Doenças genéticas tanto por alelos mutantes diferentes no
Tipos de doenças: infecciosas, congênitas,
inflamatórias, mentais, cânceres, metabólicas,
genéticas.
Classificação das doenças genéticas:
1. Citogenéticas - ocasionadas por
alterações de número ou estrutura de
cromossomos.
2. Multifatoriais - envolvidas com vários
pares de genes e uma influência maior
ou menor de fatores ambientais.
3. Monogênicas - aquelas
predominantemente influenciadas por
um par de genes.
1- Distúrbios citogenéticos ou cromossômicos
*Cromossomos autossomos: não são X ou Y -
cromossomos sexuais.
● Síndrome de Down (trissomia do 21):
nas células diplóides o paciente possui
3 cromossomos no cromossomo 21, ao
invés de 2.
● Síndrome de Edwards (trissomia do 18):
o indivíduo possui 3 cromossomos 18,
ao invés de apenas 2.
● Síndrome de Patau (trissomia do 13) - o
indivíduo possui 3 cromossomos 13, ao
invés de apenas 2.
*Cromossomos sexuais
● Síndrome de Turner (monossomia do X,
síndrome XO).
● Síndrome de Klinefelter (síndrome
XXY): um cromossomo sexual a mais.
● Síndrome do miado do gato (síndrome
de cri-du-chat - deleção do braço curto
do cromossomo 5): o cromossomo 5
possui um defeito estrutural/ perda do
material genético.
2- Distúrbios multifatoriais - pares de genes
afetados.
● Cardiopatias congênitas.
● Defeitos do tubo neural.
● Fenda labial com ou sem fenda
palatina.
● Cânceres
● Diabetes.
Heterogeneidade genética
A produção de fenótipos idênticos ou
similares por mais de uma mutação gênica,
mesmo loco ou por mutação em dois ou mais
locos.
Exemplos: surdez hereditária, distúrbios da
coagulação, palato fendido, albinismo,
distrofias musculares, doença de tay-sachs.
Distúrbios monogênicos - um par de genes
afetados.
Anemia falciforme - proteína afetada:
hemoglobina.
Fibrose cística - proteína afetada: canal de
cloreto.
Autossômica recessiva.
Problemas com os sistemas
respiratório e digestório; infecções
pulmonares.
Distrofia muscular duchenne - proteína
afetada: distrofina.
Fenilcetonúria - proteína afetada: fenilalanina
hidroxilase.
Imunodeficiência combinada severa (SCID) -
proteína afetada: adenosina desaminase
(ADA).
Doença de Tay-Sachs - proteína afetada:
hexosaminidase A (catalisa a clivagem de
uma hexosamina terminal de gangliosídeos).
Autossômica recessiva.
Retardamentos mentais e motores,
cegueira, macrocefalia, hipotonia.
É uma heterogeneidade genética.
Hemofilia A - proteína afetada: fator VII de
coagulação.
Osteogênese imperfeita - proteína afetada:
colágeno.
Talassemias - proteína afetada: hemoglobina.
Doença de Huntington - proteína afetada:
huntingtina.
Genes letais
● Esclerose tuberosa complexa -
proteína/gene afetada: hamartina e
tuberina.
Deficiência: supressores de
crescimento de tumor, regulação de
proliferação e diferenciação celular.
● Ictiose congênita - proteína/gene afetada:
proteína ABCA12.
Deficiência: transporte de lipídios
afetado.
● Telangiectasia múltipla - proteína/gene
afetada: endoglina.
Deficiência: receptor para TGFbeta-
essencial para manter a integridade
vascular.
● Xeroderma pigmentoso - proteína/gene
afetada: gene XPA- enzimas de reparo de
DNA.
Deficiência: enzima envolvida com
reparo de excisão de DNA.
● Braquidactilia - proteína/gene afetada:
indian hedgehog.
Deficiência: sinalização, regulação e
diferenciação de condrócitos.
● Hipercolesterolemia familiar -
proteína/gene afetada: receptor de LDL.
Deficiência: envolvido com a absorção
de colesterol para célula.
Na maioria dos casos, é recessiva.
Tipos são diferenciados pela origem
genética.
CROMOSSOMOS HUMANOS
Cromossomos: dois exemplares idênticos de
cada em cada célula diplóide. Portanto, nos
núcleos existem pares de cromossomos
homólogos.
● Células diplóides: 2n cromossomos.
● Células haplóides: n cromossomos (n:
número básico de cromossomos de uma
espécie).
Centrômero → ponto de referência citológico
básico dividindo os cromossomos em dois
braços.
P: braço curto.
Q: braço longo.
Os braços são indicados pelo número do
cromossomo seguido de P ou Q.
Exemplo: 11P é o braço curto do cromossomo
11.
Constrições secundárias → apresentam
estreitamentos que aparecem sempre no
mesmo lugar.
Os cromossomos acrocêntricos humanos (13,
14, 15, 21, 22) têm pequenas massas de
cromatina conhecidas como satélites fixadas
aos seus braços curtos por pedículos ou
constrições secundárias.
Telômeros
Estruturas localizadas nas extremidades dos
cromossomos lineares, cujo encurtamento
ocorre a cada mitose pode resultar em
senescência celular.
Nos humanos, os telômeros são formados
pela repetição de seis nucleotídeos: TTAGGG.
Em alguns tecidos, a enzima telomerase é
capaz de contrapor o encurtamento dos
telômeros. Estes exercem ainda papel de
proteção celular, evitando a instabilidade
genética.
Técnicas de análise dos cromossomos
Cultura celular
As células para análise cromossômica devem
ser capazes de crescimento e divisão rápida
em cultura. As células mais acessíveis são os
leucócitos, linfócitos T.
Metáfase: os cromossomos aparecem ao
microscópio como uma dispersão
cromossômica e cada cromossomo apresenta
duas cromátides, unidas pelo centrômero.
Procedimento para análise: amostra de
sangue periférico e acrescenta-se heparina
para evitar coagulação.
Centrifugação: permite aos leucócitos se
sedimentarem como uma camada distinta.
Os leucócitos são colocados em meio de
cultura tecidual e estimulados a dividir-se pelo
acréscimo de um agente mitogênico: a
fito-hemaglutinina.
A cultura é incubada por cerca de 72 horas.
Adição de uma solução diluída de colchicina,
para impedir a conclusão da divisão celular
inibindo a formação de fusos e retardando a
separação dos centrômeros.
Acúmulo de células em metáfase no meio de
cultura.
Adiciona-se uma solução hipotônica →
tumefação nas células, lisando-as e liberando
os cromossomos, mas mantendo os
centrômeros intactos.
Os cromossomos são fixados, espelhados em
lâminas e corados por uma das várias
técnicas e prontos para análises.
Cariótipo
Fotomicrografia de célula humana em
metáfase.
Análise citogenética:
Sangue periférico.
Líquido amniótico.
Vilosidades coriônicas.
Cultura de fibroblastos.
Medula óssea.
Tumores sólidos.
FISH: fluorescence in situ hybridization.
Hibridização in situ: técnica baseada na
detecção de pequenos segmentos de DNA e
RNA a partir de "sondas"específicas:
sequencias de nucleotídeos complementares
desenvolvidas a partir de segmentos
conhecidos do DNA ou RNA que se deseja
identificar.
Utiliza sondas de DNA marcadas com
fluorescência para detectar anomalias
cromossômicas que estão além do poder de
resolução de citogenética de rotina, como
microdeleções e rearranjos cromossômicos
complexos.
Cariótipo feminino humano
Grupo A: formado pelos seis maiores
cromossomos. Os pares 1 e 3 são
metacêntricos e o par número 2 é
submetacêntrico.
Grupo B: os pares 4 e 5 e submetacêntricos.
Grupo C: submetacêntricos de tamanho
médio (os pares de 6 a 12 e o X).
Grupo D: aconcentricos de tamanho médio
com satélites nos braços curtos (13 a 15).
Grupo E: formado pelos pares 16, 17 e 18
(cromossomos curtos). O 16 é metacêntrico e
os pares 17 e 18 submetacêntricos.
Grupo F: os pares 19 e 20 são metacêntricos
pequenos.
Grupo G: pares 21 e 22 e Y: aconcentricos
pequenos.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
NUMÉRICAS
Síndrome = conjunto de sinais e sintomas que
caracterizam uma doença/patologia.
Alterações cromossômicas:
Estruturais: deleções, duplicações,
translocações.
Numéricas: euploidias e aneuploidias.
Indivíduo normal: 46 cromossomos, 22 pares
de autossomos e 1 par de sexuais.
Alterações cromossômicas numéricas
Euploidias = alteração de múltiplo exato do
número haplóide (n) de cromossomos.
Perda de cromossomos:
Haploidia (conjunto n de cromossomos).
Ganho de cromossomos:
Triploidia (conjunto 3n de cromossomos).
Tetraploidia (conjunto 4n de
cromossomos).
Pentaploidia (conjunto 5n de
cromossomos).
Somente foram observados em abortos
espontâneos. Raros foram os casos que
chegaram a termo e mesmo assim, eram de
natimortos ou de morte neonatal.
Aneuploidias = aumento ou diminuição de
um ou mais cromossomos.
Diminuição:
Monossomia: 2n-1 cromossomo.
 Nulissomia: 2n-2 cromossomos.
A monossomia de cromossomos autossomos
inviabiliza o indivíduo, provocando sua
eliminação.
Aumento:
Trissomia: 2n+1 cromossomo.
Trissomia duplo: 2n+1+1 cromossomos.
Tetrassomia: 2n+2 cromossomos.
Pentassomia: 2n+2+1 cromossomos.
Hexassomia: 2n+2+2 cromossomos.
Exemplos:
Monossomia do cromossomo X. Síndrome
de Turner - 45, X0
Trissomia do cromossomo 21 (S. Down)
Trissomia do cromossomo 13 (S.Patau)
Trissomia do cromossomo 18 (S.Edwards)
● Não disjunção na meiose 1 - pré zigótica.
● Não disjunção na meiose 2 - pré zigótica.
● Não há disjunção na divisão mitótica do
zigoto. Formação de indivíduos mosaico.
Com linhagens de células normais
e linhagens com alteração.
Indivíduo mosaico: indivíduo
recebe dois materiais
genéticos diferentes provindos
do mesmo zigoto. É um
distúrbio que altera o número
de cromossomos de uma
célula.
Mecanismos de produção de uma alteração
numérica
Origem pré zigótica: antes da formação do
zigoto, produção dos gametas, óvulos ou
espermatozóides.
Origem pós zigótica: após a formação do
zigoto, durante as divisões mitóticas do
embrião.
Alterações cromossômicas numéricas
Dissomia uniparental: presença de 2
cromossomos provenientes do mesmo genitor
em uma prole diplóide. Forte relação com
idade materna avançada.
Isodissomia - não disjunção na
meiose 2. O mesmo cromossomo em
duplicata, 2 cromossomos presentes
no zigoto tem a mesma origem e as
mesmas informações gênicas.
Heterodissomia - mais comum ocorre
na primeira divisão meiótica. Os
cromossomos são provenientes do
mesmo genitor. Os cromossomos
homólogos são iguais em sua forma,
mas seus alelos não são exatamente
iguais, diferentes na informações.
Síndromes cromossômicas
Síndrome de Down - trissomia 21.
Baixa estatura.
Hipotonia generalizada.
Braquicefalia.
Occipital achatado.
Pavilhão das orelhas é pequeno.
Implantação baixa das orelhas.
Face achatada e arredondada.
Olhos com fendas palpebrais mongólicas,
Boca entreaberta.
Língua protrusa, sulcada e saliente
(macrogossia).
Mãos curtas e alargadas prega única palmar
transversa ("prega simiesca").
Evolução: melhora do tônus muscular, piora
do Q.I, desempenho social é acima do
esperado, sexo masculino considerável
estéril.
Mortalidade até o primeiro ano de vida =
44% (Cardiopatias (CIA/CIV/PCA),
infecções pulmonares, leucemia).
CROMATINA
Cromossomo X
Cromossomo submetacêntrico de tamanho
médio.
5% do DNA do genoma nuclear.
1500 genes codificantes.
Doenças ligadas ao X (maioria recessiva).
Cromossomo ≠ DNA
Cromossomo: estrutura dentro da célula que
armazena o DNA dos seres vivos. Dentro de
cada cromossomo, o DNA fica como uma fita
enrolada em espiral. Por isso, todo o DNA
cabe em uma célula.
DNA: sequência completa de bases
nitrogenadas. O DNA contém toda a
informação genética.—
Cromatina ≠ Cromossomo
Cromatina: complexo de moléculas de DNA
associadas a proteínas.
Cromossomo: cromatina enrolada em si
mesma.
⤍ Essas estruturas são diferentes estágios da
mesma estrutura, estados diferentes do
material genético (momentos diferentes do
ciclo de divisão celular).
Inativação do X
Sexo feminino: 2X - duas cópias de cada gene
ligado ao X.
Sexo masculino: apenas uma cópia.
Dois sexos não diferem em termos de
produtos codificados na maioria destes genes:
expressão do X semelhante nos dois sexos.
Inativação do X - hipótese de Lyon
Um cromossomo X em cada célula somática
da fêmea é inativado no início do
desenvolvimento embrionário.
Compensação da dose: equalização dos
produtos gênicos ligados ao X em ambos os
sexos.
Inativação ao acaso
X de origem paterna ⇢ inativado em algumas
células.
X de origem materna ⇢ inativado em algumas
células.
Cromossomos X de origem materna e paterna
serão inativados em cerca de metade das
células do embrião.
Processo de inativação do X
1. Determinação randômica (aleatória) do
padrão de inativação.
Tanto o X materno quanto o X paterno
podem sofrer inativação.
2. Manutenção do padrão de ativação.
Todas as células descendentes de uma
mesma célula, mantém o mesmo
cromossomo inativado.
Inativação do X - hipótese de Lyon
Cromossomo X inativado na célula ⇢ inativos
em todas as células descendentes.
Processo ao acaso, mas fixo
Duas populações distintas de células no sexo
feminino: uma com X de origem paterna ativo
e outra com X de origem materna ativo
(mosaicos).
Estudos em animais: características
determinadas pelo cromossomo X com
padrões distintos de machos e fêmeas.
Ex: cor de pelos em gatos.
Evidências citogenéticas
Corpúsculo de Barr: células somáticas
normais em intérfase ⇢ massa de cromatina
densamente corada ⇢ cromossomo X
altamente condensado.
Visível apenas em células com dois ou mais
cromossomos X.
Processo de inativação
Não é imediata , ocorre de 13 a 16 dias após
a fertilização.
Centro de inativação: braço longo do
cromossomo X.
Presença do gene XIST: codifica um produto
do RNA que cobre o cromossomo X inativo.
Manutenção da inativação do X
O gene XIST é essencial na iniciação, mas
não é capaz de manter esse processo.
Para que os genes inativados pelo XIST
sejam assim mantidos, eles sofrem um
processo de metilação (modificação de DNA).
XIST:
● Transcrito específico do X inativo.
● Expresso apenas pelo alelo do X inativo.
● Na ausência do XIST não há inativação.
● Produto do XIST: RNAm não codificante,
que fica associado ao X inativo.
● Determina o silenciamento dos outros
genes do cromossomo X.
Processo de inativação
Inativação: ao acaso, fixa e incompleta.
- Algumas regiões permanecem ativas em
todas as cópias.
- Cerca de 25% dos genes escapam da
inativação e expressam-se pelos
cromossomos X ativo e inativo.
- 15% dos genes encontram-se ativos em
todas as células.
- 10% dos genes encontram-se ativos em
alguns grupos de células.
Gametogênese ⇢ reativação do cromossomo
X previamente inativado.
Enzima-azacitidina: inibe a metilação da
citosina.
Expressão do gene XIST diminui.
Reativação do X é fundamental para a
manutenção da vida.
ALTERAÇÃO DE CROMOSSOMOS
SEXUAIS
Diferenciação sexual
Determinação sexual = fecundação XX ou XY
diferenciação.
O processo de desenvolvimento do fenótipo
feminino ou masculino inicia-se com 7
semanas gestacionais.
Depende da expressão regulada e interação
de genes específicos.
Cromossomo X (gene SRY).
Cromossomo Y (gene DAX1).
⇢ Apesar de X e Y serem cromossomos
diferentes, eles tem um pedacinho homólogo
que facilita o pareamento.
● Algumas regiões permanecem ativas em
todas as cópias.
● 15% dos genes escapam da inativação ⇢
localizados nas extremidades dos braços.
● Genes localizados na região homóloga ao
cromossomo Y (braço curto do X).
Presença ou ausência do SRY = determina a
diferenciação sexual.
Cromossomo X = COM SRY
Cromossomo Y = SEM SRY
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
● Partes dos cromossomos podem ser
perdidos ou duplicados durante a
gametogênese.
● Organização de determinadas porções
cromossômicas podem ser alteradas.
● Pode ocorrer quebra cromossômica
durante a mitose ou meiose.
● Anomalias balanceadas: rearranjo não
produz perda ou ganho de material
genético → gerando menores
consequências para a saúde.
● Anomalias não balanceadas: rearranjo
causa um ganho ou perda de material
genético → gera sérias consequências
para a saúde.
Citogenética - alterações cromossômicas.
1- Deleção.
2- Inversão.
3- Translocação.
4- Duplicação.
5- Isocromossomo.
1- Deleção (deficiência): desequilíbrio do
cromossomo por perda de um segmento
cromossômico.
- Terminal (única quebra
cromossômica).
- Intercalar (entre dois pontos de
quebra).
Fragmento acêntrico: perdido.
Radiação ionizante (X e gama): altamente
energética, provocam numerosas quebras
bifilamentares no DNA.
⇢ A letalidade de grandes deleções
heterozigotas pode ser explicada pelo
desbalanceamento gênico e pela expressão
de recessivos deletérios.
*Síndrome de Wolf-Hirschhorn: é uma
anomalia genética caracterizada pela deleção
terminal do braço curto do cromossomo 4,
cursando com deficiência mental e crises
convulsivas.
2- Inversão: ruptura do cromossomo por 2
quebras seguida pela reconstituição com
inversão do segmento cromossômico que
ficava entre as 2 quebras.
- Paracêntrica: sem o envolvimento do
centrômero.
- Pericêntrica: com o envolvimento do
centrômero.
Os principais aspectos diagnósticos das
inversões heterozigotas são alça de inversão,
frequência de recombinantes reduzida e
fertilidade reduzida, devido a produtos
meióticos deletados ou desbalanceados.
⇨ Alça de inversão: é uma estrutura
tridimensional formada para possibilitar o
pareamento de segmentos equivalentes dos
cromossomos homólogos quando um deles
possui um segmento invertido. Ocorre durante
a gametogênese dos indivíduos portadores de
uma inversão cromossômica.
A frequência de crossing-over na alça é menor
do que em outras regiões dos cromossomos.
A forma como ocorre e os produtos
cromossômicos formados são diferentes entre
dois tipos de inversões.
3- Translocações: transferência de parte de
um cromossomos para outro não homólogo ⇨
quebra de ambos, com reconstituição em uma
posição anormal.
- Recíproca: quebra com troca
recíproca de segmentos (balanceada).
- Não recíproca: inserção.
- Translocação 14X21 (5% das
síndromes de Down).
Robertsoniana: translocação entre as regiões
centroméricas de dois cromossomos
acrocêntricos não homólogos braços curtos
são perdidos e os longos se fundem no
centrômero para formar um único
cromossomo (recíproca).
Leucemia mielóide crônica: translocação que
ocorre entre o gene abl do cromossomo 9 e o
gene bcr do cromossomo 22, originando um
produto de fusão bcr-abl, no cromossomo 22
alterado, denominado cromossomo Filadélfia .
Os portadores dessa enfermidade apresentam
fadiga acentuada, mal estar abdominal,
surdez, cegueira, entre outros sintomas.
Translocações robertsonianas
● Cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22 ⇨
braços curtos e pequenos e sem material
genético essencial.
● Fenótipo normal, mas com 45
cromossomos.
● Formação de gametas desequilibrados.
● Proles podem herdar braços longos
ausentes ou extra de um cromossomo
acrocêntrico.
4- Duplicações: podem surgir de crossing
desigual durante a meiose ou ocorrer entre a
prole de portadores de translocações
recíprocas (trissomia parcial).
● Consequências mais sérias do que as
deleções.
● Poucas síndromes são conhecidas,
pois a maioria das publicações não
parecem ter efeito fenotípico.
● Mais comuns e menos prejudiciais do
que as deficiências: excesso de genes
geralmente é menos prejudicial do
que a falta deles.
● Efeito fenotípico: depende da
extensão de material cromossômico
envolvido, no que se refere ao número
de genes e ao número de cópias.
● Ex. síndrome de Charcot-Marie-Tooht:
duplicação de um pequeno fragmento
na cromátide pequena do
cromossomo 17: causa perda de
sensibilidade nas mãos e nos pés do
paciente.
5- Isocromossomos
Durante a divisão celular, o centrômero se
divide de maneira incorreta, separando os
dois braços e não as duas cromátides.
Um braço estará ausente e outro duplicado.
Cromossomo em anel: tipo de deleção
cromossômica em que ambas as
extremidades se perdem e as duas
extremidades rompidas se unem formando
uma estrutura circular.

Locus gênicos: genes que ocupam a mesma

posição em cromossomos homólogos e
possuem as mesmas características.

⇨ A inversão, deleção, translocação e

formação de isocromossomos levarão a
resultados de gametas inviáveis que causarão
diminuição na fertilidade ou em gametas
Rearranjos subteloméricos
portadores de anomalias cromossômicas,
Regiões próximas ao telômeros dos
levando a deformidades fenotípicas no
cromossomos: alta densidade de genes.
embrião.
Rearranjos de material genético nestas
regiões (duplicações, deleções) ⇨ doenças
SÍNDROMES POR ALTERAÇÃO
genéticas.
ESTRUTURAL DOS CROMOSSOMOS
Síndrome Cri du Chat
Quebras cromossômicas: pontos
● Denominação: 46, XX ou XY, 5p-
fundamentais
(deleção no braço curto do
● Cada cromossomo é uma molécula única
cromossomo 5) Síndrome de Cri du
de DNA bifilamentar.
Chat/ síndrome de Lejeune.
● Primeiro evento na produção de um
● Incidência: frequência 1:50.000
rearranjo cromossômico é a geração de
nascimentos ( 400 casos descritos).
duas ou mais quebras bifilamentares nos
● Fisiopatogenia: 85% resultam de uma
cromossomos de uma célula.
nova deleção. 15% translocação
● Quebras bifilamentares são
balanceada em um dos genitores.
potencialmente letais, a menos que sejam
● Molecular: 5p15.3 (proximal) = chiado
reparadas.
5p15.2 (central) = demais
● Sistema de reparo da célula: corrigem as
características.
quebras bifilamentares ao reunir as
Em bebês:
extremidades quebradas.
- Choro alto e longo ao nascer, semelhante
● Se duas extremidades da mesma quebra
ao miado de gato
voltam a se unir, a ordem original do DNA
Baixo peso ao nascer.
é estabelecida.
- Entre 1.100g e 2540g.
→ Caso as extremidades de duas
- Atraso no desenvolvimento.
quebras diferentes se unam, o
neuropsicomotor (DNPM).
resultado é um outro tipo de rearranjo
Características faciais: hipertelorismo ocular,
cromossômico.
epicanto interno, fendas antimongólicas, nariz
● Rearranjos cromossômicos que
em sela, estrabismo, micrognatismo.
sobrevivem à meiose são aqueles que
produzem moléculas de DNA que
Evolução: expectativa de vida diminui, mas
tenham um centrômero e dois
pode chegar a 50 anos.
telômeros.
primeiro ano de vida crítico (óbito 10% dos
● Se o rearranjo duplicar ou deletar um
casos.
segmento de um cromossomo, o
balanço gênico pode ser afetado.
Tratamento: intervenções para estimular o
● Quanto maior o segmento perdido ou
desenvolvimento o mais precoce possível
duplicado, maior a probabilidade de
fisioterapia, psicologia, fonoaudiologia.
anormalidades fenotípicas.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
- Distrofia intra uterina.
- Baixo peso ao nascimento (2000g).
- Criptorquidia, hipospádia.
- Atresia de canais lacrimais.
- Displasia de quadril, pés tortos.
Cardiopatia congênita.
Rim policístico.
- Atrofia cerebelar /corpo caloso.
Retardamento físico e mental severo.
Características faciais: microcefalia,
hipertelorismo ocular, ptose palpebral,
estrabismo, fenda antimongólica, lábio
leporino e falhas no couro cabeludo.
HEREDOGRAMA
Heredograma: representação gráfica de uma
genealogia.
Genealogia: estudo de transmissão de
características de uma família.
Símbolos para construção de um
heredograma familiar
→ Em um heredograma, os símbolos para
cada geração na família são colocados em um
fila, numerados com algarismos romanos,
iniciando com a geração mais velha no topo e
terminando com a mais recente abaixo.
→Dentro de cada geração, os indivíduos são
numerados da esquerda para direita com
algarismos arábicos.
→ Os irmãos são habitualmente listados por
idade, com o mais velho à esquerda.
→ Assim, cada membro do heredograma
pode ser identificado por 2 algarismos (ex.II,
4). Também é designado um algarismo para
os cônjuges.
Conceitos:
● 46 cromossomos.
● 23 pares de cromossomos homólogos.
● 22 pares de cromossomos autossômicos.
● 1 par de cromossomos sexuais XY ou XX.
● Locus gênicos.
● Genes alelos
Homozigose - mesma finalidade.
Heterozigose - finalidades opostas.
Dominância: quando o efeito produzido por
um gene se sobrepõe ao efeito ao seu alelo.
Recessividade: para haver a manifestação é
necessário a presença dos alelos em
homozigose.
Codominância: os 2 genes apresentam
manifestação concomitantemente.
Herança monogênica: 1 gene/2 alelos.
Herança autossômica dominante
→ A característica tende a aparecer em todas
as gerações.
→ Ambos os sexos são igualmente afetados.
→ Pais não afetados produzem filhos não
afetados.
→ Dois pais afetados podem produzir filhos
não afetados.
→ Em média, metade dos filhos
de um pai afetado serão
afetados.
→ Exemplos incluem a doença
de Huntington e nanismo.
Herança autossômica recessiva
→ A característica tende a pular gerações.
→ Ambos os sexos são igualmente afetados.
→ Pais não afetados podem produzir filhos
afetados.
→ Dois pais afetados tem todos os filhos
afetados.
→ Quando um pai é afetado e outro não
(homozigoto), os filhos são todos não
afetados.
→ O traço é mais frequente
em casamentos
consanguíneos.
→ Exemplos incluem o
albinismo e a fibrose
cística.
Herança recessiva ligada ao X
→ Homens são mais afetados que as
mulheres.
 → Pai afetado passa o gene para as filhas e
nunca para os filhos.
→ Em média, metade dos filhos de uma
mulher filha de pai afetado são afetados.
→ Para uma mulher ser afetada, o pai deve
ser afetado e sua mãe deve possuir um gene
recessivo.
→ Distrofia muscular e o daltonismo!!
Herança dominante ligada ao X
→ Tanto homens quanto mulheres afetados,
mulheres mais prevalentes.
→ Homens não transmitem para os filhos
homens.
→ Homozigose geralmente é fatal.
→ Raquitismo hipofosfatêmico.
→ Incontinência pigmentar.
Herança ligada ao cromossomo Y
Holândrica (determinação de masculinidade e
manutenção de espermatogênese).
Só é transmitida de pai para filho: herança
restrita ao sexo. Ex: hipertricose.
Heredograma - Cuidados na interpretação
- Mutação Nova.
- Penetrância.
- Expressividade.
- Pleiotropia.
- Segmento homólogo entre X e Y (Pseudo
autossômica).
- Epistasia.
- Poligenia.
- Mosaicismo germinativo: durante o
desenvolvimento embrionário de um dos
genitores, ocorreu uma mutação que afetou
toda ou parte da linhagem germinativa, mas
poucas ou nenhuma das células somáticas
do embrião.
Assim, o genitor tem a mutação em sua
linhagem germinativa, mas não expressa a
doença. Como resultado, pode transmitir a
mutação para vários descendentes.
- Fenocópias: fator não hereditário, que
ocorre quando o individuo manifesta um
fenótipo diferente do seu genótipo e com a
mesma determinação dos genes, por uma
influência do meio-ambiente, por exemplo,
bronzeamento da pele, cabelo tingido,
surdez congênita pós rubéola.
- Dissomia uniparental​: um indivíduo herda
duas cópias de um par de cromossomos de
um progenitor e nenhuma cópia do outro. A
DUP pode resultar em transtornos
recessivos raros ou problemas no
desenvolvimento.
A DUP também pode ocorrer sem nenhum
impacto aparente na saúde e no
desenvolvimento do indivíduo.
Presença de 2 cromossomos
provenientes do mesmo genitor em uma
prole diplóide. Forte relação com idade
materna avançada.
Dissomia uniparental pode ser classificada
em:
Isodissomia
Não-disjunção na meiose II.
O mesmo cromossomo em duplicata,
2 cromossomos presentes no zigoto tem a
mesma origem e as mesmas informações
gênicas.
Heterodissomia
Mais comum.
Ocorre na primeira divisão meiótica (na
gametogênese).
Os cromossomos são provenientes do mesmo
genitor.
Os cromossomos homólogos são iguais em
sua forma, mas seus alelos não são
exatamente iguais, diferentes na informação.
DOENÇAS GÊNICAS AUTOSSÔMICAS
DOMINANTES E RECESSIVAS
Acondroplasia (nanismo)
➪ Autossômica dominante.
Forma mais frequente dentre mais de 200
tipos de nanismo.
80% a 90% dos casos não têm histórico
familiar (mutação nova).
Incidência: 1:20.000nv.
Produzido por distúrbio de crescimento,
devido a uma deficiência da
ossificação endocondral.
➪ 1 dos progenitores afetados.
➪ Afeta homens e mulheres.
➪ Não salta gerações.
➪ Gene envolvido encontra-se
no braço curto do cromossomo
4.
➪ Expressão da mutação do gene = alteração
no receptor 3 do fator de crescimento do
fibroblasto.
Albinismo
Incapacidade de produção de melanina.
Deficiência da enzima tirosinase.
Autossômica recessiva (heterogeneidade).
(albino T+) aaBB X Aabb (albino T-)
AaBb (sem albinismo)
Tirosinase negativa(mais severo): não
produz melanina.
Cromossomo 11 (11q14 – q21)
1 par de alelos BB e Bb = s/albinismo; bb =
albinismo.
Tirosinase positiva(mais comum): não
produz proteína P.
Capaz de produzir melanina
Bulbo capilar pode conter melanócitos
ativos.podem melhorar a acuidade visual nos
adultos.
Cromossomo 15(15q11,2 – q12).
1 par de alelos AA e Aa = s/ albinismo; aa =
albinismo.
Quadro clínico:
Acentuada hipopigmentação da pele, cabelos
e olhos.
Pele branca, desenvolve eritemas intensos à
exposição solar.
Nistagmo, fotofobia e diminuição da acuidade
visual.
Albinismo Parcial – autossômico dominante.
⇢ Hipopiagmentação em áreas bem
delimitadas de pele ou cabelos.
⇢ Sem comprometimento do globo ocular.
Albinismo Ocular – recessivo ligado ao X.
⇢ Pele e cabelos normais.
⇢ Ausência da pigmentação de retina.
Herança dominante ligada ao sexo (X)
⇢ Não se distribui igualmente em homens e
mulheres na família.
⇢ Há mais mulheres afetadas do que homens
afetados.
⇢ Não ocorre transmissão do gene de pai para
filho.
⇢ As manifestações ocorrem em:
homozigose (XD XD)
heterozigose (XD Xd)
hemizigose (XD Y) nos homens
⇢ Todas as filhas do homem afetado, serão
afetadas.
Exemplo: raquitismo hipofosfatêmico e
incontinência pigmentar.
Doença de Rett
Doença neurológica progressiva
exclusivamente em meninas.
Comportamento autista, perda da fala e crises
convulsivas.
Mutação dominante fatal em
homozigoto.Localizado no locus 28q do
cromossomo X.
Mutação no gene da proteína MECP2
(ativação e repressão global da transcrição e
provoca a acetilação de um grupo de histonas
nas células).
Herança dominante ligada ao X
⇢ Homens são mais afetados que as
mulheres.
⇢ Pai afetado passa o gene para todas as
filhas e nunca para os nossos filhos.
⇢ Em média, metade dos filhos de uma mulher
filha de um pai afetado são afetados.
⇢ Para uma mulher ser afetada o pai deve ser
afetado e sua mãe deve possuir um gene.
Exemplos: daltonismo, hemofilia e distrofia
muscular.
Síndrome da distrofia muscular progressiva do
tipo duchenne
Recessiva ligada ao cromossomo X.
Progressiva com disfunção da contração
muscular.
Acomentimento apenas de indivíduos ao sexo
masculino.
⇢ A Distrofina conecta o filamento de Actina e
a região terminal C que conecta- se com a
membrana e o complexo proteico
transmembranoso. As mutações tanto no
Terminal C como na região de Conexão com a
Actina, causam distrofia de Duchenne.
⇢ Alteração no tamano da Distrofina = Doença
de Becker.
GRUPOS SANGUÍNEOS
Sangue: tecido vivo por parte líquida
(plasma), com água, sais, vitaminas
misturadas às hemácias, leucócitos e
plaquetas.
Plasma: líquido amarelado claro que
representa 55% do sangue, constituído por
90% de água, onde se encontram dissolvidas
proteínas, açúcares, gorduras e sais e
circulam os elementos nutritivos necessários à
vida das células.
Plaquetas: são fragmentos de células que
atuam na coagulação e obstrução de lesões
ocorridas nos vasos sangüíneos
(hemorragias).
Leucócitos: São glóbulos brancos, ligados à
defesa do organismo contra bactérias e
elementos estranhos a ele.
Hemácias/Eritrócitos: glóbulos vermelhos do
sangue.
Hemoglobina: transporta o oxigênio dos
pulmões para as células e elimina o gás
carbônico para os pulmões.
Funções do sangue: transportar oxigênio
molecular dos pulmões para os tecidos, água,
hormônios, anticorpos, resíduos metabólicos e
íons minerais.
O sangue controla o pH dos tecidos,
participando da homeostase, por tampões
fosfato e bicarbonato. O sangue é alcalino pH
= 7,4.
Grupo sanguíneo ABO: é de maior
importância na prática transfusional por ser o
mais antigênico, ou seja, por ter maior
capacidade de provocar a produção de
anticorpos, seguido pelo sistema Rh.
Antígeno: moléculas capazes de reagir com
um anticorpo. Essa reação pode provocar ou
não uma resposta do nosso sistema imune.
Nesse último caso, o antígeno é conhecido
como imunógeno.
Exemplos: os vírus, as bactérias e até
mesmo partículas desencadeadoras
de alergias.
Anticorpo: proteínas produzidas por nossas
células de defesa (linfócito B) que impedem
que organismos patogênicos desencadeiem
danos ao organismo.( neutralizar o antígeno).
Aglutinação/Hemaglutinação: quando um
antígeno é particulado, a reação de um
anticorpo com o antígeno pode ser detectada
pela aglutinação (agrupamento) do antígeno.
O termo aglutinina é usado para descrever
anticorpos que aglutinam antígenos
particulados.
Sensibilização natural
● Criança com antígeno A: reagirá ao
antígeno B, produzindo anticorpos anti-B.
● Criança com antígeno B: produção de
anticorpos anti-A.
● Criança do grupo O: reagirá ás duas
substâncias, produzindo anticorpos anti-A
e anti-B.
● Criança do grupo AB: não produzirá
anticorpo.
Após a sensibilização → anticorpos
permanecem por toda a vida.
Importância:
- Determinação das transfusões
sanguíneas.
- Transplante de tecidos e órgãos.
- DHRN.
Transfusão sanguínea

Grupo O: doador universal - não possui
antígenos. Só recebe de outro O devido a
presença de anticorpos anti-A e anti-B.
Grupo AB: receptor universal - não possui
anticorpos. Só doa para outro AB.
Genética no sistema ABO: os antígenos
deste sistema estão presentes na maioria dos
tecidos do organismo. Fazem parte deste
sistema três genes A, B e O podendo
qualquer um dos três ocupar o loco ABO em
cada elemento do par de cromossomos
responsáveis por este sistema. A isso,
chamamos Polialelia ou Alelos Múltiplos.
Grupos sanguíneos ABO são determinados
pela atividade de uma glicosil-transferase,
codificada por um gene polimórfico localizado
no braço longo do cromossomo 9 (9q34).
Codifica glicosil transferases → transferem um
açúcar para o esqueleto H ligado-o a uma
D-galactose terminal.
Substância precursora: presente em todas
as pessoas, independentemente de seu grupo
sanguíneo (mucopolissacarídeo).
Gene H: regula a formação de uma enzima
(glicosil- transferase) que adiciona um resíduo
de fucose à galactose terminal da cadeia
substância H (antígeno H).
Substância H: modificações de acordo com o
genótipo ABO.
1) IA (transferase A): adiciona
N-acetilgalactosamina substância A →
antígeno A (precursor + substância H +
substância A).
2) IB (transferase B): adiciona D-galactose →
substância B antígeno B (precursor +
substância H + substância B).
3) IAIB: produção dos dois antígenos
(precursor + substância H + substância A e B).
4)ii: não produz novos antígenos (substância
H inalterada) ausência da atividade da
transferase.
Fenótipo Bombaim: falso grupo O
Genótipo hh: não produz a enzima que altera
a substância H.
● Não ocorre ligação do complexo
substância A ou B + substância H ao
precursor.
● São considerados com falso grupo O,
embora possam ter genes A ou B e
transmiti-los aos seus descendentes.
● Extremamente raro.
Substâncias A, B e H
⇝ Não estão confinadas à membrana da
hemácia.
⇝ Componentes de superfícies de células
epiteliais e de todas as células endoteliais.
⇝ Presentes em secreções: saliva, suco
gástrico, secreções pancreáticas, suor,
lágrimas.
Fator Rh antígeno de membrana que
estimulava a produção de anti-Rh. Encontrado
também na membrana plasmática das
hemácias de indivíduos Rh positivos (85%).
Rh negativo: fator antigênico ausente, sendo
estas pessoas capazes de responder com a
produção de anticorpos anti-Rh, quando
entram em contato com o antígeno.
Teoria Fisher 3: pares alélicos de genes
ligados responsáveis pelo fator Rh localizados
no cromossomo 1.
Multiplicidade de especificidades de
antígenos → incompatibilidade com
esta teoria.
Multiplicidade de especificidades de
antígenos: geneticamente existem
dois loci muito ligados, sendo o
principal o locus D que é responsável
pela DHRN: são 2 alelos com relação
de dominância e recessividade: D e d.
Teoria Wiener: todas especificidades de Rh
são devidas a um único local, com muitos
alelos.
Sensibilização: mãe Rh- (dd) e Pai Rh+, se for
DD todos os filhos Rh+; se for Dd somente
50% dos filhos Rh+. Uso da Ig anti-D na
gestação.
Rh nulo
- Fazem com que glóbulos vermelhos mais
frágeis.
- Anemia por causa da fragilidade da
estrutura das suas hemácias, que têm uma
sobrevida menor se comparadas às de
indivíduos com fatores Rh nulo.
- Causas: mutação de um gene responsável
pela síntese de uma proteína que interage
com o Rh, não expressando os genes ou
defeito no gene responsável pelo Rh.
● Homens caucasianos do grupo O são
mais longevos do que os do grupo B,
ocorrendo o contrário com as mulheres
caucasianas.
● Varíola = grupos sanguíneos B e O eram
mais resistentes à doença do que os dos
grupos A e AB.
● A caxumba afetava mais os indivíduos do
grupo O.
● Na hanseníase os mais afetados eram os
grupos B e AB.
● A peste e a cólera afetam mais os do
grupo O.
● O grupo O é menos suscetível a terem
cânceres pancreáticos, do estômago, de
mama e ovário.

Eritroblastose fetal: anticorpos Anti-Rh

passam pela placenta destruindo
hemácias/eritroblastos fetais.

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RN
Icterícia no recém-nascido: coloração
amarelada da pele e das mucosas por
deposição de bilirrubina, o que se verifica
quando esta excede 5mg/dL no sangue.

Hemólise: destruição prematura das

hemácias (glóbulos vermelhos) por
rompimento da membrana plasmática.
⇨ Anemia, hipóxia, hemossiderina,
hiperbilirrubinemia, retardo mental e morte.

Profilaxia para a doença hemolítica do RN:

- Pré-natais: tipagem sanguínea ABO e Rh
na mãe e no pai e testes de Coombs na
mãe (dosagem de anticorpos anti Rh).
- Pós-natais: tipagem sanguínea no
primeiro filho e realização de terapia com
imunoglobulina anti D na mãe.
- Tratamento do RN: transfusão de
concentrado de hemácias.

GRUPOS SANGUÍNEOS E DOENÇAS