AUTOFAGIA 

 A  autofagia cujo nome significa (Auto=próprio) e (fagia=comer) consiste num

mecanismo celular, que ocorre a nível dos lisossomas, de autodegradação de
organelos danificados, proteínas mal conformadas e agregados proteicos, processo
essencial para a sobrevivência,  homeostase e desenvolvimento da célula. Este
processo é no fundo uma “reciclagem”, isto é a célula reaproveita o resultado final
para fins energéticos e para síntese de novos compostos.  

 A 3 de outubro 2016, o japonês, Yoshinori  Ohsumi,  investigador do instituto de

tecnologia de Tokio, foi galardoado com o Prêmio Nobel de medicina, no âmbito da
sua investigação neste processo celular. Este descobriu os genes essenciais na
autofagia e fez descobertas relevantes para uma melhor compreensão do processo de
envelhecimento.

TIPOS DE AUTOFAGIA

O processo de autofagia é um processo complexo e apresenta diferentes formas de se

realizar quer através dos intervenientes quer através da complexidade.

Existem então três tipos distintos de autofagia:

 Macroautofagia ( vulgarmente conhecida por autofagia):    

 Neste processo há formação de uma vesícula com dupla membrana em torno das
proteínas ou organelos designada por autofagossoma que se funde com o lisossoma
formando o autolisossoma que degradando o composto. 

 Microautofagia:
 Por oposição ao tipo de autofagia anteriormente referido, através de uma invaginação
da sua membrana, o lisossoma capta diretamente os componentes presentes no
citosol da célula. 

 Autofagia mediada por chaperons (CMA): 

Nesta via, as proteínas citoplasmáticas são transportadas através da membrana
lisossomal, através de um reconhecimento pelo complexo de chaperons  ( Hsc-70), que
posteriormente são dirigidas para a membrana,  onde interagem com a proteína Lamp-
2A. De seguida são  translocados para o seu interior e degradados. Contudo o processo
mostra-se incapaz de degradar agregados proteicos. 

 Relativamente à seletividade, o processo de autofagia tanto pode ser um processo

seletivo como um processo não seletivo. O primeiro destina-se à degradação de
componentes específicos da célula, como as mitocôndrias ou o retículo
endoplasmático. Já a não seletiva enquadra-se num processo de reciclagem de
componentes aleatórios da célula.
A microautofagia é um processo não seletivo, a macroautofagia é um processo que
tanto pode ser seletivo como não seletivo. A autofagia mediada por chaperons é a
mais seletiva dos vários tipos de autofagia.

DOENÇA DE PARKINSON

 A doença de Parkinson afeta milhões de pessoas no mundo, como podem ver, este
gráfico demonstra a Carga global projetada da doença de Parkinson, provocadas pelas
mudanças no envelhecimento, longevidade, taxas de tabagismo e industrialização,
1990-2040. Em 1990 cerca de 2,6 milhões de pessoas sofriam desta patologia, em 2015
cerca de 6,3 milhões e para 2040 está projetada uma estimativa de 17,5 milhões de
pessoas virem a sofrer da mesma.
Isto é, está previsto um crescimento exponencial! Quase que o número triplica! Ou
seja fatores ambientais e sociais influenciam negativamente a prospecção da doença.

A DP é uma doença neurodegenerativa que afeta os neurónios produtores de

dopamina que se encontram na substância negra do cérebro. Esta doença afeta
essencialmente pessoas mais velhas no entanto pode ocorrer em pessoas mais novas
também como foi o caso do conhecido ator Michael J. Fox, que desenvolveu a doença
com apenas 29 anos de idade,  que o fez criar a fundação The Michael J. Fox
Foundation for Parkinson’s Research.

Esta doença não possui uma cura. No entanto, existe uma série de tratamentos que
vão desde medicamentos à cirurgia, sendo que apenas melhoram os sintomas e não a
progressão da doença, ou seja, atenuam a gravidade destas manifestações, sem que
retrocedam o estado da mesma.  Esta não é uma doença fatal mas pode ter sérias
complicações.

 Na maior parte das vezes não existe nenhuma causa conhecida para as razões
das alterações que levam a esta doença, no entanto, em alguns casos, pode
haver uma causa genética como mutações na PINK1, na Parkin, no gene da alfa-
sinucleína e  também mais comum no gene da cinase LRRK2, que leva ao
acúmulo da alpha sinucleína , que prejudicam a macroautofagia e a autofagia
mediada por chaperons e  em casos raros pode ainda ser causada por MPTP
(impurezas tóxicas), encontrada na droga recreativa MPPP (opióide sintético).

 A Doença de Parkinson deriva da morte de neurónios dopaminérgicos da

substancia nigra que significa substância negra, uma vez que é mais escura que
outras regiões cerebrais. Podemos constatar, também, que a mesma vai
desaparecendo gradualmente ao longo da progressão da patologia. Quando
observada ao microscópio é possível visualizar  Corpos de Lewy. Estes são
agregados anormais de alfa-sinucleína nos neurónios da substância negra
afetada. No entanto, a importância dos Corpos de Lewy é desconhecida assim
como a função da alfa-sinucleína. Temos 2 substantias nigras que estão
 situadas na região dos gânglios basais, região esta do cérebro que controla o
movimento e conecta o córtex motor. 
 É possível dividir a substância negra em duas partes: Pars reticulata e Pars
compacta, sendo esta última a que é afetada na Doença de Parkinson. A última
envia mensagens para o corpo estriado,  através do neurotransmissor
dopamina pela via nigroestriatal, para a substância negra que estimulam o
córtex cerebral responsável pelos movimentos.

Alguns dos sintomas relacionados com esta doença são: 

- tremores involuntários, especialmente durante repouso nas mãos , caracterizado por 

ser parecido com  o rolar de um comprimido entre o dedo indicador e o polegar no
entanto outras formas também são possíveis;

- bradicinesia, caracterizado por movimentos lentos e pela incapacidade de

movimentar o corpo rapidamente ao comando do cérebro ou manter o equilíbrio; por
exemplo a dificuldade em caminhar e ainda apresentação de uma marcha arrastada;

- rigidez dos membros;

- disfunção autonómica, ou seja, um funcionamento incorreto do sistema nervoso

autônomo;

- apatia;

- depressão;

- obstipação, uma alteração a nível intestinal;

- distúrbios relacionados com o sono;

- défices cognitivos.

A evolução da doença é lenta e variável ( depende de indivíduo para indivíduo ). Esta

pode ser medida através escala de Hoehn and Yahr modificada.
https://www.erichfonoff.com.br/estagios-do-parkinson/

Como podem observar existem vários estádios da doença, vão desde o estádio 1 que
representa um envolvimento unilateral, em que os tremores e as dificuldades motoras
atingem apenas um lado do corpo e não interferem no quotidiano, até ao estádio 5, o
mais avançado no qual a rigidez nas pernas impede a locomoção, o que obriga ao uso
de cadeira de rodas ou até mesmo implicam ficarem acamadas, podem ainda
apresentar delírios e alucinações  e os efeitos colaterais das medicações superam os
seus benefícios.

Relação entre a autofagia e a doença de parkinson

Primeiro de tudo é importante salientar que parecem existir várias causas para a
doença de Parkinson, no entanto a patogénese desta doença parece estar a convergir
num tema comum, fatores como o stress oxidativo, disfunção mitocondrial e
agregação de proteínas - ou seja, todos relacionados com uma autofagia disfuncional
estão também interligados com o Parkinson.

De facto, há cada vez mais dados que mostram a autofagia como um processo
essencial à sobrevivência neuronal e a sua desregulação leva ao processo
neurodegenerativo.  
A PINK 1 (que é uma cinase mitocondrial) e a Parkin ubiquitina ligase E3, essencial na
ubiquitinação: marcadas com ubiquitina de forma a serem direcionadas para a
degradação em lisossomas são uma via que previne danos e disfunções mitocondriais
progressivas. Quando as mitocôndrias são danificadas e se tornam disfuncionais, a
PINK 1 estabiliza e recruta a Parkin para as mitocôndrias danificadas, de modo a
eliminá-las. 

A Parkin ubiquitina de várias proteínas da membrana externa mitocondrial

desencadeia  a mitofagia - processo de autofagia das mitocondrias, pertencendo à
macroautofagia. No entanto, o substrato preciso do Parkin que vai desencadear este
processo ainda é desconhecido. É assim importante compreender que, quando
existem mutações dos genes que codificam a PINK 1 e a Parkin, estas vão estar
relacionadas com a doença de Parkinson por prejudicarem a mitofagia e à acumulação
de mitocôndrias danificadas que causa stress oxidativo e perda de células neuronais. 

Para além deste processo, é importante salientar que mutações ao nível dos genes que
codificam a alfa sinucleína e a LRRK2 levam a distúrbios na macroautofagia e na
autofagia mediada por chaperons o que leva à acumulação de substâncias como a alfa
sinucleína como já foi referido anteriormente.

 Conclusão: 
Assim, depois de concluída esta apresentação é possível perceber que a autofagia
assume um duplo efeito nas doenças neurológicas, ou seja, um normal funcionamento
permite a viabilidade celular, no entanto o contrário pode levar à perda das células
neuronais.
Com isto pudemos concluir que o tratamento e novas terapias da doença de parkinson
devam se basear na promoção da autofagia de forma a restaurar a homeostase
celular.