectin receptors.
Pergunta: esses PRRs agem somente no caso da inflamação
crônica para tentar reverter esse quadro? Ou eles também agem mesmo
quando a situação está controlada?
1.1 TLRs e NLRs
- Domínio extracelular dos TLRs contém LRRs (leucine-rich repeats) que
reconhecem PAMPs/DAMPs;
- Domínio TIR (Toll/interleucina 1 receptor) na terminação citosólica do
receptor;
- Sinalização iniciada pela dimerização e recrutamento da proteína adaptadora
MyD88 (exceto TLR3);
- Recrutamento da MyD88 ocorre via interações TIR-TIR – ativação das cinases
associadas ao IL-1R (ex. IRAK4);
- IRAK ativada: ativa TRAF6;
- TRAF6 catalisa formação de complexo que fosforila IBkα;
- Ik Bαdegrada e libera translocação do NFk B – produção de mediadores
inflamatórios, como TNF, proIL-1β, IL-6 e iNOS.
Os TLRs reconhecem os PAMPs e DAMPs associados a
patógenos ou a danos, respectivamente. Eles possuem o domínio TIR
na terminação citosólica do receptor e realizam uma sinalização que é
iniciada pelo recrutamento da proteína adaptadora MyD88. Após o
recrutamento dessa proteína, ocorre uma interação nesses domínios
TIR, ativando cinases associadas ao IL-1R que, consequentemente, ativa
o TRAF6, que vai ajudar a formar o complexo que fosforila a IBkα. Por
sua vez, ela se degrada e libera a translocação (transloca do citoplasma
para o núcleo) do NFkB – faz a produção de mediadores inflamatórios
como o TNF, IL-6, IL-18 e iNOS, que são citocinas.
Toda essa via mencionada ocorre dentro, principalmente, da
microglia, mas também é presente em astrócitos e neurônios. Em
resumo, o TLR presente no núcleo dessas células, culmina na
translocação do NFkB, que servirá como fator de transcrição para
promover a síntese dessas citocinas (ou quimiocinas, a depender do
receptor da via de ativação).
Formação do inflamassomo 2 Receptores de membrana
A imagem abaixo ilustra os receptores e como estão
- Sinalização de TLR4 e TLR3 TRIF-dependente: recruta TRAF3, ativa distribuídos ao longo da membrana do neurônio.
interferon regulatory factor-3 (IRF3) e IRF7, levando à produção de interferons tipo I (IFNα
ou IFNβ);
- Sinalização conjunta TLR/NLR: para produção de IL-1βativa, é necessário
que haja ativação do TLR por DAMPs, levando à síntese de proIL-1βe a ativação de NLRs
via liberação de ATP, levando à formação do inflamassomo que cliva a proIL-1β, ativando-a;
- NLRs: 3 domínios – LRR, NOD (nucleotide oligomerization domain) e CARD
(caspase recruitment domain) ou BIR (baculovirus inhibition of apoptosis protein repeat).

E esta ilustra a proximidade do neurônio com a microglia e

como essas células alteram a expressam dos receptores de membrana de
acordo com seu estado de ativação. Ou seja, não temos sempre a mesma
quantidade de receptores sendo expressas na membrana de cada célula,
isso varia de acordo com o que é necessário no momento.

- RLRs: RIG-like receptors: detecta RNA de vírus e estimula a produção de

interferon do tipo I, como IFNα e IFNβ. Pode ser ativado por espécies reativas de oxigênio;
- ALRs: AIM2-like receptors: geralmente ativados por DNA de vírus, mas pode
ser ativado pelo DNA liberado na morte celular no sistema nervoso. AIM2 forma
inflamassomo e pode desencadear piroptose em neurônios;
- CLRs: C-type lectin receptors: detecta carboidrato microbiano
No ALRs, destaco que eles geralmente são ativados por DNA
de vírus, mas que também podem ser ativados pelo DNA liberado na
morte celular no sistema nervoso. Assim, o AIM2 forma um complexo
chamado inflamassomo, que pode desencadear um tipo de morte em
Agora veremos como esses receptores são ativados de maneira
geral:
- DAMPs (Damage-associated molecular patterns): padrões moleculares
associados a danos. Ex.: HMGB1, S100, HSP, ATP, produtos de degradação da MEC (ácido
hialurônico, fibronectina);
- NAMPs (Neurodegeneration-associated molecular patterns): padrões
moleculares associados a neurodegeneração. Ex.: alfa-sinucleína, beta-amilóide, neuromelanina;
- PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns): lipopolissacarídeos (LPS) de
bactérias gram-negativas, peptideoglicanas, lipoproteínas de bactérias, genomas virais e
bacterianos.

neurônios, chamado piroptose. Esse complexo (inflamassomo ou

Temos as DAMPs (padrões moleculares associados a danos),
inflamassoma) está sendo associado a diversas patologias, onde ocorre
NAMPs (padrões moleculares associados a neurodegeneração – classe
a co-ativação de dois tipos de receptores diferentes, que culminam na
de ativadores de receptores, onde as moléculas associadas são exclusivas
morte celular do tipo piroptose.
de doenças neurodegenerativas) e as PAMPs (padrões moleculares
Obs: falamos de apoptose, mas também existe morte
associados a patógenos).
neuronal por necrose, autofagia, piroptose – que é um tipo de
morte celular neuroinflamatória, ou seja, o neurônio morre por
conta de um quadro inflamatório.
3 Inflamassomo
Kim et al., 2013
Temos inflamassomo
no sistema nervoso sendo formado
pelos tipos de receptores NLRP1,
NLRP2 e NLRP3. Assim, para
termos a formação do complexo é
necessário uma molécula sensora
(ex.: NLRP3), junto de uma
proteína adaptadora (ex.: ASC) e
uma proteína efetora (ex.: enzima
Caspase-1). Kim et al., 2013
Forma-se o complexo
chamado de inflamassomo A imagem abaixo é apenas para eu comentar que existem

formado por essas 3 moléculas. A receptores específicos micróglias que só respondem a componentes

caspase-1 presente no complexo cliva a pro-IL-1β (pró interleucina 1 específicos do neurônio, ou seja, há uma conversa exclusiva entre

β) e a pro-IL-18 (pró interleucina 18) que foram produzidas na cascata neurônio e microglia e que ocorre em casos de neuroinflamação.

do TLR – lembrando que no final da cascata da TLR, o NFk B é

translocado para o núcleo, influenciando na síntese de interleucinas e
citocinas. No caso do TLR4 temos a produção da pro-IL-1β e da pro-
IL-18 no estado imaturo. O inflamassomo cliva essas interleucinas e faz
com que se tornem atuantes, ou seja, com característica pró-
inflamatórias. Assim o inflamassomo exacerba a liberação dessas
interleucinas na forma ativa, provocando a morte por piroptose.

Abaixo temos diversos tipos de NLRs que podem ser ativados

por diversos tipos, desencadeando a resposta da formação do complexo Shabab et al., 2016
inflamassomo que atua, fazendo a clivagem das interleucinas, liberando-
as em sua forma ativa, levando à morte do neurônio por piroptose.

Brites et al., 2014

A imagem abaixo mostra o roast host post talk entre microglia, 4 BHE: passagem das células do sistema imune
neurônio, oligodendrócitos e astrócitos. periférico
O tempo inteiro temos essas vias de sinalização que são
- Mediadores inflamatórios (CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1, TNF-alpha, IL-
mediadas por essa comunicação do tipo: ter um receptor e ter uma
1beta/IL-1F2): recrutam células imunes periféricas e estimulam expressão de moléculas de
molécula que irá se ligar a esse receptor, fazendo com que seja
adesão;
desencadeada uma via, que ao final promove a síntese de alguma
molécula importante para determinado processo.
 - Matrix metaloproteases (MMPs) são liberadas e degradam proteínas da matriz - Citocinas são moléculas de sinalização polipeptídicas que
extracelular, contribuindo para aumentara permeabilidade da BHE e invasão de células imunes
regulam funções imunes e inflamatórias, hematopoiese e cicatrização
periféricas.

Aqui é para vermos algumas moléculas que participam na tecidual;

passagem de células do sistema nervoso periférico para o tecido nervoso, - Modulação do SNC na liberação das citosinas é feito: eixo
entre eles temos mediadores inflamatórios (quimiocinas, citocinas, hipotalâmico-pituitária-adrenal; impulsos do nervo vago – alterações nos
interleucinas) e as proteínas da matriz (MMPs) que também estados emotivos, cognição, quadros depressivos, déficits de memória
influenciam na permeabilização da barreira.
espacial, alterações no comportamento sexual, supressão da
agressividade.

Obs: As patologias que recrutam o sistema imune sempre

fazem com que haja um aumento na produção e liberação dessas
citocinas.

5.2 Quimiocinas
- Corresponde à maior família de citocinas em humanos;
- São pequenas proteínas com cerca de 80 aminoácidos e classificadas em 4
famílias: α (CXC), β (CC), δ (CX3C), and γ (XC);
- Sua expressão é modulada por estímulos pró-inflamatórios;
- Função principal: estimular quimiotaxia de macrófagos, neutrófilos e outros
linfócitos ao local da lesão/infecção;
- Regula infiltração de leucócitos no SNC num estado inflamatório;
- Envolvidas em todas as patologias com componente inflamatório;
- Alvos: células neuronais e gliais. Receptores acoplados à proteína G.

5 Citocinas e Quimiocinas
As quimiocinas são aquelas que funcionam como
- Citocinas liberadas pela Th1 inibem a liberação de citocinas pela Th2 e vice-
quimioatratores. O principal é saber que a expressão é modulada por
versa.
estímulos pró-inflamatórios e que as quimiocinas irão estimular a
- Células Th1: funções pró inflamatórias. Libera IFN-γ, IL-2 e TNF-α;
- Células Th2: promove produção de anticorpos pela células B; suprime a quimiotaxia de macrófagos, neutrófilos e outros linfócitos e outras
resposta imune celular. Libera IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13;
células periféricas ao local da lesão/infecção.
- Células Th3: inibe proliferação das células T; inibe ativação de macrófagos.
Secreta TGF-β;
- Células Th17: desenvolvimento suprimido pela Th1 e Th2. produz IL-17. M1 (pró-inflamatórias) M2 (anti-inflamatórias)
TNF-α Arg
Na aula passada vimos que as células T são divididas em 3
iNOS CD206
tipos, uma delas eram as T-helpers, que são as Th – que liberam
MHCII YM
citocinas. São essas células T que adentram o SN.
IL-1 IL-1Ra
O importante a saber aqui é que as citocinas liberadas pela
IL-6 TGF-β
Th1 inibem a liberação de citocinas liberadas pela Th2 e vice-versa. Isso
IL-12 IL-10
porque elas possuem ações opostas, a Th1 sempre é pró-inflamatória e
IL-23
aTh2 gera resposta anti-inflamatória.

Vídeo recomendado
5.1 Citocinas https://pt.khanacademy.org/science/health-and-medicine/nervous-
- Citocinas são moléculas de sinalização polipeptídicas que system-and-sensory-infor/neural-cells-and-
regulam funções imunes e inflamatórias, hematopoiese e cicatrização neurotransmitters/v/microglia

tecidual;
 Quizz – estudo dirigido 2
1- Assinale a alternativa incorreta a respeito das funções fisiológicas da
microglia:
a. Aumentar sobrevivência neuronal
b. Poda sináptica
c. Regular eliminação de células durante o desenvolvimento do sistema
nervoso
d. Produção de líquido cefalorraquidiano
e. Vigilância imunológica

2 - Assinale a alternativa correta sobre o ciclo da neuroinflamação:

a. a matriz extracelular pode alterar a permeabilidade da barreira
hematoencefálica
b. os neurônios não possuem nenhum papel no ciclo da neuroinflamação
c. a ativação microglial não interfere na ativação astrocitária, são eventos
totalmente independentes
d. somente a microglia (e astrócitos) libera citocinas pró-inflamatórias
e. a permeabilidade da barreira hematoencefálica não depende da
sinalização astrocitária

3- Sobre a ativações microglial e astrocitária, assinale a alternativa

correta:
a. a astrogliose reativa difere da cicatriz glial
b. a microglia responde somente aos padrões moleculares associados a
danos (DAMPs) (e PAMPS)
c. a microglia ativada permanece com a mesma morfologia ramificada
que a microglia em repouso
d. no fenótipo M1 de ativação da microglia, ocorre liberação de citocinas
antipró-inflamatórias
e. o fenótipo M2 de ativação da microglia é similar ao fenótipo A2 de
ativação astrocitária, onde ocorre a resposta aguda (M1) ao agente
inflamatório

4- Assinale a alternativa em que os componentes da resposta imune

inata no sistema nervoso estão citados corretamente:
a. barreira hematoencefálica, matriz extracelular, células dendríticas,
células natural killers
b. neurônios, linfócitos T e B, macrófagos, barreira hematoencefálica
c. astrócitos, microglia, neurônios e células natural killers
d. neurônios, pele, neutrófilos, linfócitos T e B
e. neurônios, astrócitos, microglia, barreira hematoencefálica, matriz
extracelular