Interações Neurônio-Imune na Dor e Inflamação

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Tendências Imunol. Manuscrito do autor; disponível Não PMC 2018 01 de janeiro.
Autor
Manuscrito do
Publicado em forma editada final como:

Tendências Immunol. Janeiro de 2017 ; 38(1): 5–19. DOI:10.1016 /j.it.2016.10.001.
Nociceptor Interações Sensoriais Neurônio-Imune na Dor e

Inflamação
Felipe A. Pinho-Ribeiro1,2, Waldiceu A. Verri Jr2 e Isaac M. Chiu1 Anúncios
1
Departamento de Microbiologia e Imunobiologia, Divisão de Imunologia, Harvard Medical School,
Boston, MA 02115, EUA
2
Departamento de Ciências Patológicas, Centro de Ciências Biológicas, Universidade Estadual de
Autor
Manuscrito do
Londrina, Londrina, PR 10011, Brazil
Abstrair
Os neurônios sensoriais nociceptores protegem os organismos dos perigos, provocando dor e
evitando a condução. A dor também acompanha muitos tipos de inflamação e lesão. Está cada vez
mais claro que o crosstalk ativo ocorre entre os neurônios nociceptores e o sistema imunológico
para regular a dor, a defesa do hospedeiro e as doenças inflamatórias. As células imunes nos
terminais nervosos periféricos e dentro da medula espinhal liberam mediadores que modulam a
sensibilidade mecânica e térmica. Por sua vez, os neurônios nociceptores liberam neuropeptídeos
e neurotransmissores dos terminais nervosos que regulam as respostas vasculares, inatas e
adaptativas das células imunes. Portanto, o diálogo entre os neurônios nociceptores e o sistema
imunológico é um aspecto fundamentalda inflamação, tanto aguda quanto crônica. Uma melhor
Autor
Manuscrito do
compreensão dessas interações poderia produzir abordagens para tratar a dor crônica e doenças
inflamatórias.
Keywords
neuro-imunologia; Dor; neurônio sensorial; nociceptor; inflamação
Vias neuronais da sensação de dor

A dor é um dos quatro sinais cardeais de inflamação definidos por Celso no século 1 dC
(De Medicina). Os nociceptores são um subconjunto especializado de neurônios sensoriais
que medeiam a dor e inervam densamente os tecidos periféricos, incluindo a pele, as
Autor
Manuscrito do
articulações, o trato respiratório e gastrointestinal. Existem vários subconjuntos de

nociceptores que podem responder a estímulos mecânicos, químicos ou térmicos nocivos
(Quadro 1). Os terminais nervosos nociceptores expressam canais iônicos dependentes de
ligantes e voltagem, incluindo TRPV1, TRPA1, Na v 1.7, Na v 1.8 e Nav1.9,que são
transdutores moleculares chave desses estímulos nocivos (Quadro 2). Dada a capacidade do
sistema nervoso de propagar sinais em milissegundos, os nociceptores são
*
Correspondência: isaac_chiu@hms.harvard.edu (I. M. Chiu).
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Pinho-Ribeiro e para o. Página 2
idealmente posicionado para ser socorrista de patógenos e lesões teciduais. Embora a dor
seja fundamental para induzir mudanças comportamentais que levam a evitar estímulos
Manuscrito Autho r
nocivos, também está cada vez mais claro que a sensação de dor está intimamente ligada
às interações moleculares e celulares entre os sistemas nervoso e imunológico. As células
imunes liberam mediadores que modulam a atividade do neurônio nociceptor e
asensibilidade do pain. Os nociceptores, por sua vez, liberam neuropeptídeos e
neurotransmissores que atuam nas células imunes inatas e adaptativas para modular sua
função.
Assim, a sinalização neural pode definir o padrão de respostas imunes e, consequentemente,
contribuir para o desenvolvimento de doenças inflamatórias locais e sistêmicas. Nesta
revisão, discutimos os recentes avanços na compreensão desse crosstalk neuro-imune
bidirecional na dor e inflamação.
Modulação da sensibilidade à dor por células imunes

Autor
Manuscrito do
O sistema imunológico desempenha um papel crítico na dor, liberando mediadores

moleculares que sensibilizam os neurônios nociceptores. A lesão tecidual e a inflamação
estão intimamente ligadas ao aumento da sensação de dor. Os terminais nervosos
periféricos do nociceptor possuem receptores e canais iônicos que detectam mediadores
moleculares liberados durante a inflamação (Figura 1). Após a ativação, os potenciais de
ação são transduzidos para os corpos celulares nociceptores dentro dos gânglios da raiz
dorsal (DRG) e retransmitidos para a medula espinhal e o cérebro podemser processados
como dor. Durante a inflamação, o limiar para os neurônios nociceptores dispararem
potenciais de ação é reduzido, levando à sensibilidade à dor ou "hiperalgesia". A dor
crônica acompanha condições inflamatórias, incluindo artrite reumatoide edoença intestinal
inflamatória inflacionária. Estudos recentes têm como objetivo definir as células imunes
Autor
Manuscrito do
específicas e mediadores envolvidos na dor crônica. A dor tende a diminuir com a

resolução da resposta imune tecidual, destacando a importância do sistema imunológico
nansitização neuronal. Uma compreensão mais profunda de como os mecanismos neuro-
imunes produzem sensibilização neuronal pode levar a tratamentos para a dor crônica.
Regulação Imunológica da Sensibilização à Dor Periférica

Os neurônios nociceptores expressam receptores paraicoquinas, lipídios, proteases e fatores
de crescimento derivados de células imunes (Figura 1). Após a ativação, esses receptores
mediam cascatas de sinalização que modificam as propriedades de bloqueio dos canais
iônicos, incluindo TRPV1, TRPA1, Na v 1.7, Na v 1.8 e Nav1.9 através da fosforilação ou
outros mecanismos, levando ao aumento do disparo neuronal (Para uma revisão abrangente
deste tópico, ver [1]). Estudos emergentes começaram a elucidar o papel de mediadores
Autor
Manuscrito do
imunológicos específicos na mediação da sensibilidade à dor em diferentes contextosde

doença. Em modelos de camundongos de dor inflamatória induzida por carragenina [2] e dor
neuropática [3], os neutrófilos migram para os tecidos, onde sustentam a dor através da
produção de citocinas e prostaglandina E 2 (PGE2). Na lesão da ferida incisional, nenhuma
célula mieloide CD11b+ n-neutrofílica (provavelmente macrófagos) é responsável pela
sensibilização à dor [4]. Os mastócitos também desempenham papéis fundamentais na
sensibilização dos nociceptores. A microscopia eletrônica indica estreita associação dos
terminais nervosos nociceptores com os mastócitos nostecidos da mucosa. Após a ativação,
os mastócitos degranulam e liberam citocinas (IL-5, TNF α, IL-6, IL-1 β), 5-HT, histamina e
Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro
01.
fator de crescimento nervoso (NGF), que atuam através de receptores em nociceptores
levando à sensibilização à dor [5–7]. Além de sua contribuiçãopara a dor durante a
inflamação aguda [8], os mastócitos se acumulam em condições inflamatórias crônicas e

01.
contribuem para a cronicidade da dor [9]. Os macrófagos são células mieloides sentinelas
presentes em todo o corpo, e os monócitos são células mieloides transmitidas pelo sangue
Autor
Manuscrito do
proeminentemente recrutadas para locais inflamatórios durante a lesão tecidual. Um papel

para macrófagos e monócitos em condições de doença dolorosa crônica tem sido
amplamente demonstrado [10–14]. Essas células produzem muitas citocinas inflamatórias,
fatores de crescimento e lipídios que podem agir diretamentenos neurônios nociceptores
para aumentar a dor (Figura 1). As células T também desempenham um papel na dor
neuropática, liberando IL-17A e IFN-γ, que podem atuar nos terminais nervosos para
sensibilizar os nociceptores.
Além das interações neuro-imunes que ocorrem no local da lesão, estudos sugerem que as
células imunes também podem interagir com os corpos celulares (somas) dos neurônios
nociceptores dentro dos DRGs para produzir dor. O soma representa uma área que controla
a neuroplasticidade e a sensibilização a longo prazo através da síntese de proteínas. Um
Autor
Manuscrito do
pequeno número de células imunes inatas e adaptativas reside em DRGs e há evidências

de que seus números aumentam em condições de dor crônica. Na dor neuropática induzida
pela ligadura do nervo ciático e quimioterápico, há aumentos no entorpecimentode
macrófagos, monócitos, neutrófilos e células T no DRG [15, 16]. As células T também
liberam elastase leucocitária no DRG para contribuir para a dor após a lesão nervosa [17]. O
papel dos mastócitos ativados no DRG também tem sido relacionado à dor na doença
falciformee celular [18]. Apesar do trabalho apresentado acima, a análise direcionada de
como os tipos específicos de células imunes inatas e adaptativas medeiam a sensibilização à
dor está faltando em vários estados de doença. No entanto, trabalhos recentes estão
começando a definir o papel críticodos mediadores imunológicos e sua ativação da
sinalização neuronal na dor neuropática e inflamatória crônica . Resumimos abaixo
algumas das principais classes de mediadores imunológicos que mediam diretamente a
Autor
Manuscrito do
sensibilização e ativação do neurônio nociceptor.
Mediadores lipídicos na dor

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são potencialmente os inibidores
farmacológicos mais utilizados da dor inflamatória. Seu principal mecanismo de ação é a
inibição das ciclooxigenases (COX), que produzem prostanóides (prostaglandinas,lins
prostacícicas e tromboxanos). PGE2 é um potente impulsionador da dor inflamatória.
Ativa os receptores neuronais EP1-EP4 e sensibiliza os neurônios nociceptores a outros
estímulos dolorosos.
O PGE2 atua como sensibilizador da atividade nociceptora ao atuar nos canais iônicos
proximais, e não como ativador direto dos neurônios nociceptivos, achado essencial na
compreensão do efeito analgésico dos AINEs [19]. Em uma escala de tempo mais longa, o
Autor
Manuscrito do
PGE2 também induzhiperalgesia do stent persi via PKA e ativação mediada por PKC de
NFκB em neurônios DRG [20]. Além das prostaglandinas, está agora claro que muitas
classes de lipídios pró-inflamatórios e anti-inflamatórios estão envolvidas na ativação e
silenciamento da atividade nociceptora (Figura 1). O ácido lisofosfatídico e a esfingosina-
1-fosfato, por exemplo, são produzidos durante a inflamação e atuam diretamente nos
neurônios nociceptores para aumentar a atividade do TRPV1 [21, 22].
A injeção de leucotrieno B 4 (LTB4) induz hiperalgesia em humanos [23], ativando fibras C
e fibras A δ [24]. Um subconjunto de neurônios TRPV1+ DRG expressa BLT1, o receptor

01.
para LTB4, que medeia o fluxo de cálcio em resposta à ativação do ligante [25]. Trabalhos
recentes também destacam um papel para a pró-resolução de lipídios no silenciamento da
dor (ver Caixa 3) durante a
fase de resolução da inflamação. Portanto, os lipídios inflamatórios desempenham um
papel fundamental na modulação da sinalização da dor.

01.
Citocinas na dor
Autor
Manuscrito do
As citocinas inflamatórias derivadas de células imunes são mediadores críticos da atividade

nociceptora e da sensibilização à dor. Uma perspectiva histórica sobre o papel das citocinas
na dor foi revisada em outros lugares [26]. No entanto, é importante mencionar que a
primeira citocina descrita como hiperalgésica foi a IL-1β [27]. Este foi um achado seminal
no campo da neuro-imunologia demonstrando que uma molécula considerada como parte do
sistema imunológico poderia induzir sensibilização neuronal e que umantagonista receptor
poderia inibir seu efeito hiperalgésico endógeno [27]. Ao longo do tempo, um papel para as
citocinas na modulação da dor tem sido demonstrado em praticamente todos os tipos de
condições dolorosas da doença, incluindo artrite, dor neuropática e pain relacionados ao
câncer [26]. Em particular, IL-1 β, IL-6, TNFα, IL-17A e IL-5 demonstraram agir
diretamente nos neurônios nociceptores (Figura 1). A IL-1β sensibiliza os neurônios
nociceptores através da fosforilação MAPK p38 dos canais de sódio Nav1.8, levando ao
Autor
aumento da geração de potencial de ação e resultando em hiperalgesia mecânica e térmica

Manuscrito do
[28]. A IL-1 também β ativa a IL-1R1 nos neurônios nociceptores para aumentar a expressão
de TRPV1 e, consequentemente, a sensibilidade da dor a estímulos térmicos [29]. A IL-6
também contribui para a dor inflamatória ao induzir a produção de prostaglandinas [30] e
ao se ligar ao seu transdutor de sinal gp130 expresso por nociceptores, levando ao
aumento da expressão de TRPV1 e TRPA1 [31,32].
A sensibilização neuronal induzida pelo TNFα e a hiperalgesia são dependentes de TRPV1
e TRPA1 [3 3,34]. Essa sensibilização também está ligada à produção neuronal de
prostaglandinas, pois a responsividade à capsaicina induzida pelo TNFα em nociceptores
cultivados pode ser bloqueada com inibidores da COX-2 [35]. De acordo, o TNFα dor
inflamatória induzida in vivo é dependente tanto do TNFR1 quanto das prostaglandinas
[30,36]. OTNF α também induz a rápida modulação da sensibilidade do ptor, por
p38MAPK, pela fosforilação mediada pelos canais de sódio Nav1.8 e Na v 1.9para alterar a
Autor
Manuscrito do
excitabilidade dos neurônios [33,37,38]. Em um modelo de dor relacionada ao câncer, o

TNFα atuado via TNFR2 para aumentar a expressão de TRPV1, resultando em hiperalgesia
térmica [39]. Portanto, evidências acumuladas mostram que a IL-1β, IL-6 e TNFα atuam
por meio de mecanismos de sinalização para induzir a síntese de prostaglandinas e /ou
potencializar a ativação do TRP e do canal Nav, levando à rápida sensibilização dos
neurônios nociceptores. Doenças autoimunes such como artrite e
psoríase são dolorosas. É interessante notar que essas doenças estão associadas às respostas
Th17 e que os receptores IL-17A são amplamente expressos pelos neurônios nociceptores.
A IL-17 induz um rápido aumento da excitabilidade neuronal, sugerindo umpapel funcional
da IL-17A na dor durante doenças autoimunes [40]. Além disso, a IL-17A induz
hiperalgesia dependente da amplificação de TNFα, IL-1 β, CXCL1, endotelina-1 e
prostaglandinas na artrite induzida por antígenos [41]. Os mastócitos, as células Th2 e as
Autor
ILC2s produzem IL-5, uma citocina que medeia a imunidade do tipo 2. A IL-5 também
Manuscrito do
pode sensibilizar os neurônios nociceptores que expressam receptores IL-5 [29]. Uma
questão interessante é se subconjuntos específicos de células T (por exemplo, Th1/17/2)
induzem modalidades distintas de dor, seja calor, frio ou mecânica, devido a a sua acção
de tipos específicos de neurónios nociceptores (ver Caixa de Perguntas Pendentes).
Gro Imuno-Derivada com Fatores e Neurotransmissores na Dor

Os tecidos que são altamente inervados pelos neurônios nociceptores são mais responsivos a
estímulos nocivos e isso explica por que diferentes partes do corpo apresentam
01.
sensibilidades diferenciais à dor. A inervação é, no entanto, um processo dinâmico
modulado por fatores neurotróficos que muitas vezes são regulados durante a lesão e
inflamação dos tecidos. Esses fatores neurotróficos são importantes para restaurar a
densidade nervosa de uma área lesada, mas também contribuem para o aumento da
densidade nervosa, mas também contribuem para o aumento

01.
sensibilidade à dor. O Fator de Crescimento Nervoso (NGF) é produzido por células imunes
inatas durante a inflamação e ativa seu receptor TrkA nos neurônios nociceptores (Figura
Autor
Manuscrito do
1). A ativação de TrkA ativa a sinalização da PI3K/Src quinase que leva à fosforilação do
TRPV1 que, por sua vez, é rapidamente inserido na membrana, explicando as rápidas ações
sensibilizantes do NGF [43,44]. Corroborando ainda mais a translocação induzida por
NGF de TRPV1 para rane memb, o NGF induz a ativação do MAPK p38 em neurônios
DRG aumentando a positividade da membrana para TRPV1 em terminais periféricos
independentemente da transcrição [45]. Além disso, a atividade neurotrófica dessas
moléculas provoca o surgimento de terminais axônicos e contribui para o aumento da
sensibilidade à dor local e da autotomia [46,47]. Neurotransmissores, incluindo histamina e
serotonina (5-HT) também são liberados pelas células do sistema imunológico para modular
a sinalização da dor. Os mastócitos contêm grânulos ricos em histamina e 5-HT que são
relaliviados após a ativação. A histamina liga-se aos receptores H1 e H2 nos neurônios
nociceptores para aumentar a expressão dos canais de Nav1,8 e causar aumento da
Autor
Manuscrito do
sensibilidade a estímulos mecânicos e térmicos. Um papel crítico para a histamina na dor

não se restringe a condições inflamatórias alérgicas, mas também é um importante
mediador da dor neuropática induzida pela ligadura do nervo ciático [48] e da dor
inflamatória induzida por AITC, capsaicina e formalina [49–51]. 5- A ligação da HT ao
receptor 5-HT2 e a ativação da PKC aumentam a expressão de canais iônicos de detecção
de ácido (ASICs), que detectam prótons extracelulares e mediam o aumento da sinalização
da dor [52].
Regulação da Microglia da Sensibilização da Dor Central

A experiência da dor depende da transmissão eficiente deinformações nociceptivas dos
neurônios nociceptores periféricos para interneurônios de segunda ordem na medula
espinhal. O corno dorsal da medula espinhal é o local onde ocorrem as sinapses entre esses
Autor
Manuscrito do
neurônios e controla criticamente a intensidade da dor [53]. Está cada vez mais claro quea
ação das células imunes e seus mediadores dentro do corno dorsal em ambos os locais pré-
sinápticos (terminais centrais dos neurônios DRG) e pós-sinápticos (interneurônios)
desempenham um papel importante na sensibilidade à dor. Enquanto a sensibilização
periférica não aumentaas entradas ciceptivas para a medula espinhal, os eventos espinhais
desencadeados por esses insumos levam à "sensibilização central", um processo crítico para
a persistência da dor e contribui para a sua cronicidade [54]. Após lesão nervosa ou em
condições de dor crônica, os neurônios nociceptores expressam e liberam mediadores
inflamatórios na medula espinhal, incluindo neurotransmissores (por exemplo, CGRP),
citocinas (por exemplo, CCL2, CX3CL1, TNFα), fatores de crescimento (por exemplo,
CSF-1), ATP e enzimas (por exemplo, Caspase-6) através de seus terminais nervosos
centrais. Esses mediadores se comunicam e ativam a micróglia, uma célula-chave do
Autor
Manuscrito do
sistema imunológico nos mecanismos centrais de sensibilização à dor [55–58] (Figura 2).
Microglia são células imunes inatas residentes da medula espinhal e do cérebro que atuam
como sentinelas da atividade neuronal. As microglias são de linhagem mieloide e
compartilham semelhanças com macrófagos periféricos, incluindo a produção de TNFα, IL
−1β e PGE2, mas também geram neurotrofinas, incluindo fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF) que sensibiliza os neurônios nociceptores primáriose interneurônios
mediadores de dor de segunda ordem [59]. As células T também se infiltram na medula
espinhal durante a dor crônica e desempenham um papel na sensibilização neuronal (Figura

01.
2). Curiosamente, o papel das células T e da micróglia na sensibilização da coluna vertebral
pode ser específico de gênero. Em camundongos machos, a ativação da p38 na micróglia
após inflamação periférica induz sua expressão de BDNF, que ativa e sensibiliza neurônios
pós-sinápticos para induzir hiperalgesia mecânica, enquanto em camundongos fêmeas esse
processo é mediado principalmentepela infiltração de células T [60,61]. Microglia

01.
A sinalização também ativa astrócitos e oligodendrócitos residentes, dois tipos de células

gliais que são fontes de mediadores inflamatórios. Os neurônios nociceptores aferentes
Autor
Manuscrito do
primários com lesão periférica liberam CX3CL1 na medula espinhal que ativa a produção
microglial de TNF α de maneira dependente de MAPK p38. Por sua vez, o TNFα ativa
astrócitos da medula espinhal para produzir CCL2 em um mecanismo dependente de JNK
MAPK. O CCL2 ativa os neurônios centrais através do CCR2, culminando em dor
neuropática [58]. Os astrócitos também secretam CXCL1, que ativa os neurônios do corno
dorsal da medula espinhal que expressam CXCR2 em modelos de dor de câncer [62].
Recentemente, foi demonstrado que os oligodendrócitos da medula espinhal contribuem
para a dor neuropática, produzindo IL-33, que é capaz de ativar a micróglia e astrócitos em
camundongos [63]. Portanto, o crosstalk entre células T, micróglia, astrócitos e
oligodendrócitos na medula espinhal medeia a sensibilização central dos circuitos neuronais
para produzir dor crônica.
Autor
Manuscrito do
Regulação do Neurônio Nociceptor da Inflamação e Imunidade

Pesquisas emergentes estão mostrando que os neurônios nociceptores desempenham um
papel ativo e significativo na regulação da resposta imune e da inflamação. Assim, a dor não
é apenas um sintoma de inflamação, mas um participante ativo na regulação da imunidade.
Após a ativação por estímulos nocivos/nocivos, os nociceptores liberam neuropeptídeos e
neurotransmissores de seus terminais periféricos que têm efeitos potentes na vasculatura e
na função das células imunes inatas e adaptativas (Figura 3). Células dendríticas,
neutrófilos, macrófagos, mastócitos e células T expressam receptores para esses mediadores
neuronais, permitindo que eles respondam diretamente aos nociceptores. Os nociceptores
também participam de circuitos de reflexo neural através de outros subtipos neuronais que
amortecem a inflamação (Para uma revisão sobre este tópico, ver [64]). Aqui destacamos
Autor
Manuscrito do
como os neurônios nociceptores desempenham um papel ativo na modulação da função

vascular, função das células imunes e inflamação em condições de saúde e doença (Figura
4).
Regulação Neuronal da Vasculatura e Vasos Lymphatic

A regulação neuronal da inflamação foi demonstrada pela primeira vez por experimentos
mostrando que irritantes químicos produziam vermelhidão, calor e inchaço dependentes do
suprimento nervoso sensorial [65]. A estimulação elétrica do nervo produziu diretamente
vasodilatose permeabilidade, um processo denominado "inflamação neurogênica" [66]. Este
processo é mediado por reflexos axônio-axônio, em que o influxo de cálcio e a sinalização
antidrômica (retropropagação dos potenciais de ação) levam à transdução de sinal nos
axônios vizinhos e à liberação de mediadores armazenados dentro de vesículas de núcleo
Autor
Manuscrito do
denso localizadas nos terminais axônicos da periferia. Os mediadores nociceptores são

diversos (Quadro 4), incluindo os neuropeptídeos peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina (CGRP) e a substância P (SP), que são alguns dos mediadores mais potentes de
vasodilatação e edema tecidual conhecidos (Figura 3a) [67]. Eles atuam diretamente nas
células musculares lisas e nas células endoteliais vasculares para mediar a inflamação
neurogênica. As fibras nervosas nociceptoras também estão intimamente associadas
aosvasos haticos do lymp. A substância P estimula a contratilidade dos vasos linfáticos e
aumenta a eficiência da bomba através de seus receptores TACR1 e TACR3 expressos por
células musculares lisas linfáticas [68,69]. A CGRP aumenta a frequência de constrição
01.
dos vasos linfáticos perfundidos, fenômeno dependente do óxido nítrico [70]. O receptor de
CGRP RAMP1 é necessário para a angiogênese e linfangiogênese adequadas durante a
cicatrização de feridas cutâneas e regula a produção de VEGF [71]. Apesar desta evidência
de interações entre os neurônios nociceptores com os vasos sanguíneos e linfáticos, continua
a ser

01.
determinou se esse crosstalk molda a drenagem de antígenos e a imunidade adaptativa.

Uma questão interessante seria determinar se os neurônios nociceptores regulam o início
Autor
Manuscrito do
ou o priming das respostas das células T ou B na drenagem dos gânglios linfáticos.
Regulação Neuronal da Defesa do Patógeno do Hospedeiro

Infecções bacterianas, virais e fúngicas são frequentemente acompanhadas de dor. Estudos
recentes mostram que os neurônios nociceptores participam ativamente das respostas do
hospedeiro de mamíferos contra patógenos. Os neurônios nociceptores são capazes de
detectar diretamente bactérias e moléculas derivadas de fungos, incluindo lipopolissacarídeo
(LPS), flagelina, toxinas bacterianas e zimosano para produzir dor durante a infecção
(revisado em [72,73]). Os neurônios nociceptores então relacionammediadores de ase que
modulam a função de macrófagos, células dendríticas, células T e células linfoides inatas.
Os efeitos sobre o resultado da defesa do hospedeiro podem ser protetores ou prejudiciais,
dependendo do tipo de infecção patogênica.
Autor
Manuscrito do
Os neurônios nociceptores conduzema imunidade protetiva da pele contra o patógeno

fúngico Candida albicans [74]. Em um modelo de mouse de C. A infecção por albicans,
deficiência de neurônios nociceptores levou a uma redução significativa da produção de IL-
23 por células dendríticas dérmicas CD301b+, o que foi necessário para a produção de IL-
17A pelas células T γδ da pele. O resultado foi uma redução significativa da depuração do
hospedeiro de C. albicans. Essas defesas foram restauradas por injeções repetidas de CGRP
durante a infecção em camundongos deficientes em nociceptores. C. albicans e seu
componente da parede celular zymosan ativado nociceptor neurônio fluxo de cálcio [74].
Portanto, os neurônios nociceptores mediam as respostas das células dendríticas e das
células T contra a invasão cutânea de C. albicans.
Autor
Por outro lado, os neurônios nociceptores modulam negativamente as respostas imunes

Manuscrito do
contra o patógeno bacteriano gram-positivo Staphylococcus aureus. Na infecção cutânea

por S. aureus, a dor é produzida pela detecção neuronal de peptídeos N-formilados
bacterianos e da toxina poro-fo rming α-hemolisina [75]. A deficiência de neurônios
nociceptores levou ao aumento da infiltração de neutrófilos e monócitos no local da infecção
e à hipertrofia drenante dos linfonodos. Os neuropeptídeos derivados de nociceptores
CGRP, galanina e somatostatina diminuíram a produção de macrófagos eTNFα em resposta
a S. aureus e a administração de CGRP restauraram a hipertrofia linfonodal, incluindo o
recrutamento de células T e células B durante a infecção, embora os efeitos sobre a
imunidade adaptativa subsequente ainda não tenham sido determinados [75]. CGRP regula
poderosamente a IL-10 e regula negativamente a expressão de TNF α em macrófagos e
células dendríticas através de duas vias: a CGRP induz a IL-10 através da ativação
dependente de PKA da ligação do elemento de resposta cAMP (CREB), enquanto a
Autor
Manuscrito do
inibição do TNF α é mediada pela sinalização dependente de PKA através de cAMP

induzível precocemente repressor (ICER), que silencia a ligação do ATF-2 ao promotor
de α TNF [76–78] (Figura 3b).
Embora a supressão nociceptora da imunidade inata possa não ser benéfica durante
infecções bacterianas localizadas, pode ser importante na supressão da imunopatologia
sistêmica durante a sepse bacteriana. No choque induzido por LPS, os neuropeptídeos
derivados de nociceptores CGRP, peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e polipeptídeo
ativador de adenilato ciclase hipofisário (PACAP) diminuem os níveis de citocinas e a
01.
mortalidade em camundongos com administração exógena [79,80]. Em um modelo de
peritonite séptica polimicrobiana, a deficiência de RAMP1 levou ao aumento do
recrutamento inato de células imunes e à diminuição dos níveis de IL-10 [77]. Assim, os
neuropeptídeos derivados de neurônios nociceptor limitam a resposta inflamatória inata.
Na ligadura e punção cecal

01.
modelo (FLP) de sepse, ausência de TRPV1 leva ao aumento dos níveis de citocinas,
diminuição da fagocitose dos macrófagos e depuração bacteriana, resultando em uma
Autor
Manuscrito do
resposta inflamatória exacerbada [81]. O LPS induz potentemente a dor inflamatória, um

mecanismo dependente da sinalização TLR4 / MyD88, mas não TLR4 / TRIF [82]. O LPS
também ativa diretamente os neurônios nociceptores por meio do bloqueio do canal iônico
nociceptivo TRPA1, um processo mediado pela porção Lipídica A [83]
Além de um papel na sepse, o sistema nervoso também regulaas defesas intestinais contra
patógenos bacterianos. O bloqueio do TACR1 leva ao aumento da produção de IgA e
citocinas Th2, um mecanismo que é protetor contra a infecção por Salmonella enterica
[84]. Os neurônios simpáticos extrínsecos intestinais são ativados a jusante das infecções
por Salmonella na lâmina própria intestinal e desencadeiam uma polarização anti-
inflamatória restrita ao local em macrófagos no plexo mientérico sem afetar a resposta dos
macrófagos nas camadas superficiais [85]. Uma melhor compreensão das interações
Autor
Manuscrito do
moleculares entre neurônios nociceptores, patógenos e células imunes pode levar a novas
abordagens para o tratamento dedoenças infecciosas.
Regulação Neuronal de Doenças Inflamatórias

A dor é característica de muitas doenças inflamatórias crônicas. Trabalhos recentes
mostraram que os nociceptores regulam ativamente as doenças articulares, cutâneas,
pulmonares e gastrointestinais e o direcionamento da dor pode provocarinflamação (Figura
4).
Os neurônios nociceptores impulsionam a inflamação na psoríase e dermatite de contato.

Verificou-se que a desnervação química dos nociceptores TRPV1+ ou a ablação genética
dos neurônios Nav1.8+ levaram à diminuição da patologia da pele no modelo de psoríase
Autor
Manuscrito do
de camundongo baseado em Imiquimod [86]. Este estudo constatou que os nociceptores

impulsionam a produção de células dendríticas de IL-23, que medeia a expressão de IL-17
por células T γδ(Figura 3c) [86]. Os neurônios nociceptores também respondem diretamente
aos haptenos oxazolona e urushiol, o alérgeno de contato da hera venenosa, uma
respetivadependente do canal iônico TRPA1 [87]. Camundongos TRPA1−/− mostraram
significativamente menos inflamação em modelos agudos e crônicos de dermatite de
contato com oxazolona [87]. A CGRP e seu receptor RAMP1 são multifacetados,
desempenhando um papel inibitório na dermatite de contato 2,4,6-trinitroclorobenzeno
(TCNB) conduzida por Th1, ao mesmo tempo em que promovem a dermatite de contato
com isotiocianato de fluoresceína (FITC) conduzida por Th2 [88]. CGRP ativa RAMP1
para inibir a produção de células dendríticas de
IL-12, IL-6, TNFα e expressão de CCR7, levando à reduçãoda diferenciação das células Th1
Autor
Manuscrito do
[88,89]. Os efeitos inibitórios da CGRP sobre os macrófagos diferem das CDs, na medida
em que os macrófagos produtores de IL-10 ainda migram para o linfonodo, onde contribuem
para a apresentação do antígeno e indução de respostas Th2 [8 8]. Portanto, os neurônios
nociceptores conduzem ou suprimem a inflamação, dependendo do crosstalk com inatos
específicos e adaptativos.
tipos de células (Figura 4a).
A artrite reumatoide é caracterizada por inchaço articular e dor intensa. Curiosamente, a

desnervação diminui apatologia articular em modelos humanos e animais, um processo que
01.
pode ser devido a interações nervo-vasculares. No modelo K/BxN da artrite de
transferência sérica, verificou-se que a denervação levou a alterações significativas no
transcriptoma das células endoteliais vasculares [90]. A CGRP estimula as células
endoteliais a produzir IL-6, que gera células Th17 após a apresentação do antígeno e,
consequentemente, o íon produto IL-17A[91], um processo que poderia contribuir para a
patologia autoimune. Na mBSA induzida por antígeno

01.
artrite (AIA), os passos iniciais da inflamação articular são revogados quando o transdutor
de sinal IL-6 é eliminado dosneurônios nociceptores positivos de Na v 1,8 [92]. Por outro
Autor
Manuscrito do
lado, a remoção de neurônios nociceptores positivos para TRPV1 pelo pré-tratamento com
resiniferatoxina (RTX) exacerba a inflamação articular no modelo de artrite K/BxN [93]
(Figura 4b). Isso pode ser devido a diferenças nos modelos animais, bem como ao papel de
subtipos específicos de nociceptores visados nesses estudos.
Os nociceptores também podem desempenhar um papel crítico na condução da hiper-

reatividade pulmonar e inflamação das vias aéreas na asma [42,94,95] (Figura 4c). Otrato
espiratório r é inervado por neurônios nociceptores que podem induzir tosse, produção de
muco e broncoconstrição. Esses neurônios detectam estímulos nocivos, incluindo irritantes
químicos e alérgenos. Bloqueio do canal iônico nociceptivo TRPA1 ou tratamento de
camundongos com o antagonista TRPA1
HC-030031 levou à redução da inflamação alérgica das vias aéreas e recrutamento de
Autor
Manuscrito do
células imunes em um modelo de camundongo de asma [94]. A ablação direcionada de

nociceptores TRPV1+ ou o silenciamento mediado pela toxina do tétano desses neurônios
levou àbroncoconstrição aliviada do decr [95]. O silenciamento da atividade do neurônio
nociceptor usando uma forma carregada de lidocaína (QX-314) e a ablação direcionada de
neurônios da linhagem Na v 1.8 levaram à redução da inflamação alérgica das vias aéreas e
das células imunes
influxo [42]. Os neurônios nociceptores may conduzem a inflamação pulmonar através da liberação do
neuropeptídeo VIP, que atua sobre o receptor VPAC2 expresso por células linfoides inatas
do tipo 2 (ILC2) para induzir a produção de IL-5 [42] (Figura 3d). Os neuropeptídeos
também potencializam a degranulação dos mastócitos, mediadores-chave da inflamação
alérgica [5,96]. Assim, o silenciamento de neurônios pode ser uma estratégia para tratar a
inflamação pulmonar asmática.
Autor
Manuscrito do
Os neurônios nociceptores regulam ativamente a inflamação em doenças gastrointestinais

(Figura 4d). A dor afeta a qualidade de vida de pacientes com síndrome do intestino
irritável (SII), doença de Crohn e colite ulcerativa. Nos modelos de colite dextran-sulfato-
sódio (DSS) e 2,4,6-trinitrobenzeno-sulfônico (TNBS), o canal iônico nociceptivo TRPA1
é ativado, resultando na liberação neuronal de SP, o que impulsiona a inflamação colônica
[97]. Por outro lado, TRPM8, um canal iônico nociceptivo mediador da sensação de frio,
atenua os níveis de citocinas e imunopatologia em modelos de colite DSS e TNBS [98].
Os neurônios sensoriais da mucosa TRPM8+ liberam CGRP, que suprimem a sinalização
das células mieloides colitogênicas [99]. Por conseguinte, os neurónios nociceptores
regulam diferencialmente a inflamação colónicano tipo de canal iónico nociceptivo ou
neuropéptido envolvido.
Autor
Manuscrito do
Além da comunicação direta com as células do sistema imunológico, os neurônios

nociceptores também têm um diálogo ativo com as células epiteliais durante a inflamação.
O CGRP ativa as vias MAPK para induzir a proliferação e produção de queratinócitos de
TNFα, IL-1 β, IL-6 e NGF [100]. CGRP e SP induzem a sinalização do inflamassoma
NLRP1/caspase-1 em queratinócitos, que medeia
IL-1 β-dependente de hiperalgesia mecânica [101]. Além das clássicas terminações
nervosas livres dos neurônios nociceptores nos tecidos periféricos, os nociceptores inervam
estruturas especializadas onde desempenham papéis neuroendócrinos que podem ser

01.
imunomoduladores. Nos pulmões, as células neuroendócrinas pulmonares (PNECs) são
organoides sensoriais compostos por células epiteliais inervadas que produzem CGRP.
PNECs disfuncionais resultam em aumento da liberação de CGRP e recrutamento de células
imunes na doença pulmonar [102]. Trabalhos futuros determinarão e definirão a importância
de interações específicas nociceptor neurônio-imune e neurônio-enócrino em diferentes
condições de doença inflamatória.

01.
Considerações finais
Autor
Manuscrito do
Está cada vez mais claro que as interações nociceptoras neurônio-imunes desempenham
um papel crítico na dor e inflamação. Os sistemas imunológico e nociceptivo são
especializados para reconhecer estímulos prejudiciais / prejudiciais, e suas interações
funcionais podem desempenhar papéis importantes na condução de respostas paraprevenir
danos nos tecidos e restaurar a homeostase. A desregulação dessas interações pode estar
subjacente à patogênese de doenças inflamatórias na pele, articulações, vias respiratórias e
gastrointestinais. Essas interações neuroimunes ocorrem dentro dos locais periféricos da
lesão, bem como no sistema nervoso central. Direcionar células imunes específicas,
citocinas ou mediadores lipídicos pode levar a novas abordagens para tratar a dor crônica.
Por outro lado, a modulação da atividade do neurônio nociceptor ou mediadores pode levar
a novas abordagens para tratar infecções e doenças inflamatórias crônicas. No total, é claro
que o sistema nervoso sensorial é um modulador chave das respostas protetoras do
Autor
Manuscrito do
hospedeiro e a compreensão de suas interações com as células imunes pode revelar novos
mecanismos que poderiam ser direcionados para tratar e prevenir doenças.
Confirmações
F.A.P-R. reconhece a bolsa de de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
doutorado da Coordenação
Superior (CAPES, Brasil). W.A.V.J. reconhece o apoio do Centro de Investigação em Doenças
Inflamatórias (CRID, Brasil) e da bolsa de Investigador Sénior do Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq, Brasil). O I.M.C reconhece o financiamento e o apoio do NIH/NCCIH
DP2AT009499, NIH/NIAID K22AI114810 e do Harvard Digestive Disease Center, NIH grant P30 DK348345.
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Autor
Manuscrito do

01.
Caixa de texto 1
Autor
Manuscrito do
Subconjuntos de Neurônios Nociceptivos e Sensibilização à Dor
Os neurônios nociceptores mostram notável diversidade com vários subconjuntos

celulares mediando calor, frio e dor mecânica [103]. O acoplamento específico de
subtipos de nociceptores com tipos distintos de células imunes no nível molecular pode
ser um mecanismo pelo qual a sinalização neuroimune é ajustada finamente. Os subtipos
de neurônios nociceptores inervam diferentes camadas epiteliais na pele, pulmão e trato
gastrointestinal, permitindo que eles interajam com estímulos ambientais. Os neurônios
nociceptores de fibra C são neurônios não mielinizados, debaixa condução que são
principalmente sensíveis à capsaicina e muitas vezes mediam a sensibilidade térmica à
dor. Umβ e Aδ neurônios nociceptores são neurônios condutores e mielinizados mais
rápidos , muitas vezes mediando a mecanosensação e a sensibilidade mecânica à dor.
Autor
Manuscrito do
No entanto, osagrupamentos clássicos são amplos e excessivamente simplistas.

Trabalhos recentes mostraram que os nociceptores são altamente diversificados com
padrões distintos de expressão molecular de canais iônicos, receptores de fator de
crescimento, receptores acoplados à proteína G e neuropeptídeos.
Portanto, a mesma célula pode ser capaz de responder a múltiplos estímulos sensoriais e
mediar resultados funcionais distintos.
A sensibilização à dor é definida como o aumento da responsividade dos neurônios
nociceptores à sua imputação aferente normal ou sublimiar pela Associação
Internacional para o Estudo da Dor (IASP). A sensibilização à dor pode ainda ser
categorizada como hiperalgesia ou alodínia. A hiperalgesia é o aumento da dor devido
a um estímulo normalmente nocivo. A alodinia é uma resposta dolorosa a estímulos
mecânicos ou térmicos normalmente inócuos.
Autor
Manuscrito do
A sensibilização à dor é mediada por múltiplos mecanismos, tanto a nível biofísico

como transcricional. Estímulos inflamatórios, incluindo citocinas, podem induzir a
fosforilação de canais ted ligantes-ga (por exemplo, TRPV1, TRPA1) ou modificação
de canais de sódio dependentes de voltagem(por exemplo, Na v 1.7, Na v 1.8, Na v1.9),
produzindo alterações nas propriedades da membrana, aumento do potencial de ação de
disparo e maior sensibilidade a estímulos térmicos ou mecânicos. Os
receptoresacoplados à proteína G dependentes de ligan são frequentemente acoplados à
sinalização do canal TRP. Por exemplo, a bradicinina é liberada durante a inflamação
para ativar o receptor de bradicinina nos nociceptores, induzindo a sinalização da
fosfolipase C e da proteína quinase A, queestimula a abertura do TRPA1 e a sinalização
da dor. Inflamação e lesão também podem levar a mudanças nos perfis transcricionais
dos neurônios sensoriais DRG com regulação positiva dos canais TRP ou outros
Autor
Manuscrito do
transdutores moleculares nocivos, permitindo que os neurons anteriormente

nãoresponsivos ganhem a capacidade de responder a estímulos nocivos. Além disso, as
respostas inflamatórias podem atuar através da regulação do fator de crescimento para
modular tanto a quantidade quanto a qualidade da inervação tecidual pelas terminações
nervosas nociceptoras. Portanto, os mecanismos de sensibilização à dor são complexos
e envolvem alterações nos neurônios nociceptores tanto no nível molecular quanto no
celular.

01.
Caixa de Texto 2
Autor
Manuscrito do
Canais iônicos nociceptivos como transdutores moleculares da dor

Na v 1.7, Na v 1.8 e Nav1.9são canais de sódio dependentes de voltagem enriquecidos
em neurônios nociceptores em comparação com outros subtipos neuronais [104]. Esses
canais moldam a geração de potencial de ação e são críticos para a despolarização do
neurônio nociceptor, mediando assim o início da sinalização da dor. Nav1.7 mutações
de perda de função têm sido associadas à incapacidade de sentir dor em humanos [104].
Na v 1.7, Na v 1.8 e Na v1.9 mutações de ganho de função têm sido associadas ao
aumento da dor na eritromelalgia hereditária e neuropatia dolorosa [104]. Asvias de
sinalização inflamatória em nociceptores podem levar à fosforilação ou modificação de
resíduos citoplasmáticos em Na v 1.7, Na v1.8ou Nav1.9, que induzem a geração de
potencial de ação mais pronto e a sensibilidade à dor [105].
Autor
Manuscrito do
Os canais iônicos do potencial receptor transitório (TRP), uma família de proteínas que
consiste em 30 subtipos distintos em mamíferos, são mediadores-chave da sensação
térmica e mecânica [106].
TRPV1 é o membro fundador de um grupo de canais TRP fechados pela temperatura.
TRPV1 é fundamental para a indução de hipersensibilidade à dor ao calor e também é
ativado pela capsaicina, o ingrediente pungente em pimentas. O TRPM8, por outro lado,
é fechado por temperaturas frias e medeia a hipersensibilidade à dor ao frio. TRPV1 e
TRPM8 são expressos por subses neuronais em sua maioria distintos emanimais adultos.
TRPA1 é outro canal iônico nociceptivo que se pensa desempenhar um papel na
sensibilidade química e mecânica à dor. O TRPA1 foi identificado pela primeira vez
para mediar respostas nocivas a isotiocianatos de alilo (de óleos de mostarda) e alicina
(alho). Esses produtos químicos eletrofílicos reativos modificam covalentemente os
Autor
Manuscrito do
resíduos de cisteína intracelular de TRPA1, o que leva ao seu controle e subsequente

produção de dor. A mecanosensação em neurônios DRG e outros tipos de células é
mediada pelo canal iônico recém-idificado Piezo2 [107]. Continua a ser
determinou como TRPA1 e Piezo2 sinergiam para mediar a hipersensibilidade mecânica e
a dor.
Autor
Manuscrito do

01.
Caixa
Autor
Manuscrito do
Texto 3
Lipídios anti-inflamatórios, lipídios pró-resolução e bloqueio da Dor •
Verificou-se que certos lipídios anti-inflamatórios e pró-resolução têm habilidades
significativas para silenciar a dor. O anti-inflamatório PGJ2 sinaliza para bloquear a dor
ativando o PPARy e a ativação indireta dos canais K+ATP nos nociceptores [108]. Os
lipídios pró-resolincluem lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas, geralmente
demonstraram ter efeitos analgésicos [109,110]. Por exemplo, os astrócitos da medula
espinhal expressam o receptor de lipoxina ALXR/FPR2, e a lipoxina A4 reduz a dor
inflamatória inibindoa ativação de ERK e JNK nos astrócitos. O receptor de resolvina E1
(RvE1) (ChemR23) é expresso por neurônios TRPV1 positivos. O RvE1 inibe aativação
do ERK induzida pelo TNF α e pela capsaicina nesses neurônios DRG e da medula
Autor
espinhal. Como resultado, houve redução da liberação de glutamato excitatório, levando à

Manuscrito do
diminuição da sensibilidade à dor [110]. A protectina D1 inibe a plasticidade neuronal

induzida pela ativação do TRVP1 e pelo TNF α [111], e a maresina 1 inibe as correntes
TRPV1 nos neurônios DRG e a dor inflamatória [110]. Tanto a protectina D1 quanto a
maresina 1 não afetam os mecanismos nociceptivos a jusante da TRPA1 [110,111].
Tomados em conjunto, esses resultados são o outro lado do papel dos lipídios pró-
inflamatórios, como PGE2 e LTB4, na ativação da dor. Portanto, os mediadores lipídicos
têm um papel importante na indução e silenciamento da sensibilização e ativação do
Autor
Manuscrito do
Autor
Manuscrito do

01.
Caixa de texto 4
Autor
Manuscrito do
Neuropeptídeos e um papel na enxaqueca

Os neurônios nociceptivos expressam um conjunto diversificado de neuropeptídeos, que
são armazenados em grânulos centrais densos e liberados nos terminais central e
periférico durante a ativação. Alguns neuropeptídeos nociceptivos bem estudados
incluem peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), substância P (SP),
peptídeo intestinal vasoativo (VIP), peptídeo ativador de adenilato ciclase hipofisário
(PACAP), Galanina (Gal) e somatostatina (SST). Esses neuropeptídeos têm padrões de
expressão distintos dentro dos neurônios nociceptivos e também se ligam a diferentes
receptores acoplados à proteína G em seus tecidos-alvo. Os neuropeptídeos também
marcam padrões distintos de inervação por nociceptores. Por exemplo, na pele, os
nociceptores "peptidérgicos" CGRP+ inervam o estrato espinhoso da epiderme e a
Autor
interface d ermal/epidérmica, enquanto os neurônios Mrgprd+ inervam a camada

Manuscrito do
granulosa superficial do estrato [112]. Portanto, a liberação de neuropeptídeos pode ser

um mecanismo-chave pelo qual os nociceptores regulam o SNC e as respostas
periféricas.
CGRP em particular, também desempenha um papel crítico na enxaqueca. A enxaqueca
é um distúrbio neurológico com mecanismos complexos que envolvem alterações da
percepção e processamento sensorial. Uma característica comum da maioria das
enxaquecas é o envolvimento da estrutura trigeminovascular, que englobauma unidade
anatômica, incluindo córtex, hipotálamo, tronco encefálico, nervo trigêmeo e meninges.
A liberação de neuropeptídeos, como o CGRP, pode ser uma base subjacente do aumento
da pressão e da dor da enxaqueca. De fato, o CGRP é um alvo promissor emensaios
clínicos para tratar a dor crônica da enxaqueca. O uso inicial de pequenas moléculas
Autor
Manuscrito do
direcionadas à CGRP na enxaqueca mostrou-se promissor, mas é acompanhado por

efeitos colaterais. Estes efeitos secundários não são produzidos pelas recentes estratégias
de bloqueio de anticorpos desenvolvidas para obter a CGRP. Os níveis de CGRP estão
elevados na enxaqueca experimental espontânea ou induzida; A infusão de CGRP
induz enxaqueca, e o direcionamento de CGRP nas fases II e III reduziu os sintomas de
enxaqueca, incluindo fotofobia. Mecanisticamente, pensa-se que as fibras nervosas do
trigêmeo afferent liberam CGRP na dura-máter e no espaço subaracnóideo durante a
enxaqueca, que se liga e ativa a RAMP1 causando vasodilatação e induz a degranulação
dos mastócitos dura-máter e a neuroinflamação. Como consequência, a RCPG induz
sensibilização periférica e central observada como dor, fotofobia e fonofobia. Os dados
em animais [113], os avanços no direcionamento da CGRP na enxaqueca [114] e os
mecanismos de enxaqueca e as funções sistêmicas da CGRP [115] foram revisados em
Autor
Manuscrito do
outros lugares.

01.
Questões pendentes
Autor
Manuscrito do
• Como os neurônios nociceptores se cruzam com outros ramos do

sistema nervoso (autônomo, entérico) durante a regulação das
respostas imunes periféricas.
• Distintos tipos de células imunes inatas e adaptativas se comunicam

com subconjuntos de neurônios nociceptores, conforme determinado
por sua categorização fenotípica ou anatômica?
• Certos mediadores imunológicos, citocinas ou lipídios potencializam

modalidades específicas de dor? Por exemplo, existe um "código
imunológico" para calor, frio ou dor mecânica? Existe um "código
imunológico" semelhante para a liberação de neuropeptídeos do
neurônio nociceptor?
Autor
Manuscrito do
• Como os mediadores imunológicos regulam as mudanças

epigenéticas e transcricionais nos neurônios nociceptores para
fazer a transição da dor aguda para a crônica?
• Os neurônios nociceptores regulam a resposta imune durante a

transição da inflamação aguda para sua fase de resolução?
• Como os neurotransmissores e neuropeptídeos sinalizam para

alterar os fenótipos funcionais das células imunes inatas e
adaptativas?
• Que papel os neurônios nociceptores desempenham na modulação das

respostas imunes ao câncer?
Autor
Manuscrito do
• Os circuitos do sistema nervoso central (SNC) ativados pela

sinalização da dor desempenham um papel na regulação da
inflamação periféricaatravés de reflexos neuroendócrinos ou
autonômicos?
• O bloqueio da dor pelas abordagens analgésicas atuais (por

exemplo, opioides) leva a defeitos na defesa do patógeno hospedeiro
ou nos resultados da doença imunomediada?
• O bloqueio da sinalização da dor pode produzir novos tratamentos para

doenças inflamatórias crônicas, incluindo artrite reumatoide,
psoríase, asma e colite?
Autor
Manuscrito do

01.
Caixa de Tendências
Autor
Manuscrito do
Em linha cruzada bidirecional entre neurônios sensoriais nociceptores e células imunes regula at
•
As células imunes liberam lipídios, citocinas e fatores de crescimento que desempenham um pape
Os neurônios nociceptores liberam neuropeptídeos que impulsionam mudanças na vasculatura, l
•
Os neurônios nociceptores modulam | as defesas do hospedeiro contra patógenos bacterianos
Comointeracções entre os neurónios nociceptores e as células imunitárias contribuem para a pato
•
Autor
Manuscrito do
•
Autor
Manuscrito do
Autor
Manuscrito do

01.
Autor
Manuscrito do
Autor
Manuscrito do
Figura 1. Células imunes liberam mediadores que produzem sensibilização periférica de

neurônios sensoriais nociceptores e dor
Durante a inflamação, as células imunes residentes e recrutadas secretam mediadores
moleculares que atuam nos terminais nervosos periféricos dos neurônios nociceptores
para produzir sensibilização à dor. Nesses neurônios, as vias específicas de sinalização
intracelular do receptor de citocinas, lipídios e fatores de crescimento levam à fosforilação
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e/ou ao bloqueio dos canais iônicos Na v 1.7, Na v 1.8, Na v1.9, TRPV1 e TRPA1, levando
ao aumento do potencial de ação
geração e sensibilidade à dor. Após a degranulação, os mastócitos liberam Interleucina 5 (IL-5),
serotonina (5-HT), histamina e fator de crescimento nervoso (NGF) que atuam sobre IL-5R,
5-HT2, receptor de histamina 2 (H2), TrkA, em neurônios nociceptores, respectivamente,
para estimular asensibilização à dor. Os neurônios nociceptores também são sensibilizados
pelo fator de necrose tumoral alfa (TNFα), IL-1β e IL-6 produzidos por mastócitos,
macrófagos e neutrófilos. A ativação do receptor de TNF α 1 (TNFR1) leva à fosforilação
dos canais de Nav1.9. A ativação do receptor IL-1 1 (IL-1R1) aumenta a expressão de
TRPV1 por nociceptores, enquanto a IL-6 se liga à gp130 em nociceptores e isso aumenta a
expressão de TRPV1 e TRPA1, aumentando a capacidade de resposta ao calor e a produtos
químicos reativos. A prostaglandina E 2 (PGE 2) released por macrófagos e outras células
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imunes inatas também sensibilizam os neurônios nociceptores através dos receptores PGE 2
1–4 (EP1-4). As células Th17 e as células T γδtambém podem sensibilizar os neurônios
nociceptores através da liberação de IL-17A e da sinalização neuronal de IL-17RA.

01.
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Figura 2. Microglia e células T mediam a sensibilização central da dor na medula espinhal A

micróglia é a célula imune residente do sistema nervoso central e desempenha um papel
fundamental na mediação da sensibilização da dor central. Os neurônios nociceptores
aferentes primários transduzem potenciais de ação da periferia para o corno dorsal da
medula espinhal, onde as sinapses entre as primeiras
neurônios de ordem e segunda ordem ocorrem. Na dor inflamatória crônica ouneu-repática,
os nociceptores liberam mediadores, incluindo caspase 6 (Casp 6), trifosfato de adenosina
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(ATP), ligante de quimiocina 2 (CCL2), fator de necrose tumoral alfa (TNF α), fator
estimulante de colônias-1 (CSF-1) e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)
que ativam a micróglia.
A micróglia produz mediadores inflamatórios, incluindo interleucina 1 beta (IL-1β), TNF α,
fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) e prostaglandina E 2 (PGE2), que
sensibilizam neurônios de primeira e segunda ordem. Este processo é chamado de
sensibilização da coluna vertebral e contribui para a dor crônica. As células T também se
infiltram na medula espinhal e conversam com células e neurônios da micróglia para
amplificar a sensibilidade à dor. Após a lesão do nervo ral periférico, os neurônios
01.
nociceptores aferentes primários liberam CX3CL1 na medula espinhal, que induz a
micróglia do corno dorsal a produzir TNF α, que ativa os astrócitos para produzir CCL2 e
CXCL1 que induzem

01.
alterações nos neurônios da medula espinhal levando à sensibilização central. Os

oligodendrócitos produzem IL-33 e conversam com micróglias e astrócitos para
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aumentar a sensibilidade à dor.

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01.
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Figura 3. Neurônios Nociceptores liberam neuropeptídeos que regulam a função vascular

vascular, inata e adaptativa das células imunes
Enquanto estímulos nocivos geram dor através de sinais aferentes para o sistema nervoso
central , o influxo de cálcio no terminal do nervo periféricotambém causa liberação local
de vesículas de núcleo denso contendo neuropeptídeos. Esses neuropeptídeos têm efeitos
potentes sobre a vasculatura e as células imunes para regular a inflamação dos tecidos: (a)
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O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina neuropeptídica (CGRP) ativa o complexo

receptor RAMP1/CalcRL nas células musculares lisas vasculares (SMC) para promover o
relaxamento muscular e a vasodilatação.
A substância P (SP), outro neuropeptídeo nociceptivo, ativa os receptores de taquicinina 1 e
2 (TACR1/2) em células endoteliais vasculares parafacilitar a permeabilidade vascular, o
que resulta na formação de edema. CGRP e SP também atuam sobre as células endoteliais
linfáticas e SMC para regular o fluxo linfático. (b) A CGRP liga-se à RAMP1 em
macrófagos e células dendríticas (DC), levando à atividade PKA a jusante, que afeta a
produção de citocinas por duas vias diferentes. A primeira via (lado esquerdo) ocorre por
indução dorepressor precoce (ICER) transcricional ind ucible cAMP e inibição da expressão
do fator de necrose tumoral alfa (TNFα). A segunda via (lado direito) ocorre por indução do
fator de transcrição cAMP response element binding (CREB) e indução da expressão de
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interleucina 10 (IL-10). (c) A CGRP aumenta a produção de IL-23 por células dendríticas
dérmicas (CD301b+ dDCs) que, por sua vez, promove a produção de IL-17 por células
Th17 e células T γδ. (d) O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) ativa seu receptor VPAC2
expresso por células linfóidas inatas e células Th2 e estimula essas células a produzir IL-5 e
IL-13, importantes mediadores de reações alérgicas que causam degranulação de eosinófilos
e mastócitos.

01.
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Figura 4. Os neurônios nociceptores contribuem ativamente para as condições da doença

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inflamatória Os neurônios nociceptores modulam ativamente a resposta imune e a

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progressão da doença em condições inflamatórias. (a) Na pele, os neurônios nociceptores

desempenham um papel na condução da ativação de células riticas dend e na produção de
IL-17 de células T γδ na inflamação semelhante à psoríase. Eles também desempenham
um papel na mediação de oxazalone e modelos de rato de contato impulsionados por FITC
e oxazonta.
Os neurónios nociceptores reduzem a protecção do hospedeiro da pele ao Staphylococcus
aureus infecção, mas promovem a imunidade da pele contra a Candida albicans (b) Nas
articulações, os neurónios regulam a gravidade da artrite reumatoide devido aos seus efeitos
01.
na promoção das respostas das células Th17 e alterações nas células endoteliais vasculares .
(c) Nos pulmões, os neurônios nociceptores contribuem para as vias aéreas asmáticas

01.
inflamação e seus efeitos deletérios, conduzindocells linfoides inatos tipo 2 e mediando a

broncoconstrição. (d) No trato gastrointestinal, os neurônios nociceptores regulam a
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progressão de modelos de colite em camundongos. Enquanto os neurônios nociceptores

conduzem a imunopatologia (produção de citocinas e perda de peso) através de
mecanismos relacionados à liberação da substância P (SP) e ativação do canal iônico
nociceptivo TRPA1, eles também reduzem a imunopatologia através da liberação de
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e ativação do canal iônico de detecção
de frio TRPM8.
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01.

Interações Neurônio-Imune na Dor e Inflamação

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Interações Neurônio-Imune na Dor e Inflamação

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Publicado em forma editada final como:

Nociceptor Interações Sensoriais Neurônio-Imune na Dor e

Londrina, Londrina, PR 10011, Brazil

Vias neuronais da sensação de dor

articulações, o trato respiratório e gastrointestinal. Existem vários subconjuntos de

Modulação da sensibilidade à dor por células imunes

O sistema imunológico desempenha um papel crítico na dor, liberando mediadores

específicas e mediadores envolvidos na dor crônica. A dor tende a diminuir com a

Regulação Imunológica da Sensibilização à Dor Periférica

imunológicos específicos na mediação da sensibilidade à dor em diferentes contextosde

Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

proeminentemente recrutadas para locais inflamatórios durante a lesão tecidual. Um papel

pequeno número de células imunes inatas e adaptativas reside em DRGs e há evidências

sensibilização e ativação do neurônio nociceptor.

Mediadores lipídicos na dor

Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

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As citocinas inflamatórias derivadas de células imunes são mediadores críticos da atividade

aumento da geração de potencial de ação e resultando em hiperalgesia mecânica e térmica

excitabilidade dos neurônios [33,37,38]. Em um modelo de dor relacionada ao câncer, o

Gro Imuno-Derivada com Fatores e Neurotransmissores na Dor

Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

sensibilidade a estímulos mecânicos e térmicos. Um papel crítico para a histamina na dor

Regulação da Microglia da Sensibilização da Dor Central

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Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

A sinalização também ativa astrócitos e oligodendrócitos residentes, dois tipos de células

Regulação do Neurônio Nociceptor da Inflamação e Imunidade

como os neurônios nociceptores desempenham um papel ativo na modulação da função

Regulação Neuronal da Vasculatura e Vasos Lymphatic

denso localizadas nos terminais axônicos da periferia. Os mediadores nociceptores são

Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

determinou se esse crosstalk molda a drenagem de antígenos e a imunidade adaptativa.

ou o priming das respostas das células T ou B na drenagem dos gânglios linfáticos.

Regulação Neuronal da Defesa do Patógeno do Hospedeiro

Os neurônios nociceptores conduzema imunidade protetiva da pele contra o patógeno

Por outro lado, os neurônios nociceptores modulam negativamente as respostas imunes

contra o patógeno bacteriano gram-positivo Staphylococcus aureus. Na infecção cutânea

inibição do TNF α é mediada pela sinalização dependente de PKA através de cAMP

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resposta inflamatória exacerbada [81]. O LPS induz potentemente a dor inflamatória, um

Regulação Neuronal de Doenças Inflamatórias

Os neurônios nociceptores impulsionam a inflamação na psoríase e dermatite de contato.

de camundongo baseado em Imiquimod [86]. Este estudo constatou que os nociceptores

A artrite reumatoide é caracterizada por inchaço articular e dor intensa. Curiosamente, a

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Os nociceptores também podem desempenhar um papel crítico na condução da hiper-

células imunes em um modelo de camundongo de asma [94]. A ablação direcionada de

Os neurônios nociceptores regulam ativamente a inflamação em doenças gastrointestinais

Além da comunicação direta com as células do sistema imunológico, os neurônios

Tendências Imunol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2018 Janeiro

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2004; 61:55–71. [PubMed: 15362153]

44. [PubMed: 24666768]

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sanguíneo no tecido subcutâneo humano. Prostaglandinas. 1985; 29:155–159.

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rosci. 2008; 28:5072–5081. [PubMed: 18463260]

50. Massaad CA, et al. Envolvimento da substância P, CGRP e histamina na hiperalgesia e

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