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Aspectos Básicos da Imunologia da Neuroinflamação

Artigo na Modern Problems of Pharmacopsychiatry fevereiro de 2013

DOI: 10.1159/000343964 Fonte: PubMed

CITAÇÕES LÊ

31 941

2 autores:

Eric S. Wohleb Jonathan Godbout

Universidade de Cincinnati A Universidade Estadual de Ohio

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Halaris A, Leonard B (eds): Inflammation in Psychiatry.
Mod Trends Farmacopsiquiatria. Basileia, Karger, 2013, vol 28, pp 1–19 (DOI: 10.1159/000343964)
Aspectos Básicos da Imunologia da
Neuroinflamação
Eric S. Wohleb? Jonathan P. Godbout
Departamento de Neurociência, Institute for Behavioral Medicine Research, Center for Brain and Spinal Med Repair,
Universidade Estadual de Ohio, Columbus, Ohio, EUA
Abstrato
A neuroinflamação é usada para descrever uma
processo relacionado que ocorre dentro do sistema nervoso central
(SNC). O objetivo deste capítulo é introduzir aspectos básicos da
neuroinflamação no contexto dos transtornos psiquiátricos. Processos
inflamatórios são evidentes no SNC com uma miríade de estímulos,
incluindo doença neurológica, lesão ou infecção do SNC, infecção
periférica, estresse psicológico. Como o SNC mantém um certo grau
de privilégio imunológico, as células endoteliais da barreira
hematoencefálica (BHE) e as células imunes inatas do SNC são
integral para a interpretação e propagação de sinais inflamatórios.
Por exemplo, as células imunes do SNC ativadas e o BBB coordenam
a produção de citocinas e mensageiros secundários que atuam
diretamente para influenciar a neurofisiologia. Outro conceito-chave
é que há comunicação bidirecional entre o sistema imunológico e o
SNC. As vias neuroimunes aferentes retransmitem o perfil inflamatório
periférico ao SNC pela secreção de citocinas e ativação neuronal
direta. A comunicação através de vias neuroimunes aferentes
promove respostas fisiológicas e comportamentais que visam ajudar
a eliminar patógenos do hospedeiro. Por exemplo, a infecção
periférica aumenta a IL-1ÿ circulante que induz pró-
dução de prostaglandinas e IL-1ÿ por células imunes do SNC que
iniciam a febre e os sintomas comportamentais da doença. Embora
as respostas transitórias de citocinas no cérebro possam ser
benéficas para o hospedeiro, neuroinflamação prolongada associada
a doenças crônicas, doenças neurodegenerativas, estresse e
envelhecimento prejudicam a regulação neuroimune e afetam
negativamente os processos cognitivos e comportamentais normais.
Assim, entender a regulação neuroimune e os mecanismos que
medeiam a neuroinflamação
é importante porque essas vias provavelmente contribuem para a
fisiopatologia de vários transtornos de saúde mental.
Copyright © 2013 S. Karger AG, Basileia
'Neuroinflamação'
O objetivo principal deste capítulo é apresentar os
aspectos básicos da imunologia da neuroinflamação
no contexto da doença psiquiátrica. Portanto,
primeiro é importante definir 'neuroinflamação'. O
termo neuroinflamação é usado para descrever
amplamente os processos inflamatórios e
relacionados ao sistema imunológico que ocorrem
no SNC. É importante destacar que a neuroinflamação
é dependente do contexto, e a
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processos inflamatórios que ocorrem em doenças
neurológicas, lesão ou infecção do SNC, estresse
fisiológico ou infecção periférica são únicos. A
sobreposição nessas condições é que há ativação
de células imunes inatas do SNC residentes que
produzem citocinas, quimiocinas e mensageiros
secundários em resposta a estímulos inflamatórios.
Assim, há um grau de interpretação e prolongamento
dos sinais inflamatórios pelas células imunes
residentes do SNC. Uma diferença significativa nos
exemplos mencionados acima é se a exposição
inflamatória é transitória ou crônica. Em geral, as
respostas inflamatórias transitórias no SNC são
benéficas para o hospedeiro. A neuroinflamação
crônica, no entanto, é mal-adaptativa e afeta
profundamente a plasticidade neuronal e a
homeostase cerebral. Por exemplo, a exposição
crônica a citocinas inflamatórias está implicada em
exacerbações de patologia associada a doenças
neurodegenerativas que levam ao declínio cognitivo
acelerado [1, 2].
Muito do nosso entendimento dos processos
neuroinflamatórios é baseado em modelos
experimentais de doença neurológica [3], lesão
traumática do SNC [4] e infecção do SNC [5]. Por
exemplo, descobertas seminais no campo da
neuroimunologia são derivadas de trabalhos usando
modelos experimentais de encefalomielite autoimune
(EAE) de esclerose múltipla (EM). Em modelos de
EM e outras doenças neurológicas, há recrutamento
ativo de células imunes periféricas (células T e
macrófagos) para o cérebro e medula espinhal. Além
disso, a EAE está associada à quebra da barreira
hematoencefálica (BHE), edema, dano axonal e
perda neuronal. Respostas imunes semelhantes são
detectadas em modelos de infecção e lesão do SNC.
Embora esses modelos forneçam informações sobre
os mecanismos imunológicos que medeiam a
neuroinflamação, esse processo inflamatório causa
patologia significativa e debilitante.
Nesse contexto, é importante destacar que
a neuroinflamação associada à doença e lesão
é muito diferente da neuroinflamação associada
a doenças não patológicas.
2 Wohleb Godbout
termos. Por exemplo, a produção transitória de
citocinas induz respostas fisiológicas e
comportamentais adaptativas e benéficas que
ajudam a combater patógenos [6, 7]. Doença
neurológica, lesão traumática do SNC, infecção
do SNC e autoimunidade induzem respostas
imunes que levam à disfunção neuronal, dano
tecidual significativo e infiltração de células
imunes periféricas que podem ser categorizadas
como neuroinflamação patológica. A
neuroinflamação não patológica descreve
condições que não exibem ruptura significativa
da BHE, infiltração de células imunes periféricas
ou perda óbvia de integridade do SNC.
Considerando essas diferenças, este capítulo
se concentrará na neuroinflamação associada a condições não
Alguns exemplos de neuroinflamação não
patológica incluem doença mediada por
citocinas após infecção, estresse psicológico e
envelhecimento. Embora este capítulo se
concentre nos mecanismos celulares e
moleculares que induzem e regulam a
neuroinflamação não patológica, é importante
ressaltar que esses mecanismos também são
relevantes durante a neuroinflamação patológica.
Outro objetivo deste capítulo é discutir os
componentes do SNC e as células imunes que
medeiam a neuroinflamação. O SNC é
tradicionalmente descrito como um órgão imune
privilegiado porque carece do braço adaptativo do
sistema imunológico e da função imune celular
diminuída. Mesmo que o SNC não tenha células
imunes adaptativas residentes (por exemplo, células
T ou células B), os linfócitos ainda fornecem vigilância
imune no SNC [8, 9]. De fato, as células T patrulham
o SNC nas meninges, plexo coroide e líquido
cefalorraquidiano [10]. A importância da vigilância
imunológica fornecida pelas células T é exemplificada
em pacientes com EM que receberam tratamento para bloquear a entra
Nesses casos, os pacientes tiveram incidência
aumentada de vírus do SNC e encefalopatias [11-13].
Assim, o tópico do privilégio imunológico no SNC é
complexo e é melhor definido como dinâmico e
ativamente regulado [8, 14]. A presença do BBB apoia
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parênquima cerebral

Glia limitans (astrócitos)

MMPs

Espaço perivascular

junção apertado
ICAM-1
proteínas
VCAM-1

Tráfego (sangue)

FIG. 1. BBB e infiltração de células imunes do parênquima do SNC.

Células endoteliais e Microglia

Macrófagos do SNC
(perivascular) IL-1
TNF
NOSSO
IL-1
IL-1 TNF
TNF PGE2
IL-6 NOSSO ATP

Astrócitos

Glutamato

Comportamento de doença

Excitabilidade neuronal
Metabolismo dos neurotransmissores
Ativação de HPA e SNS

Neurônios

FIG. 2. Citocinas e sinalização de mensageiros secundários.

Imunologia da Neuroinflamação 3
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Central (residente) Periférico (origem)

Astrócitos Microglia Monócito

primitivo
Origem Progenitores neurais Células mieloides
células mieloides

imune imune
função Neuromodulação
vigilância vigilância

Espaço perivascular
Alugar parênquima do SNC parênquima do SNC meninges
plexo coróide

Ativação

desramificado Macrófago
Hipertrófico Hipertrofia Células dendríticas

+++IL-1 +++IL-1
+IL-1
Inflamatório +++TNF +++TNF
+TNF
e imune +++ROS +++ROS
+ROS
potencial +Fagocitose ++Fagocitose
Glutamato
+Apresentação de antígeno ++Apresentação do antígeno

FIG. 3. Células do SNC com potencial neuroinflamatório.

a natureza imunológica privilegiada do SNC ao Papel da barreira hematoencefálica

fornecer uma barreira entre o parênquima e a
vasculatura (fig. 1). As células que compõem o A BHE é um importante componente neuroimune
BBB também facilitam a comunicação neuroimune (fig.que
2). consiste em células endoteliais, pericitos e
Além disso, vários tipos de células do SNC têm a glia. A interface inicial entre o sangue e o SNC são
capacidade de iniciar e transmitir sinais as células endoteliais. As células endoteliais no
neuroinflamatórios. A micróglia, os macrófagos do SNC têm junções apertadas compostas por
SNC e os trócitos são as células imunes primárias proteínas juncionais (por exemplo, ocludinas,
que residem no SNC (fig. 3). A comunicação entre claudinas). Essas proteínas limitam a infiltração de
o SNC e o sistema imunológico é facilitada por vias macromoléculas (por exemplo, citocinas) e células no parênquima (fig
humorais e neuronais que transmitem em sinais 2). A seletividade das células endoteliais é
inflamatórios (fig. 4). Coletivamente, a BBB, células importante porque mantém baixa celularidade e um
imunes residentes no SNC e vias neuroimunes equilíbrio ideal de íons, proteínas e pH no fluido
integram sinais neuroinflamatórios e orquestram intersticial necessário para a neurotransmissão [15,
respostas para promover a saúde do organismo e 16]. Semelhante a outras funções do SNC, a
manter a função do SNC. seletividade do BBB varia dependendo do SNC

4 Wohleb Godbout
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Sistema nervoso central

humorístico
Hipotalâmico-hipofisário Citocinas e
eixo adrenal caminhos prostaglandinas

Neural Viscerossensorial
Simpático
caminhos sistema nervoso
sistema nervoso
(nervo vago)

osso
medula

Órgãos viscerais
e fibras sensoriais

Baço

Periférico
células imunes

FIG. 4. Comunicação neuro-imune.

região. Por exemplo, o BBB perto de órgãos
triculares contornados e plexo coróide é mais
permissivo ao influxo de peptídeos em comparação
com outras regiões do cérebro [17]. Isso é mediado
por propriedades regionais de proteínas de junção
de células endoteliais e pela presença dos limitantes
da glia. Os astrócitos têm processos que estendem
e envolvem inteiramente a vasculatura, que produz
uma barreira fisiológica chamada glia limitans [18].
Astrócitos e pericitos são proximais às células
endoteliais e ajudam a fornecer estabilidade da BHE
[19]. Pericitos são um outro tipo de célula que é parte integrante
a vascularização. Por exemplo, a ablação de pericitos
pode levar à permeabilidade vascular e deixar o
indivíduo suscetível a respostas imunogênicas no
SNC [20]. Entre o endotélio e a glia limitante existe
outro compartimento denominado espaço perivascular.
As células imunes, incluindo monócitos e linfócitos,
têm a capacidade de residir no espaço perivascular
ou transitar pelas meninges para fornecer vigilância
imunológica adicional [10, 21].
A BBB é uma estrutura integral que tem um
papel dinâmico
na imunidade
da estrutura de do SNC. Para se infiltrar

Imunologia da Neuroinflamação 5
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as células imunes do parênquima do SNC devem
viajar através do endotélio até o espaço perivascular
e então ultrapassar os limites da glia [22]. O acesso
à camada de células endoteliais é dependente da
expressão de moléculas de adesão. Moléculas de
adesão importantes em células endoteliais incluem
molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1) e
molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1).
As células imunes periféricas devem expressar
integrinas e selectinas complementares, incluindo
antígeno-1 funcional de leucócitos (LFA-1) e
antígeno-4 de ativação muito tardia (VLA-4). A
adesão de células imunes periféricas ao endotélio
resulta em amarração e rolamento transitórios [23]
(fig. 2). Como o endotélio do SNC tem uma
expressão relativamente baixa de moléculas de
adesão celular em condições basais, citocinas
inflamatórias, como IL-1ÿ, são necessárias para
regular sua expressão e promover adesão [24]. A
expressão aumentada de integrinas ou selectinas
facilita a adesão firme e o extravasamento de células
imunes periféricas.
Uma vez que as células imunes superam o
endotélio, elas permanecem sequestradas no
espaço perivascular sustentado pela bainha astroglial.
Embora a infiltração de células imunes no
parênquima do SNC seja limitada, sob certas
circunstâncias, o aumento da produção de
proteinases permite que as células imunes periféricas
entrem no parênquima do SNC. Por exemplo, a
ativação da metaloproteinase da matriz no tráfico
de células imunes degrada os processos astrocíticos
da glia limitantes para obter acesso ao SNC [25]. A
utilidade do BBB preserva a integridade do SNC
através da reatividade imunológica limitada e do
acesso seletivo ao parênquima do SNC.
Células do SNC com potencial neuroinflamatório proliferação, produção de citocinas e fagocitose.
Microglia
As células imunes inatas primárias que residem no SNC
são a microglia. A micróglia é derivada de células mieloides exemplo, IL-10, TGFÿ) [36-38]. Essas cascatas de
primitivas que migram para
6 Wohleb Godbout
o SNC do saco vitelino no início da embriogênese e
permanecem no SNC ao longo da vida [26, 27] (fig. 1).
Em condições normais, a micróglia mantém um estado
proliferativo baixo e demonstra um volume limitado, se
houver, de monócitos derivados da medula óssea. A
microglia tem muitas funções não imunes importantes,
incluindo a remoção de neurônios apoptóticos, limpeza de
sinapses durante o desenvolvimento e manutenção regular
de sinapses [28]. Em termos de função imunológica, a
microglia pesquisa continuamente seu microambiente em
busca de danos ou patógenos por extensão ativa e
retração de processos celulares [29]. Além disso, a
microglia faz contato transitório com a interface vascular e
responde rapidamente à lesão, estendendo os processos
para reduzir a hemorragia e a infiltração de células imunes
periféricas [5, 30].
Assim, em condições homeostáticas, a microglia é descrita
como ramificada ou 'surveying'. A micróglia também
expressa uma série de receptores para reconhecimento
de patógenos (por exemplo, receptores do tipo Toll; TLRs),
neurotransmissores e hormônios (por exemplo,
glicocorticóides) [31, 32]. Embora as microglias sejam
células derivadas de mieloides, elas expressam baixos
níveis de receptores de reconhecimento de patógenos
[33] e moléculas de apresentação de antígenos [34].
Semelhante aos macrófagos periféricos ativados, a
microglia ativada regula positivamente as moléculas de
apresentação de antígeno (MHC-II) e outros receptores
de reconhecimento de patógenos (TLRs) após a ativação [35].
Muitos estímulos diferentes promovem a ativação
da microglia. Essa ativação, no entanto, é fortemente
regulada e, sem mais perturbações, as microglias
retornam a um fenótipo de 'surveying'. Quando os
sinais de ativação são encontrados, a micróglia
torna-se desramificada com processos retraídos e
corpo celular hipertrófico (fig. 1). A micróglia ativada
exibe funções semelhantes a macrófagos, incluindo
Mais especificamente, a micróglia ativada no
aumento da produção de citocinas inflamatórias (por exemplo,
IL-1ÿ, TNFÿ, IL-6) e citocinas anti-inflamatórias (por
citocinas também levam à produção de quimiocinas
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e mensageiros secundários (por exemplo,
prostaglandinas, óxido nítrico, metabólitos de neurotransmissores).
Interações íntimas com neurônios e astrócitos ajudam
a devolver a microglia ativada e inflamatória a um
estado quiescente. Essas interações são importantes
porque a regulação prejudicada da ativação da microglia
causa expressão prolongada de citocinas inflamatórias
[39]. Em condições como o envelhecimento, a micróglia
tem um fenótipo 'preparado' ou 'sensibilizado' com um
potencial neuroinflamatório aumentado correspondente
[40, 41].
Assim, a micróglia preparada em roedores idosos
responde a estímulos inflamatórios com neuroinflamação semanas [21, 50]. Embora os macrófagos do SNC
amplificada e prolongada que causa consequências
comportamentais estendidas, incluindo comportamento
social com retraimento e comportamento depressivo [42-45].
diferenciados e expressam receptores para citocinas,
A neuroinflamação exagerada em camundongos idosos
está associada à expressão reduzida de CX3CR1 na
microglia, que é um importante receptor que mantém a
microglia em seu estado homeostático [46]. Consistente
com esses achados CX3CR1-
camundongos deficientes têm neuroinflamação
prolongada e ativação da micróglia que coincide com o
comportamento depressivo estendido [47]. É importante
ressaltar que o envelhecimento não é o único contexto
em que a desregulação da microglia leva a déficits
comportamentais. A neuroinflamação aberrante e a
desregulação da microglia também estão associadas a
outros transtornos psiquiátricos relacionados à
ansiedade, incluindo transtorno obsessivo compulsivo
e esquizofrenia [48, 49]. Nesse contexto, a desregulação
da microglia pode diminuir as funções homeostáticas,
como a modulação da formação de sinapses. Em
conjunto, a microglia é a principal célula imune inata
que reside no SNC. São células imunocompetentes que
pesquisam ativamente o SNC em busca de patógenos
e ajudam a regular a sinaptogênese no cérebro normal.
Quando a microglia encontra um sinal de ativação, ela
produz citocinas inflamatórias que induzem mensageiros
secundários. A ativação da micróglia é rigidamente
controlada por meio de interações com neurônios e
astrócitos. Quando essas interações são disfuncionais,
no entanto,
Imunologia da Neuroinflamação
A ativação prolongada da microglia contribui para
neuroinflamação exagerada e complicações
comportamentais.
Macrófagos do SNC
Outro componente primário do sistema imunológico
inato no SNC são os macrófagos perivasculares e
meníngeos. Os macrófagos do SNC são derivados de
monócitos circulantes e residem no espaço perivascular,
meninges ou plexo coróide [50-52] (fig. 1). Além disso,
essas células estão transitoriamente associadas ao
SNC e são constantemente renovadas a cada 3-4
constituam uma pequena porção das células imunes do
SNC, eles têm funções semelhantes a outros monócitos
reconhecimento de patógenos, hormônios e
neurotransmissores. Além disso, sua proximidade com
células vasculares e parenquimatosas do SNC os torna
um importante transdutor de sinais imunológicos
periféricos para o cérebro. Por exemplo, em resposta a
citocinas inflamatórias periféricas, incluindo IL-1ÿ, os
macrófagos perivasculares produzem prostaglandinas
(por exemplo, PGE2) que regulam a febre e as respostas
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) [53] (fig. 3).
Dependendo da intensidade e duração do estímulo
inflamatório, os macrófagos perivasculares exercem um
papel inibitório nas células endoteliais para reduzir a
sinalização das prostaglandinas no parênquima do
SNC. Essa relação é importante porque a depleção de
macrófagos do SNC leva à síntese exagerada de PGE2
pelas células endoteliais. A produção amplificada de
PGE2 causou respostas febris e do eixo HPA
aumentadas e prolongadas [54].
Uma função adicional dos monócitos é a fagocitose
e a apresentação de antígenos para regular a
imunidade adaptativa. As células dendríticas são
monócitos diferenciados que são células apresentadoras
de antígenos primárias na periferia [55]. A proporção
relativa de células dendríticas no SNC em condições
normais é limitada. No entanto, semelhante aos
macrófagos do SNC, as células dendríticas do SNC
podem estar localizadas na vasculatura onde
7
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amostras transitórias de antígenos do SNC [56]. Os
relatórios indicam que o envelhecimento pode aumentar
a presença de células dendríticas no cérebro. As células
dendríticas, no entanto, provavelmente contribuem
significativamente para a inflamação da neuroína apenas
durante a doença ou lesão neurológica [57-59]. Os
monócitos periféricos contribuem para o perfil
neuroinflamatório diferenciando-se em macrófagos
perivasculares ou meníngeos que são essenciais para a
vigilância do SNC. Essas células monocíticas interagem
com células endoteliais e produzem fatores que
influenciam as células parenquimatosas do SNC para
moldar respostas neuroinflamatórias e comportamentais.
Astrócitos
Os astrócitos são células gliais no SNC que são
derivadas de células progenitoras neurais e residem em
todo o SNC [60, 61]. O termo astrócitos é descritivo de
seus processos estrelados, no entanto, todo o seu corpo
celular engloba um SNC definido como principal [62].
Estudos anteriores apenas consideraram os trócitos
como um tipo de célula estrutural no SNC, mas eles têm
papéis integrais na modulação da BBB e na regulação
da neurotransmissão nas sinapses [62, 63]. Conforme
indicado, o processo astrocitário envolve a vasculatura
do SNC e desenvolve a glia limitante da BHE. Além
disso, os processos astrócitos estão envolvidos em
sinapses que lhes permitem influenciar os
neurotransmissores. O neurotransmissor primário que
os astrócitos regulam é o glutamato. Os astrócitos
captam o excesso de glutamato nas sinapses e o
convertem em glutamina, que é transportada de volta
aos neurônios [64]. A modulação do glutamato pelos
astrócitos é relevante porque os astrócitos ativados
podem liberar glutamato e glutamina que podem
exacerbar a excitabilidade neuronal e a neuroinflamação
[63, 65]. Vários estudos também revelaram que os
astrócitos têm a capacidade de liberar mediadores
inflamatórios, incluindo IL-1, TNFÿ, CCL2 e PGE2 [66,
67]. De fato, a ativação crônica de astrócitos indicada
pelo aumento dos níveis de S100B está implicada em
neuroinflamação prolongada, coincidindo com a
sintomatologia esquizofrênica [68, 69].
8 Wohleb Godbout
Além de seu papel na BHE e na neurotransmissão,
os astrócitos respondem a sinais imunológicos e
expressam uma infinidade de receptores para citocinas,
neurotransmissores e outras pequenas moléculas [67].
Uma pequena molécula que tem impacto nos astrócitos
é o trifosfato de adenosina (ATP). Como os neurônios
distróficos e as células imunes ativadas liberam ATP, o
excesso de ATP extracelular pode ser indicativo de dano
ao SNC [70].
Além disso, a ativação do receptor purinérgico como
trócito pode iniciar a liberação de glutamato que regula
a ativação da microglia e a excitabilidade neuronal [71].
Os astrócitos também respondem a sinais de ativação
após lesão ou dano no SNC. Por exemplo, lesão
patológica no SNC faz com que astrócitos ativados
proliferem e desenvolvam cicatrizes gliais que limitam o
dano tecidual e a infiltração de células imunes periféricas
[72]. Embora a formação de cicatriz astroglial possa
reduzir a inflamação após lesão do SNC, também limita
a regeneração do tecido [73]. Desta forma, os astrócitos
desempenham um papel integral na modulação da
neurofisiologia e da imunidade do SNC. Como a
capacidade imunológica dos astrócitos só foi recentemente
esclarecida, a extensão de seu papel na neuroinflamação
continuará a ser definida.
Citocina e Mensageiro Secundário
Produção por células imunes do SNC
As citocinas são pequenas moléculas que fornecem
comunicação intercelular entre células imunes e ajudam
a direcionar as respostas imunes. A ativação de células
imunes leva à produção e secreção de citocinas
inflamatórias e anti-inflamatórias, incluindo IL-1ÿ, IL-6,
TNFÿ, IL-10, antagonista do receptor de IL 1 (IL-1Ra) e
TGFÿ [74].
Essas citocinas se ligam ao(s) seu(s) receptor(es)
correspondente(s) para iniciar a sinalização celular que
dita a expressão gênica. O SNC mantém uma expressão
relativamente baixa de citocinas, mas as citocinas
inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNFÿ) são rapidamente
reguladas após a ativação das células imunes do SNC.
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A produção de citocinas inflamatórias por células
imunes residentes do SNC é essencial para se
propagar em sinais inflamatórios e desencadear
respostas fisiológicas a patógenos. De fato, a ativação
imune periférica não pode sinalizar suficientemente o
SNC sem a produção de citocinas inflamatórias pelas
células imunes residentes do SNC porque as citocinas
têm vida curta e não se difundem facilmente através
do parênquima do SNC. A produção de citocinas é
mediada por várias vias de sinalização celular,
dependendo da origem e intensidade do estímulo. Por
exemplo, a ligação de IL-1 ao receptor de IL-1 ativa as
vias de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)
[75] e fator nuclear-ÿÿ (NF-ÿÿ) [76] que iniciam cascatas
de sinalização inflamatória. Além disso, as citocinas
promovem a produção de mensageiros secundários,
incluindo citocinas e síntese de prostaglandinas.
Mediadores secundários, como as prostaglandinas,
são essenciais para a comunicação neuroimune e
visam diretamente as vias neuronais que provocam
respostas fisiológicas e comportamentais [77]. Por
exemplo, a IL-1 circulante estimula os macrófagos
perivasculares a produzir PGE2 que ativa os núcleos
do tronco cerebral que, por sua vez, medeiam as
respostas do eixo HPA [78]. Coincidindo com a
liberação de citocinas inflamatórias e mensageiros
secundários, há produção de proteínas de fase aguda,
metabólitos de neurotransmissores e espécies reativas
de oxigênio que contribuem para a neuroinflamação
[79, 80]. Em particular, a neuroinflamação está
associada ao aumento da expressão de óxido nítrico
sintase induzível (iNOS), que é uma enzima que gera
óxido nítrico [80]. Embora o óxido nítrico possa atuar
como um neuromodulador, durante a neuroinflamação
altas concentrações podem causar danos celulares
[81]. Para modular a neuroinflamação e reduzir a
citotoxicidade, citocinas anti-inflamatórias, incluindo
IL-10, IL-1Ra e TGFÿ, são geradas em conjunto com
citocinas inflamatórias.
As citocinas anti-inflamatórias podem reduzir
diretamente a transcrição e tradução de citocinas
inflamatórias através da inibição da sinalização MAPK
e NF ÿÿ [82]. Além disso, anti-inflamatórios
Imunologia da Neuroinflamação
citocinas induzem supressores de vias de sinalização
de citocinas que reduzem a produção de citocinas
inflamatórias e promovem processos de reparo celular
[83]. A produção e secreção de citocinas anti-
inflamatórias é particularmente importante no SNC
porque os neurônios têm capacidade regenerativa
limitada.
Outra função chave da sinalização de citocinas é
promover o recrutamento de células imunes periféricas
para locais de inflamação através da expressão de
quimiocinas. As quimiocinas (por exemplo, CCL2)
geram gradientes que atraem células imunes periféricas
para locais de inflamação através da ligação de
receptores específicos de quimiocinas (por exemplo,
CCR2). Desta forma, as citocinas inflamatórias (por
exemplo, IL-1ÿ, TNFÿ) podem facilitar a infiltração de
células imunes periféricas no SNC [84]. Por exemplo,
em modelos de doença de Alzheimer, a produção de
CCL2 em focos inflamatórios próximos às placas
amilóides recruta monócitos CCR2+ para ajudar a
limpar os depósitos de amiloide [85]. Durante a
neuroinflamação não patológica é detectado um recrutamento limitado de célu
No entanto, respostas inflamatórias persistentes podem
levar à infiltração de células imunes periféricas no SNC
[86]. Em particular, evidências recentes indicam que
CCL2 e CX3CL1 mediam o recrutamento de monócitos
para o SNC [87]. Estas são quimiocinas importantes
porque podem recrutar diferentes subconjuntos de
monócitos que expressam seus respectivos receptores
(CCR2, CX3CR1). A expressão de CCR2 é
característica de um subconjunto de monócitos com
potencial inflamatório aumentado, enquanto a alta
expressão de CX3CR1 é indicativa de monócitos
homeostáticos residentes. Por exemplo, as interações
CX3CL1-CX3CR1 permitem que os macrófagos
vasculares atravessem o endotélio patrulhando em
busca de patógenos ou lesões. Esses macrófagos de
patrulha são os primeiros a responder após a ativação
imunológica local e têm eficácia diminuída em
camundongos deficientes em CX3CR1 [88]. Isso é
importante porque a expressão constitutiva de CX3CL1
por neurônios medeia a quiescência da microglia.
Assim, altos níveis de CX3CL1 no cérebro podem
mediar a rápida infiltração de macrófagos patrulhando em
9
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o SNC inflamado. As respostas diferenciais desses
subconjuntos de monócitos são um conceito emergente
em imunidade e seu papel na neuroinflamação
provavelmente será mais delineado.
Além de afetar diretamente a neurofisiologia e
a infiltração celular, as citocinas e seus mensageiros
secundários têm efeitos a jusante no metabolismo
dos neurotransmissores. As citocinas inflamatórias
estão associadas à ativação da indol amina 2,3-
dioxigenase (IDO) e da quinurenina 3-
monooxigenase. A ativação da IDO leva à quebra
do triptofano, o precursor da produção de
serotonina, em quinurenina. Assim, o aumento da
ativação de IDO após neuroinflamação reduz a
disponibilidade de triptofano e diminui os níveis de
serotonina [89]. Além disso, a quinurenina pode
ser convertida pela quinurenina 3-monooxigenase
em 39hidroxi-quinurenina que pode ser
posteriormente processada em ácido quinolínico.
Por sua vez, o ácido quinolínico pode antagonizar
a neurotransmissão excitatória e promover a
degeneração de neurônios dopaminérgicos
suscetíveis. Portanto, a neuroinflamação prolongada
pode diminuir diretamente a neurotransmissão
serotoninérgica, dopaminérgica e glutamatérgica
[91]. Essas vias inflamatórias induzidas por citocinas
podem estar subjacentes a comportamentos do
tipo depressivo porque reduzem a disponibilidade
de neurotransmissores implicados na depressão.
Isso é consistente com a literatura que indica uma
forte associação entre neuroinflamação prolongada
e indução de depressão em humanos e roedores
[6, 92-94]. Além disso, estudos recentes demonstram
que a ativação da IDO contribui para o
desenvolvimento da depressão porque a inibição
da IDO pelo 1-metil triptofano reduz os sintomas do
tipo depressivo [95]. Embora a quinurenina também
possa ser metabolizada em ácido quinurênico
neuroprotetor, é provável que a neuroinflamação
direcione a quinurenina para longe dessa via
porque os pacientes deprimidos têm níveis
reduzidos de ácido quinurênico [96]. Dessa forma,
a ativação de células imunes do SNC pode
influenciar o metabolismo de neurotransmissores que podem
4). Paracontribuir paradeocitocinas
10
Comunicação entre o sistema imunológico
e o SNC
O eixo neuroimune é um sistema único de comunicação
bidireccional que conecta o SNC
e sistema imunológico. Existem vias aferentes que
transmitem o estado inflamatório de órgãos periféricos
ao SNC e iniciam a produção de citocinas inflamatórias.
A comunicação neuroimune aferente é mediada por
vias humorais e neuronais que interagem para coordenar
respostas fisiológicas, imunológicas e comportamentais
apropriadas. As vias humorais transmitem o estado
inflamatório relativo através da BHE especializada e dos
órgãos circunventriculares, enquanto as vias neuronais
diretas podem transmitir alterações no estado inflamatório
de tecidos periféricos específicos para o SNC [97]. Além
disso, existem vias eferentes morais neuronais e
humanas que permitem ao SNC modular as respostas
imunes (fig. 3).
Vias Neuroimunes Aferentes – Imune ÿ
Cérebro
As vias neuroimunes aferentes comunicam o estado
inflamatório dos tecidos periféricos ao cérebro. A
produção de citocinas inflamatórias após infecções ou
vários outros estressores sinalizam ao SNC para
provocar respostas fisiológicas e comportamentais,
incluindo imunomodulação, febre, letargia e diminuição
da interação social [98, 99].
Há evidências significativas que indicam que a resposta
à doença desempenha uma função benéfica e
adaptativa. Além disso, o isolamento social e outros
comportamentos anti-sociais são uma maneira eficaz
de limitar a propagação da infecção [100]. Essas
respostas são importantes para combater infecções e a
interrupção das respostas normais à doença resulta na
diminuição da sobrevivência do hospedeiro [101]. As
citocinas circulantes constituem o braço humoral dos neurônios aferentes.
comunicação comum. Citocinas inflamatórias, incluindo
IL-1ÿ, IL-6 e TNFÿ, são secretadas por células imunes
periféricas ativadas para ajudar a coordenar a
comunicação neuroimune [97] (fig.
que os sinais desenvolvimento de distúrbios
sejam iniciados no de saúde men
Wohleb Godbout
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periferia para chegar ao cérebro, o sinal deve
ultrapassar o obstáculo do BBB. Uma maneira que as
citocinas podem interagir com o SNC é através da
ativação de células do SNC ou difusão em regiões
especializadas do cérebro chamadas órgãos circunventriculares (CVOs). de LPS fazem com que as células
Os CVOs estão localizados ao redor do terceiro ou
quarto ventrículos e exibem propriedades especializadas
de BBB que permitem a difusão de citocinas no
parênquima cerebral [102]. Essas áreas incluem o plexo
coroide, órgão subfornical, organum vasculo sum da
lâmina terminal, eminência mediana, hipófise posterior,
órgão subcomissural, glândula pineal e área postrema.
Embora essas áreas não tenham um BBB definitivo,
ainda há uma presença significativa de micróglia e
astrócitos. Isso é importante porque a ativação local de
células imunes do SNC em CVOs corresponde à
ativação de neurônios que são integrais para respostas
fisiológicas à ativação imune. Por exemplo, a injeção
periférica de LPS aumenta a produção de IL-1ÿ e iNOS
na microglia e macrófagos do SNC que coincide com a
ativação neuronal em vários CVOs, incluindo a área
postrema [103]. Desta forma, a produção de citocinas
periféricas pode interagir diretamente com células
imunes do SNC que têm como alvo as vias neuronais.
Além da transmissão direta nas CVOs, as citocinas
podem sinalizar o SNC através das células endoteliais
da BBB. As células endoteliais têm receptores para
muitas citocinas e podem transportar ativamente
citocinas para o parênquima cerebral. Por exemplo, as
células endoteliais têm receptores para TNFÿ que,
quando ligados, transportarão ativamente essas
citocinas para o cérebro [104]. Além disso, os receptores citocinas [110]. Portanto, a entrada do nervo
nas células endoteliais exibem uma resposta dinâmica
às citocinas inflamatórias dependendo de sua
intensidade e origem. A IL-1ÿ circulante pode ser
transportada através do endotélio para propagar a
sinalização de IL-1ÿ no SNC, enquanto a produção de
IL-1ÿ no parênquima cerebral induz o aumento da
expressão de moléculas de adesão que promovem a
infiltração de leucócitos no parênquima [105] (fig. 3) .
Esses estudos destacam a funcionalidade do endotélio
do SNC dependendo do sinal e de sua fonte. Sinais de
citocinas inflamatórias
Imunologia da Neuroinflamação
também são transmitidos através da BBB por secreção
de novo de citocinas e mensageiros secundários por
células endoteliais e macrófagos do SNC.
De fato, as citocinas inflamatórias liberadas após a
administração
endoteliais e macrófagos perivasculares produzam
prostaglandinas e citocinas inflamatórias, incluindo
IL-1ÿ, TNFÿ e IL-6 [97]. Através de ligação direta ou
ativação indireta, esses mediadores inflamatórios
induzem vias de sinalização de NF-ÿÿ na microglia que
promovem a produção adicional de IL-1ÿ, TNFÿ e IL-6
no parênquima cerebral [75, 106] (fig. 3). Em última
análise, as citocinas são componentes integrais da
comunicação neuroimune que direta ou indiretamente,
através de mensageiros secundários, têm como alvo
substratos neuronais e iniciam respostas fisiológicas
após inflamação periférica. Além disso, as citocinas
influenciam a ativação das células imunes da BBB e do
SNC para potencializar a neuroinflamação.
A via neuronal aferente primária que
comunica o estado inflamatório do tecido
periférico e dos órgãos viscerais ao SNC é o
nervo vago [103, 107-109] (fig. 4). O nervo
vago é um nervo craniofacial que inerva o
núcleo do trato solitário (NST). O NST é uma
região cerebral importante para a integração
de informações sensoriais. Como parte do
sistema nervoso viscerossensorial, os aferentes
do nervo vago estão presentes nos tecidos
periféricos e expressam receptores de citocinas
que transmitem níveis locais de produção de
vago é necessária para comunicar a ativação
imune periférica e iniciar a sinalização de
citocinas e mensageiros secundários no SNC.
Isso é relevante porque, sem comunicação
neuroimune do nervo vago, as respostas
comportamentais à inflamação periférica são
diminuídas. Por exemplo, a ressecção do nervo
vago abaixo do diafragma atenuou a retirada
social induzida por citocinas [111]. Assim, a
ativação do nervo vago é uma via neuronal
aferente direta que elicia respostas comportamentais adaptativas e
11
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citocinas induzidas por infecção periférica ou
outros estressores.
Nas últimas décadas, progressos significativos
foram feitos na compreensão da comunicação
neuroimmun aferente. Outros estudos direcionados às
relações celulares locais também podem revelar novas
interações entre compartimentos neuroimunes. Estudos
recentes estão começando a descobrir as conexões
complexas entre a ativação de vias neuronais e
microglia após infecção periférica ou estresse. Por
exemplo, a inflamação periférica induziu a ativação
neuronal em núcleos específicos da amígdala que
aumentaram a liberação de norepinefrina.
Concentrações aumentadas de norepinefrina
coincidiram com um aumento dependente do tempo
da expressão gênica de IL-1ÿ, IL-6 e TNFÿ na amígdala
que resultou em letargia [112]. Isso é relevante porque
a ativação localizada de vias neuronais provavelmente
aumentou a produção de células imunes do SNC de
citocinas inflamatórias que influenciaram a resposta
comportamental à inflamação periférica. Além disso,
regiões específicas do cérebro podem ser mais
suscetíveis à neuroinflamação dependendo do
estímulo. Por exemplo, regiões específicas do cérebro
responsivas ao estresse têm ativação correspondente
de neurônios e microglia que promovem o
desenvolvimento de comportamento semelhante à
ansiedade e déficits cognitivos [113-115]. A ativação
induzida pelo estresse das vias noradrenérgicas está
implicada porque o pré-tratamento com proprano lol,
um antagonista do receptor ÿ-adrenérgico, reduziu a
ativação neuronal e microglial nessas regiões
específicas do cérebro e preveniu o desenvolvimento
de ansiedade [115].
As alterações específicas da região na produção
de citocinas inflamatórias e na neurofisiologia são
relevantes porque muitas dessas regiões cerebrais
estão intimamente ligadas a distúrbios psiquiátricos
associados a respostas ao estresse [116, 117].
Além disso, a produção específica da região de
citocinas inflamatórias pode estar subjacente a déficits
comportamentais e cognitivos observados no
envelhecimento ou após infecção periférica. A ativação
de células imunes do SNC no hipocampo tem um impacto negativo
12
sobre as funções homeostáticas do SNC, como a
neurogênese. Isso é relevante porque os modelos de
envelhecimento e infecção envolvem o aumento da
produção de citocinas inflamatórias e a redução da
neurogênese no hipocampo, que corresponde ao
comportamento depressivo e déficits na função
cognitiva [118-120]. Além disso, há evidências de que
a neurogênese no SNC é dependente de cross-talk
entre células vasculares (por exemplo, células
endoteliais) e progenitores neurais. Por exemplo, as
células endoteliais produzem fatores neurotróficos e
de crescimento que são importantes para estimular a
diferenciação de células-tronco neurais [121, 122].
Assim, é possível neste contexto que os sinais
inflamatórios subjuguem as células endoteliais de seu
papel pró-neurogênico para transmitir sinais
inflamatórios no SNC. Embora esses achados ajudem
a delinear os efeitos da sinalização neuroimune
específica da região, há muitas perguntas não
respondidas sobre os mecanismos que medeiam a
comunicação celular entre os neurônios e as células imunes do SNC.
O fato de o SNC estar organizado para responder
a sinais imunes específicos de região pode parecer
intuitivo, mas a especificidade da sinalização
neuroimune não se limita ao SNC. Estudos recentes
indicam que loci inflamatórios na periferia estão
representados no SNC com padrões específicos de
ativação regional em núcleos cerebrais. Essa relação
foi revelada em um estudo que investigou a ativação
de vias neuronais após inflamação periférica localizada
induzida por caseína. A injeção de caseína no membro
anterior ou posterior causou ativação contralateral de
neurônios no núcleo paraventricular do hipotálamo.
Além disso, a inflamação dos membros anteriores
tendeu a aumentar a ativação de neurônios na parte
anterior do PVN, enquanto as injeções nos membros
posteriores causaram ativação nas regiões posteriores
do PVN. Isso indica que a localização das respostas
inflamatórias periféricas é representada em regiões
específicas do cérebro [123]. A ativação neuronal local
no hipotálamo após inflamação periférica é relevante
porque o hipotálamo pode iniciar reflexos anti-
inflamatórios
Wohleb Godbout
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mediado pelos neurônios parassimpáticos
eferentes. A ativação do hipotálamo mediada por
inflamação causa liberação local de linha de
acetilco pelos neurônios parassimpáticos em
órgãos-alvo que reduzem a inflamação para
prevenir danos nos tecidos periféricos [124]. A
representação correspondente das respostas
inflamatórias periféricas e da capacidade de
resposta do hipotálamo substancia as intrincadas
interações entre o SNC e o sistema imunológico.
Embora esses estudos destaquem alguns dos
conceitos emergentes em comunicação
neuroimune, mais pesquisas são essenciais para
desenvolver uma melhor compreensão desses sistemas
Vias Neuroimunes Eferentes – Cérebro ÿ
imune
Estão presentes vias neuroimunes eferentes
recíprocas que influenciam a reatividade imune e
ajudam a restaurar a homeostase após inflamação
periférica. Semelhante às vias neuroimunes
aferentes, existem vias eferentes humorais e
neuronais. O eixo hipotalâmico pituitária-adrenal
(HPA) é a via humoral de efeito primário que é
ativada em resposta a mediadores inflamatórios
circulantes e vários estressores (fig. 4). A ativação humoral pode levar a reatividade imunológica prejudicial.
neuronal inicial do hipotálamo causa a liberação do
hormônio liberador de corticotrofina (CRH) que
instrui a glândula pituitária a secretar o hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) na circulação.
O ACTH estimula a glândula adrenal a produzir
glicocorticóides que entram na circulação. Como
os glicocorticóides são liberados diretamente na
circulação, eles exercem efeitos generalizados em
todo o corpo [125]. Estudos clássicos demonstram
que tanto as células imunes periféricas quanto as
centrais expressam receptores para glicocorticóides, energéticos, que estão associados à resposta de
e a ligação ao receptor diminui a viabilidade e a
reatividade das células imunes [31, 126]. Estudos
mais recentes ditam que há uma resposta dinâmica profunda influência nas respostas imunes. Estudos
aos glicocorticóides dependendo de variáveis temporais e
Imunologia da Neuroinflamação
duração da exposição [127–129]. Há evidências de
que a hiperativação do eixo HPA e a exposição
prolongada aos glicocorticóides reduzem a
sensibilidade das células imunes ao feedback anti-
inflamatório [126]. Por exemplo, o pré-tratamento
de macrófagos com glicocorticóides pode aumentar
a produção de citocinas pró-inflamatórias após a
ativação imunológica com LPS [130].
Os glicocorticóides também podem influenciar a
produção de células imunes periféricas de
progenitores da medula óssea. De fato, níveis
circulantes aumentados de glicocorticóides
deslocam a hematopoiese para o aumento da
integrados.
produção de linhagens de monócitos e granulócitos
[131-133]. Isso é relevante porque uma proporção
aumentada de células derivadas de mieloides que
são insensíveis a glicocorticoides pode aumentar
os níveis basais de inflamação e causar inflamação
amplificada após ativação imune periférica [134].
Isso é importante porque a inflamação periférica
aumentada após o desafio com LPS causa uma
produção exagerada de citocinas inflamatórias no
SNC que pode levar a respostas prolongadas à
doença [135]. Ao todo, a ativação do eixo HPA e a
subsequente liberação de glicocorticóides são
essenciais para regular as respostas inflamatórias
periféricas; entretanto, a desregulação desse braço
Uma via neuronal eferente primária proveniente
do SNC é o sistema nervoso simpático (SNS). O
SNS é um componente do sistema nervoso
autônomo e inerva muitos órgãos em todo o corpo.
A ativação do SNS causa liberação de norepinefrina
nos tecidos-alvo e liberação sistêmica de epinefrina
e norepinefrina pela glândula adrenal (fig. 4).
Os efeitos fisiológicos da ativação do SNS envolvem
constrição dos vasos sanguíneos, aumento da
frequência cardíaca e mobilização de recursos
'luta ou fuga' [126]. Além dessas respostas
autonômicas clássicas, a ativação do SNS tem uma
neuroanatômicos
clássicos também demonstram que o SNS
13
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os neurônios inervam diretamente a medula óssea,
baço e linfonodos [136] (fig. 4). Como muitas
células imunes expressam receptores para
norepinefrina, a ativação do SNS é importante para
regular tardiamente sua atividade [137]. Por
exemplo, a ativação imune periférica e a exposição
ao estresse psicológico induziram a ativação do
SNS que foi associada à diminuição da produção
de TNFÿ e IL-1ÿ em macrófagos esplênicos. Um
papel anti-inflamatório para a ativação do SNS foi
proposto porque a remoção do nervo esplênico
anulou os efeitos supressores dos estímulos [138].
Embora a estimulação aguda do SNS possa
ser benéfica na redução da produção de citocinas
inflamatórias, há evidências de que a ativação crônica
do SNS pode ter efeitos inflamatórios e
comportamentais deletérios. A exposição ao
estresse psicológico crônico promove a ativação
prolongada do SNS que está associada a condições
inflamatórias. Por exemplo, monócitos do sangue
periférico (CD11b+) obtidos de cuidadores expostos
a estresse prolongado aumentaram a inflamação
sinalização tory através do fator de transcrição NF-
ÿÿ [139, 140]. Além disso, análises de transcrição
gênica indicam que a sinalização inflamatória
aumentada é mediada por fatores de transcrição
que são ativados após a ligação de receptores
norad renérgicos (por exemplo, GATA1) [141].
Essas alterações na expressão gênica resultam em
monócitos reativos com potencial inflamatório
aumentado. Além disso, o aumento dos níveis de
epinefrina na circulação leva à proliferação e
motilidade das células hematopoiéticas da medula
óssea [142]. Quando estímulos aversivos iniciam
respostas de estresse, isso pode ser vantajoso
porque o SNC é capaz de armar e mobilizar células
imunes por meio da ativação do SNS. Se as
respostas ao estresse são generalizadas para
estímulos não aversivos; entretanto, há evidências
de que a ativação crônica do SNS pode promover
respostas inflamatórias desadaptativas. Como
consequência, o aumento da produção de citocinas resulta em produção amplificada e prolongada de
inflamatórias periféricas pode levar à neuroinflamação induzida
exemplo, estudos de roedores com pé inescapável
14
choque e derrota social demonstraram que o estresse
aumento do mRNA cerebral de IL-1ÿ, IL-6 e TNFÿ
[115, 143-145]. Semelhante a outros modelos de
neuroinflamação, o estresse psicológico promove
o desenvolvimento de déficits comportamentais,
incluindo ansiedade, retraimento social e
comportamentos do tipo depressivo [115, 146, 147].
Isso é consistente com relatos clínicos que indicam
que altos níveis de estresse estão associados a
condições inflamatórias e uma maior incidência de
distúrbios de saúde mental, incluindo depressão e
ansiedade [139, 141, 148-153]. Assim, semelhante
ao eixo HPA, a regulação prejudicada da ativação
do SNS pode ter efeitos deletérios.
Conclusão
O objetivo deste capítulo foi apresentar aspectos
básicos que mediam a neuroinflamação e a
imunidade do SNC. A BBB é composta por células
endoteliais, pericitos e glia limitantes e mantém a
natureza imuno-privilegiada do SNC. Para
compensar a falta de função imune, existem células
imunes residentes no SNC que exibem potencial
neuroinflamatório após a ativação. A micróglia, os
macrófagos do SNC e os astrócitos produzem
citocinas e mensageiros secundários que
potencializam a neuroinflamação e influenciam
diretamente a neurofisiologia.
Como o SNC tem capacidade regenerativa
limitada, mecanismos de feedback negativo,
incluindo citocinas anti-inflamatórias, são essenciais
para modular a produção de citocinas inflamatórias
e mensageiros secundários. Além disso, a
comunicação neuroimune facilita a imunidade do SNC.
regulação através de vias humorais e neuronais
que transmitem o estado inflamatório periférico e
direcionam as respostas comportamentais
apropriadas. Cada um desses componentes é
importante porque a desregulação nesses sistemas
citocinas pelo estresse.que
inflamatórias Por leva a déficits
comportamentais. Isso é evidente em modelos de envelhecimento,
Wohleb Godbout
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infecção e estresse psicológico no qual a determinar os mecanismos que medeiam a

neuroinflamação exagerada está associada a desregulação neuroimune associada a transtornos
déficits comportamentais e cognitivos de longo psiquiátricos fornecerá alvos terapêuticos para
prazo, incluindo doença prolongada, comportamento aliviar as consequências comportamentais da
neuroinflamação.
do tipo depressivo e comprometimento da memória. Portanto,

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Jonathan P. Godbout
Departamento de Neurociência, Instituto de Pesquisa em Medicina Comportamental
Center for Brain and Spinal Med Repair, The Ohio State University
259 IBMR Building, 460 Medical Center Drive, Columbus, OH 43210 (EUA)
E-mail jonathan.godbout@osumc.edu

Imunologia da Neuroinflamação 19

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