ARTIGO ORIGINAL

INFLAMAÇÃO EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE

Rafael Rodrigues LIMA2, Ana Maria Rabelo COSTA 3,Renata Duarte DE SOUZA 4 e Walace GOMES-LEALs

RESUMO

Objetivo: e,çtudo de,çcritivo sobre a atuação do proces~'o inflamatório em doença,ç neurodegenerativas, com
ênjàse no,Çdoi~'principais' tipos celulares envolvido.v: neutrófilo e macrófago, Método: pesquisa do tema na~'
fontes bibliogrqficas na base de dado,çPUBMED/ MEDLINE, Con,5ideraçõesFinais: existem diversas evidências
na literatura que mo,çtram que, embora o,çmecanismos inflamatórios participem dosfenômeno.v de reparação
tecidual, também, estão envolvidos em processos de degeneração secundária em doenças agudas e crônicas do
sistema nervoso central.

DESCRITORES: neutrófilos, macrófagos, neurodegeneração

INTRODUÇÃO para o recrutamento de células para o sítio de inflamação.

Inflamação é uma resposta de defesa que ocorre
apósdano celular causadopor micróbios, agentesfisicos
(radiação, trauma, queimaduras), químicos (toxinas,
substâncias cáusticas), necrose tecidual e/ou reações
imunológicas1.2,A reaçãoinflamatória agudacaracteliza-
sepor uma série de eventos inter-relacionados, entre os
quais aumento no fluxo sanguíneo e permeabilidade
vascularna região afetada, exsudaçãode fluido (edema),
dor localizada, migração e acúmulo de leucócitos
inflamatóriosdos vasossanguíneospara dentro do tecido,
formação de tecido de granulação e reparo teciduall.2,
A resposta inflamatória inclui a participação de
diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos,
macrófagos, mastócitos, tinfócitos, plaquetas, células
dendríticas,célulasendoteliaise fibroblastos, entre outras,
Durantea infecção, a quimiotaxia é um importante evento
As primeiras células a chegar ao parênquima lesado são
os neutrófilos e, subseqlientemente, os macrófagos
teciduaisl.
As respostasde defesa,incluindo inflamação, são
geralmente benéficas ao organismo, agindo para limitar a
sobrevivência e proliferação dos patógenos invasores,
promover a sobrevivência do tecido, reparo e
recuperação, e conservar a energia do organismo.
Entretanto, uma inflamação extensiva,prolongada ou não
regulada é altamenteprejudicial ao organismo. Processos
pró- inflamatórios sãoreguladospor uma sérieequivalente
de processosanti-inflamatórios teciduaisl,2.
Muitas doençasenvolvem inflamação e estapode
ser a causa de dano tecidual como ocorre na esclerose
múltipla, doençade Alzheimer, artrite reumatóide, lúpus
eritematoso sistêmico, lesãodo cérebro e medula espinal
e acidentevascular encefálico3.

Recebido em 18.10.2006 -Aprovado em 11.04.2007

I Trabalho realizado no Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Centro de Ciências Biológicas da
Universidade Federal do Pará (CCB-UFPA)
2Cilurgião-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA), Discente do Programa de Pós-Graduação em Odontologia
da UFPA e Doutorando em Neurociências e Biologia Celular (ufpa)
3 Farmacêutica-Bioquímica, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA)
4 Fisioterapeuta e Cirurgiã-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA)
j Biomédico. Mestre e Doutor em Neurociências (NeuropatologiaExperimental- Doutorado sanduiche Universidade de Southampton,
UK), Professor Adjunto e Chefe do Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Departamento de Morfologia,
CCB-UFPA.

Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007 29

OBJEnvo Inflamação e Doenças Neurodegenerativas

Descrever a atuação do processo inflamatório em Apesar de trabalhos que sugerem o encéfalo como
doenças neurodegenerativas, com ênfase nos dois um órgão com "privilégio imunológico", muitos estudos

principais tipos celulares envolvidos: neutrófilos e mostram que esse privilégio não é total. Existem fortes
evidências na literatura que a inflamação no SNC está
macrófagos.
envolvida na patogênese de doenças neurodegenerativas
agudas e crônicas, incluindo doenças de Parkinson,
MÉTODO
Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, trauma do cérebro
Pesquisabibliográfica na basede dadosPUBMED e medula espinhal e acidente vascular encefálico3.
(US National Library ofMedicine e lnstitute ofHealth)/ A neurodegeneração mediada por inflamação
MEDLINE. envolve ativação dos macrófagos residentes no encéfalo
(micróglia), que liberam fatores neurotóxicos e pró-
PESQUISA NA LITERATURA inflamatórios, incluindo citocinas, radicais livres, óxido
nítrico e eicosanóides que podem lesar neurônios e células
Inflamação no Sistema Nervoso Central gliais3. Além dos macrófagos residentes, neutrófilos e
O encéfalo possui características peculiares que macrófagos derivados de monócitos da corrente sanguínea
distinguem a suarespostainflamatória da de outros órgãos. podem induzirneurodegeneração9,1°,ll.
Confinado dentro da caixa cranianae com uma vasculatura Em um modelo de lesão aguda da medula espinhal

apresentando junções fechadas, a barreira de ratos, demonstrou-se, recentemente, a escala temporal

hematoencefálica,a entradade grandesmoléculase células dos padrões de ativação microglial e astrocitária após lesão

circulantes é limitada. Essas características levaram ao excitotóxical2. Células da microglia são ativadas
precocemente e podem contribuir para o início do processo
conceito do encéfalo como um órgão possuindo um
lesivo na substância cinzental2. Esses mesmos autores
"privilégio imunológico"4. Por exemplo, estímulos com
afirmam que os neutrófilos são as primeiras células
lipopolissacarídeosbacterianosem roedoresinduzem uma
inflamatórias recrutadas durante inflamação aguda, tanto
rápida e elevada invasão de neutrófuos na pele, mas uma
em tecidos neurais como em tecidos não neurais e que
respostalimitada e tardia no encéfalo5.O pico máXimo de
este fenômeno é mais tardio no SNC1.
recrutamentode neutrófilos em tecidos não neuraisfoi em
Neutrófilos agem, fisiologicamente, como células
torno de 6-8 h, enquanto no sistema nervoso central foi
fagocitárias, mas, acredita-se que os mesmos podem
em aproximadamente 24 h2,6,7,8.
contlibuir para o agravamento do processo lesivo durante
Os padrõesde intensidadeda respostainflamatória
trauma tecidual, tanto em tecidos neurais como em tecidos
também diferem paradiferentescompartimentosdo SNC7, não neurais, em seres humanos e em animais de
Estudos com lesão mecânica no encéfalo e na medula experimentação 14,15.
espinhal de ratos mostraram uma marcada diferença no Os mecanismos pelos quais os neutrófilos podem
número e distribuição de neutrófilos recrutados na área induzir lesão ao tecido neural foram mais investigados em
da lesãoapósum dia7,Enquanto no encéfalo,essascélulas modelos experimentais de trauma da medula espinhal]4,15.
estavam restritas às margens da lesão e em pequena Após lesão da medula espinhal em ratos, a lesão
quantidade,na medula espinhal houve intensa infiltração endotelial parece ser um evento importante subjacente à
no parênquima medular, A presença de macrótàgos/ degeneração neuronal secundária'5,'6. Neutrófilos podem
micróglia também foi mais robustana medula espinhalque liberar elastases, espécies reativas derivadas do oxigênio
no córtex cerebrar . e metaloproteinases, as quais podem induzir necrose
A)guns autores acreditam que esse privilégio hemorrágica durante lesão da medula espinhaI15,,6. O
imunológico é conquistado ao longo da vida, portanto, rompimento da barreira hematoencefálica pode ser uma
ratos jovens possuem maior susceptibilidade à reação consequência plausível da atividade patológica de
inflamatória após dano no SNC imaturo. Demonstrou-se leucócitos7. Schnell et al. (1999)7 demonstraram que a
que após lesão excitotóxica no encéfalo de ratos, ocorre resposta inflamatória na ME é mais intensa do que no
uma maior quantidade de neutrófilos recrutados no cérebro e que este fato é acompanhado por uma
parênquima de ratos jovens comparados aos adultos6,O recuperação mais rápida das alterações de permeabilidade
rompimento da barreira hemato-encefálica também foi da barreirahematoencefálica no cérebro, do que na medula

maior em ratosjovens que em ratos adultos, 8 horas após espinhal. O recrutamento mais intenso de neutrótllos após

a administração de N-Metil-D-Aspartato (NMDA)6, lesão medula espinhal pode ser um fator importante para

30 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-.iunho 2007

o fato de que a recuperação da medula seja mais lenta
nestaregião do SNC.
Ainda não está determinado se os resultados
experimentaisd~scritosacimapossuemalguma relevância
para lesão de medula espinhal em seres humanos. No
entanto,contagensde célulasda respostainflamatória no
líquidocefalorraquidiano de sereshumanos revelaram
concentrações elevadas de células brancas do sangue,
principalmente, linfócitos e células polimorfonucleares,
acercade uma semanaapós a lesão iniciall7.
Macrófagos
DUrat1teo processoinflamatório, monócitos que são
célulasnão diferenciadas, recrutados para o parênquima
tecídual,onde são ativados para setomarem células com
função fagocítica, passando a ser chamadas de
macrófagos, onde podem ser fixas ou apresentarem
capacidadede deslocamento amebóide, podendo ainda,
em condiçõespatológicas, seapresentaremisoladas,com
padrãoepitelióide (quando agrupadas,semelhantemente,
a um colar) ou de células gigantes multinucleadas (fusão
de várias células), dependendo do desafio fagocíticoJ.
Além dosmacrófagosderivadosdosmonócitossanguíneos,
há uma população de células residentes que recebe
denominaçõesespecífi.cas,dependendodo tipo de tecido
onde sãoencontradas.
Macrófagos residentes são chamados células de
Kupffer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão,
osteoclastosno osso e micróglia no sistema nervoso. Os
macrófagos residentes possuem papéis fisiológicos
importantes, tais'como a absorção óssea pelos
osteoclastose, geralmente, participam na fase final do
processoinflamatório agudo, fagocitando patógenos(no
casode infecção), detritos celulares ou contribuindo para
o reparo tecidual através da liberação de citocinas que
induzem heovascularização ou recrutamento de
fibroblastos com formação subseqi.iente da matriz
extracelularl,18.
Existe,também,uma inter-relaçãoentrea atividade
demacrófagose a ativaçãode linfócitos durantea resposta
imune específica. Na maioria dos tecidos não neurais,
macrófagos são células apresentadoras de antígenos,
significando que as mesmas, ao expressarem antígenos
estl.anhosem suas membranas, estimulam linfócitos
específicos para os antígenos em questão. Linfócitos T
secretamcitocinas,asquaispodem ativar mais macrófagos,
portanto, amplificando a resposta imune. Finalmente,
macrófagos podem reconhecer, fagocitar e degradar
bactérias opsonizadas (envolvidas por proteínas do
complemento) duranteum processoinfeccioso. Portanto,
Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-.iunho 2007
macrófagos são asprincipais células efetoras da resposta
imune1,18.
Apesar da sua enorme importância fisiológica,
acredita-se que macrófagos podem causar lesão em
tecidos normais durante diversas condições patológicas,
entre as quais a doença de Gaucher, atrrite reumatóide,
tuberculose, malária cerebral, AIDS, arteriosclerose e
trauma da ME e do cérebro1,18.O pressuposto que
consolida estaidéia é que macrófagospossuemum grande
número de enzimas extremamente lesivas dentro de seus
lisossomas (por exemplo, proteases neutras,
metaloproteinasese elastases)e essasenzimas podem ser
liberadas para o parênquima tecidual intacto durante a
atividade destas células, causando degradação de
colágeno, elastina e fibrina9,!0,11,13,19,
Macrófagos podem liberar citocinas inflamatórias
(por exemplo, FNT-a), radicais livres (e.g, radicais
hidroxiJa) e NO, os quais podem mediar a lesão tecidual
relacionada à respostainflamatória'!8,!9.
Monócitos são recrutados para o SNC em
condiçõespatológicasagudas,tais como acidentevascular
cerebral, trauma cerebral e da medula espinaI9,2°e
condições neurodegenerativas crônicas como esclerose
múltipla21,22.No parênquima do SNC, os monócitos se
diferenciam, são ativados e se tomam macrófagos. Esse
fenômeno envolve alteraçõesmorfológicas e o aumento
da expressãode diversos receptoresde membranas,entre
os quais alguns antígenosna membrana2!,22 de lisossomas
e o receptor C3 do complemento23. Durante trauma
cerebral e da medula espinhal, o pico de recrutamento de
macrófagos é em tomo de 3 dias, portanto mais lento
quando comparado a tecidos não neurais7,9,20,24.
Como uma espécie de efeito colateral de suas
atividadesnormais,acredita-seque macrófagose micróglia
ativados possamcontribuir para exacerbaçãoda lesão no
SNC durante condições patológicas neurais7,9,20,24.
Demonstrou-se que a depleção do recrutamento de
macrófagos com pó de sílica13ou clodronato9 diminui a
área de lesão secundária e melhora o prognóstico de
recuperação motora após lesão da medula espinhal em
roedores.Injeção intraperitonealde pó de sílica induz uma
forte respostainflamatórialocal,tomandomonócitosmenos
disponíveis em outros tecidosl3. Por sua vez, os animais
que receberam injeção de clodronato apresentaram
melhora das funções motoras acompanhadas por
diminuição da cavitação no eixo rostrocaudal, além de
regeneraçãoaxonal9.
Além disso,relatou-seque a injeção de altas doses
do anti-inflamatório metilprednisolonaproduz diminuição
da área de lesão secundária e induz maior recuperação
motora em ratos submetidos à lesão da medula
espinhaI25,26.Essadroga, hoje utilizada para o tratamento
31
de sereshumanos que sofreram lesão aguda da ME, tem
seusefeitos neuroprotetoresexplicadospor suasaçõesanti-
inflamatórias e por seusefeitos anti-oxidantes15,26.
Nas condições experimentais relatadas acima,
macrófagos derivados da cor..ente sanguinea parecem
contribuir para a degeneraçãoneuronal secundária, após
lesão da medula espinhal, provavelmente, pela liberação
de citocinas inflamatórias, radicais livres, enzimas
proteolíticas e aminoácidos excitatórios (e.g, quinolinato )
ou mesmo através da secreção de inibidores de
regeneração. Concentrações elevadas de neurotoxinas
inflamatórias e citocinas sãoencontradasapósLME, onde
os ma,crófagos podem estar associados na síntese e
liberação da maior palie dessasmoléculas17.18.
Apesar das evidências experimentais descritas
acima favorecerema noção de que macrófagoscontribuem
para degeneração neural; em certas condições
experimentais, estas células parecem, também, estar
envolvidas em processosneuroregenerativos.
Leibovich & Ross (1975)29 primeiramente
sugeriram quê macrófagos poderiam participar do
fenômenode cicatrizaçãodurantelesãofeita com um bisturi
na pele dQrsalde porquinhos da Índia. Após a efetivação
da lesão experimental, estes autores causaram
monocitopenia (diminuição dos níveis de monócitos
sanguíneos) com injeçã~ subcutânea de acetato de
hidrocortisona e com a utilização de um anticorpo
antimacrófagos.Usando esteprocedimento,com uma série
de grupos controles apropriados, estes autores
demonstraram que nos animais monocitopênicos e com
depleçãode macrófagos,os níveis de fibrina foran1elevados
e que ~ etiminação de rmrina, neutrófilos e detritos do
processo lesivo foi retardada. O aparecimento e a
proliferação defibroblastos durante o desenrolar da lesão
foram mais lentos nos animais com depleção de
inacrófagos. Baseados nesses resultados, os mesmos
autoressugeriramum papel fundamental para macrófagos
durante a fase de cicatrização de lesões feitas por bisturi
em porquinhos da Índia.
No SNC, existem evidências na literatura de que a
atividade pode ser benéfica aos processos de reparo e
regeneraçãoJo.O aparenteparadoxo levou alguns autores
a sugeriremque existeum conflito entre a inflamação que é
prejudicial aos mecanismos de manutenção, reparo e
regeneração do tecido neural e aquela necessária a estes
propósitos4.
Em uma revisão recente, Schwartz et al. (2001)4
relataram que macrófagos podem ser de fundamental
impo.rtânciapara os mecanismosde reparo e regeneração,
mas que no SNC a atividade destas células seria inibida
por um ambiente hostil à regeneração.Em outro estudo, a
aplicação local de macrófagos ativados derivados do
sistema nervoso periférico, à ME de ratos que sofreram
transecçãomedular,propiciou recuperaçãomotora parcial
nestesratos que, de outro modo, ficariam paraplégicos e a
recuperaçãofuncional manifestou-sepela aquisiçãoparcial
de atividade motoraJO.
Nos estudosmencionados acima, acredita-se que
a fagocitose de mielina sofrendo degeneração,bem como
a sínteseou indução da síntesede fatores de crescimento,
poderiam explicar o papeldos macrófagosnos mecanismos
de reparo e regeneração no SNC e SNp3°. Acredita-se
que a atividade inflamatória no SNC tenha sido restringida
durante o processo evolutivo, a fim de proteger o
parênquima neural de lesão subseqliente a uma resposta
inflamatória exacerbada4.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Existem diversas evidências na literatura que
mostram que, embora os mecanismos inflamatórios
participem dos fenômenosde reparaçãotecidual, também,
estãoenvolvidos em processosde degeneraçãosecundária
em doenças agudas e crônicas do SNC.

SUMMARY

INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE

Rafael Rodrigues I"IMA, Ana Maria Rabelo COSTA, Renata Duarte de SOUZA e Walace GOMES-LEAL

Objective: to describe the performance of the il?flammatol}' process in neurodegenerative disease, with emphasis
in the two main involved cellular type.s: neutrophil and macrophage. Method: through bibliographical .search in
the databases PUBMED/ MEDLINE. Final Considerations: diverse evidences in literature exi.s't showing that even
so the inflammatory mechani,sm,sparticipate of the phenomena qf tecidual repairing, also are involved in proce.sses
of .s'econdary degeneration in acute and chronic disease of the central nervous system.

KEY WORDS: neutrophils, macrophages, neurodegeneration.

32 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007

REFERÊNCIAS

I. ABBAS,A.K.; JANEWA Y; Ç.A., JR. Immunology: Improving on Nature in the Twenty-First Century. Cell2000; 100: 129-138.
2: GOMES-LEAL, W. Injlamação Aguda, Resposta Glial e Degeneração Axonal em um Modelo de Excitotoxicidade na Medula
Espinhal. 20D2. 197f. Tese (Pós-Graduação em Ciências Biológicas -Área de concentração em Neurociências) -Centro de
Ciêricias Biológicas, Uni~ersidade Federal do Pará, Belém, 2002.
3. WYSS-CORA Y, T.; MUCKE, L. Inflammation in Neurodegenerative Disese -a DoubleEdged Sword. Neuron 2002; 35:419-432.
4. SCHWARTZ, M.; MOALEM, G. Beneficial Immune Activity after Cns Injury: Prospects for Vaccination. Journal of
Neuroimmunology2001; 113:185-192.
5. MATYSZAK, M.K. Inflammation in the Cns: Balance between Immunological Privilege and Immune Responses. Progress in
Neurobiology 1998; 56:19-35.
6. BOLTON,
in Juvenile andAdultRats. Experimental Neurology 1998; 154:231-240.
7. SCHNELL, L.; FEARN, S.; KLASSEN, H.; SCHWAB, M.E.; PERRY, V.H. Acute Inflammatory Responses to Mechanical Lesions in
the Cns: Differences betweenBrain and Spinal Cord. European Journal ofNeuroscience 1999; 11:3648-3658.
8. , GOMES-LEAL, W.; CORKILL, D.J .; PICANÇO-DINIZ, C. W. Systematic Analysis of Axonal Damage and Inflammatory Response
in DifferentWhite MatterTracts ofAcutely Injured Rat Spinal Cord. Brain Research 2005; 1066:57-70.
9. POpOVICH, P.G.; GUAN, Z.; WEI, P.;HUITlNGA, I.; VAN ROOIJEN, N.; STOKES, B. T. Depletion ofHematogenous Macrophages
Promotes Partial Hindlimb Recovery and Neuroanatomical Repair after Experimental Spina1 Cord Injury. Experimental Neurolog}'
1999; 158:351-365.
10.
inthe Contused Rat Spinal Cord. Journal ofNeuropathology and Experimental Neurology 2001; 60:676-685.
11. POPOVICH, P.G; GUAN, Z.; MCGAUGHY, V.; FISHER, L.; HICKEY, W.F.; BASSO, D.M. The Neuropathological and Behavioral
Consequences of Intraspinal Microglia1/Macrophage Activation. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology
, 2002;61:623-633.
12. GOMES-LEAL, W.; CORKlLL, D.J.; FREIRE, M.A.M.; PICANÇO-DINIZ, C. W.P.; PERRY, V.H. Astrocytosis, Microg1iaActiva
01igodendrocyte Degeneration and pyknosis Fo"owingAcute Spinal Cord Injury. Experimental Neurology 2004; 190:456-467.
13. BLIGHT, A.R. Effects ofSilica on the Outcome from Experimental Spinal Cord Injury: Implication ofMacrophages in Secondary
Tissue Damage. Neuroscience 1994; 60:263-273.
14. TAOKA, Y.; OKAnMA, K.; UCHIBA, M.; MURAKAMI, K.; KUSHIMOTO, S.;JOHNO, M.; NARUO, M.; OKABE, H";
TAKATSUKI, K. RoleofNeutrophils in Spinal Cordlnjury in the Rat. Neuroscience 1997; 79:1177-1182.
15. TAOKA, Y.; OKAnMA, K. Spinal Cord Injury in the Rat. Progre.S"sin Neurobiology 1998; 56:341-358.
16. TATOR, C.H.;FEHLINGS, M.G. Review ofthe Secondary Injury Theory ofAcute Spinal Cord Trauma with Emphasis on Vascular
Mechanisms. J~urnal ofNeurosurgery 1991; 75:15-26.
17. TRAVLOS, A.; ANTON, H.A.; WING, P.C. CerebrospinalFluid Ce" Count Following Spinal Cord Injury. Arch PhysMed Rehabil
1994;75:293-296.
18. GORDON, S. Macrophage Function Disorders. Encyclopedia qfLife ,S'ciences2001 ; 1: I-II.
19. HERMANN, G.E.; ROGERS, R.C.; BRESNAHAN, J.C.; BEATTIE, M.S. TumorNecrosis Factor-AlphaInduces Cfos and Strongly
,
Potentiates Glutamate-Mediated CellDeath in the Rat Spinal Cord. NeurobiologyofDisease 2001; 8:590-599.
20. CARLSON,S.L.;PARRlSH, M.E.;SPRlNGER, J.E.; DOTY,K.; DOSSETT, L. Acute Inflammatory Respon Spinal Cord Following
ImpactInjury. Experimental Neurology 1998; 151 :77-88.
21. DpKSTRA, C.D.; DOPP, E.A.; HUITINGA, I.; DAMOISEAUX, J.G. Macrophages in ExperimentalAutoimmune Diseases in the
Rat:AReview. Curentr Eyes Research 1992; 11:75-79.
22. TRAPP, B.D.; BO, L.; MORK, S.; CHANG,A. Pathogenesis ofTissue Injury in Ms Lesions. Journal qf,Veuroimmunology 1999;
98:49-56.
23. REID, D.M.; PERRY, V.H"; ANDERSSON, P,B.; GORDON, S. Mitosis andApoptosis ofMicroglia in Vivo Induced by an Anti-Cr3
Antibody Which Crosses the Blood-BrainBarrier. ,Veuroscience 1993; 56:529-533.
24. POPOVJCH, P.G.;WEI, P.; STOKES, B. T. Cellular Inflammatory Response after Spinal Cord Injury in Sprague-Dawley and Lewis
Rats. Journàl Compendido Neurology 1997; 377:443-464.
25. BRACKEN, M.B. The Use ofMethylprednisolone. Journal of,Veurosurgery 2000; 93 :340-341.
26. BRACKEN, M"B. Methylprednisolone and Spinal Cord Injury. Journal ofNeurosurgery 2002; 96: 140-142.
27. YAM; P.S.; PATTERSON, J.; GRAHAM, D.I.; TAKASAGO, T.; DEWAR, D.; MCCULLOCH, J. Topographical and Quantitative
Assessment ofWhite Matter Injury Following a Focal Ischaemic Lesion in the Rat Brain. Brain Research 1998; 2:315-322.
28. STREIT, W.J.;SEMPLE-ROWLAND, S.L.;HURLEY, S.D.; MILLER,R.C.; POPOVICH, P.G; STOKES,B. T. Cytokine MrnaProfiles
in Contused Spinal Cord andAxotomized Facial Nucleus Suggest a Beneficial Role for Inflammation and Gliosis. Experimental
Neurology 1998; 152:74-87.
29. LEIBOVICH, S.J.; ROSS, R. The Role ofthe Macrophage inWound Repair.A Study with Hydrocortisone andAntimacrophage
Serum.AmericanJournalofPathology 1975; 78:71-100.
30. RAPALINO, O.; LAZAROV-SPIEGLER, 0.; AGRANOV; E.; VELAN, GJ.; YOLES,E.;FRA1DAKIS, M.; SOLOMON, A.; GEPSTEIN,
R.; KATZ, A.;BELKIN, M.; HADANI, M"; SCHWARTZ, M. Implantation ofStimulated Homologous Macrophages Results in
Partial Recovery ofParaplegic Rats. Nature Medicine 1998; 4:814-821.

Revista Paraense de Medicina V.21 (2) abril-junho 2007 33

Endereço para correspondência
Rafael Lima
Conjunto Panorama XXI Quadra 31 Casa 17
Nova Marambaia CEP 66625-01 Q Belém -Pará -Brasil
Tel: (91) 8137-0833 e.mail: rafalima@ufpa.br

34 Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007

 Marcia de Miguel, Durval Campos Kraychete, Roberto José Meyer Nascimento

ARTIGO DE REVISÃO
ISSN 1677-5090
© 2010 Revista de Ciências Médicas e Biológicas

O sistema imunológico na dor neuropática: uma revisão

The immune system in neuropathic pain: a review

Marcia de Miguel1 Durval Campos Kraychete2, Roberto José Meyer Nascimento3

1
Mestranda em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas – ICS/UFBA; 2Professor Adjunto de Anestesiologia –
Fac.de Medicina/UFBA; 3Professor Titular de Imunologia – ICS/UFBA

Resumo
Introdução: A dor neuropática representa uma condição debilitante e, na maior parte das vezes, difícil de tratar. A
compreensão de seus mecanismos fisiopatológicos e a disponibilidade de tratamentos efetivos ainda representa um
desafio aos especialistas. Evidências recentes têm demonstrado que o sistema imunológico desempenha um importante
papel no aparecimento e na perpetuação da dor neuropática. Objetivo: Revisar a literatura sobre a relação entre a dor
neuropática e o sistema imunológico. Metodologia: Foi realizada busca na base de dados Medline de artigos de revisão
publicados nos últimos dez anos, utilizando os termos “neuropathic pain” e “immune system”. Os artigos selecionados
foram analisados e novas buscas foram realizadas através das referências bibliográficas. Resultado: As evidências
mostraram uma intensa relação entre a gênese e manutenção da dor neuropática e o sistema imunológico, abrangendo
células e mediadores pró-inflamatórios. Conclusão: Ainda há muito que se esclarecer sobre o papel do sistema imunológico
na dor neuropática, no entanto, nos últimos dez anos, as pesquisas sobre essa interação produziram destacado
conhecimento que pode subsidiar a busca por tratamentos mais efetivos.
Palavras-chave: Dor. Sistema Imunológico.

Abstract
Introduction: Neuropathic pain is a debilitating condition and, in most cases, difficult to treat. Understanding its
pathophysiological mechanisms and the availability of effective treatments still represents a challenge to experts. Recent
evidence has shown that the immune system plays an important role in the onset and perpetuation of neuropathic pain.
Objective: The purpose of this article is to review the literature on the relationship between neuropathic pain and immune
system. Methodology: Search was performed in database Medline for review articles published in the last ten years,
using the terms “neuropathic pain” and “immune system”. The articles chosen were analysed and new searches were
performed using references. Result: the evidence showed an intense relationship between the onset and maintenance
of neuropathic pain and the immune system, including inflammatory mediators and cells. Conclusion: there is still a lot
to clarify the role of the immune system in neuropathic pain, however, over the past ten years, the research on this
interaction produced highlighted knowledge that could help in the search for more effective treatments.
Keywords: Pain.Immune System.

INTRODUÇÃO
O conhecimento sobre o caminho do estímulo
doloroso da periferia até o sistema nervoso central,
ativando os núcleos corticais e originando as diversas
dimensões da dor, desenvolveu-se substancialmente
nas últimas décadas. No entanto, quando se trata da
dor crônica, a limitação dos tratamentos disponíveis
indica que ainda temos que aprimorar esse conheci-
mento.
A dor desempenha um importante papel
fisiológico de proteção frente a um estímulo danoso ou
nocivo, tornando-se essencial à sobrevivência
(MACHELSKA, 2011). Na dor neuropática, iniciada por
lesões ou doenças que afetam o sistema somato-
sensitivo, as propriedades fisiológicas normais do nervo
se perdem e dá-se origem a condições de difícil
Recebido em 29/06/2012; revisado em 20/08/2012.
Correspondência / Correspondence: Secretaria do Programa de
Pós-graduação Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas.
Instituto de Ciências da Saúde. Universidade Federal da Bahia.
Av. Reitor Miguel Calmon s/n - Vale do Canela. CEP 40.110-100.
Salvador, Bahia, Brasil. Tel.: (55) (71) 3283-8959, Fax: (55) (71)
3283-8894. E-mail - ppgorgsistem@ufba.br
tratamento. A dor neuropática pode acometer o sistema
nervoso central (lesão medular, esclerose múltipla)
tanto quanto o periférico (neuropatia diabética, herpes
zoster, amputações (BARON, 2006). A dor neuropática
pode persistir mesmo após a resolução da causa inicial
e tornar-se mais que um sintoma, uma doença. Além do
sofrimento físico, a dor crônica frequentemente
desencadeia depressão, ansiedade, falta de motivação
e prejuízos nas atividades laborativas e sociais (MACHEL-
SKA, 2011). As alterações neuronais responsáveis pela
dor neuropática também são bem conhecidas e
englobam a geração de impulsos ectópicos, o
brotamento de fibras nervosas degeneradas em locais
não usuais, o brotamento de fibras do sistema nervoso
periférico simpático, a diminuição da atividade ou perda
dos neurônios inibitórios, a intensificação da atividade
facilitadora descendente e a diminuição da atividade
inibitória descendente da transmissão dolorosa
(LEONARD et al., 2009). Essas alterações são
acompanhadas por mudanças na síntese de
neurotransmissores e na expressão e na sinalização
de receptores e canais iônicos, levando à sensibilização

228 R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
 O sistema imunológico na dor neuropática: uma revisão
periférica e central, que se caracteriza pela diminuição
do limiar doloroso e aumento da resposta aos estímulos
centrais e periféricos (MACHELSKA, 2011). As alterações
estruturais e químicas das fibras nervosas não são as
únicas responsáveis pela perpetuação da dor
neuropática. Por algum tempo se considerou que os
mediadores inflamatórios produzidos pelas células
imunológicas poderiam contribuir para a persistência
da dor, porém evidências dessa relação emergiram
apenas recentemente (MARCHAND, PERRETTI, McMAHON,
2005), indicando uma comunicação entre os sistemas
imunológico e nervoso (SAFIEH-GARABEDIAN et al., 2002).
A interferência das células imunológicas no processo
de inflamação, caracterizado por calor, rubor, edema e
dor, há muito foi compreendida e, a partir de então, os
antiinflamatórios passaram a fazer parte do arsenal
terapêutico com sucesso. No entanto, dados mais
recentes indicam que tais células podem desempenhar
um importante papel na modulação da dor associada a
lesões em nervos periféricos e no sistema nervoso
central (MARCHAND, PERRETTI, McMAHON, 2005). A lesão
inicial de uma fibra nervosa também obedece à cascata
inflamatória que resulta no aumento da perfusão local,
no aumento da permeabilidade capilar e na
concentração e ativação das células imunológicas
inatas. No entanto, substâncias imuno-ativas liberadas
no local da lesão podem iniciar uma reação imunológica
sistêmica pela ativação das células da micróglia e os
astrócitos, células gliais localizadas na medula
espinhal e no cérebro, que parecem ter grande
importância na nocicepção (VALLEJO et al., 2010).
2 PRINCIPAIS TIPOS CELULARES ENVOLVIDOS
Mastócitos
Os mastócitos são importantes iniciadores e
efetores da imunidade inata (GALLI, NAKAE, TSAI, 2005).
Existe uma população residente nos nervos periféricos
que sofre degranulação no local da lesão nervosa (ZUO
et al., 2003). Os grânulos contêm mediadores como
histamina e citocinas, que são capazes de sensibilizar
e ativar neurônios (GALLI, NAKAE, TSAI, 2005). Em animais
submetidos à ligadura parcial do nervo ciático, ocorre
maciça degranulação no local da lesão (SMITH ET al.,
2007). Evidências sugerem que a degranulação dos
mastócitos pode causar o aparecimento da dor
neuropática uma vez que, em animais submetidos à
ligadura parcial do nervo isquiático, houve a supressão
do desenvolvimento da dor neuropática, bem como a
redução de macrófagos e neutrófilos no local da lesão
com a estabilização dos mastócitos com cromoglicato
de sódio (ZUO et al., 2003). Assim como o bloqueio dos
receptores histaminérgicos 1 e 2 (ZUO et al., 2003),
injeções intraperitoneais únicas ou repetidas de
antagonista do receptor histaminérgico 4, iniciadas
após a lesão nervosa, conseguiram reverter a alodínia
mecânica após ligadura parcial do nervo ciático e após
lesão por constrição crônica. Por outro lado, injeções
repetidas do mesmo antagonista, aplicadas na pata de
ratos antes da lesão nervosa, potencializaram
discretamente a hiperalgesia mecânica produzida por
ligadura parcial do nervo ciático (SMITH et al., 2007).
Dessa forma, sugere-se que os mastócitos contribuem
para a hiperalgesia neuropática pela liberação de
R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
histamina e outros mediadores como, citocinas pró-
inflamatórias, e pelo recrutamento de outras células
imunológicas também secretoras dessas citocinas
(MACHELSKA, 2011).
Neutrófilos
A invasão do nervo danificado por neutrófilos
ocorre entre 24 e 72 horas (LABUZ et al., 2009; PERKINS,
TRACEY, 2000; ZUO et al., 2003). Os neutrófilos se mantêm
concentrados no local da lesão e não se observa a
invasão nos nervos intactos. A depleção de neutrófilos
circulantes no momento da lesão reduziu o
aparecimento da dor neuropática, porém não conseguiu
reverter o quadro já instalado, sugerindo que os
neutrófilos estão mais envolvidos na indução que na
manutenção da dor neuropática (PERKINS, TRACEY, 2000).
Macrófagos
Os macrófagos são encontrados nos nervos
danificados após transecção completa, lesão por
constrição crônica e ligadura parcial do nervo isquiático
(3, ROOIJEN, TRACEY, 2000; LABUZ et al., 2009). A injeção
intravenosa de condronato, iniciada no momento da
lesão nervosa, reduziu em 30% o número de macrófagos
no nervo lesionado, atenuando discretamente a
hiperalgesia térmica após a ligadura parcial do nervo
isquiático (LIU, ROOIJEN, TRACEY, 2000). No entanto, em
outro estudo não foi observada a redução da alodínia
mecânica após a injeção intraperitoneal de um
bloqueador da ativação de macrófagos denominado CNI-
1493 ou após a aplicação intravenosa de condronato,
ambos administrados antes da lesão nervosa produzida
por ligadura do nervo espinhal (RUTKOWSKI et al., 2000).
Além disso, a aplicação direta de macrófagos ativados
e inativados em um nervo intacto não induziram alodínia
mecânica, sugerindo um papel limitado dos macrófagos
no aparecimento da dor neuropática (RUTKOWSKI et al.,
2000). Essas inconsistências podem refletir diferenças
no envolvimento dos macrófagos nos mecanismos
subjacentes à hiperalgesia e à alodínia, ou até mesmo
discrepâncias entre as metodologias dos estudos
(MACHELSKA, 2011). Dessa forma, sugere-se que os
macrófagos podem estar relacionados ao aparecimento
da dor neuropática, provavelmente envolvendo diversos
mecanismos, incluindo a liberação de mediadores
pronociceptivos. Em uma posição especial entre a
resposta inflamatória adaptativa e o sistema
imunológico, os macrófagos são um alvo na tentativa
de se estabelecer as interações neuroimunológicas
associadas à dorneuropática (MACHELSKA, 2011).
Linfócitos T
Os linfócitos T constituem-se na população de
linfócitos responsáveis pela mediação da imunidade
celular. A identificação de linfócitos T no local da lesão
nervosa em diversos estudos em animais sugere o
envolvimento dessas células na gênese da dor
neuropática (THACKER et al., 2007). Em ratos
congenitamente atímicos, com ausência de linfócitos T,
observou-se a atenuação da alodínia e da hiperalgesia
mecânicas e térmicas (MOALEM, XU, YU, 2004). Um estudo
recente também mostrou a redução da alodínia
mecânica em camundongos nocauteados para linfócitos
229
 Marcia de Miguel, Durval Campos Kraychete, Roberto José Meyer Nascimento
T funcionais e submetidos à lesão do nervo ciático com
preservação do ramo sural (COSTIGAN et al., 2009). No
entanto, por conta da heterogeneidade dos linfócitos
T, com subpopulações de auxiliares (CD4) e citotóxicos
(CD8), subdivididas em tipo 1 e tipo 2, de acordo com o
perfil de citocinas expressas, o papel dessas células
na dor neuropática ainda não parece muito claro. A
transferência de linfócitos T auxiliares do tipo 1,
produtores de citocinas pró-inflamatórias, aumentou a
dor em ratos atímicos submetidos à lesão por constrição
crônica. Por outro lado, a transferência de linfócitos T
auxiliares tipo 2 produziu uma discreta redução da dor
(MOALEM, XU, YU, 2004). Outro estudo mostrou a
ausência da alodínia mecânica em camundongos
deficientes em linfócitos T e a discreta diminuição da
alodínia mecânica em camundongos deficientes em
linfócitos T CD4. Vale destacar que tanto a ausência de
alodínia no grupo de deficientes em linfócitos T
(observada entre cinco a 14 dias após a lesão) quanto a
redução da hipersensibilidade nos animais com
ausência de linfócitos T CD4 (observada entre 14 e 21
dias após a lesão) não parecem relacionar-se com a
expressão dos linfócitos T (CAO, DELEO, 2008). Baseado
nesses e outros achados, parece que a redução da
hipersensibilidade não está associada somente à
ausência dos linfócitos T (CAO, DELEO, 2008).
Recentemente foi observada a ausência de correlação
entre o limiar mais elevado de sensibilidade mecânica
e a expressão temporal de linfócitos T em camundongos
com imunodeficiência combinada grave após lesão por
constrição crônica (LABUZ et al., 2010). Dessa forma, os
estudos mostram que a deficiência de linfócitos T,
independente da espécie animal ou linhagem, modelo
de dor neuropática ou tipo de teste para dor, resulta na
diminuição da dor. No entanto, os efeitos geralmente
são moderados e não parecem ser exclusivamente
atribuíveis à ausência dos linfócitos T, mas
provavelmente às alterações secundárias relacionadas
à deficiência genética dessa célula, como por exemplo,
a expressão de outros tipos celulares.
Células da glia
As modificações periféricas ocorridas após a
lesão nervosa produzem um meio inflamatório que pode
causar a ativação da microglia e dos astrócitos na
medula espinhal e no encéfalo. Tal ativação parece ter
um importante papel na gênese da dor neuropática. As
células da glia, também chamadas de neuroglia,
formam, juntamente com os neurônios, o sistema
nervoso, e são responsáveis pela nutrição, proteção e
isolamento dos neurônios do sistema nervoso central.
Algumas delas também modulam a neurotransmissão
nas sinapses. As células gliais constituem 70% das
células no sistema nervoso central e se subdividem em
microglia, que representam 5% a 10% da neuroglia, e
macroglia, que inclui astrócitos e oligodendrócitos
(VALLEJO et al., 2010). Astrócitos e microglia
desempenham um importante papel no aparecimento,
propagação e potencialização da dor neuropática
(McMAHON, CAFFERTY, MARCHAND, 2005, RAGHAVENDRA,
TANGA, DELEO, 2004). Apesar de a microglia se distribuir
de forma homogênea no sistema nervoso central,
somente as células gliais localizadas na medula
230
espinhal são ativadas após uma lesão nervosa
periférica (VALLEJO et al., 2010). A ativação dessas células
produz alterações em marcadores de superfície e em
proteínas de membrana (RAGHAVENDRA, TANGA, DELEO
2004). Além disso, a ativação da microglia promove a
secreção de vários peptídeos sinalizadores, como
citocinas, fatores neurotróficos e quimiocinas, que
levam à ativação dos astrócitos vizinhos (WATKINS,
MILLIGAN, MAIER, 2003). Uma vez ativados, os astrócitos
sofrem hipertrofia, se proliferam e aumentam a
expressão de marcadores de ativação específicos, o que
promove a interação com o processo de apresentação
de antígenos aos linfócitos B e pode ajudá-los a cruzar
a barreira hematoencefálica (VALLEJO et al., 2010). A
interleucina-1beta (IL-1 beta) e possivelmente a
interleucina 18 (IL-18), secretadas pela microglia ativada,
ligam-se aos receptores na membrana do astrócito,
induzindo uma série de eventos que termina com a
ativação da célula (MIYOSHI et al., 2008). O receptor toll-
like (TLR), expresso na microglia, pode desencadear a
síntese de IL-18, via ativação da proteína cinase
ativadora de mitógeno p38 (p38MAPK), conhecida por
induzir a expressão de citocinas inflamatórias tais como
IL-1 beta e IL-6. Esses eventos intracelulares resultam
na secreção de IL-1 beta, IL-6 e fator de necrose tumor á
(TNF- alfa) pelos astrócitos, bem como na expressão da
óxidonitrícosintetase (NOS), o que ajuda a propagar
ainda mais a resposta inflamatória e prolongar o estado
de dor (MIYOSHI et al., 2008). Os astrócitos ainda são
responsáveis pela desativação da atividade
glutamaérgica e, opostamente, pela síntese de
glutamato utilizando a glicose. O glutamato, que é o
principal neurotransmissor excitatório do sistema
nervoso central, está aumentado nocorno dorsal da
medula espinhal na dor crônica. Ainda, a enzima
piruvatocarboxilase, envolvida na síntese de glutamato,
é expressa apenas nos astrócitos, mas não nos
neurônios. O glutamato ativa vários receptores de
membrana, entre eles o receptor ionotrópico N-metil-
D-aspartato (NMDA), que tem papel crucial na
sensibilização dos neurônios nociceptivos e na ativação
dos astrócitos por meio do influxo do íon cálcio (Ca 2+ )
(VALLEJO et al., 2010). O influxo de Ca 2+ tem grande
importância na sinalização da dor, promovendo a
liberação de neurotransmissores e modulando a
excitabilidade da membrana celular (HOGAN, 2007). A
ativação da microglia e dos astrócitos após uma lesão
nervosa periférica envolve a liberação, pelos neurônios,
de neurotransmissores como a proteína relacionada
geneticamente à calcitonina (CGRP), a substância P, o
glutamato o ácido gama-aminobutírico (GABA), a
serotonina e o trifosfato de adenosina (ATP). No entanto,
ainda não está claro por qual o mecanismo exato pelo
qual essa ativação ocorre. Uma possibilidade seria que
os mediadores químicos como a substância P, o CGRP, o
óxido nítrico, o ATP e o glutamato liberados no momento
da lesão nervosa poderiam ser transportados através
ou entre os neurônios aferentes, não somente afetando
a transmissão sináptica, mas também ativando as
células da glia (GUO et al., 2007; VALLEJO et al., 2010). O
ATP liberado pelos neurônios aferentes causaria a
migração e a ativação da microglia num raio de 50 a
100µm, produzindo o aumento intracelular de Ca2+ e do
R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
 O sistema imunológico na dor neuropática: uma revisão
fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), que
resulta na ativação do fator nuclear kappa B (NK-kB), e,
por conseguinte, na expressão de agentes pró-
inflamatórios. O ácido nítrico também apresenta essa
ação sobre o NK-kB. A substância P causaria a ativação
das células gliais por meio da ativação dos receptores
para neurocinina-1 (NK-1) e outros mediadores, como
ATP e glutamato, as ativariam pela interação com
receptores de membrana específicos (GUO et al., 2007;
BRAHMACHARI, FUNG, PAHAN, 2006). Outro possível
mecanismo seria as alterações nas concentrações de
íons nos meios intra e extracelular, como a elevação de
K+, resultando na despolarização da membrana e na
ativação dos astrócitos (HANSSON, 2006). A ativação de
astrócitos supra-espinhais pode potencializar a dor
neuropática pela ativação das células da glia por vias
descendentes. A migração de macrófagos periféricos,
permitida pelo aumento da permeabilidade da barreira
hematoencefálica após uma lesão neuronal, poderia
estar associada à proliferação dessas células e posterior
diferenciação em células gliais ativadas no encéfalo
(CAO, DELEO, 2008).
Mediadores pró-inflamatórios
A dor neuropática originada da lesão nervosa
periférica resulta no aumento da excitabilidade dos
neurônios como conseqüência da sensibilização.
Estuda-se se esta sensibilização ocorre nos comparti-
mentos periféricos ou centrais do sistema nervoso, ou
ambos. Estudos apoiam a hipótese de que o micro-
ambiente inflamatório e a liberação de media-dores,
em vez da lesão nervosa, são fundamentais para o
desenvolvimento da dor neuropática. Tais mediadores
incluem os eicosanoides, serotonina, neurotrofinas,
citocinas, quimiocinas e espécies reativas de oxigênio
(LEUNG, CAHILL, 2010). Esses mediadores não são
originados exclusivamente das células do sistema
imune/inflamatórias, mas também das células de
Schwann e das células da glia da medula espinhal
(THACKER et al., 2009).
Citocinas
Dentre as citocinas pró-inflamatórias associadas
à dor neuropática, as mais estudadas são IL-1beta, IL-6
e TNF- alfa.
Interleucina1beta
A IL-1beta é uma potente citocina pró-
inflamatória e sua expressão é regulada para cima após
a lesão nervosa (SCHAFERS et al., 2001). Os receptores
dessa citocina (IL-1R) são encontrados no sistema
nervoso central e periférico e a interação citocina/
receptor induz uma cascata de eventos intracelulares
que envolve a expressão de outra citocina pró-
inflamatória, a IL-6, a p38MAPK e o NFêB, responsáveis
pela indução da expressão do gene da ciclooxigenase-
2 (COX-2) e da fosfolipase A2 tipo II, o que produz a
sensibilização dos nociceptores (VALLEJO et al., 2010).
Na periferia, a IL-1beta resulta em hiperalgesia
prolongada e alodínia após administração intraplantar
(THACKER et al., 2007), intraperitoneal e intraneural
(ZELENKA, SCHAFERS, SOMMER, 2005).
R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
Interleucina6
A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares,
células endoteliais, fibroblastos e outras células em
resposta a IL-1beta, TNF-alfa e prostaglandinas. Central-
mente, a IL-6 é produzida por neurônios, astrócitos e
microglia (VALLEJO et al., 2010). Experimentos em
animais produziram evidências de que a IL-6 está
envolvida nos mecanismos da dor neuropática,
mostrando uma correlação entre a alodínia mecânica e
o aumento da imunorreatividade da IL-6 no local da
lesão nervosa (THACKER et al., 2007). Observou-se
também o aumento do RNAm da IL-6 no gânglio da raiz
dorsal após lesão por constrição crônica (MURPHY et
al., 1999). Camundongos nocauteados para IL-6
apresentam diminuição da expressão da substância P
no gânglio da raiz dorsal e no corno posterior da medula
espinhal, bem como a atenuação da hiperalgesia
térmica e da alodínia mecânica, quando comparados
com camundongos selvagens após lesão por contrição
crônica. Após ligadura do nervo espinhal, também foi
observado aparecimento tardio de alodínia mecânica
em camundongos nocauteados para IL-6, o que foi
correlacionado à diminuição do brotamento de ramo
adrenérgico (THACKER et al., 2007). No entanto, não foi
observada alteração quanto à alodínia térmica. Com
um efeito excitatório direto sobre os neurônios
nociceptivos, o brotamento de ramos adrenérgicos
induzidos pela IL-6 pode ser outro mecanismo pelo qual
a IL-6 contribui para a produção da dor neuropática. Em
oposição, foi demonstrado que a administração de IL-6
tem efeitos antinociceptivos (FLATTERS, 2004). A
aplicação espinhal de IL-6 induz a inibição dose-
dependente de resposta neuronal após ligadura do
nervo espinhal (THACKER et al., 2007), sugerindo o caráter
bimodal da IL-6 na dor neuropática.
Fator de necrose tumoral alfa
TNF-alfa inicia a cascata de ativação de várias
citocinas e fatores de crescimento, parecendo estar
diretamente envolvido no desenvolvimento de dor em
muitos modelos de lesão nervosa. Tanto o RNAm quanto
o próprio TNF- alfa estão regulados para cima no local
da lesão nervosa e o TNF-alfa é transportado axonal-
mente e acumulado nos neurônios sensoriais de
pequeno e grande calibre do gânglio da raiz dorsal após
lesão por constrição contínua LEUNG, CAHILL, 2010. Além
disso, os receptores para TNF-alfa foram encontrados
nas células do gânglio da raiz dorsal e em nervos
lesionados (MACHELSKA, 2011). Após lesão por contrição
contínua e esmagamento, observou-se a expressão
aumentada dos receptores tipo 1 e 2 (THACKER et al.,
2007). A aplicação direta de TNF- alfa no nervo ciático
de roedores aumentou das descargas ectópicas nas
fibras aferentes (SORKIN et al., 1997) e a injeção
endotelial de TNF-alfa produziu compor-tamentos de
dor neuropática (LEUNG, CAHILL, 2010). Ainda, a
diminuição da sinalização do TNF- alfa atenuou a
hiperalgesia/alodínia após uma lesão nervosa em
vários modelos experimentais (THACKER et al., 2007). O
efeito do TNF- alfa sobre os neurônios do gânglio da
raiz dorsal parece ser mediado direta ou indiretamente
pela fosforilação da p38MAPK, que pode mediar a
231
 Marcia de Miguel, Durval Campos Kraychete, Roberto José Meyer Nascimento
alodínia mecânica pela modulação dos canais de sódio
resistentes à tetrodotoxina (LEUNG, CAHILL, 2010).
Quimiocinas
As quimiocinas constituem uma subfamília das
citocinas e apresentam um duplo papel imunológico
de quimiotaxia durante a inflamação e de direcionamen-
*to das células células-tronco hematopoiéticas para
seu desenvolvimento e diferenciação (VALLEJO et al.,
2010). Numerosos estudos em animais têm demonstrado
uma regulação para cima dos receptores para as
quimiocinas CX3CR1 ou CCR2, bem como da quimiocina
CCL2 em tecidos neurais após uma lesão (VALLEJO et al.,
2010). Camundongos nocauteados para CCR2 não
desenvolveram hiperalgesia mecânica após lesão por
ligadura do nervo ciático. Ainda, a ação de quimiocinas,
como SDF-1á/CXCL12, sobre os neurônios e os astrócitos
parece afetar a liberação de glutamato, interferindo na
excitação do neuronal (VALLEJO et al., 2010).
Fatores neutróficos
Os fatores neurotróficos regulam a sobrevivência,
o crescimento e a manutenção dos neurônios. Com
relação à dor neuropática, o fator de crescimento
neuronal (NGF) tem sido o mais estudado. Níveis
elevados de NGF aumentam a expressão de substância
P e de CGRP (VALLEJO et al., 2010). Estudos em animais e
humanos têm demonstrado que a hiperalgesia térmica
e a alodínia mecânica estão ligadas a níveis elevados
de NGF. Uma mutação no receptor tirosina cinase de
alta afinidade ao NGF (trkA) levou à insensibilidade
congênita à dor (THACKER et al., 2007). O NGF produz
sensibilização de nociceptores diretamente, após a
ativação de trkA, e indiretamente, com a mediação de
outras células periféricas. Os mecanismos diretos
envolvem a alteração de expressão genética e a
regulação pós-tradução de receptores e canais iônicos,
incluindo o receptor potencial transitório vaniloide tipo
I (TRPV1) e os canais de sódio resistentes à tetrodotoxina
(THACKER et al., 2007).
CONCLUSÃO
Apesar de todo o conhecimento produzido nos
últimos anos, muitos aspectos da interação entre o
sistema imunológico e a dor neuropática ainda
precisam ser esclarecidos. A elucidação de tais
mecanismos pode desvendar um caminho possível para
tratamentos mais efetivos direcionados ao sistema
imunológico.
REFERÊNCIAS
BARON, R. Mechanisms of disease: neuropathic pain: a clinical
perspective. Nat Clin Pract Neurol, London, v. 2, n. 2, p. 95-106,
2006.
BRAHMACHARI, S.; FUNG, Y. K.; PAHAN, K. Induction of glial fibrillary
acidic protein expression in astrocytes by nitric oxide. J Neurosci,
Baltimore, v. 26, n. 18, p. 4930-4939, 2006.
CAO, L.; DELEO, J. A. CNS-infiltrating CD4? T lymphocytes contribute
to murine spinal nerve transection-induced neuropathic pain. Eur
J Immunol, Weinheim, v. 38, n. 2, p. 448–458, 2008.
COSTIGAN, M. et al. T-cell infiltration and signaling in the adult
dorsal spinal cord is a major contributor to neuropathic pain-like
232
hypersensitivity. J Neurosci, Baltimore, v. 29, n. 46, p. 14415–22,
2009a.
FLATTERS, S.J.; FOX, A. J.; DICKENSON, A. H. Nerve injury alters the
effects of interleukin-6 on nociceptive transmission in peripheral
afferents. Eur J Pharmacol, Amsterdam, v. 484, n. 2-3, p. 183–91,
2004.
GALLI, S. J.; NAKAE, S.; TSAI, M. Mast cells in the development of
adaptive immune responses. Nat. Immunol, New York, v. 6, n. 2, p.
135-42, 2005.
GUO, W. et al.Glial-cytokine neuronal interactions underlying the
mechanisms of persistent pain. J Neurosci, Baltimore, v. 27, n.
22, p. 6006-18, 2007.
HANSSON, E. Could chronic pain and spread of pain sensation be
induced and maintained by glial activation? ActaPhysiol, Oxford,
v.187, n. 1-2, p.:321-7, 2006.
HOGAN, Q. H. Role of decreased sensory neuron membrane
calcium currents in the genesis of neuropathic pain. Croat Med J,
Zagreb, v. 48, n. 1, p. 9-21, 2007.
LABUZ, D. et al. Immune cell-derived opioids protect against
neuropathic pain in mice. J Clin Invest, New Haven, v. 119, n.2, p.
278-86, 2009.
LABUZ, D. et al. T lymphocytes containing beta-endorphin
ameliorate mechanical hypersensitivity following nerve injury.
Brain Behav Immun, San Diego, v. 24, n. 7, p. 1045-53, 2010.
LEONARD, G. et al. Evidence of descending inhibition deficits in
atypical but not classical trigeminal neuralgia. Pain, Amsterdam,
v. 147, n. 1-3, p. 217-23, 2009.
LEUNG, L.; CAHILL C.M. THF-alpha and neuropathic pain – a review.
J Neuroinflammation, London, v. 7, n. 27, p. 1-11, 2010.
LIU, T.; ROOIJEN, N. van; TRACEY, D. J. Depletion of macrophages
reduces axonal degeneration and hyperalgesia following nerve
injury. Pain, Amsterdam, v. 86, n. 1-2, p. 25-32, 2000.
MACHELSKA, H. Dual peripheral actions of immune cells in
neuropathic pain. Arch Immunol Ther Exp, Warszawa, v. 59, n.1,
p. 11-24, 2011.
MARCHAND, F.; PERRETTI, M.; MCMAHON, S. B. Role of the immune
system in chronic pain. Nat Rev Neurosci, London, v. 6, n.7, p. 521-
32, 2005.
McMAHON, S. B.; CAFFERTY, W. B.; MARCHAND, F. Immune and glial
cell factors as pain mediators and modulators. Exp Neurol, New
York, v. 192, n. 2, p. 444-62, 2005.
MIYOSHI, K. et al. Interleukin-18-mediated microglia/astrocyte
interaction in the spinal cord enhances neuropathic pain
processing after nerve injury. J Neurosci, Baltimore, v. 28, n. 48, p.
12775-87, 2008.
MOALEM, G.; XU, K.; YU L, T-lymphocytes play a role in neuropathic
pain following peripheral nerve injury in rats. Neuroscience,
Oxford, v. 129, n. 3, p. 767–77, 2004.
PERKINS, N. M.; TRACEY, D. J. Hyperalgesia due to nerve injury: role
of neutrophils. Neuroscience, Oxford, v. 101, n. 3, p. 745–57, 2000.
RAGHAVENDRA, V.; TANGA, F. Y.; DELEO, J. A. Complete Freunds
adjuvant-induced peripheral inflammation evokes glial
activation and proinflammatory cytokine expression in the CNS.
Eur J Neurosci, Oxford, v. 20, n. 2, p. 467-73, 2004.
RUTKOWSKI, M. D. et al. Limited role of macrophages in generation
of nerve injury-induced mechanical allodynia. Physiol Behav, Long
Island, v. 71, n. 3-4, p. 225-35, 2000.
SAFIEH-GARABEDIAN, B. et al. The role of the sympathetic efferents
in endotoxin-induced localized inflammatory hyperalgesia and
R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
 O sistema imunológico na dor neuropática: uma revisão
cytokine upregulation. Neuropharmacology, Oxford, v. 42, n. 6, p.
864-72, 2002.
SCHAFERS, M. et al. Combined epineurial therapy with neutralizing
antibodies to tumor necrosis factor-á and interleukin-1 receptor
has an additive effect in reducing neuropathic pain in mice.
Neurosci Lett, Amsterdam, v. 310, n. 2-3, p. 113-6, 2001.
SMITH, F. M. et al .Role of histamine H3 and H4 receptors in
mechanical hyperalgesia following peripheral nerve injury.
Neuroimmunomodulation, Basel, v. 14, n. 6, p. 317-25, 2007.
THACKER, M. A. et al. CCL2 is a key mediator of microglia activation
in neuropathic pain states. Eur J Pain, London, v. 13, n. 3, p. 263-
72, 2009.
THACKER, M. A. et al. Pathophysiology of peripheral neuropathic
pain: immune cells and molecules. Anesth Analg, Cleveland, v.
105, n. 3, p. 838-847, 2007.
R. Ci. med. biol., Salvador, v.11, n.2, p.228-233, mai./set. 2012
VALLEJO, R. et al. The role of glia and the immune system in the
development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract,
Malden, v. 10, n. 3, p. 167-84, 2010.
WATKINS, L. R.; MAIER, S. F. Glia: a novel drug discovery target for
clinical pain. Nat Rev Drug Discov, London, v. 2, n. 12, p. 973-85,
2003.
ZELENKA, M.; SCHAFERS, M.; SOMMER, C. Intraneural injection of
interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha into rat sciatic
nerve at physiological doses induces signs of neuropathic pain.
Pain, Amsterdam, v. 116, n. 6, p. 257-63, 2005.
ZUO, Y. et al. Inflammation and hyperalgesia induced by nerve
injury in the rat: a key role of mast cells. Pain, Amsterdam, v. 105,
n. 3, p. 467-79, 2003.
233
 ARTIGO DE REVISÃO

Rodrigo Siqueira-Batista1, Andréia

Patrícia Gomes1, Larissa Calixto-
Sepse: atualidades e perspectivas
Lima2, Rodrigo Roger Vitorino3,
Mario Castro Alvarez Perez4, Sepsis: an update
Eduardo Gomes de Mendonça5,
Maria Goreti de Almeida Oliveira5,
Mauro Geller3

1. Departamento de Medicina e RESUMO variadas e dependem do local primário

Enfermagem, Universidade Federal de
Viçosa – UFV, Viçosa (MG), Brasil.
2. Serviço de Nutrição, Instituto
Nacional do Câncer - INCA, Rio de
Janeiro (RJ), Brazil.
3. Curso de Graduação em Medicina,
Centro Universitário Serra dos Órgãos –
UNIFESO, Teresópolis (RJ), Brasil.
4. Universidade do Estado do Rio de
Janeiro – UERJ, Rio de Janeiro (RJ),
Brasil.
5. Departamento de Bioquímica e
Biologia Molecular, Universidade
Federal de Viçosa – UFV, Viçosa (MG),
Brasil.
O objetivo do presente artigo é
oferecer uma atualização dos principais
­aspectos da sepse, complicação infecciosa
extremamente importante do ponto de
vista da clínica e da saúde pública. Algumas
hipóteses têm sido propostas para explicar
sua gênese, as quais encerram aspectos
referentes a interação microrganismo/
sistema imune inato, a inflamação/
mediação imunológica e o sistema de
coagulação. As manifestações clínicas são
INTRODUÇÃO
da infecção. A identificação precoce dos
sinais e sintomas é de crucial importância
para a instituição de medidas terapêuticas
que se baseiam, fundamentalmente, em
reposição volêmica, antibioticoterapia,
emprego de costicosteróides, tratamento
anticoagulante, medidas de manutenção
da viabilidade biológica e suporte
nutricional.
Descritores: Sepse/fisiopatologia;
Sepse/diagnóstico; Sepse/terapia

Estudo realizado no Departamento
de Medicina e Enfermagem e no
Departamento de Bioquímica e Biologia
Molecular da Universidade Federal de
Viçosa (UFV), Viçosa (MG), Brasil, e
no Curso de Graduação em Medicina do
Centro Universitário Serra dos Órgãos
(UNIFESO), Teresópolis (RJ), Brasil.
Conflitos de interesse: Nenhum.
Submetido em 19 de Julho de 2010
Aceito em 21 de Março de 2011
Autor correspondente:
Rodrigo Siqueira-Batista
Universidade Federal de Viçosa
Departamento de Medicina e
Enfermagem (DEM)
Avenida P. H. Rolfs s/n - Campus
Universitário
CEP: 36571-000 – Viçosa (MG), Brasil.
E-mail: rsbatista@ufv.br
O conceito de sepse abrange as situações nas quais se estabelece síndrome de
resposta inflamatória sistêmica (SIRS, do inglês systemic inflammatory response
­syndrome) desencadeada por infecção suspeita ou confirmada.(1-3) Do ponto de vista
clínico, a apresentação da sepse se relaciona às múltiplas possibilidades de intera-
ção entre homem e microrganismos,(4) distinguindo-se, desta feita, situações como
­infecção, SIRS, sepse, sepse grave, choque séptico e disfunção de múltiplos órgãos e
sistemas (Quadro 1).(5-7) Estas delimitações conceituais foram propostas no ano de
1991, em uma conferência de consenso entre o American College of Chest Physicians
(ACCP) e a Society of Critical Care Medicine (SCCM),(5) realizada na cidade de
­Chicago (EUA). Dez anos após, em nova conferência, tais conceitos foram revistos,
de acordo com o exposto no quadro 1.
A sepse tem grande relevância em termos de saúde pública. Com efeito, Angus
et al. (2001) estudaram 192.980 casos de sepse grave, compreendidos em uma coor-
te de mais de 6,5 milhões de pacientes internados em 847 hospitais em sete estados
estadunidenses e estimaram sua incidência, custo e prognóstico. A incidência de
sepse grave foi de três casos por mil habitantes (751.000 casos/ano para a população
dos Estados Unidos da América – incidência que se tornou um parâmetro comum
nos ensaios sobre sepse), superando a da síndrome da imunodeficiência adquirida
(AIDS) e a dos principais tipos de câncer, o que resultaria em 215.000 mortes/ano
(28,6% dos casos).(8) Os achados relativos aos países membros da União Européia não
diferem muito deste panorama, estimando-se a ocorrência de 150.000 óbitos/ano
devido à sepse.(9) No Brasil, os aspectos epidemiológicos da sepse têm sido investiga-

Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216

208 Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendonça EG et al.

Quadro 1 - Definições úteis ao entendimento da sepse.

Termo Conceito
Colonização Refere-se à presença de microrganismos em um determinado local, sem que esteja ocorrendo dano ao hospedeiro.
Presença de um determinado agente que esteja causando dano ao hospedeiro (está presente resposta inflamatória
Infecção
ao microrganismo).
Ocorrência de bactérias viáveis no sangue, podendo ser transitória; por extensão, é possível caracterizar-se
Bacteremia
viremia, fungemia e parasitemia.
Caracterizada por ser uma resposta inespecífica do organismo a uma variedade de situações que geram
inflamação - infecção, queimaduras, pancreatite aguda, trauma, e outras. Para sua detecção, são necessárias duas
Síndrome
das seguintes condições:
de resposta
Temperatura > 38,0 ºC ou < 36,0 ºC
inflamatória
Freqüência cardíaca > 90 bpm
sistêmica (SIRS)
Freqüência respiratória > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg
Leucócitos > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3 ou > 10% de bastões
Sepse SIRS desencadeada por infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária.
Hipotensão Pressão arterial sistólica < 90mmHg ou uma redução de 40mmHg da pressão “basal”.
Aquela associada com disfunção orgânica, hipoperfusão tissular (caracterizada, entre outros aspectos, por
Sepse grave
oligúria, distúrbio mental agudo e/ou acidose láctica) ou hipotensão arterial.
Hipotensão (não atribuível a outra causa) com hipoperfusão tecidual ocasionada por sepse. Pode ser precoce,
Choque séptico quando dura menos de uma hora (em resposta à infusão de solução cristalóide, 0,5-1 litro), ou tardio, com
duração maior que uma hora e/ou necessidade de uso de aminas vasoativas.
Alterações da função de órgãos de um enfermo grave, de modo que a homeostase não pode ser mantida sem
Disfunção de
intervenção terapêutica. É primária se conseqüente à própria injúria (p. ex., insuficiência respiratória secundária à
múltiplos órgãos e
pneumonia comunitária grave) e secundária, se oriunda não da injúria, mas da resposta orgânica do hospedeiro à
sistemas (DMOS)
condição mórbida (p. ex., síndrome do desconforto respiratório agudo em enfermo com pancreatite aguda necrótica).
Fontes: American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and
guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864-74. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D,
Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions
Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-6.

dos, destacando-se BASES Study (Brazilian Sepsis­Epidemiolo-
gical Study) – estudo de coorte multicêntrico e ­observacional
realizado em cinco unidades de terapia intensiva públicas e
privadas –, no qual se identificou uma densidade de incidên-
cia de sepse de 57,9 por 1000 pacientes-dia (95% IC 51,5-
65,3).(10) A taxa de letalidade de pacientes com SIRS (inde-
pendente se devido a sepse ou outra causa), sepse, sepse grave
e choque séptico foi 24,2%, 33,9%, 46,9%, e 52,2%, respec-
tivamente. É importante comentar que outras investigações
como o SEPSE Brasil(11) e o COSTS,(12) apontam para taxas
de letalidade similares. De forma ainda mais preocupante, o
estudo multicêntrico PROGRESS(13) – do qual fizeram par-
te sete unidades de tratamento intensivo (UTIs) nacionais –,
revelou que as taxas de letalidade nas UTIs no Brasil foram
maiores (56%) que aquelas de outros países em desenvolvi-
mento (45%) e de países desenvolvidos (30%), apesar de não
existirem diferenças nas idades medianas de cada grupo, nem
nos escores de prognóstico e de disfunção orgânica.
A definição terminológica tem auxiliado na investigação
científica e na detecção precoce de casos à beira do leito. Este
último elemento, associado à instituição de adequado tra-
tamento, tem se mostrado decisivo para um desenlace mais
favorável da sepse. Com base nestas considerações, revisitar
os principais aspectos da sepse – especialmente sua etiologia,
patogênese, clínica, diagnóstico e tratamento –, com vistas ao
oferecimento de elementos teóricos para uma melhor aborda-
gem dos enfermos, é o objetivo do presente artigo.
MÉTODOS
O texto foi construído a partir de revisão da literatura
com estratégia de busca definida. Os artigos foram procu-
rados na Scientific Electronic Library Online (SciELO) e na
U. S. National Library of Medicine (PubMed), no período de
01/01/2000 a 30/06/2010, elegendo-se apenas estudos reali-
zados em seres humanos. Os termos utilizados foram:
Estratégia 1 – sepse (sepsis) + fisiopatologia (pathophy-
siology);
Estratégia 2 – sepse (sepsis) + diagnóstico (diagnosis);
Estratégia 3 – sepse (sepsis) + tratamento (treatment).
Além da utilização de artigos, também foram consultados
livros-texto de clínica médica, infectologia e terapia intensiva,

Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216

Sepsis
como parte integrante do levantamento bibliográfico.
A busca empreendida permitiu a obtenção de citações
distribuídas de acordo com o exposto no quadro 2. Do total
de artigos encontrados, foram selecionados 40 textos - resul-
tantes de investigações empíricas e de revisões da literatura,
com foco principal nos aspectos fisiopatológicos e clínico-­
terapêuticos da sepse, os quais subsidiaram a presente inves-
tigação. Os artigos foram lidos e as informações organizadas
em diferentes seções – (1) aspectos etiológicos, (2) aspectos
fisiopatológicos: imunidade, inflamação e coagulação, (3)
diagnóstico, (4) tratamento e (5) considerações finais.
Quadro 2 – Número de artigos obtidos na pesquisa
bibliográfica.
Estratégia de busca Base consultada
Pubmed* Scielo
Estratégia 1 (sepse + fisiopatologia) 1.488 11
Estratégia 2 (sepse + diagnóstico) 10.856 82
Estratégia 3 (sepse + tratamento) 12.663 103
*Para pesquisa na base de dados PUBMED – empregando termos
em língua inglesa – foram utilizados os seguintes limites: artigos em
humanos, adultos (maiores de 19 anos), publicados entre 01/01/2000
e 30/06/2010.
ASPECTOS ETIOLÓGICOS
A sepse pode sobrevir como conseqüência de diferentes
processos infecciosos com distintas “portas de entrada” (focos
iniciais), os quais podem ser identificados através de uma
cuidadosa anamnese e de um minucioso exame físico. Todavia,
há situações em que os sinais e sintomas de sepse são as primeiras
manifestações da doença do paciente. Identificar a plausível
origem da infecção é importante para se pensar na provável
etiologia de um quadro de sepse, o que tem importância
vital para a estimativa da sensibilidade do microrganismo aos
antimicrobianos (por exemplo, diferenciando-se a infecção
como comunitária ou hospitalar).(1,14)
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS: IMUNIDADE,
INFLAMAÇÃO E COAGULAÇÃO
O desenvolvimento da sepse depende das relações estabe-
lecidas entre o microrganismo e o hospedeiro,(1) destacando-
-se que muitos dos elementos relativos ao desencadeamento
desta entidade nosológica permanecem obscuros, provavel-
mente pela falta de uma compreensão mais adequada das
­interseções entre imunidade, inflamação e coagulação.(4)
Interação patógeno/hospedeiro: a resposta imune inata
A interação entre microrganismos e hospedeiro se inicia
pelo reconhecimento das substâncias do agente etiológico,
209
não-próprias, cabendo destaque aos chamados padrões mo-
leculares relacionados aos patógenos (PMRP), estruturas
moleculares não-variáveis expressas por grupos de patógenos,
as quais são, habitualmente, cruciais para a virulência e/ou
sobrevivência do agente. Os PMRM são identificados pelos
receptores de reconhecimento de padrão (RRP), os quais são
expressos por células do sistema imune inato.(15)
As endotoxinas de bactérias gram-negativas - derivadas da
parede celular destas células e formadas principalmente por
lipopolissacarídeos (LPS) - estão entre os mais bem estudados
PMRP. Estas moléculas são transferidas aos receptores CD14
e TLR4 (este último, um representante da família Toll-like)
- existentes na superfície de monócitos, macrófagos, células
dendríticas e neutrófilos(16) - por uma proteína plasmática li-
gadora de LPS chamada LBP (LPS-binding protein). O TLR4
parece também estar envolvido no reconhecimento de algu-
mas proteínas virais e do ácido lipoteicóico (Staphylococcus
aureus), embora este antígeno também seja reconhecido por
outra molécula da família Toll-like (TLR2).(17) De modo simi-
lar, outras moléculas da família Toll-like estão implicadas nes-
te momento primeiro da resposta imune inata, como TLR3
(presumivelmente relacionado à identificação de RNA de
dupla hélice), TLR5 (capaz de identificar flagelina) e TLR9
(responsável por distinguir sequências CpG não-metiladas
do DNA bacteriano).(15) Nas infecções por bactérias gram-
-positivas, outra proteína Toll-like, o TLR2, é responsável pela
sinalização da presença dos proteoglicanos destas bactérias.
É importante comentar que polimorfismos nestes receptores
parecem ter implicação decisiva na possibilidade - ou não - de
evolução para sepse grave e choque séptico.(18)
Após esta fase de reconhecimento, sucedem-se vários
eventos de ativação celular e produção de citocinas, cujo
resultado é a SIRS.
Inflamação e mediação imunológica
Ato contínuo à ligação entre PMRP e os receptores
­Toll-like, acionam-se diferentes vias celulares de sinaliza-
ção, incluindo a participação das proteínas intracelulares
NOD (nucleotid-binding oligomerization domain) e MyD88
(myeloid differentiation protein 88).(19) A interação de MyD88
com a enzima IRAK (quinase associada ao receptor de inter-
leucina-1, uma serina-treonina-quinase) leva a ativação das
quinases IκKa e IκKB, as quais formam o dímero IkK, que,
por sua vez, “desconecta” a proteína IkB (inibidor de NF-κB)
ligada ao fator de transcrição nuclear NF-κB (fator nuclear
κB), responsável pela ativação de genes para transcrição de
inúmeras citocinas partícipes da SIRS (relacionada à infecção
ou não).(20)
Essa sequência - culminando na liberação de NF-κB -,
determinam a produção e secreção de inúmeras citocinas
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216
210
pró-inflamatórias, tais como interleucinas 1 (IL-1), 2 (IL-2),
6 (IL-6), 8 (IL-8), 12 (IL-12), TNF-a (fator de necrose tu-
moral alfa) e TNF-b (fator de necrose tumoral beta), evento
considerado crucial no desenvolvimento de sepse. Vale ressal-
tar que alguns enfermos evoluem para o óbito precocemen-
te, em decorrência de intensa reação inflamatória sistêmica.
Entretanto, citocinas antiinflamatórias, como as interleucinas
4 (IL-4), 5 (IL-5), 10 (IL-10), 11 (IL-11) e 13 (IL-13), são
igualmente produzidas - especialmente em situações nas quais
o enfermo sobrevive aos distúrbios relacionados à i­nflamação
sistêmica -, possibilitando o desenvolvimento de anergia e
alentecimento da resposta aos agentes etiológicos, em um
contexto típico de imunossupressão,(3) o qual, na sepse­ , no âmbito das alterações vasculares -, identificando-se maior
recebe diferentes denominações: imunoparalisia, janela de
imunodeficiência, ou síndrome da resposta antinflamatória
compensatória (CARS).(7) A regulação deste equilíbrio pró/
antiinflamatório é complexa, cabendo destaque à atuação dos
monócitos/macrófagos como ativadores da resposta imune
adaptativa; ao fagocitarem células necróticas ou bactérias, os
macrófagos induzem os linfócitos a assumir um fenótipo Th1,
o que leva à liberação de substâncias pró-inflamatórias, como
interferon alfa (INF-a), interferon delta (INF-δ) e IL-2; se
fagocitam células apoptóticas, ativam o fenótipo linfocitário
Th2, que leva à produção de IL-4 e IL-10, as quais reduzem a
resposta pró-inflamatória.(21) Ademais, tem sido demonstrado
que disfunções na atuação dos neutrófilos – especialmente a
migração destas células, relacionada à redução da expressão
de moléculas de adesão e do receptor de quimiocinas CXCR2
por estas células, consequente à intensa liberação de media-
dores pró-inflamatórios – é um dos fatores responsáveis pela
instalação de quadros de maior gravidade.(22) Com base nes-
tas considerações, propõe-se que o balanço entre mediadores
pró/antiinflamatórios – podendo-se chegar a uma situação de
intensa “dissonância imunológica”, denominada MARS, na
qual ocorrem SIRS e CARS no mesmo paciente(7) – é a chave
explicativa para a evolução dos quadros de sepse.
Nesta complexa teia fisiopatogênica, o TNF-a tem
um papel relevante, ao estimular os leucócitos e as células
endoteliais a liberarem outras citocinas (bem como mais
TNF-a), a expressar moléculas de adesão na superfície celular
e a aumentar o turnover de ácido aracdônico.(23) Além disso,
a interação entre TNF-a e IL-1 - por estimulação recíproca
-, propicia o desenvolvimento de um estado pró-coagulante
através da inibição da trombomodulina, além de promover
uma série de alterações hemodinâmicas encontradas na sepse,
tais como aumento da permeabilidade vascular, diminuição
da resistência vascular periférica e inotropismo negativo.
Distúrbios vasculares podem ser também produzidos dire­
tamente pelas endotoxinas - através da ativação da cascata do
complemento, usualmente pela via alternativa -, resultando
Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendonça EG et al.
na liberação de C3a e C5a, os quais induzem vasodilatação,
aumento da permeabilidade vascular, potencialização da
agregação plaquetária e ativação/agregação de neutrófilos,
eventos que concorrem para a instalação das alterações
­microvasculares do choque séptico. As endotoxinas também
levam à liberação de calicreína, cininogênio e bradicinina
(pela ativação do fator XII - fator de Hageman), sendo
esta última um potente agente vasodilatador e hipotensor.
Vale ressaltar que a ativação do fator XII pode acionar a
via intrínseca da coagulação, resultando em coagulação
intravascular disseminada (CID).(24)
Pode ser destacado, igualmente, o papel do óxido nítrico -
síntese desta substância nos enfermos com sepse, com conse-
quente vasodilatação, a qual pode ser antagonizada pelo uso
de inibidores da enzima óxido nítrico sintetase.(25)
O sistema de coagulação
A ativação do sistema de coagulação - desencadeada a par-
tir da expressão do FT (fator tecidual), evento mediado por
proteínas de microrganismos e por citocinas proinflamatórias
- e a inibição dos fatores anticoagulantes endógenos - anti-
trombina III, proteína C, proteína S e o inibidor do caminho
do fator tecidual (TFPI, do inglês, tissue factor pathway inhi-
bitor), os quais modulam a coagulação e aceleram a fibrinó-
lise - têm papel decisivo na fisiopatologia da sepse grave e do
choque séptico.(26) Tal cenário pode culminar na instalação da
CID - caracterizada por (1) ativação intravascular da coagula-
ção, (2) formação e deposição de fibrina na microvasculatura,
(3) consumo de plaquetas e (4) alterações na fibrinólise - é
classicamente encontrada nessas situações, sendo importan-
te preditora do êxito letal. A conseqüência é a obstrução do
fluxo vascular para órgãos e tecidos, com contribuição para
a instalação de má perfusão tissular (já esperada pela hipo-
tensão arterial crítica) e falência de órgãos e sistemas. Além
disso, o consumo de fibrina e de plaquetas (devido à ativação
intravascular da coagulação) pode desencadear hemorragias
graves, complicando ainda mais este panorama.
Desenlaces fisiopatogênicos
A progressão da sepse pode levar a disfunções em mui-
tos órgãos e sistemas. O mecanismo provável resulta da lesão
­endotelial disseminada, com extravasamento de fluidos e, em
consequência, edema intersticial e hipovolemia, além dos já
descritos distúrbios da coagulação (com formação de micro-
trombos, que diminuem o aporte de oxigênio e nutrientes
para os tecidos atingidos). Ademais, há na sepse um incre-
mento na liberação de hormônios contra-insulínicos (gluca-
gon, corticosteróides, catecolaminas e hormônio do cresci-
mento), resultando em hipermetabolismo, com aumento da
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216
Sepsis 211

glicogenólise e da gliconeogênese hepática, aumento da lipó-
lise e do catabolismo protéico muscular, intestinal e do tecido
conjuntivo. Todos esses mecanismos, em conjunto, levam à
hipóxia tissular, acidose láctica - a hiperlactatemia associa-se
com gravidade da doença - e a morte celular.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é sugerido pelos achados clínicos e labora-
toriais inespecíficos (Quadro 3) e confirmado, posteriormen-
te, pelo isolamento do agente etiológico (utilizando-se cultu-
ras de diferentes materiais biológicos). Métodos de imagem -
como a radiografia, a ultrassonografia, o ecocardigrama, a
tomografia computadorizada e a ressonância magnética -,
­podem ser de grande utilidade, não só para o diagnóstico,
mas também para a avaliação evolutiva.
Um grande número de substâncias biológicas tem sido
investigado como biomarcadores candidatos e/ou mediado-
res da sepse. Proteína C reativa (CRP), procalcitonina, inter-
leucina 6 (IL-6) e interleucina 18 (IL-18) são consideradas
úteis no diagnóstico, bem como na classificação de gravidade
da sepse, embora com limitações.(27-29) Mais recentemente,
as tentativas de demonstrar a utilidade clínica como bio-
marcadores de sepse foram documentadas para uma ampla
variedade de moléculas, incluindo a proteína do grupo de
alta mobilidade (HMGB-1) e receptores de gatilho expressos
em células mielóides (TREM-1). Alguns biomarcadores de
sepse, como as citocinas, também são considerados impor-
tantes mediadores da sepse e a modulação dessas substâncias
é de importância terapêutica.(30) Além disso, aposta-se que a
delimitação de um uso conjunto de múltiplos marcadores
moleculares e/ou escores de prognósticos mais precisos da
gravidade poderá permitir a previsão do desfecho da sepse.(31)
Métodos de análise proteômica podem ser usados para
investigar perfis protéicos em pacientes com sepse e choque
séptico, caracterizando, assim, diferenças no mapeamento
protéico eletroforético entre enfermos que sobrevivem e que
evoluem para o óbito. Análise proteômica pode ser considera-
da para triagem de peptídeos com o objetivo de documentar
a distribuição global de proteínas nas células, nos órgãos ou
em outras amostras, identificando e caracterizando proteínas
individuais de interesse, para, finalmente, elucidar as suas

Quadro 3 – Critérios diagnósticos: clínicos e laboratoriais para a sepse.*

Variáveis Características
Temperatura: febre (temperatura > 38,3 oC) ou hipotermia (temperatura < 36,0 oC)
Freqüência cardíaca > 90 bpm ou > 2 DP acima do valor normal para a idade
Freqüência respiratória: taquipnéia
Gerais
Alteração do sensório
Edema importante ou BH positivo (> 20ml/kg/24 horas)
Hiperglicemia (excluída a possibilidade de diabetes mellitus): glicemia > 120mg/dl
Leucometria: leucocitose (LT > 12.000 células/mm3) ou leucopenia (LT < 4.000 células/mm3) ou LT normal
mas com mais de 10% de formas imaturas
Inflamatórias
Proteína C reativa plasmática > 2 DP acima do valor normal
Procalcitonina plasmática > 2 DP acima do valor normal
Pressão arterial: hipotensão – PAs < 90mmHg, PAm < 70mmHg ou redução da PAS > 40mmHg em
adolescentes; ou PAs/PAm < 2 DP abaixo do normal para a idade
Hemodinâmicas
Saturação de oxigênio venoso misto: > 70%**
Índice cardíaco > 3,5 litros/min**
Lactato sérico: hiperlactatemia (> 2,5mmol/l)
Perfusão tecidual
Enchimento capilar reduzido
Gasometria arterial: hipoxemia (PaO2 / FiO2 < 300)
Função renal: oligúria aguda (diurese < 0,5ml/kg/h) e creatinina sérica > 0,5mg/dl
Disfunção orgânica Coagulação sangüínea: INR > 1,5 ou TTP > 60s ou plaquetopenia (< 100.000/mm3)
TGI: íleo paralítico (ausência de ruídos hidroaéreos)
Bilirrubinas: hiperbilirrubinemia (BT > 4mg/dl)
Fonte: Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/
SIS. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-6.
BH - balanço hídrico; BPM - batimentos por minuto; BT - bilirrubina total; DP - desvio-padrão; FiO2 - fração inspirada de oxigênio; INR -
international normalized ratio; LT - leucometria total; PAm - pressão arterial média; PAO2 - pressão parcial de oxigênio no sangue arterial; PAS -
pressão arterial sistólica;TGI - trato gastrintestinal; TTP - tempo de tromboplastina parcial. * Para caracterização da sepse, é necessária a presença de
um destes critérios em associação a infecção documentada ou suspeitada. ** Parâmetros não válidos para crianças.

Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216

212
i­nterações e papéis na função biológica da célula. Desde esta
perspectiva, as investigações na área de proteômica apontam
para dois resultados importantes:(31-33) (1) a análise proteômi-
ca é um instrumento viável para excluir alterações precoces
na expressão da proteína em pacientes com choque séptico;
e (2) há alterações de proteínas específicas entre sobreviven-
tes e não-sobreviventes no 28º dia, em um estágio inicial de
choque séptico. Isto pode ser verificado em amostras obtidas
durante as primeiras 12 horas após o diagnóstico de choque
séptico. Entretanto, a fase inicial da sepse revelou diferen-
ças significativas na expressão da proteína em pacientes que
­sobreviveram à sepse e ao choque séptico em comparação
com não-sobreviventes. Por exemplo, o segmento BB do
Fator B - um membro da via alternativa do sistema de comple-
mento que fornece uma primeira linha de resposta à infecção,
participando da citotoxicidade mediada por monócito inde-
pendente de anticorpos, propagação de macrófagos, ativação
do plasminogênio e proliferação de linfócitos B - encontra-se
fortemente ativado em enfermos que sobreviveram à sepse.
Na avaliação e no acompanhamento do enfermo com sep-
se, pode-se utilizar o escore Acute Physiologic Chronic H ­ ealth
Evaluation (APACHE II) — criado para avaliar a mortali-
dade hospitalar, sendo baseada na avaliação fisiológica para
determinação da gravidade de doenças — ainda que a melhor
estratégia, para esta finalidade, seja o escore Sequential Organ
Failure Assessment (SOFA), o qual abrange variáveis respirató-
rias, hematológicas, hepáticas, cardiovasculares, neurológicas
e renais.(34) Recentemente, tem-se ponderado que a associação
de biomarcadores de inflamação a estes escores possa ampliar
a avaliação prognóstica nos enfermos com sepse.(35)
Outro importante referencial para a avaliação dos
­enfermos com sepse é o conceito PIRO, fundamentado em
elementos multivariados, incluindo condições predispo-
nentes (P = predisposição), natureza e extensão da injúria
(I = insulto), tipo e magnitude da resposta do hospedeiro
(R = resposta deletéria) e grau da disfunção orgânica resul-
tante ou pre-existente (O = falência orgânica).(36) O conceito
PIRO é útil para a classificação dos pacientes sépticos, visan-
do o desenvolvimento de estudos para a compreensão da fi-
siopatologia e o aprimoramento da terapêutica.(37)
TRATAMENTO
A abordagem terapêutica do enfermo com diagnóstico de
sepse continua a ser um desafio para o médico, a despeito de
todo o avanço da ciência contemporânea. O tratamento da
sepse, da sepse grave, do choque séptico e da disfunção de
múltiplos órgãos e sistemas (DMOS) incluem (1) as manobras
de reposição volêmica, (2) a abordagem da infecção, (3) o
emprego de corticosteróides, (4) a terapia anticoagulante, (5)
Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendonça EG et al.
o controle glicêmico, (6) o suporte ventilatório e (7) medidas
terapêuticas adicionais.
Reposição volêmica
A condução dos casos de sepse (independentemente de
sua gravidade) passa necessariamente por uma fase inicial de
reposição volêmica. Em 2001, foi introduzida a estratégia da
terapia precoce guiada por metas (EGDT, do inglês, early goal
directed therapy), a qual utiliza objetivos da terapia conven-
cional da sepse — reposição volêmica vigorosa a cada 30 mi-
nutos, até se atingir uma pressão venosa central (PVC) entre
8 e 12mmHg, uma pressão arterial média (PAM) entre 65 e
90mmHg e um débito urinário ≥ 0,5 ml/kg/hora, evitando-
-se, assim, os danos causados pelo estado de perfusão tissular
inadequada – em associação a condutas que visem manter a
SVO2 (saturação venosa central de oxigênio) acima de 70%
(utilizando, por exemplo, hemotransfusão, aminas vasoativas,
suporte ventilatório e outras intervenções).(38) Demonstrou-
-se uma significativa redução na letalidade no grupo aborda-
do em conformidade com a EGDT, de modo que esta tem
sido considerada o padrão-ouro para a abordagem inicial do
paciente com sepse grave e choque séptico.(38)
Nas situações em que a reposição volêmica não surte
o efeito desejado - restauração da pressão sanguínea e da
perfusão de órgãos e sistemas - devem ser empregados
vasopressores, destacando-se que a noradrenalina vinha sendo
considerado o fármaco de escolha.(38) Todavia, recentemente,
demonstrou-se não haver diferença significativa entre a
letalidade de enfermos com diagnóstico de choque, tratados
com dopamina e noradrenalina, ainda que esta última tenha
um menor risco de ocorrência de eventos adversos.(39)
Abordagem da infecção
As diretrizes da Surviving Sepsis Campaign sustentam a
importância de a antibioticoterapia adequada ser iniciada em
até uma hora após o reconhecimento da sepse na UTI e em
até três horas, nos casos atendidos nas unidades de emergência
e enfermarias.(40) A escolha inicial do esquema terapêutico
deve albergar o maior espectro possível para cobrir todos os
possíveis microrganismos relacionados ao foco suspeito(1,41)
-além de possuir uma boa penetração no provável foco
infeccioso -, já que há sólidas evidências de que uma terapia
antimicrobiana inicial inadequada está relacionada com um
pior prognóstico, mesmo quando posteriormente corrigida.
A terapia inicial deve sempre ser revista após 48-72h, quando
os resultados das culturas costumam estar disponíveis,
sendo reajustada com o objetivo de redução do espectro, da
toxicidade e dos custos.(40)
Em associação ao uso correto de antimicrobianos, todo
paciente admitido com diagnóstico de sepse deve ser avaliado
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216
Sepsis
quanto à possível presença de um foco infeccioso que neces-
site de intervenção cirúrgica. O chamado controle do foco
deve sempre ser feito, através da drenagem de abscessos, des-
bridamento de tecidos necróticos, remoção de dispositivos ou
próteses infectadas, dentre outras medidas cabíveis.
Corticosteróides
O uso de corticosteróides (hidrocortisona 200-300
mg/dia, administrado a cada oito horas, por sete dias) é
recomendado para os pacientes com choque séptico, que se
mantenham hipotensos após reposição volêmica vigorosa,
necessitando de fármacos vasopressores para manter uma
pressão arterial satisfatória.(42) Vale ressaltar, entretanto, os
resultados do estudo CORTICUS, no qual se demonstrou
que a hidrocortisona não ampliou a sobrevida e não
aumentou a reversão do choque em enfermos sépticos, ainda
que tenha permitido uma reversão mais rápida deste último
nos enfermos que responderam a este fármaco.(43)
Terapia anticoagulante
A proteína C, quando ligada ao seu receptor em células
endoteliais e em leucócitos (receptor celular para proteína C),
tem um reconhecido papel antiinflamatório. O complexo
‘proteína C/receptor’ desloca-se até o núcleo, desencadeando
múltiplos efeitos:(44) (1) diminuição da geração de trombina;
(2) redução da produção de citocinas inflamatórias, através do
bloqueio da ação intracelular do NF-κB; (3) impedimento da
ligação do lipopolissacarídeo ao seu receptor de membrana
CD14; (4) diminuição da expressão do fator tecidual; (5)
minimização da expressão de moléculas de adesão; (6)
redução da transcrição de genes pró-apoptóticos; e (7)
aumento da produção de RNA mensageiro a partir de genes
anti-apoptóticos.
O uso da proteína C ativada humana recombinante
(drotrecogina alfa) reduziu a letalidadede enfermos com alto
risco de morte quando administrada de modo precoce, ainda
que com risco de ocorrência de graves eventos hemorrágicos.
Deste modo, a despeito de sua recomendação pela Surviving
Sepsis Campaign,(40) uma avaliação mais criteriosa está sendo
realizada no bojo do estudo PROWESS-SHOCK, cujos
resultados deverão ser publicados em breve.(45)
Controle glicêmico
A manutenção de um estado de controle glicêmico rigoroso -
perpetuação de uma glicemia < 150 mg/dl, idealmente
entre 80 e 110 mg/dl - era apontada, até recentemente,
como uma meta a ser atingida, havendo evidências de maior
sobrevida nestas circunstâncias. Sem embargo, o estudo
NICE-SUGAR, publicado em 2009, demonstrou que o
controle intensivo da glicemia - 81 a 108 mg/dl - aumenta
213
a mortalidade entre adultos em unidade de terapia intensiva,
devendo-se propor como meta a glicemia de 180 mg/dl.(46)
Vale ressaltar que a hipoglicemia, quando diagnosticada, deve
ser prontamente tratada.
Suporte nutricional
A alimentação por via oral dificilmente é utilizada no pa-
ciente séptico, pois uma gama de fatores torna sua utilização
limitada - por exemplo, o estado mental do paciente, as alte-
rações gastrintestinais e outras. Assim, vias alternativas para
o suporte nutricional tornam-se necessárias para esses enfer-
mos - desde que os mesmo não estejam hemodinamicamente
instá­veis, o que contraindica a terapia nutricional - minimi-
zando o risco de instalação/agravamento da desnutrição.(47)
A nutrição enteral (NE) é a via preferida de administração
de nutrientes, pois apresenta grandes vantagens em relação
à nutrição parenteral, dentre elas,(47,48) (1) a manutenção da
integridade do trato digestório, (2) a redução da freqüência
de complicações, (3) a minimização do risco de translocação
bacteriana e (4) o menor custo.
O emprego da nutrição parenteral (NP) reserva-se para as
situações nas quais a via enteral não for suficiente para aten-
der as necessidades nutricionais estimadas - uso combinado
NE/NP - ou nos contextos em que a utilização do trato gas-
trintestinal estiver impossibilitada (uso isolado de NP).
Recentemente tem se recomendado a suplementação com
glutamina, por via intravenosa, a qual tem efeito de ativação
da resposta efetora Th1 nas células do sistema imunológico e
Th2 nos enterócitos.(48)
Suporte ventilatório
A ventilação mecânica (VM) está indicada para muitos
enfermos com sepse, em decorrência de insuficiência
respiratória aguda relacionada à moléstia de base ou por
efeitos da SIRS no aparelho respiratório, incluindo a
síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Nestas
situações, os pacientes devem ser acoplados à VM sob sedação
otimizada e com parâmetros respiratórios adequadamente
ajustados. Para os enfermos com SARA, recomenda-se uma
ventilação protetora, caracterizada por volumes correntes
iniciais reduzidos, de 6 ml/kg de peso, em conjunto com a
manutenção de pressão de pico inspiratória < 30 cm H2O.
(49)
Uma certa quantidade de pressão expiratória positiva final
(PEEP) deve ser mantida - acima de 8cmH20, se o objetivo for
o recrutamento alveolar -, para impedir o colapso pulmonar e
permitir oxigenação adequada.
Medidas terapêuticas adicionais
As diferentes complicações que podem ocorrer nos
pacientes com sepse - incluindo insuficiência renal aguda,
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216
214 Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendonça EG et al.

Quadro 4 – Sumário terapêutico na sepse

Condição Terapêutica proposta
Febre, calafrios, mialgias Analgésicos, antitérmicos
Reposição de volume guiada por metas (PVC de 8-12mmHg, PAM entre 65 e 90mmHg e débito
Hipotensão
urinário ≥ 0,5 ml/kg/hora) e aminas vasoativas
Hipoxemia Oxigênio suplementar, ventilação não-invasiva ou ventilação mecânica (se necessária)
Intubação orotraqueal, ventilação mecânica (volume corrente inicial = 6 ml/kg de peso e pressão de pico
SARA
inspiratória < 30 cm H2O) com PEEP (> 8cmH20)
Acidose metabólica Hidratação adequada; avaliar bicarbonato (pH < 7,1)
Insuficiência renal aguda Manejo de fluidos e eletrólitos e instituição de terapia dialítica; corrigir fármacos pelo clearance de creatinina
Trombocitopenia Transfusão de plaquetas
CID Transfusão de plasma fresco e plaquetas; uso de drotrecogina-alfa
Trombose Uso de heparina
HDA Aspiração nasogástrica, bloqueadores H2 ou da bomba de prótons; hemotransfusão se necessária
Hiperglicemia Insulina regular (deve-se manter glicemia, idealmente, entre 80-150 mg/dl)
Hipoglicemia Infusão contínua de glicose a 10%
Disfunção cardíaca Aminas vasoativas (dobutamina e fenilefrina)
Suporte nutricional, preferencialmente com dieta enteral; deve-se evitar a sobrecarga de calorias, sob o
Hipercatabolismo
risco de hiperalimentação
SARA - síndrome da angústia respiratória do adulto; CID - coagulação intravascular disseminada; HDA - hemorragia digestiva alta; PVC - pressão
venosa central; PAM - pressão arterial média

a acidose metabólica, a CID, a hemorragia digestiva alta CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES

(HDA) e a trombose venosa profunda (TVP) - devem ser
abordadas em termos terapêuticos e profiláticos,(1,50) tal qual
o apresentado no quadro 4
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar da expressiva produção de conhecimento acerca da
fisiopatologia e do tratamento, a sepse ainda permanece uma
entidade de difícil manejo clínico. As possíveis intervenções
na resposta inflamatória e na coagulação - com o objetivo de
reduzir a morbidade e a mortalidade, bem como melhorar o
prognóstico da sepse - têm sido extensamente investigadas.
Avanços significativos - como a early goal directed therapy -
já foram obtidos, mas, um amplo universo de possibilidades
permanece por ser explorado.
Não se pode minimizar, entretanto, o necessário pleno
cuidado ao paciente. De fato, na atualidade, o diagnóstico
precoce - a partir de uma elevada suspeição clínica - e o trata-
mento adequado - incluindo-se todos os aspectos menciona-
dos - permanecem como a melhor garantia de boa evolução
dos sujeitos vitimados pela sepse.
Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L, Vitorino
RR, Perez MCA e Mendonça EG elaboraram, em conjunto,
as diferentes partes do artigo.
Oliveira MGA e Geller M realizaram a revisão crítica e as
correções finais do texto
ABSTRACT
This paper aims to provide an update on the main aspects of
sepsis, a very relevant health care issue. A number of hypotheses have
been proposed to explain its origin, involving interactions between
microorganisms and the innate immune system, inflammation/
immune mediation and the coagulation system. The clinical features
of sepsis are variable and depend on the primary site of infection.
The identification of early signs and symptoms is crucial for starting
therapeutic measures fundamentally based on volume resuscitation,
antibiotic therapy, use of steroids, anticoagulant therapy, biologic
viability maintenance interventions and nutritional support.
Keywords: Sepsis/pathophysiology; Sepsis/diagnosis; Sepsis/
therapy

REFERÊNCIAS infectologia. Rio de Janeiro: Rubio; 2009. p. 567-90.

2. Martin G. Epidemiology studies in critical care. Crit Care.
1. Siqueira-Batista R, Gomes AP, Pessoa-Júnior VP et al. 2006;10(2):136.
Sepse. In: Rocha MOC, Pedroso ERP. Fundamentos em 3. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment

Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216

Sepsis
of sepsis. N Engl J Med. 2003;348(2):138-50. Review.
4. Siqueira-Batista R, Gomes AP, Albuquerque VS, Madalon-
Fraga R, Aleksandrowicz AMC, Geller M. Ensino de
imunologia na educação médica: lições de Akira Kurosawa.
Rev Bras Educ Med. 2009;33(2):186-90.
5. American College of Chest Physicians/Society of Critical
Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis
and organ failure and guidelines for the use of innovative
therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864-74.
6. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus
D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay
G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001 SCCM/
ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions
Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-6.
7. Perez MCA. Epidemiologia, diagnóstico, marcadores de
imunocompetência e prognóstico da sepse [tese]. Rio de
Janeiro: Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
do Estado do Rio de Janeiro; 2009.
8. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G,
Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the
United States: analysis of incidence, outcome, and associated
costs of care. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-10.
9. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, Dellamonica P, Gouin
F, Lepoutre A, et al. Incidence, risk factors, and outcome
of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter
prospective study in intensive care units. French ICU
Group for Severe Sepsis. JAMA. 1995;274(12):968-74.
10. Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, Mohovic T, Silva CL,
Janiszewski M, Cal RG, de Sousa EF, Abe TP, de Andrade
J, de Matos JD, Rezende E, Assunção M, Avezum A,
Rocha PC, de Matos GF, Bento AM, Corrêa AD, Vieira
PC, Knobel E; Brazilian Sepsis Epidemiological Study.
Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study).
Crit Care. 2004;8(4):R251-60.
11. Sales Júnior JAL, David CM, Hatum R, Souza PCSP,
Japiassú A, Pinheiro CTS, et al. Sepse Brasil: estudo
epidemiológico da sepse em unidades de terapia intensiva
brasileiras. Rev Bras Ter Intensiva. 2006;18(1):9-17.
12. Sogayar AM, Machado FR, Rea-Neto A, Dornas A,
Grion CM, Lobo SM, Tura BR, Silva CL, Cal RG, Beer I,
Michels V, Safi J, Kayath M, Silva E; Costs Study Group -
Latin American Sepsis Institute. COSTS - A multicentre,
prospective study to evaluate costs of septic patients
in Brazilian intensive care units. Pharmacoeconomics.
2008;26(5):425-34.
13. Beale R, Reinhart K, Dobb G, Silva E, LeClerc J, Basson B,
Angus D; PROGRESS Advisory Committee. PROGRESS
(Promoting Global Research Excellence in Severe Sepsis):
a preliminary report of an internet-based sepsis registry.
Chest. 2003;124(4 Suppl):224S.
14. Gomes AP, Siqueira-Batista R. Neisseria meningitidis com
sensibilidade intermediária à penicilina: um problema
emergente. Rev Assoc Med Bras (1992). 2002;48(2):114-114.
15. Flohé SB, Agrawal H, Schmitz D, Gertz M, Flohé S,
215
Schade FU. Dendritic cells during polymicrobial sepsis
rapidly mature but fail to initiate a protective Th1-type
immune response. J Leukoc Biol. 2006;79(3):473-81.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity.
Nat Rev Immunol. 2001;1(2):135-45.
17. van der Poll T, Opal SM. Host-pathogen interactions in
sepsis. Lancet Infect Dis. 2008;8(1):32-43. Review.
18. Hubacek JA, Stüber F, Fröhlich D, Book M, Wetegrove S,
Ritter M, et al. Gene variants of the bactericidal/permeability
increasing protein and lipopolysaccharide binding protein
in sepsis patients: gender-specific genetic predisposition to
sepsis. Crit Care Med. 2001;29(3):557-61.
19. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature.
2002;420(6917):885-91.
20. Carneiro MC, Siqueira-Batista R. O mosaico patogênico da
pancreatite aguda grave. Rev Col Bras Cir. 2004;31(6):391-7.
21. Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE, Schmieg RE Jr,
Hui JJ, Chang KC, et al. Sepsis-induced apoptosis causes
progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes
in humans. J Immunol. 2001;166(11):6952-63.
22. Alves-Filho JC, Spiller F, Cunha FQ. Neutrophil paralysis
in sepsis. Shock. 2010; 34 Suppl 1:15-21.
23. Curi R, Homem de Bittencourt Júnior PI. Metabolismo
do ácido araquidônico. In: Silva FP, Velasco IT, editores.
Sepse. Barueri: Manole; 2007. p. 214-42.
24. López-Aguirre Y, Páramo JA. Endothelial cell and
hemostatic activation in relation to cytokines in patients
whith sepsis. Thomb Res. 1999;94(2):95-101
25. Chandra A, Enkhbaatar P, Nakano Y, Traber LD, Traber
DL. Sepsis: emerging role of nitric oxide and selectins.
Clinics (Sao Paulo). 2006;61(1):71-6.
26. Lobo SM,  Lobo FRM. Markers and mediators of
inflammatory response in infection and sepsis. Rev Bras
Ter Intensiva. 2007;19(2):210-5.
27. Westphal GA, Feijó F, Andrade OS, Trindade L, Suchard
C, Monteiro MAG, et al. Estratégia de detecção precoce
e redução de mortalidade na sepse grave. Rev Bras Ter
Intensiva. 2009;21(2):113-23.
28. Pettilä V, Hynninen M, Takkunen O, Kuusela P, Valtonen
M. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in
critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care
Med. 2002;28(9):1220-5.
29. Tschoeke SK, Oberholzer A, Moldawer LL. Interleukin-18:
a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis. Crit
Care Med. 2006;34(4):1225-33.
30. Schefold JC, von Haehling S, Corsepius M, Pohle C,
Kruschke P, Zuckermann H, et al. A novel selective
extracorporeal intervention in sepsis: immunoadsorption
of endotoxin, interleukin 6, and complement-activating
product 5a. Shock. 2007;28(4):418-25.
31. Oberholzer A, Souza SM, Tschoeke SK, Oberholzer
C, Abouhamze A, Pribble JP, Moldawer LL. Plasma
cytokine measurements augment prognostic scores as
indicators of outcome in patients with severe sepsis. Shock.
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216
216
2005;23(6):488-93.
32. Kalenka A, Feldmann RE Jr, Otero K, Maurer MH,
Waschke KF, Fiedler F. Changes in the serum proteome
of patients with sepsis and septic shock. Anesth Analg.
2006;103(6):1522-6.
33. Shen Z, Want EJ, Chen W, Keating W, Nussbaumer
W, Moore R, et al. Sepsis plasma protein profiling
with immunodepletion, three-dimensional liquid
chromatography tandem mass spectrometry, and spectrum
counting. J Proteome Res. 2006;5(11):3154-60.
34. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça
A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG. The
SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score
to describe organ dysfunction/failure. On behalf of
the Working Group on Sepsis-Related Problems of the
European Society of Intensive Care Medicine. Intensive
Care Med. 1996;22(7):707-10.
35. Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM, Soares M, Assis EF,
Gomes RN, Bozza MT, Castro-Faria-Neto HC, Bozza PT.
Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a
multiplex analysis. Crit Care. 2007;11(2):R49.
36. Rabello LSCF, Rosolem MM, Leal JV, Soares M, Lisboa T,
Salluh JIF. Entendendo o conceito PIRO: da teoria à prática
clínica: parte 1. Rev Bras Ter Intensiva. 2009;21(4):425-31.
37. Rosolem MM, Rabello LSCF, Leal JV, Soares M, Lisboa T,
Salluh JIF. Entendendo o conceito PIRO: da teoria à prática
clínica: parte 2. Rev Bras Ter Intensiva. 2010;22(1):64-8.
38. Rivers E, Nguyen B, Havstad , Ressler J, Muzzin A,
Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-
Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed
therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.
N Engl J Med. 2001;345(19):1368-77.
39. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D,
Aldecoa C, Brasseur A, Defrance P, Gottignies P, Vincent
JL; SOAP II Investigators. Comparison of dopamine and
norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med.
2010;362(9):779-89.
40. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM,
Jaeschke R, Reinhart K, Angus DC, Brun-Buisson C,
Beale R, Calandra T, Dhainaut JF, Gerlach H, Harvey M,
Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky
J, Thompson BT, Townsend S, Vender JS, Zimmerman
JL, Vincent JL; International Surviving Sepsis Campaign
Guidelines Committee; American Association of Critical-
Care Nurses; American College of Chest Physicians;
American College of Emergency Physicians; Canadian
Critical Care Society; European Society of Clinical
Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L,
Vitorino RR, Perez MCA, Mendonça EG et al.
Microbiology and Infectious Diseases; European Society
of Intensive Care Medicine; European Respiratory Society;
International Sepsis Forum; Japanese Association for Acute
Medicine; Japanese Society of Intensive Care Medicine;
Society of Critical Care Medicine; Society of Hospital
Medicine; Surgical Infection Society; World Federation
of Societies of Intensive and Critical Care Medicine.
Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for
management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit
Care Med. 2008;36(1):296-327. Erratum in Crit Care
Med. 2008;36(4):1394-6.
41. Siqueira-Batista R, Gomes AP. Antimicrobianos: guia
prático. 2a. ed. Rio de Janeiro: Rúbio; 2010.
42. LaRosa SP. Use of corticosteroids in the sepsis
syndrome: what do we know now? Cleve Clin J Med.
2005;72(12):1121-7.
43. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M,
Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst
H, Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D,
Briegel J; CORTICUS Study Group. Hydrocortisone
therapy for patients with septic shock. N Engl J Med.
2008;358(2):111-24.
44. O’Brien LA, Gupta A, Grinnell BW. Activated protein C
and sepsis. Front Biosci. 2006;11:676-98. Review.
45. Silva E, de Figueiredo LF, Colombari F. Prowess-shock
trial: a protocol overview and perspectives. Shock. 2010;34
Suppl 1:48-53.
46. The NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock
DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al. Intensive
versus conventional glucose control in critically ill patients.
N Engl J Med. 2009;360(13):1283-97.
47. Siqueira-Batista R, Gomes AP, Calixto-Lima L, Karkow FJ,
Pessoa-Júnior VP, Alvarez-Perez MC, Geller M. Nutrição
parenteral na sepse. In: Calixto-Lima L, Abrahão V, Auad
GRV, Coelho SC, Gonzalez MC, Silva RLS. Manual de
nutrição parenteral. Rio de Janeiro: Rubio; 2010. v.1, p.
207-32.
48. Brasil. Agência Nacional de Saúde Suplementar -ANS,
Associação Médica Brasileira - AMB. Diretrizes clínicas
na saúde suplementar [Internet].[citado 2009 Nov 3].
Disponivel em: http://www.projetodiretrizes.org.br/ans/
diretrizes.html
49. Vincent JL. Give your patient a fast hug (at least) once a
day. Crit Care Med. 2005;33(6):1225-9.
50. Silva E, Fernandes Júnior CJ, Akamine M, et al. Sepse e
choque séptico. In: Knobel E. Condutas no paciente grave.
3a ed. São Paulo: Atheneu; 2006. p. 61-78.
Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):207-216

Autores
Heloisa R Vianna 1 A doença renal crônica (DRC) é um gra-
Cristina Maria
Bouissou Morais
Soares2
Marcelo S Tavares2
Mauro Martins
Teixeira3
Ana Cristina Simoes e
Silva2
1
Programa de Pós-gra-
duação em Ciências da
Saúde – Saúde da Crian-
ça e do Adolescente da
Faculdade de Medicina
da Universidade Federal
de Minas Gerais – UFMG.
2
Unidade de Nefrologia
Pediátrica – Departamen-
to de Pediatria – Hospital
das Clínicas da UFMG.
3
Departamento de Bio-
química e Imunologia
– Instituto de Ciências
Biológicas da UFMG.
Data de submissão: 29/04/2011
Data de aprovação: 14/08/2011
Correspondência para:
Ana Cristina Simões e Silva
Avenida Bernardo
Monteiro 1.300/1.104
Belo Horizonte (MG) –
Brasil
CEP: 30150-281
E-mail: acssilva@hotmail.
com
O referido estudo foi
realizado na Unidade de
Nefrologia Pediátrica do
Departamento de Pediatria
da Faculdade de Medicina
da UFMG.
Os autores declaram a
inexistência de conflitos de
interesse.
aRtiGo de ReVisÃo | ReVieW aRticle
Inflamação na doença renal crônica: papel de citocinas
Inflammation in chronic kidney disease: the role of cytokines
resumo
ve problema de saúde pública cuja preva-
lência tem aumentado nos últimos anos.
Apresenta caráter progressivo e está asso-
ciada à elevada morbidade e mortalidade.
Inúmeros fatores estão associados à ins-
talação e progressão da DRC, tais como
obesidade, hipertensão arterial e diabetes
mellitus. Além desses fatores, existem evi-
dências de inflamação na fisiopatologia
da DRC. Diversas citocinas e quimiocinas
têm sido detectadas no plasma e urina de
pacientes em estágios precoces da DRC e
também relacionadas às complicações da
doença. A expressão desses mediadores e
a lesão renal sofrem interferência de fár-
macos como inibidores de enzima conver-
sora de angiotensina (ECA), estatinas e
antagonistas de receptores de citocinas. A
modulação da resposta imuno-inflamató-
ria pode se tornar alvo para tratamento da
DRC. O objetivo deste artigo de revisão
foi resumir as evidências científicas do pa-
pel da inflamação na DRC, destacando-se
os efeitos de citocinas e quimiocinas.
Palavras-chave: Citocinas. Quimiocinas.
Inflamação. Falência renal crônica.
Introdução
A doença renal crônica (DRC) tem au-
mentado, de forma epidêmica em todo
o mundo, sobretudo em função do au-
mento global na prevalência das princi-
pais causas de DRC como hipertensão
arterial sistêmica (HAS), diabetes melli-
tus (DM) e obesidade.1-3 Segundo da-
dos do National Health and Nutrition
Examination Surveys (NHANES), a pre-
valência de DRC (excluindo a DRC termi-
nal) nos Estados Unidos foi de 13,1% no
abstract
Chronic kidney disease (CKD) is a serious
public health problem whose prevalence
has increased in the last few years. Its
progression is associated with high mor-
bidity and mortality. Several factors are
associated with the onset and progres-
sion of CKD, such as obesity, hyperten-
sion and diabetes mellitus. Beyond these
factors, there is evidence of a pathophy-
siological role for inflammation in CKD.
Several cytokines and chemokines have
been detected in the plasma and urine
of patients at early stages of CKD, and
have also been related to CKD compli-
cations. The expression of these media-
tors and renal injury may be influenced
by drugs such as angiotensin-converting
enzyme inhibitors, statins and antago-
nists of cytokine receptors. Modulation
of the immune-inflammatory response
can become a target for CKD treatment.
The aim of this study was to review the
scientific evidence on the role of inflam-
mation in CKD, especially the effects of
cytokines and chemokines.
Keywords: Cytokines. Chemokines.
Inflammation. Kidney failure, chronic.
período de 1999-2004.1,3 A prevalência
de DRC estágios 3 a 5 apresentou-se em
torno de 5%, baseando-se nos dados do
NHANES 1999-2004 nos Estados Unidos
e em estudos realizados na Austrália,
China e Índia.1,3 Associado a isso, o nú-
mero de pacientes com DRC terminal que
necessita terapia dialítica ou transplante
renal, também tem aumentado significa-
tivamente nos países desenvolvidos e em
desenvolvimento.3 Em janeiro de 2009,
segundo dados da Sociedade Brasileira de
351
 Citocinas na doença renal crônica
Nefrologia, o número estimado de pacientes em di-
álise no Brasil foi de 77.589, o que representou um
aumento de 6,7% em relação ao ano de 2007 (73.605
pacientes) e de 31,2% em relação ao ano de 2004
(59.104 pacientes).4-5 As estimativas das taxas de pre-
valência e de incidência de doença renal crônica em
tratamento dialítico em nosso país foram de 405 e
144 pacientes por milhão da população, respectiva-
mente.5 O número estimado de pacientes que inicia-
ram tratamento em 2009 foi de 27.612 e a taxa anual
de mortalidade bruta foi de 17,1%.5
Recentemente, tem-se considerado o papel da in-
flamação subclínica na progressão das doenças crô-
nico-degenerativas.6-7 A inflamação é um processo
fisiológico em resposta a diferentes estímulos como
infecções, alterações físico-químicas e antigênicas ou
danos traumáticos. A resposta inflamatória necessita
ser precisamente regulada, uma vez que deficiências
ou excessos dessa resposta estão diretamente relacio-
nados com mortalidade e morbidade.8. Nesse contex-
to, existem evidências de ativação do sistema imune
em estágios precoces e tardios da DRC.9-11 Por outro
lado, alguns estudos sugerem uma relação negativa
entre níveis circulantes de mediadores de inflamação
e o estágio da doença.10 Sabe-se também que, em pa-
cientes portadores de DRC terminal ou não, a presen-
ça de inflamação é um fator preditor independente de
mortalidade.7,12-14
Há que se considerar também que a doença car-
diovascular (DCV) é, atualmente, a principal cau-
sa de morbidade e mortalidade em portadores de
DRC.7,13,15 Estudos mostram que a inflamação au-
menta o risco cardiovascular e a mortalidade dos
pacientes com DRC terminal.13,14 Postula-se ainda
que os fatores de risco tradicionais para a DCV tais
como HAS, DM, dislipidemia e obesidade não se-
riam suficientes para elevar de tal forma a incidência
de complicações cardiovasculares nos pacientes com
DRC terminal.16 Sendo assim, o processo inflamató-
rio, associado aos efeitos do estresse oxidativo, da
resistência à insulina e da disfunção endotelial são
considerados fatores de risco para DCV nos pacien-
tes com DRC.17
A via final comum da DRC é caracterizada pela
progressiva fibrose glomerular e/ou túbulo-intersti-
cial, lesão capilar peritubular por hipóxia e perda de
funcionamento dos néfrons por esclerose glomerular
e atrofia tubular, independentemente do mecanismo
primário que desencadeou a lesão renal.18 Nesse pro-
cesso fisiopatológico de progressão da lesão renal tem
sido cada vez mais detectada a participação dos me-
canismos inflamatórios.19
352 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
Este artigo de revisão tem por objetivo resumir as
evidências científicas referentes ao possível papel de
mediadores imuno-inflamatórios na fisiopatologia da
DRC, independentemente da etiologia. Nesse senti-
do, o papel da inflamação na progressão da DRC é
evidenciado nas glomerulopatias, doenças nas quais
o processo inflamatório é classicamente reconhecido,
bem como nas malformações congênitas dos rins e
trato urinários, enfermidades cujo principal meca-
nismo de lesão era tradicionalmente relacionado ao
processo de obstrução mecânica. O potencial de al-
gumas citocinas e quimiocinas como biomarcadores
de progressão da DRC, tais como o fator de transfor-
mação de crescimento do tipo beta (TGF-β), a prote-
ína quimiotáxica para monócitos do tipo 1 (MCP-1/
CCL2) e a interleucina-8 (IL-8/CXCL8) também são
enfatizadas.
Inflamação e doença renal crônica
De forma genérica, considera-se inflamação ou pro-
cesso inflamatório a resposta do organismo a qualquer
tipo de agressão sofrida.8 Entende-se como agressão
qualquer processo capaz de causar lesão celular ou
tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos
de tecidos e é mediada por diversas substâncias pro-
duzidas pelas células danificadas e células do sistema
imunitário que se encontram eventualmente nas pro-
ximidades da lesão.6,8,20 A ativação do sistema imune,
decorrente da lesão tecidual, quando ocorre de forma
exacerbada, com aumento excessivo do processo in-
flamatório, pode favorecer a instalação e a progressão
de doenças.6 A exacerbação da resposta inflamatória
leva à perda de tolerância periférica aos componen-
tes dos próprios tecidos, que se tornam antigênicos e
desencadeiam inflamação local.20 A estimulação imu-
nológica é contínua e o processo se prolonga até a
completa destruição tecidual.21 Assim, em consequên-
cia da ativação inicial, as substâncias mediadoras da
resposta inflamatória agem sobre as células alvo, que
podem estar localizadas em qualquer compartimento
do corpo, levando a diferentes processos mórbidos,
tais como a DRC.20-22
Especificamente em relação ao tecido renal, a in-
flamação participa de forma ativa dos mecanismos
de progressão da lesão renal em doenças de diversas
etiologias.9,17,18,21,22 Por exemplo, nas doenças de aco-
metimento glomerular, postula-se resumidamente a
seguinte sequência de eventos:3,9,18,22
1) a lesão glomerular persistente produz hipertensão
capilar, aumento da filtração glomerular e passa-
gem de proteínas para o fluido tubular;
 Citocinas na doença renal crônica

2) a proteinúria de origem glomerular aumenta a evidenciado em malformações congênitas do trato

produção de angiotensina (Ang) II e promove li-
beração de mediadores inflamatórios (citocinas e
quimiocinas), que induzem o acúmulo de células
mononucleares no interstício renal;
3) o recrutamento inicial de neutrófilos é substituído
por macrófagos e linfócitos T, que desencadeiam
resposta imune, produzindo nefrite intersticial;
4) as células tubulares respondem a este processo in-
flamatório por meio de lesão da membrana basal
e pela transição epitelial-mesenquimal se transfor-
mando em fibroblastos intersticiais;
5) os fibroblastos formados produzem colágeno,
que, por sua vez, lesa os vasos e os túbulos renais,
eventualmente determinando a formação de uma
cicatriz acelular.
Além das glomerulopatias e doenças autoimunes,
nas quais o papel da inflamação é evidente, os es-
tudos têm mostrado que, também em outras etio-
logias de DRC, a resposta inflamatória contribui
para a progressão da lesão renal.3,9,17,18,21,22 Nesse
contexto, o papel do processo inflamatório tem sido
urinário, tais como as uropatias obstrutivas (para
revisão, ver Chevalier et al.23). De forma resumida,
os seguintes mecanismos fisiopatológicos têm sido
propostos para explicar a progressão da DRC nas
uropatias obstrutivas (Figura 1):
1) aumento do diâmetro e proliferação das células
tubulares dos rins obstruídos;
2) estiramento mecânico das células tubulares pelo
processo obstrutivo que promove recrutamento
de células inflamatórias e liberação de citocinas e
quimiocinas no tecido renal;
3) apoptose das células tubulares seguida de apopto-
se do compartimento intersticial;
4) transição epitelial-mesenquimal das células tu-
bulares e intersticiais levando à formação de
fibroblastos;
5) proliferação progressiva de fibroblastos e recruta-
mento contínuo de células inflamatórias;
6) síntese de colágeno pelos fibroblastos com con-
sequente deposição de matriz extracelular e fi-
brose renal.

Figura 1. Células e mediadores envolvidos na progressão da doença renal crônica (adaptado de Chevalier et al. 23).

1 - Hipertensão glomerular e
proteinúria -> ativação SRA

Albumina
Ang - li Patofisiologia da progressão da lesão renal
ROS
TGF - ȕ1

2 - Aglomeração de células
mononucleares intersticiais
relacionadas à proteinúria
5 - Transformação epitélio-mesenquimal
NF - Įȕ
IL - 8
RANTES Fatores de
MCP - 1 crescimento Fibroblastos
TGF - ȕ1

Fibrose
4 - Ativação Linfócito T
intersticial

TGF - ȕ1
2 - Apoptose
MCP - 1
3 - Citocinas e TNF - Į
quimiocinas IL - 1 Perda de
RANTES nefrons
Perda Atrofia
capilar tubular
peitubular Perda
glomerular

J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 353

 Citocinas na doença renal crônica
Diversos estudos clínicos corroboram a importância
da inflamação na fisiopatologia da DRC.7,9,10,12-14,16,17,22
O estado inflamatório crônico observado na DRC se as-
socia à elevação dos níveis séricos de proteínas inflama-
tórias de fase aguda, como a proteína C reativa (PCR), e
de uma variedade de mediadores imuno-inflamatórios,
tais como citocinas, componentes do sistema de comple-
mento, prostagladinas e leucotrienos.24-31 Dessa forma,
a mensuração dos níveis circulantes de PCR, dos me-
diadores imuno-inflamatórios, bem como a avaliação de
polimorfismos dos genes que codificam esses mediado-
res imuno-inflamatórios têm mostrado que os pacientes
com DRC apresentam um fenótipo pró-inflamatório
que se acentua na medida em que a lesão renal segue
rumo a seu estágio terminal.24-31 Nesse sentido, os es-
tudos mostram a detecção de níveis elevados de PCR
ultrassensível (entre 47,6 e 76,2 nmol/L) em 30 e 60%
de todos os pacientes portadores de DRC nos Estados
Unidos (EUA), Canadá e países europeus (para revisão,
ver Krane e Wanner25). Além disso, tem sido mostrado
que alguns polimorfismos de genes que codificam me-
diadores inflamatórios estão associados a pior evolução
de pacientes com DRC.24 Para exemplificar, Rao et al.
mostraram que a substituição G/C no códon 25 do gene
que codifica o TGF-β associou-se ao risco aumentado
de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com
DRC terminal.24 Acredita-se, assim, que fatores gené-
ticos, ambientais e culturais como o hábito alimentar
influenciem no perfil inflamatório dos pacientes com
DRC.13,14,24,25
Por outro lado, os mecanismos pelos quais a infla-
mação produz deterioração da função renal ainda não
estão totalmente elucidados. Sabe-se que os mediadores
imuno-inflamatórios modulam a função endotelial, ade-
são e migração das células circulantes do sistema imune
(monócitos, leucócitos ou neutrófilos) para o interstício,
além de serem capazes de ativar fibroblastos residentes.18-
19
A deterioração da função renal tem sido associada ao
aumento dos níveis séricos de PCR, de citocinas e dos
receptores solúveis para estas citocinas nos diferentes
estágios da DRC.17,28-30,32,33 Postula-se que as citocinas,
ao interagirem com seus receptores localizados na mem-
brana celular, regulem a transcrição de inúmeros genes e
determinem modificações do comportamento das célu-
las presentes no tecido renal.29 Dentre as citocinas pró-
inflamatórias que têm sido associadas à fisiopatologia
da doença renal destacam-se a interleucina-1 (IL-1), in-
terleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral-α (TNF-
α).30 Na população adulta, há evidências de ativação do
sistema imune em estágios precoces da DRC.10,11 Níveis
elevados de PCR foram associados a todas as causas de
354 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
mortalidade em pacientes nos estágios 3 e 4 de DRC.32,33
Foi também detectada associação entre os níveis de PCR
e citocinas pró-inflamatórias, especialmente IL-6.34-37 Em
crianças portadoras de DRC secundária às mais diversas
causas, as excreções urinárias de endotelina (ET-1), de
TGF-β1 e do fator de crescimento derivado do endo-
télio vascular (VEGF) mostraram-se significativamente
elevadas em relação aos controles pareados.38 O aumen-
to da excreção desses mediadores correlacionou-se com
a diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) e foi
mais evidente nos pacientes com uropatias obstrutivas,
refletindo o impacto da lesão túbulo-intersticial sobre a
função renal global.38
Citocinas e quimiocinas
Citocinas são proteínas solúveis, de baixo peso mole-
cular, secretadas pelos leucócitos e outras células do
organismo, principalmente em resposta a estímulos
antigênicos, que atuam como mensageiros do siste-
ma imune. As citocinas podem receber denominações
específicas que se referem ao tipo celular que predo-
minantemente as sintetizam e aos seus mecanismos de
ação. Sendo assim, as citocinas predominantemente
sintetizadas por fagócitos mononucleares são deno-
minadas monocinas, enquanto as produzidas princi-
palmente por linfócitos são linfocinas. Citocinas que
agem em outros leucócitos são denominadas interleu-
cinas (IL). As IL estão envolvidas na resposta e na
apresentação de antígenos, principalmente pelos lin-
fócitos T auxiliares.39 As citocinas com função de con-
trolar o tráfego basal e inflamatório de leucócitos por
meio de quimiotaxia são chamadas de quimiocinas,
ou seja, citocinas quimiotáxicas.39 A movimentação é
propriedade fundamental das células imunes e as qui-
miocinas são importantes facilitadoras desse proces-
so. Além da quimiotaxia, as quimiocinas apresentam
efeito pró-angiogênico e promovem degranulação de
leucócitos. Dessa forma, a resposta imune final con-
siste em uma combinação de funções biológicas.26
As duas principais famílias de quimiocinas são
as quimiocinas CC, dotadas de dois resíduos de
cisteína adjacentes e as quimiocinas CXC, dotadas
de resíduos de cisteína separados por um aminoá-
cido.39 As quimiocinas podem ser classificadas em
induzíveis, quando sua síntese é estimulada por
qualquer fator que altere a homeostase celular; e
em constitutivas, que são responsáveis pelo tráfego
leucocitário basal e pela formação da arquitetura
de órgãos linfóides secundários.6
Conforme mencionado na seção anterior, existem
evidências clínicas e experimentais que corroboram a

participação de citocinas e quimiocinas em diferentes
mecanismos de lesão ao tecido renal.24-38 Especificamente
no tecido renal, as citocinas induzem proliferação local
de células tubulares e intersticiais, síntese de matriz
extracelular, atividade pró-coagulante do endotélio,
formação de espécies reativas de oxigênio e aumento
da expressão de moléculas de adesão e lípides biologi-
camente ativos.24-31 A liberação de citocinas também se
relaciona aos efeitos hemodinâmicos e locais da ativa-
ção do sistema renina angiotensina (SRA). A seguir, o
papel da obesidade e do SRA na relação entre DRC e
inflamação são sumariamente comentados.
Obesidade, doença renal crônica e
inflamação
A obesidade é um fator de risco independente para DRC.
Pacientes norte-americanos obesos têm risco quatro ve-
zes maior de desenvolver DRC que pacientes não obesos
e, nesta mesma população, a hipertensão responde por
25% dos casos de DRC.40 Sabe-se que a obesidade in-
duz alterações fisiopatológicas que contribuem para a
lesão renal.2 O acúmulo de lípides nos macrófagos pode
alterar o fenótipo dessas células e favorecer o surgimen-
to de um ambiente pró-inflamatório responsável pelas
modificações fisiopatológicas do rim associadas à obesi-
dade.2 Diversas citocinas pró-inflamatórias produzidas
pelo tecido adiposo e por células inflamatórias têm sido
relacionadas às lesões renais induzidas pela obesidade.
Dentre esses mediadores, merecem menção o inibidor
da ativação do plasminogênio-1 (PAI-1), a quimiocina
MCP-1 e a resistina.2 Os níveis circulantes dessas ci-
tocinas estão aumentados em pacientes com síndrome
metabólica e se relacionam com resistência insulínica,
aumento das lipoproteínas circulantes, aterogênese e
trombogênese, efeitos esses que direta ou indiretamente
afetam a estrutura e a função renal.2 Nesse contexto,
Eddy et al. mostraram que o aumento da expressão do
PAI-1, induzido no tecido adiposo e nas células glome-
rulares de pacientes obesos, é fator de risco independente
para fibrose renal ao inibir a degradação local de matriz
extracelular e recrutar células inflamatórias.41
Outro mecanismo provavelmente envolvido no de-
sencadeamento da DRC, em pacientes obesos, é a for-
mação aumentada de espécies reativas de oxigênio.42
Os níveis elevados de colesterol podem estimular a
produção de superóxido que, por sua vez, contribuem
para a disfunção renal observada em pacientes obe-
sos.42 O aumento dos radicais superóxido pode elevar
a produção endógena da enzima superóxido desmuta-
se e induzir, consequentemente, lesão renal por meio
da redução da biodisponibilidade de óxido nítrico.42
Citocinas na doença renal crônica
O estresse oxidativo, a inflamação e a disfunção en-
dotelial secundária favorecem a instalação e a pro-
gressão DRC.42 Knight et al. mostraram que tanto a
sinvastatina, uma estatina, quanto o 4-hidroxi-tem-
pol, uma substância com ação similar à enzima supe-
róxido desmutase, apresentaram efeitos antioxidantes
através da diminuição da produção de 8-isoprostano
em modelo animal de hipertensão e obesidade.43 Esses
autores verificaram também que somente o tratamen-
to com 4-hidróxi-tempol, e não com sinvastatina,
promoveu redução da resposta inflamatória no tecido
renal por meio de redução da excreção urinária da
quimiocina MCP-1/CCL2 e da infiltração tecidual de
macrófagos. Dessa forma, a redução da lesão renal de
ratos obesos e hipertensos em resposta ao tratamento
com 4-hidróxi-tempol se deve, pelo menos em parte, à
inibição do processo inflamatório no tecido renal.43
Sistema renina angiotensina, doença renal
crônica e inflamação
O SRA exerce papel central nos processos de sinali-
zação intracelular das citocinas possivelmente modu-
lando a resposta inflamatória associada à progressão
da doença renal e a susceptibilidade para a disfunção
cardiovascular.18 Polimorfismos genéticos do SRA e
de citocinas podem determinar expressão alterada de
citocinas inflamatórias e, consequentemente, promo-
verem a progressão da doença renal e o surgimen-
to de alterações cardiovasculares em pacientes com
DRC.24,44 A relação de todos os polimorfismos gené-
ticos da via SRA-citocinas associados à progressão da
DRC e às complicações cardiovasculares está além
do escopo desta revisão (para revisão, ver a listagem
completa que pode ser encontrada no sítio eletrônico
do National Center for Biotechnology Information
SNP database45). Tais variações genéticas podem ser
as responsáveis pelas diferenças observadas na pro-
gressão das disfunções renal e cardiovascular no pa-
ciente com DRC.18,24,44
Para exemplificar a interação entre alterações ge-
néticas do SRA e modulação da expressão de cito-
cinas, Yvan-Charvet et al. detectaram aumento do
RNA mensageiro para TNF-α, IL-6 e IL-1 no tecido
adiposo de camundongos com superexpressão do an-
giotensinogênio.46 Além disso, já foi mostrado que a
Ang II é capaz de ativar células tubulares ou glomerula-
res e induzir a liberação de TGF-β, MCP-1/CCL2 e re-
gulated on activation normal T cell expressed and secre-
ted RANTES/CCL5.47 O SRA participa ativamente da
regulação do tônus vasomotor e da proliferação celular,
podendo afetar a função e estrutura renais, bem como
J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 355
 Citocinas na doença renal crônica
promover alterações cardiovasculares.48 Ensaios expe-
rimentais e estudos clínicos têm mostrado que tanto a
inibição da ECA quanto o bloqueio dos receptores an-
giotensinérgicos do tipo 1 (AT1) retardam a progressão
da doença renal não só por controlarem a HAS como
também por exercerem efeitos anti-inflamatórios, anti-
proliferativos a anti-oxidativos.47-52
Os tratamentos com inibidores da ECA e com blo-
queadores do receptor AT1 da Ang II preveniram e/ou
atenuaram a regulação para cima de diversos genes pró-
inflamatórios em modelo experimental de nefrectomia
sub-total.47 A redução dos níveis de TGF-β1 em modelo
animal, em pacientes transplantados renais e em por-
tadores de nefropatia diabética também tem sido des-
crita após uso destas drogas.49-51 Amann, Tinzmann e
Angelkort mostraram que o uso de inibidor de ECA, em
diabéticos tipo 2 portadores de nefropatia, reduziu os
níveis urinários de MCP-1/CCL2 e determinou melho-
ra da função renal.51 O bloqueio da Ang II também se
mostrou capaz de reduzir excreção urinária de albumina
oxidada, sem alterar a excreção urinária total de prote-
ínas e os níveis pressóricos.42 A excreção urinária de al-
bumina oxidada correlacionou-se positivamente com os
níveis urinários de MCP-1/CCL2, reforçando a impor-
tância da interação entre inflamação e estresse oxidativo
na progressão da DRC.52
Inflamação na nefropatia obstrutiva
Conforme mencionado anteriormente, a DRC pode ser
oriunda de diversas etiologias cujos mecanismos fisio-
patológicos são, consequentemente, muito diferentes.3,18
As principais causas de DRC podem ser subdivididas em
dois grandes grupos: congênitas e adquiridas. Dentre as
causas congênitas, as malformações dos rins e do trato
urinário assumem grande importância não só por sua
elevada frequência, bem como por serem capazes de
produzir DRC já nos primeiros meses de vida.53 As mal-
formações dos rins e do trato urinário normalmente as-
sumem maior gravidade quando associadas à obstrução
do trato urinário, como ocorre nos casos de válvula de
uretra posterior.23 Até recentemente, considerava-se que
as nefropatias obstrutivas produziam lesão renal unica-
mente em decorrência dos efeitos mecânicos da obstru-
ção ao fluxo de urina.54. No entanto, atualmente se sabe
que as nefropatias obstrutivas podem lesar o tecido renal
mesmo após alívio do processo obstrutivo, produzindo
inflamação, fibrose intersticial e atrofia tubular.23,55. Em
geral, as lesões permanentes se devem a apoptose tubu-
lar e fibrose renal.23. A apoptose de células tubulares re-
nais e a fibrose são mediadas por citocinas tais como o
TGF-β1 e o TNF-α.56
356 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
Três processos são fundamentais para a lesão renal
obstrutiva: a morte celular por apoptose e outras formas,
a inflamação e a fibrose intersticial.23 O estiramento me-
cânico dos túbulos dilatados por obstrução ao fluxo de
urina promove apoptose ou transição epitélio-mesen-
quimal das células epiteliais tubulares e intersticiais. As
células epiteliais lesadas produzem infrarregulação do
fator de crescimento epidérmico e ativam o SRA.55 Essas
duas alterações estimulam a expressão do TGF-β1 e a
geração de espécies reativas de oxigênio, que, por sua
vez, levam ao recrutamento de macrófagos intersticiais
e à produção de MCP-1/CCL2, moléculas de adesão e
TNF-α.23 Esta sequência de eventos resulta em atrofia tu-
bular e lesão de capilares peritubulares e glomérulos.23,55
Além disso, alterações fenotípicas transformam células
epiteliais em miofibroblastos, que promovem fibrose in-
tersticial através da expansão da matriz extracelular.23
O resultado final é a perda progressiva de todas as estru-
turas do néfron, conforme mostrado na Figura 1.
O aumento da produção tubular de TGF-β1 contri-
bui significativamente para a fibrose túbulo-intersticial
por meio de ativação do fator nuclear de transcrição NF-
κB e consequente deposição de matriz extracelular.56 A
atividade do NF-κB é também estimulada pela albumi-
na, o que explica a correlação entre a proteinúria, infla-
mação túbulo-intersticial e fibrose renal.56 Em modelo
experimental de obstrução ureteral unilateral, a inibição
da ECA ou o bloqueio do receptor AT1 atenuam a lesão
renal, evidenciando o papel da Ang II na progressão da
DRC nas nefropatias obstrutivas.57
Dessa forma, mesmo em malformações congênitas
dos rins e do trato urinário, evidências clínicas e experi-
mentais mostram que o processo inflamatório, mediado
por citocinas e quimiocinas, também participa da insta-
lação e da progressão das lesões renais.
Inflamação nas glomerulopatias
A relação entre glomerulopatia e inflamação já está
tradicionalmente bem estabelecida na literatura.10,17,22
Ressalta-se ainda que as doenças glomerulares determi-
nam deterioração mais rápida da função renal quando
comparadas a outras etiologias de DRC.58 A lesão glo-
merular pode ser deflagrada por diversos mecanismos
imunológicos, tais como deposição de imunocomplexos
circulantes no tecido renal, formação local de anticorpos
com agressão direta a estruturas glomerulares, ativação
local da cascata do complemento com liberação de me-
diadores inflamatórios e lesões mediadas por células (re-
ações de hipersensibilidade tardia).59 Independentemente
do mecanismo imunológico subjacente da lesão glome-
rular, ocorre, inicialmente, produção de mediadores

inflamatórios como citocinas, quimiocinas, espécies re-
ativas de oxigênio e lípides que promovem ativação de
leucócitos, macrófagos e células intrínsecas do gloméru-
lo renal. Posteriormente, há amplificação da resposta
inflamatória por meio de influxo de linfócitos e macró-
fagos mediado pelo aumento da produção de citocinas
e quimiocinas, oriundas tanto das células inflamatórias
recrutadas quanto das células glomerulares intrínsecas.59
Paralelamente, ocorre ativação das células mesangiais
que pode ser desencadeada pelo processo imunológico
subjacente, bem como por estímulo de mediadores lo-
cais liberados pelas células inflamatórias e pelas células
residentes.29 A ativação das células mesangiais determi-
na a alteração fenotípica dessas células, que se transfor-
mam em fibroblastos capazes de liberar proteases, cito-
cinas e mediadores oxidativos,29 tais como IL-1, MCP-1/
CCL2, RANTES/CCL5, fator de crescimento derivado
de plaquetas, óxido nítrico, TGF-β.47 A liberação dessas
citocinas pró-inflamatórias fibrogênicas pelos fibroblas-
tos oriundos de células mesangiais que sofreram mudan-
ças fenotípicas contribui para a glomeruloesclerose e a
fibrose túbulo-intersticial.29,59 A lesão das células endo-
teliais glomerulares também promove glomeruloesclero-
se27 por meio de aumento da expressão de PAI-1, molé-
culas de adesão intracelular-1 (ICAM-1), IL-1, TNF-α,
IL-8/CXCL8 e MCP-1/CCL2.60 Dessa forma, a via final
comum da DRC secundária às glomerulopatias também
é caracterizada pela fibrose intersticial progressiva, lesão
capilar peritubular por hipóxia e perda de funcionamen-
to dos néfrons por esclerose glomerular e atrofia tubular
(Figura 1).18
Existem evidências clínicas e experimentais que cor-
roboram o papel das citocinas e quimiocinas na insta-
lação e progressão da DRC nas doenças glomerulares.
61,62
Em modelo animal de glomerulopatia, Border et al.
mostraram que a citocina fbrogênica TGF-β1 estimula
a proliferação celular mesangial e posterior instalação
da fibrose.63 Vários estudos mostraram que o uso de
antagonista de receptor de IL-1 melhora a lesão renal
em modelo experimental de glomerulopatia crescêntica,
sugerindo a participação da IL-1, uma citocina pró-in-
flamatória, na patogênese desta glomerulopatia.61,64,65
Em relação às evidências clínicas, Honkanen et al.
mostraram excreção urinária elevada de TGF-β1 em pa-
cientes com glomerulopatia membranosa, a correlação
positiva dos níveis desta citocina com índices morfoló-
gicos de cronicidade e sua diminuição após tratamento
imunossupressor.66 Os achados desses autores sugerem
que os efeitos fibrogênicos desta citocina contribuem
para as alterações estruturais do tecido renal de pacien-
tes com glomerulopatia membranosa.66 À semelhança
Citocinas na doença renal crônica
dos achados em animais de experimentação, algumas
citocinas pró-inflamatórias também já foram detecta-
das em tecido glomerular humano.62,67,68 Foram detec-
tados aumentos dos RNAs mensageiros para o TNF-α
e para a IL-1 na glomerulopatia crescêntica humana
e maior expressão de TNF-α em células epiteliais tu-
bulares de pacientes portadores de glomerulopatias
proliferativas.62,67,68 Em relação ao possível papel das
quimiocinas no desencadeamento de alterações glome-
rulares iniciais, foi observada excreção urinária aumen-
tada de IL-8/CXCL8 em pacientes portadores de doença
glomerular primária.69,70 Esta elevação correlacionou-se
à excreção urinária de proteínas em pacientes com sín-
drome nefrótica primária e mostrou-se reduzida durante
a remissão da proteinúriae nos pacientes submetidos à
pulsoterapia.69,70
Citocinas e quimiocinas como
biomarcadores da doença renal crônica
IL-1 – A família da IL-1 consiste em duas citocinas pró-
inflamatórias, IL-1α e IL-1β e um agente anti-inflama-
tório natural, o antagonista do receptor solúvel de IL-1
(IL-1Ra). A relação entre os níveis plasmáticos de IL-1
e IL-1Ra exerce papel significativo na susceptibilidade e
gravidade de inúmeras doenças. Estudos mostram que
esta relação prediz a evolução de doenças cardiovascu-
lares, bem como o estabelecimento de glomerulopatias
e mortalidade na DRC.71 A IL-1 é também considerada
um mediador da fibrose túbulo-instersticial.71 O aumen-
to da expressão de IL-1 foi detectado em biópsias renais
de pacientes com vasculite62 e no tecido renal remanes-
cente de ratos submetidos à nefrectomia subtotal.47 Além
disso, a administração de antagonistas de IL-1 inibiu a
fibrose túbulo-intersticial em modelo animal de DRC.61
IL-6 – A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória pro-
duzida por diversas células incluindo monócitos e célu-
las renais mesangiais.9,39 IL-6 induz a diferenciação de
linfócitos B em células produtoras de anticorpos e a pro-
dução de proteínas de fase aguda como PCR e fibrino-
gênio.46 Além disso, esta citocina estimula a proliferação
de células renais mesangiais e exerce papel fundamental
na glomerulopatia proliferativa mesangial.72 Alguns es-
tudos têm sugerido a participação de IL-6 na fisiopa-
tologia da nefrite lúpica, principalmente pela indução
da produção de anticorpos nefritogênicos e pela proli-
feração mesangial.73 No entanto, Li et al., ao avaliarem
uma coorte de pacientes com lúpus, não evidenciaram
aumento significativo de IL-6 nos casos com nefrite ati-
va quando comparados aos pacientes sem nefrite.74
IL-8 – A primeira citocina quimioatraente a ser
descoberta foi a IL-8/CXCL8, considerada, por
J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 357
 Citocinas na doença renal crônica
isso, um marco na história da imunologia.6,26 A IL-8/
CXCL8 pertence à subfamília de quimiocinas CXC
e exerce predominantemente efeito quimioatraen-
te para neutrófilos.6,26 A excreção urinária de β2-
microglobulina, IL-6 e IL-8/CXCL8 relaciona-se à
atividade inflamatória renal na nefrite lúpica.69,75 Há
evidência da elevação urinária de IL-8/CXCL8, em
pacientes portadores de nefrite lúpica ou nefropatia
por imunoglobulina A (IgA).69 Observou-se redução
dos níveis urinários de IL-8/CXCL8 nos períodos de
remissão da nefrite lúpica.69 Por outro lado, o estudo
de Li et al. não confirmou este achado, pois, apesar de
haver elevação dos níveis de IL-8/CXCL8 em pacien-
tes com lúpus, não foi detectada diferença entre os ca-
sos com e sem comprometimento renal.74 Yokoyama
et al. mostraram o envolvimento de IL-8/CXCL8 na
fase aguda da nefropatia por IgA caracterizada pela
proliferação endocapilar.76 No entanto, Huang et al.
sugeriram a participação da IL-8/CXCL8 nas fases
avançadas por IgA, ao mostrarem níveis urinários au-
mentados em comparação com estágios precoces da
doença e controles sadios.77 Foi também detectado que
a IL-8/CXCL8 urinária eleva-se em fases iniciais da
nefropatia diabética.11 Existem ainda evidências clíni-
cas e experimentais de que essa quimiocina influencie
a permeabilidade glomerular.70,78 Garin verificou que
a administração IL-8/CXCL8 produz proteinúria, em
animais, possivelmente através do aumento da perme-
abilidade glomerular.78 Em pacientes pediátricos, Cho
et al. detectaram níveis séricos e urinários aumenta-
dos de IL-8/CXCL8 em portadores de síndrome ne-
frótica por lesão mínima em recidiva.79 Similarmente,
Souto et al. mostraram uma correlação positiva entre
a excreção de IL-8/CXCL8 e de proteína na urina de
crianças com síndrome nefrótica primária.70
TNF-α – O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória
cuja produção é estimulada pela Ang II e associa-se à fi-
brose intersticial pela diferenciação de miofibroblastos e
ativação do NF-κB.9,39 Em modelo experimental de glo-
merulopatia crescêntica, tanto a deficiência genética de
TNF-α quanto a inibição farmacológica dessa citocina
atenuam o desenvolvimento das lesões glomerulares.80
Em crianças com síndrome nefrótica por lesões mínimas
observou-se também aumento da excreção urinária de
TNF-α.79
TGF-β – Os TGF-β pertencem à superfamília
TGF-β composta por três isoformas homólogas, TGF-
β1, TGF-β2 e TGF-β3, que são codificadas por dife-
rentes genes. O TGF-β1 é a isoforma predominante-
mente expressa pelo sistema imunológico.39,81 Yu et
al. demonstraram efeitos fibrogênicos de todas as três
isoformas do TGF-β sobre as células renais, porém o
358 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
TGF-β1 medeia os efeitos do TGF-β2 e do TGF-β3.81
O TGF-β1 é classicamente conhecido por sua contri-
buição à progressão da lesão renal através da expansão
da matriz extracelular e fibrose tecidual.50 O TGF-β1
induz a produção de PAI-1, regula o crescimento e di-
ferenciação celulares, promove a produção de matriz
extracelular,18 além de interagir com vias de sinalização
intracelular da Ang-II que estimulam a fibrose inters-
ticial renal e progressão da DRC.19 Foram detectados
aumentos da expressão e dos níveis séricos e urinários
dessa citocina em pacientes com glomeruloesclerose
focal e segmentar,82-84 nefropatia diabética85 e em pa-
cientes pediátricos com malformações congênitas do
trato urinária associadas à redução da função renal à
cintilografia estática.86 O efeito benéfico de anticorpos
anti-TGF-β1 em modelos de uropatia obstrutiva e glo-
merulopatias corroboram o papel do TGF-β1 na pro-
gressão da DRC.63
MCP-1 – O MCP-1/CCL2 é uma quimiocina da
família CC, que recruta células da linhagem monó-
citos-macrófagos, estimula a liberação de histamina
pelos basófilos e atua tanto nas fases iniciais, quanto
na progressão da lesão túbulo-intersticial renal.26,87 O
MCP-1/CCL2 induz fibrose túbulo-intersticial através
do recrutamento e ativação de macrófagos que liberam,
então, TGF-β1. Recentemente, foram demonstradas as
significativas correlações entre o número de fibroblastos
intersticiais, o número de macrófagos também intersti-
ciais e a excreção urinária de MCP-1/CCL2 na DRC.87
Existem inúmeras evidências do papel desta quimiocina
na DRC de diversas etiologias.88-90
Em ratos com obstrução ureteral unilateral, a excre-
ção urinária de MCP-1/CCL2 está aumentada e corre-
laciona-se ao grau de obstrução.88 A presença de depo-
sição de colágeno dos tipos III e IV na região mesangial
e a infiltração intersticial de monócitos/macrófagos em
modelo experimental de uropatia obstrutiva indicam o
papel de MCP-1/CCL2 em sua fisiopatologia.57
Estudos também corroboram a ação da quimiocina
MCP-1/CCL2, induzida por TGF-β, na deposição de
matriz extracelular e na proteinúria de pacientes porta-
dores de alterações glomerulares, tais como a síndrome
nefrótica córtico-resistente e a nefropatia diabética.11,51,52
No fluido inicial coletado do túbulo proximal de ratos
diabéticos, observou-se aumento da liberação de MCP-1/
CCL2 que foi bloqueado por anticorpos anti-TGF-β.92
Postula-se que a albuminúria ativa a expressão tubular
de quimiocinas no túbulo proximal através de meca-
nismo dependente de NF-κB.93,94 Wang et al. também
sugeriram papel da albuminúria após evidenciarem pro-
dução de MCP-1/CCL2 por células tubulares.94 Alguns
estudos têm indicado que o bloqueio do MCP-1/CCL2
 Citocinas na doença renal crônica

atenua a nefrite intersticial, a lesão tubular e a fibrose
induzidas pela proteinúria.95 Além disso, animais com
ablação genética do receptor CCR2 para MCP-1/CCL2
apresentaram menor elevação dos níveis pressóricos e
menos lesão renal induzidas pela infusão de Ang II.96
Níveis urinários de MCP-1/CCL2 estão aumentados
em diabéticos tipo 2 quando comparados à população
geral, e este aumento mostrou-se progressivo conside-
rando-se os estágios de nefropatia.11 Nas doenças glo-
merulares, houve redução de macrófagos e dos os níveis
urinários de MCP-1/CCL2 durante a fase de remissão
induzida por corticóide.87 O MCP-1/CCL2 mostrou-se
também elevado na fase crônica da nefropatia por IgA
na qual ocorre proliferação mesangial e infiltração celu-
lar intersticial.76
Em relação às doenças autoimunes, a deficiência de
MCP-1/CCL2 e de seu receptor atenua a manifestação
de doença em modelos animais.97 Tal achado é corro-
borado pelos estudos realizados em pacientes com ne-
frite lúpica.98-100 Os níveis urinários de MCP-1/CCL2
em pacientes com nefrite lúpica encontravam-se mar-
cadamente elevados e relacionados com sua expressão
intrarrenal.98-100 O artigo de revisão de Li et al. sugere
que o MCP-1/CCL2 urinário possa ser considerado
um biomarcador da nefrite lúpica por apresentar-se
significativamente elevado nos pacientes com acome-
timento renal.74 Nesse contexto, Rovin et al. sugerem
que o MCP-1/CCL2 urinário possa ser um biomar-
cador em pacientes com lúpus, independentemente
da presença de comprometimento renal e do uso de
imunossupressão.89
As Tabelas 1 e 2 resumem os resultados obtidos
em estudos experimentais e clínicos que dosaram ci-
tocinas e quimiocinas em doenças renais.

Tabela 1 Resumo dos principais estudos experimentais sobre citocinas e quimiocinas na doença renal crônica
Autor Modelo Citocina Resultado principal
Antagonista de receptor de IL-1 inibiu a formação de crescentes
Lan et al.64 Animal IL-1
glomerulares
Antagonista de receptor de IL-1 promoveu melhora da glomerulonefrite
Tang et al.65 Animal IL-1
anti-membrana basal glomerular
Presença de proteinúria estimulou a produção de MCP-1 por células
Wang et al.94 In vitro MCP-1
tubulares
Células renais intrínsecas foram a principal fonte de IL-1 em rins
Tesch et al.68 In vitro IL-1
normais e rins com glomerulonefrite
Border et al.63 Animal TGF-β1 Anticorpo contra o TGF-β1 suprime a glomerulonefrite experimental
Antagonista de receptor de IL-1 inibe a progressão de glomerulonefrite
Lan et al.61 Animal IL-1
crescêntica
Camundongos com ablação genética do receptor AT1 da Ang II
Hisada et al.48 Animal MCP-1
possuem menor expressão de MCP-1
Bloqueio do SRA com iECA ou com BRA reduz a expressão de MCP-1
Kato et al.49 Animal MCP-1
em modelo animal de diabetes mellitus
MCP-1,TGF- Aumento do RNA mensageiro para MCP-1, IL-1, TGF-β1 e TNF-α no rim
Taal et al.47 Animal
β1,IL-1,TNF-α remanescente de animais submetidos à nefrectomia subtotal
Donadelli et
Animal MCP-1/NF-kB Proteinúria estimula a lesão renal dependente de MCP-1 e NF-kB
al.93
Wang e TGF-β1 ultrafiltrado contribui para fibrose intersticial na nefropatia
In vitro TGF-β1
Hirschberg92 diabética experimental
Stephan et Níveis urinários e expressão do RNA mensageiro para MCP-1 como
Animal MCP-1
al.88 indicadores do grau de atrofia na obstrução ureteral parcial
TGF-β1, TGF-β1 induz a produção de MCP-1 e IL-8 em células de túbulo renal
Qi et al.91 In vitro
MCP-1, IL-8 proximal
Animais com ablação genética do receptor CCR2 para MCP-1
Liao et al.96 Animal MCP-1
apresentaram menos hipertensão e lesão renal induzida por Ang II
Tratamento com o antioxidante tempol reduziu os níveis urinários de
Knight et al.43 Animal MCP-1
MCP-1 em modelo animal de obesidade e hipertensão
Ang II – angiotensina II; iECA – inibidor da enzima conversora de angiotensina; SRA – sistema renina angiotensina; BRA – bloqueador de
receptor AT1 da angiotensina II

J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 359

 Citocinas na doença renal crônica

Tabela 2 Resumo dos principais estudos clínicos sobre citocinas e quimiocinas na doença renal crônica
Faixa
Autor Ref n etária Citocina Resultado principal
(anos)
Noronha et al.62 62 22 10 – 74 TNF-α/IL-1 Produção no tecido renal de TNF-α e IL-1 em pacientes com
glomerulopatia ANCA-positiva
Wada et al.69 69 96 4 – 82 IL-8 Aumento da excreção urinária de IL-8 e de sua imuno-
histoquímica renal na doença glomerular ativa
Norris et al.100 100 48 Adultos MCP-1 Aumento da excreção urinária de MCP-1 em pacientes com
nefrite lúpica
Yamamoto et al.83 83 53 Adultos TGF-β1/ Aumento da expressão renal do TGF-β1 e do PAI-1 em
PAI-1 glomerulopatias humanas
Wada et al.98 98 42 Adultos MCP-1 Correlação entre os níveis urinários de MCP-1 e a atividade da
nefrite lúpica
Honkanen et al.66 66 64 25 – 69 TGF-β1 Aumento da expressão do RNA mensageiro para o TGF-β1 na
glomerulopatia membranosa humana
Rivarola et al.85 85 23 19 – 57 TGF-β1 Relação entre a atividade do TGF-β1 na urina de pacientes
com diabetes tipo 2 e nefropatia diabética
Yokoyama et al.76 76 49 16 – 70 MCP-1/ Aumento dos níveis urinários de MCP-1 e IL-8 de acordo com
IL-8 a atividade e as fases da nefropatia por IgA
Tsai et al.75 75 27 Adultos IL-6/IL-8 Aumento da excreção urinária de IL-6 e IL-8 em pacientes com
nefrite lúpica em atividade
Huang et al.77 77 27 19 – 55 IL-8 Associação entre o aumento dos níveis urinários de IL-8 e a
atividade da nefropatia por IgA
Tashiro et al.11 11 24 Adultos MCP-1/ Aumento dos níveis urinários de MCP-1 e IL-8 em pacientes
IL-8 com nefropatia diabética
Goumenos et al.82 82 25 51 ± 16 TGF-β1 Aumento da expressão do TGF-β1 no tecido renal de
pacientes com doença glomerular e proteinúria
Strehlau et al.84 84 53 Crianças TGF-β1 Aumento da transcrição renal do TGF-β1 em crianças com
glomerulosclerose focal e segmentar
Panichi et al.37 37 103 50 ± 6,3 IL-6 Relação entre níveis elevados de IL-6 e redução da função
renal na DRC pré-dialítica
Amann, Tinzmann 51 22 62,4 ± 10,9 MCP-1 Melhora da nefropatia diabética com uso de iECA em
e Angelkort51 decorrência de inibição de MCP-1 no tecido renal
Agarwal52 52 16 53 ± 9 MCP-1 Efeito renoprotetor dos BRA na nefropatia diabética por meio
de redução dos níveis urinários de MCP-1
August e 50 98 Adultos TGF-β1 Detecção de níveis urinários mais elevados de TGF-β1 em
Suthanthiran50 pacientes afro-americanos com DRC terminal comparados
aos pacientes brancos também com DRC terminal
Cho et al.79 79 19 2 – 15 IL-8/TNF-α Aumento dos níveis urinários de IL-8 e TNF-α na síndrome
nefrótica por lesões mínimas
Tucci et al.99 99 134 Adultos MCP-1 Associação de polimorfismo funcional em promotor do gene
do MCP-1 com a nefrite lúpica
Rovin et al.89 89 33 Adultos MCP-1/ Aumento dos níveis urinários de MCP-1 e IL-8 na nefrite lúpica
IL-8 em atividade
Grenda et al.38 38 303 11,5 ± 3,9 TGF-β1 Aumento da excreção urinária de TGF-β1 na DRC estágios II-IV
Eardley et al.87 87 110 20 – 87 MCP-1 Correlação entre níveis urinários de MCP-1 e relação
proteína:creatinina e piora da função renal na DRC
Souto et al.70 70 32 Crianças TGF-β1/ Correlação entre os níveis urinários de IL-8 e a proteinúria de
IL-8 24 h em crianças com síndrome nefrótica primária
Choudhary e 36 60 Adultos IL-6 Níveis circulantes de IL-6 se correlacionaram com proteinúria,
Ahlawat36 com os níveis de proteína C reativa e com o descontrole
glicêmico na nefropatia diabética
Stangou et al.90 90 33 18 – 65 MCP-1/ Níveis urinários de MCP-1 e IL-6 foram preditores da evolução
IL-6 na nefropatia por IgA
Vasconcelos et al.86 86 100 Crianças TGF-β1/ Aumento do TGF-β1 urinário em crianças com malformações
congênitas do trato urinário com captação renal reduzida na
IL-6/TNF- α
cintilografia renal estática
DRC – doença renal crônica; IgA – imunoglobulina A; PAI-1 – inibidor da ativação do plasminogênio-1; BRA – bloqueador de receptor
AT1 da angiotensina, n – número de casos estudados

360 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364


Conclusão
A descoberta de novas abordagens diagnósticas e
terapêuticas alternativas para a DRC cada vez mais
se impõem. Nesse contexto, a pesquisa de biomarca-
dores tem assumido grande importância. Diante das
evidências clínicas e experimentais, é incontestável o
papel da inflamação na DRC. Dessa forma, é funda-
mental o entendimento dos efeitos de quimiocinas e
citocinas na instalação e progressão da lesão renal,
tendo em vista a possibilidade de definir novos mar-
cadores prognósticos e, talvez até, alvos terapêuticos
alternativos e mais eficientes. No entanto, apesar de
grande avanço no conhecimento dos mecanismos
fisiopatológicos que relacionam a resposta imuno-
inflamatória à DRC, muitos aspectos ainda precisam
ser elucidados.
Referências
1. Stenvinkel P. Chronic kidney disease: a public health
priority and harbinger of premature cardiovascular
disease. J Intern Med 2010;268:456-67.
2. Hunley TE, Ma LJ, Kon V. Scope and mechanisms
of obesity-related renal disease. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2010;19:227-34.
3. Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease:
the global challenge. Lancet 2005;365:331-40.
4. Sesso RCC, Lopes AA, Thomé FS, Bevilacqua JL,
Romão Junior JER, Lugon J. Resultados do Censo de
Diálise da SBN, 2007. J Bras Nefrol 2007;29:197-202.
5. Sesso RCC, Lopes AA, Thomé FS, Lugon JR, Burdmann
EA. Censo Brasileiro de Diálise, 2009. J Bras Nefrol
2010;32:374-8.
6. Gerard C, Rollins BJ. Chemokines and disease. Nat
Immunol 2001;2:108-15.
7. Suliman ME, Stenvinkel P. Contribution of inflammation
to vascular disease in chronic kidney disease patients.
Saudi J Kidney Dis Transpl 2008;19:329-45.
8. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature
2002;420:853-9.
9. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B,
Pecoits-Filho R, Riella M, et al. IL-10, IL-6, and TNF-
alpha: central factors in the altered cytokine network
of uremia – the good, the bad, and the ugly. Kidney Int
2005;67:1216-33.
10. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, McMonagle
E, Morrow J, Ikizler TA, et al. Increased prevalence
of oxidant stress and inflammation in patients with
moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int
2004;65:1009-16.
11. Tashiro K, Koyanagi I, Saitoh A, Shimizu A, Shike
T, Ishiguro C, et al. Urinary levels of monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1) and interleukin-8
(IL-8), and renal injuries in patients with type 2 diabetic
nephropathy. J Clin Lab Anal 2002;16:1-4.
12. Pecoits-Filho R, Lindholm B, Stenvinkel P. The
malnutrition, inflammation, and atherosclerosis (MIA)
syndrome – the heart of the matter. Nephrol Dial
Transplant 2002;17:28-31.
Citocinas na doença renal crônica
13. Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T,
Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular
risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int
1999;55:648-58.
14. Nascimento MM, Pecoits-Filho R, Lindholm B, Riella
MC, Stenvinkel P. Inflammation, malnutrition and
atherosclerosis in end-stage renal disease: a global
perspective. Blood Purif 2002;20:454-8.
15. Stenvinkel P, Carrero JJ, Axelsson J, Lindholm B,
Heimbürger O, Massy Z. Emerging biomarkers for
evaluating cardiovascular risk in the chronic kidney
disease patient: how do new pieces fit into the uremic
puzzle? Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:505-21.
16. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, Dwyer JT, Heyka
RJ, Rocco MV, et al. Atherosclerotic cardiovascular
disease risks in chronic hemodialysis patients. Kidney
Int 2000;58:353-62.
17. Cheung WW, Paik KH, Mak RH. Inflammation and
cachexia in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol
2010;25:711-24.
18. Eddy AA. Progression in chronic kidney disease. Adv
Chronic Kidney Dis 2005;12:353-65.
19. Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Suzuki Y, Rupérez M,
Egido J. Proinflammatory actions of angiotensins. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2001;10:321-9.
20. Moss RB, Moll T, El-Kalay M, Kohne C, Soo Hoo W,
Encinas J, et al. Th1/Th2 cells in inflammatory disease
states: therapeutic implications. Expert Opin Biol Ther
2004;4:1887-96.
21. El Nahas M. The global challenge of chronic kidney
disease. Kidney Int 2005;68:2918-29.
22. Pecoits-Filho R, Sylvestre LC, Stenvinkel P. Chronic
kidney disease and inflammation in pediatric
patients: from bench to playground. Pediatr Nephrol
2005;20:714-20.
23. Chevalier RL, Thornhill BA, Forbes MS, Kiley SC.
Mechanisms of renal injury and progression of renal
disease in congenital obstructive nephropathy. Pediatr
Nephrol 2010;25:687-97.
24. Rao M, Wong C, Kanetsky P, Girndt M, Stenvinkel
P, Reilly M, et al. Cytokine gene polymorphism and
progression of renal and cardiovascular diseases.
Kidney Int 2007;72:549-56.
25. Krane V, Wanner C. Statins, inflammation and kidney
disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7:385-97.
26. Mackay CR. Chemokines: immunology’s high impact
factors. Nat Immunol 2001;2:95-101.
27. Lee LK, Meyer TW, Pollock AS, Lovett DH. Endothelial
cell injury initiates glomerular sclerosis in the rat
remnant kidney. J Clin Invest 1995;96:953-64.
28. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis
and therapeutics. Kidney Int 2006;69:213-7.
29. Couser WG. Pathogenesis of glomerular damage
in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant
1998;13:10-5.
30. Streetz KL, Wustefeld T, Klein C, Manns MP,
Trautwein C. Mediators of inflammation and acute
phase response in the liver. Cell Mol Biol (Noisy-le-
grand) 2001;47:661-73.
31. Klahr S, Morrissey J. Progression of chronic renal
disease. Am J Kidney Dis 2003;41:S3-7.
32. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina
SM, Beck GJ, et al. C-reactive protein and albumin as
J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 361
 Citocinas na doença renal crônica
predictors of all-cause and cardiovascular mortality
in chronic kidney disease. Kidney Int 2005;68:766-
72.
33. Knight EL, Rimm EB, Pai JK, Rexrode KM, Cannuscio
CC, Manson JE, et al. Kidney dysfunction, inflammation,
and coronary events: a prospective study. J Am Soc
Nephrol 2004;15:1897-903.
34. Srivaths PR, Silverstein DM, Leung J, Krishnamurthy
R, Goldstein SL. Malnutrition-inflammation-coronary
calcification in pediatric patients receiving chronic
hemodialysis. Hemodial Int 2010;14:263-9.
35. Hasuike Y, Nonoguchi H, Ito K, Naka M, Kitamura
R, Nanami M, et al. Interleukin-6 is a predictor of
mortality in stable hemodialysis patients. Am J Nephrol
2009;30:389-98.
36. Choudhary N, Ahlawat RS. Interleukin-6 and C-reactive
protein in pathogenesis of diabetic nephropathy: new
evidence linking inflammation, glycemic control, and
microalbuminuria. Iran J Kidney Dis 2008;2:72-9.
37. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, Taccola D, Bianchi
AM, Giovannini L, et al. C-reactive protein and
interleukin-6 levels are related to renal function in
predialytic chronic renal failure. Nephron 2002;91:594-
600.
38. Grenda R, Wühl E, Litwin M, Janas R, Sladowska J,
Arbeiter K, et al. Urinary excretion of endothelin-1
(ET-1), transforming growth factor- beta1 (TGF-beta1)
and vascular endothelial growth factor (VEGF165)
in paediatric chronic kidney diseases: results of the
ESCAPE trial. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3487-
94.
39. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular
Immunology. 5th ed. Philadelphia: Saunders, Elsevier
Science; 2003. p. 243-74: Cytokines.
40. Kramer H, Luke A, Bidani A, Cao G, Cooper R,
McGee D. Obesity and prevalent and incident CKD:
the Hypertension Detection and Follow-Up Program.
Am J Kidney Dis 2005;46:587-94.
41. Eddy AA, Fogo AB. Plasminogen activator inhibitor-1
in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of
action. J Am Soc Nephrol 2006;17:2999-3012.
42. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic
mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and
cardiovascular disease? The common soil hypothesis
revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:816-
23.
43. Knight SF, Yuan J, Roy S, Imig JD. Simvastatin and
tempol protect against endothelial dysfunction and
renal injury in a model of obesity and hypertension. Am
J Physiol Renal Physiol 2010;298:F86-94.
44. Wong C, Kanetsky P, Raj D. Genetic polymorphisms of
the RAS-cytokine pathway and chronic kidney disease.
Pediatr Nephrol 2008;23:1037-51.
45. National Center for Biotechnology Information SNP
database [database on the Internet]. [cited 2011 Aug
26]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
projects/SNP.
46. Yvan-Charvet L, Massiéra F, Lamandé N, Ailhaud
G, Teboul M, Moustaid-Moussa N, et al. Deficiency
of angiotensin type 2 receptor rescues obesity but
not hypertension induced by overexpression of
angiotensinogen in adipose tissue. Endocrinology
2009;150:1421-8.
362 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
47. Taal MW, Zandi-Nejad K, Weening B, Shahsafaei A,
Kato S, Lee KW, et al. Proinflammatory gene expression
and macrophage recruitment in the rat remnant kidney.
Kidney Int 2000;58:1664-76.
48. Hisada Y, Sugaya T, Yamanouchi M, Uchida H,
Fujimura H, Sakurai H, et al. Angiotensin II plays a
pathogenic role in immune-mediated renal injury in
mice. J Clin Invest 1999;103:627-35.
49. Kato S, Luyckx VA, Ots M, Lee KW, Ziai F, Troy
JL, et al. Renin-angiotensin blockade lowers MCP-1
expression in diabetic rats. Kidney Int 1999;56:1037-
48.
50. August P, Suthanthiran M. Transforming growth factor
beta and progression of renal disease. Kidney Int Suppl
2003;87:S99-104.
51. Amann B, Tinzmann R, Angelkort B. ACE inhibitors
improve diabetic nephropathy through suppression of
renal MCP-1. Diabetes Care 2003;26:2421-5.
52. Agarwal R. Proinflammatory effects of oxidative
stress in chronic kidney disease: role of additional
angiotensin II blockade. Am J Physiol Renal Physiol
2003;284:F863-9.
53. Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in
children: the global perspective. Pediatr Nephrol
2007;22:1999-2009.
54. Rohatgi R, Flores D. Intratubular hydrodynamic forces
influence tubulointerstitial fibrosis in the kidney. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2010;19:65-71.
55. Truong LD, Gaber L, Eknoyan G. Obstructive uropathy.
Contrib Nephrol 2011;169:311-26.
56. Takase O, Marumo T, Imai N, Hirahashi J, Takayanagi
A, Hishikawa K, et al. NF-kappaB-dependent increase
in intrarenal angiotensin II induced by proteinuria.
Kidney Int 2005;68:464-73.
57. Satoh M, Kashihara N, Yamasaki Y, Maruyama K,
Okamoto K, Maeshima Y, et al. Renal interstitial
fibrosis is reduced in angiotensin II type 1a receptor-
deficient mice. J Am Soc Nephrol 2001;12:317-25.
58. Soares CM, Diniz JS, Lima EM, Oliveira GR,
Canhestro MR, Colosimo EA, et al. Predictive factors
of progression to chronic kidney disease stage 5 in a
predialysis interdisciplinary programme. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:848-55.
59. Harris RC, Neilson EG. Toward a unified theory of
renal progression. Annu Rev Med 2006;57:365-80.
60. Vielhauer V, Eis V, Schlondorff D, Anders HJ.
Identifying chemokines as therapeutic targets in renal
disease: lessons from antagonist studies and knockout
mice. Kidney Blood Press Res 2004;27:226-38.
61. Lan HY, Nikolic-Paterson DJ, Mu W, Vannice JL,
Atkins RC. Interleukin-1 receptor antagonist halts the
progression of established crescentic glomerulonephritis
in the rat. Kidney Int 1995;47:1303-9.
62. Noronha IL, Krüger C, Andrassy K, Ritz E, Waldherr
R. In situ production of TNF-alpha, IL-1 beta and IL-
2R in ANCA-positive glomerulonephritis. Kidney Int
1993;43:682-92.
63. Border WA, Okuda S, Languino LR, Sporn MB, Ruoslahti
E. Suppression of experimental glomerulonephritis by
antiserum against transforming growth factor beta 1.
Nature 1990;346:371-4.
64. Lan HY, Nikolic-Paterson DJ, Zarama M, Vannice
JL, Atkins RC. Suppression of experimental crescentic

glomerulonephritis by the interleukin-1 receptor
antagonist. Kidney Int 1993;43:479-85.
65. Tang WW, Feng L, Vannice JL, Wilson CB. Interleukin-1
receptor antagonist ameliorates experimental anti-
glomerular basement membrane antibody-associated
glomerulonephritis. J Clin Invest 1994;93:273-9.
66. Honkanen E, Teppo AM, Törnroth T, Groop PH,
Grönhagen-Riska C. Urinary transforming growth
factor-beta 1 in membranous glomerulonephritis.
Nephrol Dial Transplant 1997;12:2562-8.
67. Takemura T, Yoshioka K, Murakami K, Akano
N, Okada M, Aya N, et al. Cellular localization of
inflammatory cytokines in human glomerulonephritis.
Virchows Arch 1994;424:459-64.
68. Tesch GH, Yang N, Yu H, Lan HY, Foti R, Chadban
SJ, et al. Intrinsic renal cells are the major source of
interleukin-1 beta synthesis in normal and diseased rat
kidney. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1109-15.
69. Wada T, Yokoyama H, Tomosugi N, Hisada Y, Ohta
S, Naito T, et al. Detection of urinary interleukin-8 in
glomerular diseases. Kidney Int 1994;46:455-60.
70. Souto MF, Teixeira AL, Russo RC, Penido MG,
Silveira KD, Teixeira MM, et al. Immune mediators in
idiopathic nephrotic syndrome: evidence for a relation
between interleukin 8 and proteinuria. Pediatr Res
2008;64:637-42.
71. Arend WP. The balance between IL-1 and IL-1Ra in
disease. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:323-40.
72. Horii Y, Iwano M, Hirata E, Shiiki M, Fujii Y, Dohi
K, et al. Role of interleukin-6 in the progression of
mesangial proliferative glomerulonephritis. Kidney Int
Suppl 1993;39(Suppl):S71-5.
73. Iwano M, Dohi K, Hirata E, Kurumatani N, Horii Y,
Shiiki H, et al. Urinary levels of IL-6 in patients with
active lupus nephritis. Clin Nephrol 1993;40:16-21.
74. Li Y, Tucci M, Narain S, Barnes EV, Sobel ES, Segal
MS, et al. Urinary biomarkers in lupus nephritis.
Autoimmun Rev 2006;5:383-8.
75. Tsai CY, Wu TH, Yu CL, Lu JY, Tsai YY. Increased
excretions of beta2-microglobulin, IL-6, and IL-8 and
decreased excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in
urine of patients with active lupus nephritis. Nephron
2000;85:207-14.
76. Yokoyama H, Wada T, Furuichi K, Segawa C, Shimizu
M, Kobayashi K, et al. Urinary levels of chemokines
(MCAF/MCP-1, IL-8) reflect distinct disease activities
and phases of human IgA nephropathy. J Leukoc Biol
1998;63:493-9.
77. Huang F, Horikoshi S, Kurusu A, Shibata T, Suzuki S,
Funabiki K, et al. Urinary levels of interleukin-8 (IL-8)
and disease activity in patients with IgA nephropathy. J
Clin Lab Anal 2001;15:30-4.
78. Garin EH. Circulating mediators of proteinuria in
idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr
Nephrol 2000;14:872-8.
79. Cho MH, Lee HS, Choe BH, Kwon SH, Chung KY, Koo
JH, et al. Interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha
are increased in minimal change disease but do not alter
albumin permeability. Am J Nephrol 2003;23:260-6.
80. Karkar AM, Smith J, Pusey CD. Prevention and
treatment of experimental crescentic glomerulonephritis
by blocking tumour necrosis factor-alpha. Nephrol Dial
Transplant 2001;16:518-24.
Citocinas na doença renal crônica
81. Yu L, Border WA, Huang Y, Noble NA. TGF-beta
isoforms in renal fibrogenesis. Kidney Int 2003;64:844-
56.
82. Goumenos DS, Tsakas S, El Nahas AM, Alexandri S,
Oldroyd S, Kalliakmani P, et al. Transforming growth
factor-beta(1) in the kidney and urine of patients with
glomerular disease and proteinuria. Nephrol Dial
Transplant 2002;17:2145-52.
83. Yamamoto T, Noble NA, Cohen AH, Nast CC, Hishida
A, Gold LI, et al. Expression of transforming growth
factor-beta isoforms in human glomerular diseases.
Kidney Int 1996;49:461-9.
84. Strehlau J, Schachter AD, Pavlakis M, Singh A, Tejani
A, Strom TB. Activated intrarenal transcription of CTL-
effectors and TGF-beta1 in children with focal segmental
glomerulosclerosis. Kidney Int 2002;61:90-5.
85. Rivarola EW, Moyses-Neto M, Dantas M, Da-Silva
CG, Volpini R, Coimbra TM. Transforming growth
factor beta activity in urine of patients with type 2
diabetes and diabetic nephropathy. Braz J Med Biol Res
1999;32:1525-8.
86. Vasconcelos MA, Bouzada MC, Silveira KD, Moura LR,
Santos FF, Oliveira JM, et al. Urinary levels of TGF-beta
1 and of cytokines in patients with prenatally detected
nephrouropathies. Pediatr Nephrol 2011;26:739-47.
87. Eardley KS, Kubal C, Zehnder D, Quinkler M, Lepenies
J, Savage CO, et al. The role of capillary density,
macrophage infiltration and interstitial scarring in the
pathogenesis of human chronic kidney disease. Kidney
Int 2008;74:495-504.
88. Stephan M, Conrad S, Eggert T, Heuer R, Fernandez S,
Huland H. Urinary concentration and tissue messenger
RNA expression of monocyte chemoattractant protein-1
as an indicator of the degree of hydronephrotic atrophy
in partial ureteral obstruction. J Urol 2002;167:1497-
502.
89. Rovin BH, Song H, Birmingham DJ, Hebert LA, Yu
CY, Nagaraja HN. Urine chemokines as biomarkers of
human systemic lupus erythematosus activity. J Am Soc
Nephrol 2005;16:467-73.
90. Stangou M, Alexopoulos E, Papagianni A, Pantzaki
A, Bantis C, Dovas S, et al. Urinary levels of
epidermal growth factor, interleukin-6 and monocyte
chemoattractant protein-1 may act as predictor
markers of renal function outcome in immunoglobulin
A nephropathy. Nephrology (Carlton) 2009;14:613-
20.
91. Qi W, Chen X, Polhill TS, Sumual S, Twigg S, Gilbert
RE, et al. TGF-beta1 induces IL-8 and MCP-1 through
a connective tissue growth factor-independent pathway.
Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F703-9.
92. Wang SN, Hirschberg R. Growth factor ultrafiltration
in experimental diabetic nephropathy contributes
to interstitial fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol
2000;278:F554-60.
93. Donadelli R, Abbate M, Zanchi C, Corna D, Tomasoni
S, Benigni A, et al. Protein traffic activates NF-kB gene
signaling and promotes MCP-1-dependent interstitial
inflammation. Am J Kidney Dis 2000;36:1226-41.
94. Wang Y, Chen J, Chen L, Tay YC, Rangan GK, Harris
DC. Induction of monocyte chemoattractant protein-1
in proximal tubule cells by urinary protein. J Am Soc
Nephrol 1997;8:1537-45.
J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364 363
 Citocinas na doença renal crônica
95. Shimizu H, Maruyama S, Yuzawa Y, Kato T, Miki Y, Suzuki
S, et al. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene
therapy attenuates renal injury induced by protein-overload
proteinuria. J Am Soc Nephrol 2003;14:1496-505.
96. Liao TD, Yang XP, Liu YH, Shesely EG, Cavasin MA,
Kuziel WA, et al. Role of inflammation in the development
of renal damage and dysfunction in angiotensin II-
induced hypertension. Hypertension 2008;52:256-63.
97. Tesch GH, Maifert S, Schwarting A, Rollins BJ,
Kelley VR. Monocyte chemoattractant protein
1-dependent leukocytic infiltrates are responsible for
autoimmune disease in MRL-Fas(lpr) mice. J Exp Med
1999;190:1813-24.
364 J Bras Nefrol 2011;33(3):351-364
98. Wada T, Yokoyama H, Su SB, Mukaida N, Iwano M,
Dohi K, et al. Monitoring urinary levels of monocyte
chemotactic and activating factor reflects disease
activity of lupus nephritis. Kidney Int 1996;49:761-7.
99. Tucci M, Barnes EV, Sobel ES, Croker BP, Segal MS,
Reeves WH, et al. Strong association of a functional
polymorphism in the monocyte chemoattractant protein
1 promoter gene with lupus nephritis. Arthritis Rheum
2004;50:1842-9.
100. Noris M, Bernasconi S, Casiraghi F, Sozzani S, Gotti E,
Remuzzi G, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 is
excreted in excessive amounts in the urine of patients with
lupus nephritis. Lab Invest 1995;73:804-9.