Tratamento das Doenças Neurodegenerativas

As doenças neurodegenerativas, até o momento, não têm cura. Vão acontecendo de

forma progressiva e a única forma de usar medicamentos para elas é no alívio dos sintomas
(tratamento paliativo). A única coisa que você pode tentar fazer para ajudar o paciente é
diminuir a velocidade de progressão da doença.
O que acontece é que, geralmente, os neurônios vão atrofiando e cada doença dessas
afeta uma região do cérebro (mal de alzheimer afeta a parte dos núcleos de meynert: memória;
o mal de parkinson afeta a parte motora, o sistema nigroestriatal), onde acontecer a atrofia desse
neurônio, na região que acontecer a atrofia, vai se refletir diretamente na parte do corpo que
vai perder aquele movimento, a perda de memória, ou no caso da esclerose vai sofrer aquela
degeneração muscular (a esclerose tem a ver com a junção neuromuscular, o neurônio é afetado
e afeta diretamente o músculo que ele inerva, por isso que a esclerose lateral amiotrófica
começa a causar as fadigas musculares intensas).
As mais importantes:
- Doença de Alzheimer;
- Doença de Parkinson;
- Doença de Huntington; - Tem envolvimento muscular. Quando a pessoa vai a
óbito, vai geralmente com um fenômeno chamado de opistótono (todos os
músculos se contraem ao mesmo tempo, os músculos se esticam tanto que a pessoa
enverga totalmente para trás, fica com o corpo arqueado. No momento do óbito
realmente ela faz o chamado risos sardônicos que estica tanto que a pessoa fica
como se estivesse sorrindo já que todos os músculos se esticam ao mesmo tempo.
Esse é o momento, geralmente, mais próximo do óbito).

Opistótono Risos sardônicos

● Doença genética, mutação da proteína Huntingtina (mutação na quantidade de

leucina na proteína).
- Esclerose lateral amiotrófica;

Obs: Todas elas acontecem a partir de uma mutação de uma proteína envolvida com algum tipo
de sinalização muito importante, mas Huntington é herdada, é cromossômica, então a situação
é mais complicada.

Resumindo o início: De acordo com a região que vai acontecer a atrofia do neurônio, vai ter
uma consequência específica para aquela doença.
 Existe uma questão importante com relação a essas doenças que, de uma forma geral,
muda a proteína de uma doença para outra, mas o que acontece é uma falha no dobramento da
proteína; ou essa proteína está mal dobrada, ou a partir de um evento (que não se sabe como
acontece) ela desdobra-se.

Relembrando: Quando uma proteína está sendo sintetizada, os aminoácidos (a sequência

primária) interagem formando alfa hélice ou folha � pregueada (estrutura secundária). Essas
estruturas interagem umas com as outras para formar proteína globular e proteína fibrosa
(estrutura terciária). Essa estrutura terciária tem que existir para todas as proteínas, a
quaternária não (quando você une mais de uma proteína, como acontece com a hemoglobina
que tem mais de uma subunidade). A terciária TODAS as proteínas têm que apresentar para
poderem ter sua atividade no organismo).
Essa proteína, quando está em sua estrutura terciária pelo menos, recebe o nome de
proteína nativa (significa proteína fisiologicamente normal). O que acontece é que muitos
fatores que podem ser internos ou externos podem fazer com que essa estrutura se desfaça.
Quando ela estiver na sua estrutura nativa não tem capacidade agregativa, ela vive solúvel no
ambiente em que está. Quando ela perde sua conformação nativa começa a apresentar pedaços
(que chamamos de domínio, sequências de aminoácidos) que têm propriedades adesivas entre
si; Isso vai fazer com que uma proteína comece a interagir com outras sequências dessa mesma
proteína, formando o que nós chamamos de oligômero (repetições da mesma cadeia de proteína
original, só que desdobradas). A proteína perde sua conformação terciária e essa estrutura que
adquire, que pode ser secundária ou primária, começa então a aderir umas às outras.
Esses oligômeros dessa proteína desnaturada não são mais solúveis, começam agora a
precipitar e parece ser uma das missões desses oligômeros a ativação do sistema de caspases.
● Caspase é a enzima responsável por causar apoptose (morte celular programada).
Quando uma célula precisa entrar em processo de morte, ela ativa o sistema de caspases
e são essas caspases que vão trabalhar causando a degeneração do material celular. Esses
agregados que são insolúveis começam a causar a neurotoxicidade, principalmente a partir
dessa ativação de apoptose.
Obs: O neurônio se divide! Porém, o tempo que ele leva para se dividir é uma coisa absurda.
A velocidade de morte do neurônio ultrapassa muito a capacidade dele se recompor. Então,
quando vai no saldo final, essa neurotoxicidade acaba levando a uma perda dos neurônios
daquela região. (Chega às vezes até um ano pra acontecer o processo de divisão completa do
neurônio).

Existe uma corrente que explica o seguinte: O cálcio é o vilão do interior celular, pois
a principal função dele se estiver livre dentro de uma célula é fazer a ativação das caspases.
Essa ativação das caspases pelo cálcio tornam o cálcio um alvo extremamente importante
nesses processos de neurotoxicidade. Por que? Não se sabe exatamente a causa dessas doenças,
mas em todas elas há morte neuronal; se há morte neuronal e o principal sinal de morte que nós
temos é o cálcio, é provável que de uma forma ou de outra essas doenças de uma forma geral
causem excitotoxicidade, ou seja, alterem os níveis de cálcio intracelular.
A figura mostra um neurônio com todas as vias que regulam os níveis de cálcio e temos
ao mesmo tempo coisas que fazem o cálcio aumentar e coisas que fazem diminuir. Isso é
importante porque como acontece a morte neuronal, coisas que causam a doença devem
aumentar o cálcio; e coisas que podem proteger da doença, vão diminuir.
“Então são alvos que são milhões de proteínas que podem ocupar esses papéis que podem ser
usadas como alvos ou de diagnóstico ou de tratamento.”??????????????
Um dos principais sinais neuronais capaz de regular os níveis de cálcio chama-se
glutamato, ele é um aminoácido importantíssimo para a parte de sinalização cerebral junto
com o GABA; eles atuam de maneira totalmente antagônica, o glutamato é excitatório e o
GABA inibitório. Então, quando se fala de cálcio, um dos principais sinais que podem
aumentar é o próprio glutamato. E não por acaso o glutamato tem uma série de receptores e
canais que respondem a ele e esse é o perigo inclusive AMPA, NMDA, MGluR (receptor
metabotrópico de glutamato), todos eles estão envolvidos quando tem a presença de glutamato
monossódico (ajinomoto, molho shoyo, sazon, tempero do miojo…). Tem muita publicação
relacionando o uso desses condimentos sintéticos com o mal de alzheimer (tudo que for rico
em glutamato pode levar ao desenvolvimento dessas doenças)...
FREQUENTEMENTE...UMA VEZ OU OUTRA NÃO TEM PROBLEMA! O glutamato em
excesso vai hiperativar esses receptores e uma das principais ações dele é exatamente aumentar
o cálcio, aumentando o cálcio, o cálcio mata o neurônio e não da tempo dele se repor.
* Uma das principais estratégias nessas doenças é mexer com o glutamato.

Relembrando: Antagonista protege do efeito do agonista. Quem faz o efeito contrário é o

agonista inverso. A única função do antagonista é impedir a ligação do agonista. Nessa
situação o agonista é o glutamato, utilizando um antagonista diminuímos as ações dele. Então,
uma das principais formas de aliviar os sintomas da doença é com os antagonistas dos
receptores de glutamato.
NMDA e AMPA são receptores ionotrópicos.

“O que é um receptor ionotrópico?” É um receptor que está associado a um canal iônico.

Ao passo que o Glutamato liga no seu receptor, ele abre esses canais, quando ele abre esses
canais o receptor AMPA/canal AMPA é sódio, os outros 2, NMDA e VDCC (canal de Ca+2
voltagem dependente), já fazem o aumento da entrada de Ca+2 pela membrana.
Existe um mecanismo que quando o Ca+2 pela membrana, ele vai no retículo
endoplasmático para fazer um mecanismo chamado de “Cálcio libera Cálcio”, porque o Ca+2
que entra a partir do lado extracelular, vai no retículo e estimula a liberação de mais Ca +2 no
retículo, isso cria uma “onda” celular de Ca+2 que pode causar morte celular. Isso só não
acontece sempre porque se for num nível adequado (se não for em excesso), nós temos várias
estratégias que põem esse Ca+2 para fora, então temos: trocador de Na+2 e Ca+2 que bota Ca+2
para fora; bombas de Ca+2, tanto do retículo, da mitocôndria e membrana, que vão colocar o
Ca+2 para fora ou então para dentro do retículo; e temos espécies reativas de oxigênio (ROS).
Então quando estamos falando de mecanismos que colocam o Ca +2 para fora, isso é positivo
para as doenças, pois está diminuindo os níveis de Ca+2 intracelular, e quando está falando dos
mecanismos de entrada de Ca+2 isso é prejudicial com relação a essas doenças porque estão
aumentando as quantidades de Ca+2 dentro da célula.
As espécies reativas de oxigênio (ROS) entram de uma maneira bem adjunta. (Comentário:
Há um tempo atrás quando se falava de radical livre era para algo ruim (envelhecimento,
câncer…), na verdade hoje já sabemos que não é bem assim, a quantidade de peróxido de
hidrogênio, superóxido e óxido nítrico, dependendo dessa quantidade se tem até eventos de
proteção contra morte, existem vias de sinalização disparadas pelo peróxido de hidrogênio que
são vias anti-apoptóticas (previnem a morte celular). O problema das espécies reativas é a
quantidade, se tiver uma quantidade muito grande elas começam a ser danosas ao organismo,
tendo agora a possibilidade de gerar envelhecimento e câncer.
Uma das vias que é capaz de produzir essas espécies reativas de oxigênio é exatamente
a sinalização que começa com o Glutamato, então é necessário tomar cuidado com o consumo
de temperos artificiais (sazon, caldo knorr, molho shoyu, ajinomoto), porque o glutamato é
extremamente tóxico.
Obs-Dúvida da Giovanna: “E quando o glutamato estiver em falta…?” O Glutamato e GABA
trabalham de maneira antagônica, é tão interessante que um interconverte no outro, então a
glutamato-descarboxilase transforma glutamato em gaba e a gaba-desaminase transforma gaba
em glutamato, eles conseguem regular um pelo outro, “por que?” O glutamato é sempre
excitatório, ele vai trabalhar sempre aumentando/estimulando a condução do potencial e o gaba
o contrário, retarda a condução de potencial, então quando um está muito alto, ele se
interconverte no outro.

Doença de Parkinson

● Semiologia: Tremores, rigidez muscular, bradicinesia (“bradi”= lento, “cinese”=

movimentos, entã: movimentos lentos. Pacientes com Parkinson, principalmente, em
estados mais avançados tendem a ter movimentos lentos ) e anormalidades posturais
e de marcha (não há firmeza no andar, tende a ter falseadas no caminho, “quer andar
mais a perna não obedece).
● Etiologia: Nenhuma, isquemia cerebral (perda momentânea de oxigenação cerebral),
encefalite viral (infecção viral que pode causar encefalite), outras lesões patológicas
(o paciente pode ter se envolvido em algum acidente que pode afetar a região envolvida
com o controle motor).
● Parkinson medicamentos (outra forma de desenvolver o Parkinson é na utilização de
medicamentos que alterem o sistema motor):
★ Clorpromazina: Está na mesma família do Haloperidol, também é anti-psicótico, então
quando se usa Clorpromazina há o tratamento da esquizofrenia, porém pode vir a
desenvolver a doença de Parkinson. Tem bem menos incidência do que o Haloperidol
que é muito mais relacionado com Parkinson.
★ Reserpina: é uma substância que mexe com o sistema nervoso simpático. Relembrando:
A Reserpina trabalha esvaziando as vesículas de noradrenalina, isso também vai
acelerar o paciente podendo desenvolver a doença de Parkinson.

● Alterações neuroquímicas: Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na

substância nigra = diminuição da captação de precursores de DA.
O que se encontra mais relacionado com a doença de Parkinson são baixos níveis de
Dopamina.
Relembrando- Vias Dopaminérgicas (o nome dessa vias tem haver com o nome da região
cerebral, onde elas começam e até onde vão):
➔ Mesolímbica: Reguladora das emoções positivas
➔ Mesocortical: Reguladora das emoções negativas
➔ Túbero-infundibular: Regulação da liberação de prolactina (Perto do nascimento do
bebê tem que acontecer uma diminuição da dopamina, para que ela permita a produção
de prolactina que será responsável pela produção de leite materno, por isso que é muito
fácil que a mulher desenvolva depressão pó-parto, porque essa dopamina vai cair, se
ela tiver alguma predisposição genética para desenvolver a depressão é o momento mais
perigoso, porque a dopamina pode cair demais e ela desenvolver a depressão, então é
 necessário que no caso de mulheres com histórico familiar ou histórico próprio
(desânimo e etc), o pré-natal seja mais apurado.
➔ Nigroestriatal: Reguladora do movimento movimento (A região vai da substância
nigra até o estriado cerebral (região próxima ao córtex).
“Essa via tem a dopamina regulando de que maneira?” A dopamina consegue manter
o nosso movimento mais ou menos voluntário, então não se tem espasmos, a contração
é voluntária, a dopamina permite o “controle da marcha”. Quando o indivíduo começa
a ter atrofia desses neurônios da região nigroestriatal que produz a dopamina… Quando
temos a diminuição do nível de dopamina, aí começamos a perder esse controle. Por
isso, temos: alteração de marcha, alteração do movimento - começa a ficar involuntário,
você não consegue mais levar a caneca à boca, quando perder a dopamina isso nao
acontece mais, involuntariamente você começa a precisar.
➔ Então aqui é o exame, parte do diagnóstico.
A parte do diagnóstico é mais realizada quando o indivíduo tem sintomas muito
clássicos e tem pacientes que só vai permitir os diagnósticos quando a doença está mais
avançada, sendo mais difícil o médico conseguir ajudar esse paciente.
Quem tem tempo pra fazer esse exame é melhor e mais fácil, porque? O médico injeta um
análogo fluorescente do DOPA..

Vamos relembrar aqui, alguém lembra como fazer noradrenalina? Tirosina → DOPA →
Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina. Essa DOPA aqui que a gente produz normalmente
no organismo, ela não tem cor não tem fluorescência. Então o que a gente faz? Pega a molécula
da DOPA e conjuga com uma substância fluorescente fazendo o flúor Dopa (FDOPA) e quando
injeta em um voluntário saudável, esse FDOPA vai ser captado pelos neurônios
dopaminérgicos pra ele ser convertido em dopamina, só que esta dopamina vai estar também
fluorescente, eu dei um análogo fluorescente então a dopamina vai estar flúor dopamina.
E aí você vê esta imagem aqui, onde quanto mais quente a cor que for apresentada maior
a quantidade dessa substância foi captada, tem que tá mais florescente, quanto maior a
temperatura da cor significa maior a quantidade da substância e quanto menor a
temperatura da cor, menos substância foi captada. Então, num voluntário normal / sadio,
vemos isso aqui (fig 1), praticamente não tem nem azul nem violeta, tá tudo ali começando a
partir do amarelo. Quando vai para um indivíduo com parkinson não é o contrário, não tem
mais laranja, amarelo, vermelho, você vê alí azul, violeta e preto. Isso mostra o que? Que esse
cérebro desse indivíduo é menos capaz de captar FDOPA e portanto ele é menos capaz de
transformar FDOPA em flúor dopamina. Isso é uma forma de você diagnosticar. Esse exame,
recebe o nome de flúor cintilografia, injeta o isômero (?) fluorescente, ou o análogo
fluorescente e daí analisa a temperatura que da cor que foi registrada. Isso também tem como
fazer uma cintilografia do coração, na aula de farmacologia 2 na parte de arritmia eu vou
mostrar pra vcs. Você faz vários patias do coração no exame lá, como se ele fosse fatiar o
coração e cora todas as patias pra você ou as que você deu pro paciente, depois ele faz uma
reconstrução tridimensional daquelas imagens e bota o coração girando na tela do computador,
aí o médico vê exatamente onde está o bloqueio do paciente dele.
 Aqui eu tinha que ter uma condução que não está acontecendo, aí é mais fácil dele chegar lá
e vê que o problema dele é lá no ramo terceiro do ventrículo direito. É mais fácil de ver, só que
tem que ter tempo. Então o que é mais aceito que eu to falando é apenas esta causa e não é isso.
O que é mais encontrado e mais aceito, é a diminuição da dopamina nigroestriatal.

❖ Aqui é o circuito, na verdade oral e envolvido na regulação do movimento.

Então como falei pra vocês, nós temos vários transmissores. Temos, dopamina, ACh, GABA
e glutamato. Eles estão em uma sequência de eventos, então o que acontece:

O GABA, ele é sempre inibitório, então quando ele estiver sendo liberado ele vai inibir o
próximo neurônio.
E aqui vai funcionar de que maneira? Esse neurônio produz dopamina, libera dopamina que
age no segundo neurônio que produz e libera ACh. A ACh atua no terceiro neurônio que vai
produzir e liberar GABA. GABA que age no quarto neurônio que também é um neurônio que
produz e libera GABA e esse GABA atua nesse último neurônio que produz e libera glutamato.
Então será uma sequência de eventos que vai acontecer. Sendo que, quando você tiver liberação
de GABA (GABA é sempre inibitório, não se esqueça!!!) se ele for liberado, ele inibe o
próximo neurônio. Então o próximo neurônio vai ta com a função diminuída, se ele tivesse que
liberar GABA ele não irá mais, concorda?
GABA ele é sempre inibitório então a partir do momento que eu tenho liberação de GABA
e ele age no próximo neurônio, esse neurônio vai estar inibido pelo GABA. Dessa maneira ele
não consegue liberar o seu produto que por coincidência é um outro GABA.
➔ Então olha como funciona: a dopamina é inibitória sobre o neurônio que libera ACh,
certo? Vamos tirar agora a dopamina de circulação, vamos estudar o circuito daqui pra
frente e depois a gente entra com a dopamina e aí é ela que vai estar diferente no
parkinson. Esse neurônio libera ACh e a ACh, estimula esse neurônio aqui (terceiro
neurônio), esse neurônio produz GABA, então sob a ação da ACh esse neurônio libera
GABA. O GABA, inibe o próximo neurônio então esse aqui que esta na regiao negra
não vai liberar o seu produto que era outro GABA. Então este neurônio está liberando
menos GABA. O GABA não é inibitório? Então se eu estou freando o GABA, esse
neurônio está ativado ou inibido? Está ativado.
Se eu tenho menos GABA, esse neurônio está livre e se está livre ele libera glutamato. O
glutamato em excesso não é tóxico? Então ele descontrola o movimento. Isso é o normal, aí o
que vem um indivíduo normal - voluntário sadio sem parkinson. Entra a dopamina na jogada
segurando o circuito todo porque ela inibe já aqui a ACh, então tudo que nós vimos que ia
acontecer liberando um excesso de glutamato, a dopamina segura e freia.
Pergunta do Allan: Se não tivesse glutamato ela não teria ó (n terminou de falar)…? Ele regula
o movimento, tanto para positivo quanto negativo. Em excesso ele é tóxico. O problema é esse
neurônio aqui da substância nigra que o paciente com parkinson começa a aprender (?). E aí
ele perdendo esse controle, acontece o que nós vimos anteriormente, sem a dopamina para frear
a ACh, todo o circuito vai começar a liberar glutamato em excesso. E esse glutamato em
excesso mata o neurônio da própria regulação, do próprio circuito elétrico. Então por isso
quando o indivíduo perde esses neurônios ele começa a ficar com o movimento totalmente
desordenado. Quem segura tudo é a dopamina, ele vai perdendo a dopamina vai perdendo o
controle.

Nesse momento teve a pergunta de uma menina lá, porém não entendi nada…

❖ Patogenia

Aqui tem até a questão de biologia molecular, que foi até a Giuliana que falou. Essa proteína
que tem movimento com parkinson, chama-se alfa sinucleína, ela que é mais encontrada
sofrendo a mutação e esse é a grande lacuna que está faltando, principalmente, porque? A alfa
sinucleína normal, o indivíduo é normal / o voluntário não tem nada. Quando a alfa sinucleína
muda-se, ela começa a originar a explicação para a doença de parkinson. Então qual é a lacuna?
O que causa a mutação dessa alfa sinucleína? Qual é o evento que aí tem haver com a questão
da isquemia cerebral, tem haver com a questão patológica mecânica, tem haver com a infecção.
Virus entao adora fazer mutações dos outros, ele se muta e muta todo mundo que tiver perto
dele. Então uma infecção viral pode perfeitamente ter sido responsável pela mutação da
sinucleína, mutando a sinucleína ela agrega, ela perde a conformação nativa dela e volta pra
estrutura secundária e primária agrega e começa a estimular a produção daquele sistema de
caspagem (?) que falei pra vocês. Sistema de caspagem(?) esse que leva a apoptose. Então tem
alguns link's faltando nesse caminho todo..
 O problema todo é o que causa a mutação da sinucleína. É igual ao alzheimer, tem lá a APP
(proteína precursora amiloidogênica) enquanto ela é normal, quando ela é fisiológica, sem
problema nenhum. Quando ela sofre mutação ela gera o agregado, então o que gera essa
mutação ainda não se sabe. Esse agregado, é tão consistente, tão insolúvel que você faz uma
endoscopia eletrônica, você vê ele facilmente __?__. Tanto que ele é chamado até de composto
de lewy, ele deu esse nome a estrutura do agregado alfa sinucleína do corpúsculo lewy. Então
você vê aqui na eletrônica a formação aqui, bem eletrodensa, isso é o composto de lewy e
aquilo aí tudo é alfa sinucleína agregada. É tão intenso, precipitado que você vê a proteína
agregada.

Agora vamos para a nossa farmacologia:

O que acontece, nos temos várias formas de tentar ajudar o nosso paciente. A primeira
delas é o seguinte: o que tá fazendo falta pra esse paciente não é a DOPA, então a primeira
linha de tratamento para a doença de parkinson é dar o precursor da dopamina que é o levodopa.
Veja bem, esse levo vem de levógeno, porque a gente sintetiza DOPA no nosso organismo só
que a gente faz tanto 'D' como 'L'. Sendo que o que vai ser realmente transportado é só a forma
L, então por isso que o fármaco é modificado na forma L.
Esse precursor vai ser administrado ao paciente, vai ser captado pelo neurônio
dopaminérgico daquela região nigroestriatal para então ser convertido em dopamina e repor a
dopamina que o paciente não tem.

Adm do medicamento → barreira hematoencefálica → Cérebro → neurônios nigros (acho)=

dopamina

Nesse caminho há um problema:

Relembrando - Metabolismo da levodopa → Tirosina sofre ação da tirosina hidroxilase e vira
dopa. A dopa sofre a ação da dopa descarboxilase e vira dopamina. A dopamina sofre a ação
da dopamina �-hidroxilase para virar noradrenalina.
Essa mesma enzima dopa descarboxilase que existe lá no neurônio, existe no intestino, ou seja,
esse medicamento, que é administrado por via oral, se chegar ao intestino (e vai chegar) é
convertido em dopamina na periferia; não passa pela barreira hematoencefálica primeiro.
★ Para que isso não aconteça, nunca vai ser usado levodopa sozinho!!! Pq? Porque vai
associar o levodopa com inibidor da dopa descarboxilase intestinal que pode ser a
carbidopa ou a benserazida. E esses dois não têm ação nenhuma na doença de
Parkinson!! A finalidade é garantir que a levodopa chegue ao cérebro.
 ★ Se não fizer a associação, além de não
conseguir chegar ao cérebro, a dopamina
produzida na periferia mexe com o coração,
intestino (causando diarréia), estômago
(interferindo na digestão do paciente)...
Então quando se inibe a dopa descarboxilase
intestinal, a levodopa não será mais metabolizada
pela periferia e assim, consegue chegar ao sistema
nervoso central.

Qual é a forma que nós temos para que uma substância

se ligue em uma enzima presente tanto no intestino
quanto no cérebro, mas que tenha que se ligar apenas
no intestino?
Depende da polaridade da substância. A carbidopa e a
benserazida são extremamente polares, por isso não
conseguem atravessar a barreira
hematoencefálica, então inibem no intestino
mas não conseguem inibir no cérebro.
Se passasse pela barreira hematoencefálica,
inibiria a dopa descarboxilase neuronal e
precisa dela ativa para produzir a dopamina
que o paciente não tem.

Relembrando:
A dopamina e a noradrenalina podem ser
clivadas tanto pela MAO quanto pela COMT.
MAO - intracelular, dentro do neurônio;
COMT - fenda sináptica

Essa levodopa está chegando por fora. Quando ela entra, está produzindo dentro do neurônio,
está protegida. MAS no caminho, antes de entrar, pode se encontrar com a COMT e ser
transformada em um metabólito inativo.
★ Por isso, na maioria dos pacientes,
além de associar a levodopa com
um inibidor da dopa descarboxilase
periférica, também é associado um
inibidor da COMT (entacapona ou
tolcapona).

OBS: Vamos falar mais sobre entacapona

porque tolcapona causa necrose hepática
fulminante em alguns pacientes, o que levou a cair em desuso.
O mais comum é o prolopa (levodopa + cloridrato de benserazida), mas em alguns pacientes,
dependendo do nível de dopamina que ele precise, você vai ter que associar também a
entacapona. PQ? Porque a levodopa ta vindo por fora. Quando ela está no neurônio não precisa
porque está protegida, mas como está vindo por fora tem que inibir também a metabolização
pela COMT.

➔ Portanto, associar três substâncias: Precursor da dopamina (levodopa) com o

inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) e com
inibidor da COMT (entacapona).
Esse esquema terapêutico, chamado de tríade antiparkinsoniana, é garantido como
medicação. Para todos? Não. Tem pacientes que usando só o prolopa já funciona, mas outros
que vão precisar de muito dopamina, então vão precisar também inibir a COMT.

Após a chegada da levodopa intacta ao sistema nervoso central, com o que a gente tem que se
preocupar agora?
Ela vai virar dopamina, só que ela pode ser metabolizada pela MAO e pela COMT. Agora ela
vai estar dentro do neurônio, então pode sofrer ação da MAO. Por esse motivo, em alguns
pacientes, há o tratamento com inibidores da MAO.
Mas você não associa as duas estratégias! Ou tríade ou inibidor da MAO, porque o nível de
dopamina pode ficar muito acima do normal e aí pode começar a ter efeito colateral. O
mais comum é o uso da tríade, principalmente porque hipertensos não podem usar esses
inibidores --- Principalmente a selegilina porque ela é metabolizada em metanfetamina pelo
nosso organismo e aí aumenta a pressão, acelera o coração, causa enxaqueca…

Ainda temos outra possibilidade que geralmente é muito mais tolerada pelo paciente, que é
utilizar os agonistas do receptor de dopamina diretos. O que um agonista faz? Mesma efeito
do ligante natural. Ag. total: efeito máximo de 100%

-Bromocriptina (ergot) e derivados não-ergot (ropinirol, pramipexol, rotigotina, lisurida e

pergolida);
-Ações mais longas e menos flutuações do que o levodopa;
-Pacientes com doença de Parkinson mais avançada;
-Ineficazes em pacientes levodopa-resistentes;
-Apomorfina – injetável na fase mais avançada da doença – adjuvante.

Por que os pacientes costumam tolerar muito melhor esses agonistas do que o precursor?
Porque eles “são dopamina pronta”, então o nível de flutuação no organismo de dopamina é
muito menor. Quando tem o precursor, tem que levar em consideração que vai passar pelo
estômago, intestino, vai ter que ser absorvida… até chegar onde precisa e pode ser que nesse
caminho que uma parte se perca. Então quando se mede a dopamina produzida pelo levodopa,
os níveis plasmáticos dela oscilam muito e isso pode fazer com que o paciente não faça adesão
ao tratamento porque ele percebe que hora ele tem melhora e hora não tem melhora nenhuma
(a concentração está mais baixa e pode causar a bradicinesia tardia).
Já com o agonista a oscilação não ocorre porque já está pronto para se ligar ao receptor.

★ Portanto, tríade ou inibidores da MAO ou agonistas. Em que sentido há preferência

pelos agonistas? Quando o paciente não tolerar essas flutuações dos níveis de
dopamina. Todas essas substâncias vão ser escolhas para os estados iniciais porque
todos eles vão precisar acontecer no neurônio dopaminérgico. Se eu der levodopa eu
tenho que ter neurônio para captar. Se eu der o inibidor da MAO, tenho que ter
neurônio para ter MAO, porque a única função do inibidor da MAO, é diminuir a
degradação da dopamina, então eu tenho que ter neurônio.
Pra ter o efeito do agonista numa dose normal, que não tenha que ser muito alta, também tenho
que ter o mínimo de produção de dopamina pelo neurônio. Então, só vou ter o efeito deles
significativo enquanto houver neurônio. Conforme a doença for evoluindo, o que irá acontecer
é: Como ele está perdendo neurônio, não tem como captar essa levodopa e também não tem
como ter o efeito do inibidor da MAO. Então vai diminuindo tanto a densidade de neurônio do
paciente dopaminérgico, que essas substâncias começam a perder efeito, por isso deve-se trocar
de estratégia. Em vez de ir repor a dopamina que ele está perdendo, deve-se passar pro segundo
neurônio do circuito que é acetil-colinérgico. Aí é quando começa a entrar benzotropina,
biperideno (que é o akineton) que vão trabalhar com o segundo neurônio. Eles vão deixar a
dopamina de lado e vão mexer com a acetil-colina.

Pergunta: então são 3 estratégias?

R: a 1ª regula a dopamina…
Pergunta: Não entendi essa da MAO…?
R: Essa daqui você vai trabalhar sozinha, sem associar com os outros simplesmente quando
você quer diminuir a degradação da dopamina. Existe uma forma de saber se o cara tá
produzindo a dopamina só que ela tá sendo muito degradada, medindo os metabólitos urinários.
Com isso é possível saber se a degradação dele está acima do normal ou se está normal. Se está
normal é porque ele não está produzindo. Se está acima do normal é porque ele está degradando
demais, então você pode entrar com os inibidores da degradação. Se o problema dele é que ele
degrada demais ele pode estar entrando nesse momento (nessa linha aqui) diminuindo a
degradação dela, isso pra ele já vai ser o suficiente. Isso só vai saber fazendo tentativa e erro
com o paciente.

Pergunta: Você vai usar um inibidor da MAO para não degradar a dopamina. Mas porque
vai usar de novo da COMT então?
R: Porque na verdade não é “usar de novo’, é só mostrando que essas aqui só trabalham na
periferia e essas aqui trabalham tanto na periferia como no SNC. Não é que vai usar junto, é
porque elas trabalham nos dois lados/lugares.

Pergunta: Nesse caso você tá falando que quando a MAO degrada…(?) você diminui ainda
mais os níveis?
R: Sim, Você produz dopamina mas ela é toda degradada, então pode ser que só inibindo o
processo de degradação haja melhora dos sintomas do paciente. (Resolver não resolve pois os
neurônios continuam morrendo).
Com relação a levodopa:
• A absorção é no intestino delgado;
• A levodopa deve ser ácido ou base? É um ácido fraco. Ela é absorvida bem no início do
intestino delgado, e próxima ao estômago;
• A meia vida dela é de 1h à 2h, se ela estiver sozinha. Já foi dito que ela é totalmente
metabolizada pela dopa-descarboxilase no intestino onde ela é absorvida. Então se ela estiver
sozinha ela só dura de 1 à 2h. Imagina o paciente com parkinson ter que tomar o medicamento
de 2 em 2h. Ou ele não iria tomar, ou iria começar a gastar muito dinheiro para comprar a
quantidade de comprimido necessária e aí isso gera a flutuação dos níveis plasmáticos.

Importante: a levodopa/dopa, vem da tirosina, que por sua vez de um outro aminoácido
chamado fenilalanina.
• Doença fenilcetonúria: é quando o indivíduo tem uma deficiência de fenilalanina
hidroxilase; ele não consegue transformar fenilalanina em tirosina. Ou seja, o cara pode não ter
dopamina não porque tem parkinson, mas porque ele tem fenilcetonúria. Se ele não tiver os
outros sintomas, deve-se fazer uma anamnese geral do paciente, porque ele pode não fabricar
dopamina porque ele tem fenilcetonúria. Nesse caso, basta fazer para esse paciente uma dieta
rica em tirosina, a partir da tirosina ele consegue fazer a dopamina perfeita. De qualquer
maneira ela é um aminoácido modificado - fenilalanina/tirosina/dopa - são derivados de
aminoácidos modificados. Por esse motivo, se uma paciente ingeriu uma quantidade muito
grande de proteína, essa proteína vai cair no estômago, vai ser metabolizada, os aminoácidos
vão ser absorvidos no intestino. Como ela usa o mesmo transportador do aminoácido pra ser
absorvida, pode acabar levando a uma diminuição da absorção da levodopa. Então recomenda-
se que o paciente diminua a ingestão de refeições ricas em proteína para não ter tanta chance
dele inibir a absorção da levodopa. Ele pode não ter o efeito que ele precisa porque ele não tá
absorvendo corretamente. Ele come proteína em excesso, esses aminoácidos que estão vindo
das proteínas inibem a absorção da levodopa e ele não consegue produzir a dopamina.

A ingestão do fármaco é em jejum, logo sabemos que ela é um ácido fraco, pois em jejum o
ambiente está mais ácido, então ela absorve melhor.
A retirada, mesmo que o médico chegue a conclusão de que aquele paciente não foi bem tratado
com levodopa, não serviu, vai trocar a medicação mas ela não pode ser tirada da noite para o
dia. Deve-se diminuir a dose aos poucos porque ela produz dopamina perifericamente. A
retirada muito abrupta pode provocar uma síndrome de rebote no paciente.

Pergunta: Porque tem que usar a tirosina?

Porque ela é um ácido fraco. Os ácidos fracos são mais facilmente absorvidos quando no
ambiente mais ácido.

Efeitos colaterais que ela pode apresentar:

• Midríase: dilatação;
• Alteração do número de células sanguíneas: discrasias sanguíneas. Isso pode causar uma
alteração tão grande na hemácia que ela faz reação positiva no teste de aglutinação de Coombs.
Quando você faz teste de agregação de hemácia, quando tem uma modificação na membrana
da hemácia, ela começa a fazer agregados umas às outras, isso se chama teste de Coombs.
• Saliva e urina de cor marrom pela oxidação dacatecolamina à melanina: é importante
avisar o paciente que ele irá começar a eliminar uma urina mais escura (o que é normal da
levodopa), se não ele pode pensar que é sangue. Uma das coisas que a dopa vira é melanina,
além de virar dopamina, em outra via de síntese pela dopacroma ela vira melanina. Tanto a
melanina branca como a escura. Então essa melanina escura pode dar cor amarronzada à urina.
• Alucinações visuais e auditivas e movimentos involuntários anormais (discinesia): A
dopamina quando aumenta, ela não aumenta só na via nigroestriatal, as outras regiões que
também usam dopamina também vão aumentar, então o indivíduo pode começar a desenvolver
esquizofrenia, alucinações…
• Alterações do humor;
• Depressão;
• Psicose;
• Ansiedade;

Tudo porque a dopamina vai começar a aumentar em todas as regiões, não tem uma memória
molecular suficiente para a levodopa chegar só na região nigra, esse é o grande problema.

Os psicotrópicos de uma forma geral tendem a alterar o sistema de (on/off) filtro do paciente;

Não se pode associar levodopa com:

- Neurolépticos: São os anti-psicóticos; Em sua maioria, eles são antagonistas dos receptores
de D1 D2 de dopamina. Se o receptor que precisa ser sensibilizado para a pessoa não ter
parkinson são exatamente D1 e D2, como seria possível juntar o levodopa com o antagonista
desses receptores? Um iria bloquear o efeito do outro, então por isso não se pode associar
neuroléptico com levodopa.

Paciente psicótico não deve tomar, paciente com glaucoma (pressão intraocular elevada); E
pacientes cardíacos, porque a dopamina acelera o coração. Ela também se liga no receptor β1
adrenérgico. ( Lembrar: O receptor adrenérgico do coração é o β1; do pulmão β2).

Pergunta: No caso de um paciente hipertenso que tenha que tenha o parkinson não pode usar
a…
R: Ele tem que usar outra estratégia. Ou ele usa agonista (não é a dopamina) ou liprodanol(???
não entendi). Deve-se evitar o levodopa, porque o problema é a dopamina.

Interação:
Inibidores da MAO que podem aumentar demais a quantidade de dopamina e começar a ser
tóxica no paciente;
A piridoxina é uma vitamina B6, derivado da piridoxal-fosfato, pode fazer na verdade um
aumento do metabolismo hepático da levodopa e aí ele vai acelerar a produção de dopamina
periférica, não é o que queremos. Ela precisa ser transformada no SNC.

Há pessoas que fazem suplementação vitamínica sem necessidade, a pessoa vê nos comerciais
a Cláudia Raia dizendo que deve-se tomar cálcio depois dos 40/50 anos e acaba comprando o
cálcio. Contudo, existem pessoas que não tem necessidade nenhuma de cálcio. É a mesma coisa
com as vitaminas, a pessoa não tem problema de vitaminas e toma. Então tudo que é demais,
sobra e começa a fazer mal.

O levodopa administrado sozinho vai ser muito mais metabolizado no intestino do que chegar
até o SNC, e se ele se encontrar com a COMT a situação se complica mais ainda.

Revisão
➔ Qual o nome do fármaco que é utilizado como precursor no tratamento de primeira
escolha?
Levodopa. Mas, ele é metabolizado na periferia - a mesma enzima (dopa descarboxilase) que
existe dentro do neurônio também está expressa no intestino - então quando se usa o levodopa
sozinho, ele pode ser metabolizado no intestino, pelas enzimas periféricas, e não chega em
concentrações necessárias ao sistema nervoso central.

➔ O que a gente faz para que essa substância chegue intacta ao cérebro?
Associa a um inibidor da dopa descarboxilase periférica: Carbidopa ou benserazida que vão
trabalhar especificamente nos tecidos periféricos, aumentando com isso a quantidade de
levodopa que consegue chegar ao sistema nervoso central. Sendo que, mesmo depois de
atravessar a barreira hematoencefálica e alcançar o sistema nervoso central, ela pode se deparar
com a segunda enzima de degradação dessa substância que é a COMT (enzima presente na
fenda sináptica) e se ela sofrer essa degradação, é transformada em um intermediário
metabólico chamado 3-O-metildopa e este não pode virar dopamina, então também perde-se
biodisponibilidade da levodopa no tratamento de Parkinson. Por isso, além de associar o
inibidor da dopa descarboxilase periférica, utiliza-se a entacapona como inibidor da COMT -
Tratamento de primeira linha para Parkinson “Tríade de primeira escolha”.
*Lembrar da preferência pela entacapona por conta da necrose hepática pelo uso da tolcapona.

➔ Pode fazer o tratamento com a levodopa sozinha?

Geralmente não, porque senão a biodisponibilidade dela central é muito baixa. --- Prolopa
(carbidopa ou benserazida + levodopa) e dependendo da intensidade do sintoma do paciente,
têm que fazer: levodopa + inibidor de dopa descarboxilase + inibidor da COMT.
Essas substâncias, como são transformadas em dopamina, o que acontece muitas vezes é uma
oscilação muito grande nas concentrações de dopamina neste paciente e tem paciente que não
suporta essas oscilações (intolerantes). Nesse caso, pode ser usado como substituto os
inibidores da MAO-B.
OBS: MAO-A: Periferia; MAO-B: Neuronal.

O que essa enzima vai fazer? Tanto a COMT consegue metabolizar essas substâncias na fenda
sináptica quanto a MAO dentro do neurônio (a MAO é uma enzima mitocondrial que vai
funcionar numa forma de degradar as catecolaminas - dopamina, noradrenalina e adrenalina).

★ Quando se usa selegilina ou rasagilina, inibe-se a MAO-B, que é uma das enzimas
capazes de degradar a dopamina e quando inibida, aumenta-se o tempo de meia-vida da
dopamina para o paciente.

➔ Quem não pode utilizar essas substâncias? Hipertensos, porque elas são
transformadas, no metabolismo hepático, em derivados de anfetamina que pode
aumentar a pressão arterial, aumentar a frequência cardíaca, pode ser tóxico para
o paciente.

Preferencialmente, entre selegilina e rasagilina, rasagilina! Porque ela é 5x mais potente e não
é tão biotransformada em derivados de anfetamina como a selegilina.
Mas sempre que estamos falando de substâncias mais evoluídas, menos tóxicas, estamos
falando também de substâncias mais caras. Por ser muito mais cara, o paciente acaba optando
pela selegilina, além desta existir em forma de adesivo transdérmico, que facilita muito a
administração do medicamento (mas em adesivo o preço é maior).
Outra opção para
pacientes hipertensos,
intolerantes as reações
adversas dos
inibidores da MAO e
às flutuações dos
níveis de dopamina, é
a “dopamina pronta”
(= agonistas do
receptor
dopaminérgico). Esses agonistas (da imagem) são agonistas diretos dos receptores D1 e D2
dopaminérgicos, que são os receptores que vão funcionar no controle da doença de Parkinson.
Quando o médico prescreve uma dessas substâncias, as flutuações plasmáticas de dopamina
são menores porque não depende do neurônio captar o precursor e transformar no
neurotransmissor, pois já vem “pronto” na forma do agonista. Porém, não pode ser utilizado
em uma dose muito elevada devido a seletividade, pois quando se aumenta a dose, perde-se a
seletividade e pode ter mais efeito colateral do que terapêutico.
Obs: Especificidade = só irá atuar no alvo específico independente da dose. Seletividade = se
aumenta a dose, perde a seletividade.

● Esses agonistas são divididos em: Derivados do ergot e não derivados do ergot:
Ergot é um fungo chamado Claviceps purpurea que contamina cereais em geral, que acaba
levando a contaminação do indivíduo que o consumir. A partir do Ergot, extraíram a molécula
do ácido lisérgico, que é o LSD, e a partir dele fizeram uma família de substâncias com
finalidade cardiovascular.
Bromocriptina = “Criptus”significa fogo. Essa substância não pode ser utilizada por
hipertensos porque esse “fogo” significa função cardíaca elevada. Então, a bromocriptina
aumenta o funcionamento do coração, acelera o coração e aumenta a pressão arterial. Por isso,
bromocriptina é um dos menos utilizados por conta desse problema da pressão arterial e ainda
há indivíduos que sofrem alucinações.
“O mais utilizado na verdade não é nenhum desses aqui, é o mais novo que é a cabergolina.
Tanto que tem uma história, agora nessa epidemia que teve de Zika, Chikungunya, que as
pessoas ficaram com muitas sequelas, problemas articulares… então muitos reumatologistas
começaram a prescrever medicamentos que diminuem a dopamina, aí teve muita gente, muitas
pessoas desenvolvendo hiperprolactinemia. Pq? Porque quando você diminui a dopamina, isso
faz liberação prolactina. A dopamina vai diminuir para permitir a liberação de prolactina, por
isso a mulher grávida deve ser acompanhada no pré-natal e se tiver algum histórico familiar ou
algum evento predisponente ela deve ser acompanhada mais de perto ainda (depressão pós-
parto).
E na Chikungunya, o medicamento que era para a articulação, ele diminuía a dopamina. Então
muitos indivíduos, principalmente as mulheres, tiveram problemas seríssimos de retenção de
líquido, infertilidade, alteração humoral por conta da prolactina aumentada. Então, muita
cabergolina foi tomada para regularizar a prolactina e a mulher começar a voltar ao seu estado
normal. Pq? Como eles são agonistas dopaminérgicos, eles seguram a prolactina lá na via __?__
e aqui no Parkinson vão funcionar no sentido de imitar a dopamina que está sendo perdida pelo
paciente.”

A cabergolina tem um tempo de meia-vida excelente, então só se toma 1 vez por semana e esse
dia não pode ser alterado, mas a hora já não tem tanto problema. Geralmente, esses agonistas,
por terem essa vantagem, são preferidos por pacientes mais avançados.
OBS: mais avançado não é terminal! É uma fase inicial, porém, mais avançada.

★ Se o indivíduo na fase inicial não foi tratado por levodopa, ou seja, o médico tentou
tratá-lo com a primeira escolha, porém, não funcionou, então NÃO vai adiantar trocar
pelo agonista porque se deu o precursor e não houve resposta, então não haverá resposta
pelo agonista também. Então se o paciente for insensível ao precursor, tenta-se os
inibidores da MAO --- Fase mais inicial.
★ A apomorfina pode ser utilizada na forma de injetável, então ela aumenta a
concentração na fase mais avançada e melhora mais rapidamente o paciente. O
 problema é que essa apomorfina sendo injetável, a concentração dela pode ser muito
alta, superando a janela terapêutica e causando efeitos colaterais no paciente.
★ O preferido de todos eles é a cabergolina. É o mais seguro de todos.

Explicação gráfico: Diagnosticou a doença no

tempo 0 e está acompanhando na abscissa os
meses desde que o paciente começou o seu
tratamento e na coordenada está medindo a
alteração na pontuação da inco do parkinson
(uma graduação para saber em que momento o
paciente está na doença- exemplo do teste- exame
em que o paciente tem que sentar na na cadeira e
andar de uma cadeira para outra sem cair da
cadeira e sem alterar a marcha).
● Assim que o paciente é diagnosticado o
sintoma melhora, começa o tratamento
dele e o estado/pontuação/inco melhora.
Só que com o avanço da doença, depois
de, geralmente, 3 a 4 anos, se começa a
perceber que o tratamento está sendo
perdido, a eficácia do tratamento está
sendo perdida, “Por que disso?” Ao longo da doença, como ela é neurodegenerativa,
portanto ela não tem cura, o paciente está perdendo neurônio, e chega-se a um
determinado momento em que precisa de neurônio vivo para poder captar o precursor,
Levodopa, e assim, fazer dopamina, o paciente não precisa da dopa e sim da dopamina,
então é necessário “pegar” a levodopa e convertê-la em dopamina, se não há neurônio,
não tem como fazer essa conversão, logo a Levodopa começa a não ter mais efeito,
por isso que o tratamento vai perdendo eficácia e tem que trocar a estratégia
medicamentosa. Observação: “Por que o agonista também perde efeito?” O Agonista
imita o ligante natural, complementa a ação do ligante natural, então se tem pouca
dopamina, se dá um agonista dopaminérgico para completar a ação da dopamina. Só
que se essa dopamina ficar baixa demais, logo a dose do agonista precisa ser alta demais
para completar essa ação e essa dose elevada dada nos estágios mais avançados pode
começar a ter mais efeito colateral do que terapêutico, então a principal coisa que
acontecerá aqui é o paciente não tomar a medicação, porque ele percebe que toda vez
que toma a medicação (que está com uma dose muito alta) começa a ter discinesia
tardia, sintomas de enclausuramento e embotamento afetivo, por causa da via
mesocortical, e como aumenta a dose perde-se seletividade. Quando isso acontece ou
quando o paciente é resistente aos tratamentos iniciais, se começa um tratamento
 adjuvante ou auxiliares, que são baseados no Glutamato e na Acetilcolina.
Geralmente, quando passa para a Amantadina:
❖ antagonista do receptor de glutamato, seu principal mecanismo é antagonizar o
receptor NMDA, que é o receptor para o glutamato, então como os pacientes com
Parkinson possuem um excesso do glutamato, sendo neurotóxico para eles, então para
ajudar esse paciente usa-se um antagonista de glutamato, que vai diminuir as ações
tóxicas do glutamato. Geralmente, essa medicação é adjuvante, ou seja, é usada de
maneira associada, porque ela vai trabalhar
só protegendo só dos efeitos do glutamato,
mas ela não vai trazer um alívio total pro
paciente, então, geralmente, quando entra
com Amantadina, ela é associada com um
antimuscarínico, para fazer uma melhora
nos sintomas do paciente, principalmente no
estágio mais avançado da doença, quando
não puder mais utilizar os outros métodos já
falados.
❖ A Amantadina em doses elevadas pode
começar também a se tornar tóxica.
❖ Essa substância também pode ser um grande
problema nos idosos, porque pode causar a
Hipotensão ortostática (sentir tontura ao se
levantar rapidamente), e esse evento em
idosos é perigoso porque pode ocasionar
queda com fratura.
❖ Retenção urinária, edema periférico e xerostomia (boca seca) são efeitos
antimuscarínicos que pode ocorrer. (Até porque junto com a inibição do receptor
NMDA, ele também tem o efeito de bloquear o efeito do receptor colinérgico, então
esse bloqueio colinérgico que vai originar
aqueles 5 efeitos discutidos do
parassimpático- quando antagoniza
parassimpático se tem: boca seca, midríase,
constipação, retenção urinária e sudorese.
❖ O efeito é muito menor do que o
Levodopa, por isso que é necessário fazer
associações, porque sozinha não será
muito eficaz e, em contrapartida, costuma
ter um pouco menos de efeitos adversos.
(menos eficaz = ↓ eficácia = ↓ efeitos
adversos).

Antimuscarínicos: Biperideno, Benzatropina,

Triexifenidil.
↪ Essas substâncias irão funcionar do mesmo jeito como se fosse um antimuscarínico
Atropina- Atropina e Escopolamina utilizadas como tratamento periférico- esses
antimuscarínicos centrais são bem parecidos com esses periféricos, sendo que eles são mais
apolares, para que eles consigam atravessar a barreira hematoencefálica. Então se o periférico
é Atropina (amônio quaternário), a Benzatropina substitui nitrogênio pelo anel benzênico,
conseguindo assim atravessar a barreira hematoencefálica.
↪ Relembrando: A Acetilcolina lidera/estimula a liberação do primeiro GABA e mexia no
circuito todo aumentando o glutamato, então, um indivíduo num estágio mais avançado está
perdendo neurônio dopaminérgico progressivamente, está diminuindo a dopamina, então
depois que não se consegue mais mexer com esse eixo, tem que passar para o neurônio
subsequente, então uma alternativa é antagonizar este efeito colinérgico do segundo neurônio
sob o terceiro (“então lembre: ele já está perdendo esse neurônio dopaminérgico, então a
liberação de acetilcolina está muito elevada e a dopamina irriga a acetilcolina, mas como está
perdendo dopamina a acetilcolina está sendo mais liberada, e aí você trabalha antagonizando
os efeitos colinérgicos sob o terceiro neurônio, com essas substâncias antimuscarínicas).
↪Essas substâncias precisam ser associadas porque os efeitos são fracos.
↪Efeitos adversos: Boca seca, constipação, taquicardia (pode ocasionar arritmia severa, que
leva, portanto, a desmaio, tontura e etc), midríase e sudorese.
Transplante: Transplantar neurônios dopaminérgicos de indivíduos saudáveis para pacientes
com Parkinson, isso ainda está em fase de teste; chip implantado no cérebro com um controle
na mão para controlar os sintomas, principalmente na fase inicial da doença.

Bia - (35,45 - 53,45)

Quadro para facilitar a nossa vida:

Opções de primeira escolha:

- Levodopa: tomar cuidado, no quadro só aparece ela, mas não usa-se ela sozinha (ela é
usada em associação com aqueles outros fármacos dependendo da intensidade da
doença).
 - Agonistas dopaminérgicos
- Inibidores da MAO
Essas três opções podem ser intercambiáveis dependendo do paciente. Uma substitui a outra e
tem os motivos para fazer essas substituições.
Ou então, na fase mais avançada, estará só com o controle dos sintomas, para melhorar
a qualidade de vida dos pacientes (anticolinérgicos e a amantadina como antagonista do
NMDA). Beta bloqueadores entra no controle dos sintomas pois diminui o tremor.
- Relembrando: Propranolol é um beta bloqueador que se for utilizado em provas de tiro
é considerado doping, pois ele tira o tremor involuntário e consequentemente melhora
a mira.
- obs: Beta bloqueador mexe com o coração.
- O Propranolol liga tanto no coração como no pulmão, trata de problemas cardíacos
(hipertensão, insuficiência), mas ao mesmo tempo causa asma (paciente asmático é
contra indicado o uso de propranolol). Seletividade depende da dose, se aumentar, perde
(atenolol, metoprolol, indolol(?) são beta 1 seletivos, só ligam no coração - em doses
baixas - se aumenta a dose, perde a seletividade. Então asmáticos não podem tomar).

Doença de Alzheimer
A pessoa perde memória recente.
● Dica que ele dá para os alunos todo período e é ignorado: Não adianta estudar no dia
do teste, prova ou seminário, o que registra a nossa informação é a acetilcolina. Então
você aprende, mas não apreende; logo, não adianta, não registra. Se no caminho da
informação der um pico de adrenalina, apaga o que estava caminhando para ser
registrado.
Por isso que pacientes com essa doença não lembram o que acabou de almoçar, mas
lembra do nome da tataravó que conheceu com 3 anos de idade. Como a informação do nome
já foi registrada ele consegue lembrar. Agora o que ele precisa guardar daqui pra frente não
consegue mais registrar. Por que? Os neurônios responsáveis por registrar a memória recente,
que está presente nos núcleos de meynert na região do córtex cerebral, estão sendo perdidos.
Observação: As vezes esquece nomes de filhos e netos porque é mais recente, de acordo com
avanço da doença ela começa a desorientar. O paciente começa a trocar nomes dos familiares,
por exemplo. Geralmente tem uma pessoa da família que ele não esquece.
A proteína afetada no Parkinson é a alfa sinucleína (que sofria mutação, perdia a estrutura
nativa, agregava e causava a morte do neurônio). No alzheimer já temos um estudo muito mais
profundo desses eventos, já sabem inclusive que temos a proteína chamada APP, que é
proteína precursora amiloidogênica, tanto que a placa que é responsável pela doença chama-
se beta amiloide. É um agregado formado por essa proteína. Essa proteína pode ser processada
pelos nossos neurônios, desses do núcleo de meynert que são colinérgicos, por três enzimas
diferentes que são chamadas de secretases (secretam). Essas 3 trabalham na APP em locais
diferentes. Quando ela está normal, ela é uma proteína sem mutação/alteração nenhuma, ela
vai ser preferencialmente processada pela � secretase (quando ela for processada por ela, quem
vai sobrar é a APP solúvel, que é uma proteína que depois de ser processada vai ser exportada
da célula). Isso é importante porque ela é um fator de crescimento do neurônio, um fator anti
apoptótico para o neurônio do núcleo de meynert, ela é fundamental para a fisiologia desse
neurônio; Quando essa APP se
torna mutada, ao invés de ser
preferencialmente processada
pela �, agora é
preferencialmente processada
pela � e Ɣ secretases. Qual
problema disso? elas vão gerar
proteínas chamadas de A�40 e
A�42 que são proteínas com
propriedades agregantes. Quando
elas começam a grudar umas nas
outras formam aqueles agregados
que começam a causar o que
chamamos de placa � amilóide e
é esse agregado que, não se sabe
exatamente como, causa a
neurotoxicidade. (aí entra aquela questão da ativação das caspases)
Obs interessante: Diabetes tem relação quase que comprovada com alzheimer. Uma das coisas
que pode causar uma mutação nessa proteína é o nível elevado de glicose plasmática.

Tratamento do mal de alzheimer é a mesma coisa, até o momento não tem cura, logo, tudo que
irá fazer é uma medida paliativa, uma forma de melhorar a qualidade de vida do nosso paciente.
A pessoa está perdendo neurônio colinérgico, então teremos que dar para ela acetilcolina.
Sendo que, se dermos acetilcolina ela não consegue chegar ao cérebro por conta de ser um
amônio quaternário, se der por via periférica ela não consegue atravessar a barreira
hematoencefálica. Então o artifício que nós temos é utilizarmos os anticolinesterásicos.
Relembrando: Anticolinesterásicos inibem a acetilcolinesterase que é a enzima que degrada a
acetilcolina.
Logo, quando entramos
com o anticolinesterásico
fazemos com que a
acetilcolina que já existe
dure mais. Não aumenta a
produção nem a
quantidade, apenas o
tempo de meia vida da
acetilcolina que já existe.
Lidam apenas com o que
o paciente já produz, que
é pouco, mas o
medicamento faz com
que dure um pouco mais.
Temos principalmente
quatro representantes: Donepezila, galantamina, rivastigmina e tacrina. Dessas substâncias,
uma das mais utilizadas é a donepezila.
Nós temos uma família de proteínas chamada citocromo p450 (CYP450), ela é
importantíssima em relação a metabolismo de xenobióticos (dentre eles os fármacos), o grande
problema é que a rivastigmina não tem interação com o CYP450, as outras… tacrina tem o
mesmo problema da tolcapona pode matar o paciente com --- (praticamente não são utilizadas),
a galantamina é o único que trabalha de maneira competitiva (o inibidor competitivo trabalha
de maneira reversível, então você liga o inibidor ou o ligante e se você aumenta a quantidade
do ligante o inibidor perde o efeito).
Vamos raciocinar: Comparando a galantamina que é competitiva e as demais que são não
competitivas. Comparando um paciente no início da doença e o paciente com o estágio mais
avançado. Como é feito o protocolo do tratamento? Começo com o competitivo e conforme a
doença avança troco pra não competitivo ou começo com o não competitivo e conforme avança
a doença troca para o competitivo?

Nós temos dois tipos de substâncias anticolinesterásica, uma que trabalha de maneira
competitiva e que portanto essa inibição ela é revertida quando se aumenta a quantidade do
ligante natural e tres que trabalha de maneira não competitiva, ou seja, não são revertidas com
a concentração do ligante. Pensa na doença em que o paciente está perdendo neurônios
colinérgico, qual o protocolo será realizado: começo com o tratamento dele, diagnóstico,
começa com um competitivo e troca por um não competitivo ou começa com um não
competitivo e quando avança troco por competitivo?? R: O tratamento começa com um não
competitivo. PQ? No início do tratamento, o paciente já está com a doença, mas
comparativamente o início da doença e o avanço, temos mais ACh no início. Então no
início, se eu usar um inibidor competitivo, pode ser que eu não tenha efeito nenhum, pois
é provável que essa ACh desloque o inibidor, não tendo ação nenhuma. Então começa pelo
não competitivo, que geralmente é a rivastigmina (?), e como o paciente vai avançando na
doença a ACh dele natural vai diminuindo e aí posso trocar pelo competitivo, gerando menos
efeito colateral e se é competitivo ela vai depender dos níveis da ACh. Quando se tiver ACh
um pouco maior, ele diminui o efeito do inibidor (não tem tanto efeito colateral), quando a
ACh diminui demais ele ganha o efeito do inibidor e aumenta a duração da ACh.

Os dois mais usados são: ↪Rivastigmina (não competitiva) : no início de tratamento que era
não competitivo e outra questão é não ter interação grande com a CYP 450. (importante pois
a CYP 450, essas enzimas geram muitas interações medicamentosas, basta que a pessoa
comece a tomar mais medicação e ela pode começar a ter interação medicamentosa ).
↪Tacrina (competitiva)
↪Galantamina (competitivo)
Pq a rivastigmina é preferencial? - Por não ter interação considerável com a CYP 450.
Qual a importância disso? Hoje em dia podemos ter essa doença acometendo gente bem jovens,
e o grande problema é que quanto mais jovem mais grave é a doença. É uma doença que
começou a ter _?_ quando você começa a ter aumento da perspectiva de vida, ela geralmente
acomete nos idosos, tendo algumas exceções.

→Em função de preço, a donepezila é usada no lugar da rivastigmina. Elas são substitutas
uma das outras.

Vamos comparar o início da doença com uma fase mais avançada: Se você verifica os níveis
de ACh no paciente, no estado inicial ela tá um pouco mais alta e conforme vai avançando ela
vai diminuindo. Se o inibidor é competitivo, ele depende da concentração do ligante natural
(ACh), entao se voce dar um inibidor competitivo num momento que a ACh está mais alta, ela
pode impedir a ação do inibidor porque é competição. Quem vai ganhar a competição é ela,
entao nao tera efeito nenhum no medicamento. Num estado mais avançado, como ela está mais
baixa é de _?_ ela competir com o inibidor então se ganha o efeito do medicamento.

Aqui tem as moléculas que falei pra vocês...

A ACh ela é carregada, é um amônio quaternário, então se você da ACh pela via periférica,
não irá conseguir chegar até o sistema nervoso central pois nao vai atravessar a barreira
hematoencefálica por isso opta por substância que vão conseguir passar pela barreira
hematoencefálica e quando chegarem lá no sistema nervoso central eles inibem a degradação
da ACh , então eles _?_ a ACh do paciente.

Quando falamos de inibição, não falamos em zerar não. Inibir é diminuir. Então eu to
inibindo a acetilcolinesterase, eu tô diminuindo a atividade dela. Isso é importante porque no
próximo slide a gente começa a falar de memantinas e fenciclidinas(?) que são outras formas
de tratar a doença de alzheimer. Tem uma diferença entre as duas que é em com relação a essa
questão. Uma inibe e a outra bloqueia.

❖ Efeitos colaterais dos anticolinesterásico:

● Bradicardia
● Diarreia
● Náusea
● Tremores
● Anorexia
● Mialgia (dor muscular)

➢ Pq a dor muscular aumenta com os anticolinesterásico? Lembra do receptor nicotínico,

a ACh ela tem dois tipos de receptores: os nicotínicos e os muscarínicos. Os nicotínicos
estão presentes principalmente nas junções neuromuscular e nos gânglios. Então
quando se usa um anticolinesterásico você tem o aumento da ACh normal do paciente
e portanto ela pode ligar no muscarínico ou nicotínico, inclusive era isso lá no
parassimpático que usamos para discriminar se era agonista direto ou indireto.
 - São dois receptores colinérgicos, muscarínicos e nicotínicos, quando se fala em um
agonista direto muscarínico ele vai causar os efeitos muscarínicos, agora como eles são
anticolinesterásico, portanto eles aumentam a quantidade da própria ACh do paciente
e eles podem se ligar tanto aos muscarínicos como os nicotínicos. Quando se tem o
efeito muscular, isso diagnóstica que a substância que tá causando problema é os
colinesterásico. Se nao tiver problema muscular isso é agonista muscarínico direto.

- Como eu falei pra vocês, memantina e fenciclidina, esse paciente da mesma maneira
que o paciente de parkinson ele nao tem excesso de glutamato?. Então uma outra forma
de tratá-lo é diminuir as ações citotóxicas do glutamato. A memantina é a mais utilizada
delas, por conta de preço e da segurança. Porque a memantina é um antagonista parcial
do receptor, mas a fenciclidina ela bloqueia completamente.
- Esses receptores de NMDA, são receptores ionotrópicos, então o glutamato se liga ao
receptor fora da célula e isso abre canal iônico e esse receptor pode ter vários tipos de
íons para carrear se ele for NMDA ou AMPA. Eles abrem canais iônicos e esses íons
começa a atravessar a membrana plasmática.

Quando se fala de memantina, ela causa o antagonismo do receptor b-glutamato(?) (sítio que
liga glutamato) e a fenciclidina ela bloqueia tanto o sítio de glutamato como os canais iônicos.
E aí passamos de uma situação de super estimulação do glutamato para zero de glutamato e
isso não é uma coisa interessante pq o glutamato é tóxico em altas concentrações mas ele é
necessário para poder controlar o movimento do paciente. Então quando se usa a fenciclidina
tem que ser um estágio extremamente avançado onde o paciente não tem mais o que fazer.
- A memantina diminui a perda da velocidade de memória por esta protegendo a vida
dos neurônios que ainda existem no paciente. Não existe cura, mas tem o retardo da
morte neuronal o que acontece é que o neurônio que ainda está vivo acaba diminuindo
seus níveis de cálcio então diminui a chance de morte dele.
O glutamato sozinho não tem um efeito interessante, geralmente se associa a glutamina com a
rivastigmina ou donepezila.
Aqui temos o tratamento com um medicamento novo, o Axura, que a gente vai trabalhar
protegendo o excesso de glutamato. Aqui é uma situação normal, fisiológica, e quando começa
a ter uma superestimulação de glutamato isso começa a perder sustentação neuronal, pq ele nao
esta matando neurônio? Se está matando neurônio, está perdendo sinal colinérgico e aí você
tem aqui uma resposta colinérgica diminuída. Quando trata com o Axura que é a memantina,
aí você recuperar a sinalização da ACh. Isso aqui é um esquema de uma indústria , acontece
que o paciente não vai voltar com o sinal dele com se nada tivesse acontecido no cérebro dele.
Mas vai tendo uma melhora sintomática do paciente pela ACh.

Lembra que falei pra vocês que só recentemente o pessoal tá tentando buscar uma forma de
inibir a coloração da �-40 e �-42? Primeiro foi pra clínica melhorar a vida do paciente e agora
eles começaram a tentar vê uma forma de frear a doença. O que o pessoal tá conseguindo fazer
é o tratamento com anticorpos contra a �-40 e �-42 e isso diminui tanto a formação da placa
beta amiloide, aqui é a situação de controle situação salina(?) de 0.32% com o tratamento de
anticorpo vai para 0.02 isso com 15 meses de tratamento e com 18 cai de 0.49 pra 0.22,
aproximadamente cai para 50% de perda da placa beta amiloide.

(1h12) Jess
(Aqui é o mesmo resultado na forma de gráfico. Salina com o anticorpo praticamente zera a
produção da placa beta-amiloide. Isso não será barato, porque é um anticorpo, ou seja, é
proteína. Não será por via oral, vai ser pela via parenteral ou intra-nasal porque é proteína.)
Vale ressaltar também os antiinflamatórios que começaram a surgir e esse grupo está
mostrando que antiinflamatórios comuns como sulindac, ibuprofeno, indometacina…
conseguem diminuir a formação da placa beta-amiloide.
O interessante é: papel inflamatório, provavelmente essa inflamação está gerando mutação da
APP e por isso está gerando a doença. Então quando diminui a resposta inflamatória diminui a
mutação da APP e diminui a mutação da placa.
Resumo: Estamos conseguindo usar esses antiinflamatórios para diminuir a formação da
placa beta-amiloide.

ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA: Não tem cura, é uma doença

degenerativa.
Na esclerose lateral amiotrófica, o que vai acometer nesse momento é uma enzima chamada de
superóxido dismutase. Essa enzima destrói/dismuta o radical livre superóxido. O paciente
com esclerose lateral amiotrófica tem o problema na mutação da superóxido dismutase. Essa
enzima protege contra estresse oxidativo e ao perder essa enzima o paciente fica mais propenso
ao ataque oxidativo pelas espécies reativas de oxigênio: peróxido e superóxido.
De acordo com o neurônio que é atingido, o grande problema é que esse neurônio atrofia e
junto com ele leva o músculo onde ele tem a sua iniciação.
(Então eu tenho aqui a junção neuromuscular, e quando esse neurônio é oxidado pelos ataques
oxidativos que está sendo causado pela falta da superóxido dismutase, junto com a atrofia
neuronal vai o músculo, então o músculo vai encurtando/atrofiando. Por isso o nome dela é
amiotrófica, ou seja, atrofia muscular.)

Pergunta: Quando o neurônio atrofia ele faz o que com o músculo?

R: Ele leva junto o músculo, ele traz a atrofia também pro músculo. Então ele atrofia/diminui
junto com o músculo que ele está ligado.

Dependendo do local onde aconteceu esse ataque oxidativo e a morte neuronal, tem a
consequência da perda do movimento em um músculo que tá ligado com aquele neurônio.
Nesse sentido, o paciente perde capacidade de deglutição, de movimentação dos olhos, de
audição… Tudo dependendo da região que foi afetada. O músculo vai encurtando de tamanho
e isso vai enrijecendo a camada muscular.
Existem pacientes que tem a esclerose amiotrófica lateral generalizada, geralmente é um
estado mais avançado. Existe também a esclerose múltipla (da Cláudia Rodrigues - A diarista),
que é generalizada, com isso ela tem momentos em que está muito bem ou muito mal.

Pergunta: Essa esclerose (lateral amiotrófica) é diferente da esclerose múltipla?

R: É diferente. O nome “esclerose” significa degeneração. A lateral amiotrófica é porque,
geralmente, na maior parte das vezes ela acomete apenas um lado do paciente. Acontece no
neurônio mas atrofia o músculo. A esclerose múltipla geralmente vai direto no tecido, ela
degenera o tecido. Não é o neurônio que vai estar ligado no tecido.
É um processo dolorido pois o músculo está contraído o tempo todo e o paciente não consegue
ter o movimento normal.

Tratamento:
Existe um único tratamento disponível para melhorar o paciente. Ele é feito com uma
substância chamada de RILUZOL. O RILUZOL (lembrar do receptor NMDA do glutamato)
também trabalha bloqueando totalmente o receptor NMDA, tanto o sítio de glutamato como os
canais de iônicos de sódio e cálcio para tentar diminuir o processo de atrofia neuronal.

Resumo: Se diminuir a atrofia do neurônio também para de encurtar o músculo. A única

estratégia terapêutica para a esclerose lateral amiotrófica é o RILUZOL, que é o bloqueador
completo desse receptor NMDA e dos canais associados.

Eventualmente todas as pessoas vão morrer da doença. O que se pode fazer é diminuir a
velocidade de morte ou proteger os neurônios que ainda estão vivos.
O tratamento é caro, mas é dado pela UNIÃO. (Às vezes podem ficar sem enviar o
medicamento, comprometendo o tratamento dos menos favorecidos que acabam por ficar
paralisados em casa e sentindo dores).
 DOENÇA DE HUNTINGTON
A doença de Huntington é extremamente mal conhecida e quase ninguém estuda essa
doença. O indivíduo apresenta movimentos involuntários (que não são “tic nervoso”), como
por exemplo de arregalar os olhos e não consegue parar.
Tem um movimento chamado de estereotipado que é repetitivo e percebe-se que é uma questão
muscular de fato; o músculo está involuntariamente sendo contraído e relaxado. Então a pessoa
começa a ter movimentos involuntários desse tipo com os olhos, com a boca, ouvido… tem
vários tipos de condição.

O pesquisador Huntington só estudava essa doença quando seus portadores morriam.

Quem morresse dessa doença, morria em opistótono que é uma condição em que todos os
músculos se contraem ao mesmo tempo (o indivíduo enverga para trás), levando alguns
pacientes a quebrar. Quando não quebra é necessário quebrar, pois eles não entram em funerária
nenhuma. Há também os risos sardônicos, onde a pessoa morre com um “sorriso” em
decorrência do esticamento dos músculos.
Não há cura para essa doença, pois ela é degenerativa - o paciente perde neurônios.
Ao estudar essa doença, o pesquisador Huntington separou os pacientes após a morte e pegava
os cérebros deles pra estudar.
Proteoma: você pega todas as proteínas de uma célula e verifica num gel / eletroforese
bidimensional. Então você tem todas as proteínas daquela célula expressas. A partir disso é
possível fazer um mapa proteômico, você faz uma condição “controle” e uma condição “caso”.
Nesse caso Huntington não tinha um “controle” e esse foi o problema. Ele pegava o cérebro,
fazia um homogenato do tecido cerebral e depois fazia o proteoma. Após isso, ele comparava
os pacientes que morriam com aquela doença com pacientes que morriam de qualquer outra
maneira.

Ele descobriu o seguinte:

 Todos os indivíduos que tinham morrido com o opistótono apresentavam uma proteína
específica (ele não sabia ainda qual era); tinha uma repetição chamada de CAG Repeat, que
são leucinas. Essas leucinas apresentavam + de 40 repetições em uma dada proteína. Ele via
uma banda de proteína diferente neles, pegou essa banda e foi ver quem era, para sequenciar a
proteína. Quando ele foi ver, não sabia quem era, mas achou essas repetições de leucina (ver
slide acima) + do que 40.

• Todos os indivíduos que morriam no opistótono tinham + de 40 leucinas dessa proteína.

• Os indivíduos que não morreram com opistótono tinham essa proteína com - de 35 leucinas.
• Em alguns indivíduos mistos, ele encontrou essa proteína com entre 35 e 40 leucinas.

Nesse contexto, a primeira publicação lançada por Huntington dizia que:

Se tiver menos de 35 leucinas, não tem a doença.
Se tiver mais de 40 leucinas, tem a doença.
Se tiver entre 35 e 40 leucinas, não sei.
O que ele encontrou:
Essa proteína não era conhecida no genoma, ele não sabia que proteína era essa, como
foi ele quem a estudou, ela foi chamada de Huntingtina. E essa huntingtina o que vai
acontecer: tem essa questão das repetições e ela é uma doença herdada, ela é geneticamente
relacionada. Inclusive você tem agora como mapear exatamente qual a probabilidade que tem
de uma prole vir a ter a doença, porque ela é recessiva. Dois indivíduos heterozigotos podem
originar um indivíduo com a doença de Huntington. (Então você tem o portador quando ele é
heterozigoto e tem o paciente doente quando ele é homozigoto recessivo).

O que você apresenta:

Você tem a interação da proteína com as caspases; (Não se sabe ainda como acontece.
Sabe-se que mata o neurônio, sabe-se que tem interação com apoptose mas não se sabe ainda
o link entre essas duas coisas. O que se tem evidência é: Huntingtina + do que 40 repetições de
leucina (não se sabe ainda qual a relação disso), pode ser uma questão de mutação. Esse
aumento da quantidade desse aminoácido pode fazer com que tenha mais suscetibilidade a
mutação, não se sabe, mas tem essa evidência.
Além disso ele também encontrou o seguinte: a dopamina levemente aumentada e a quantidade
de GABA muita baixa.

Por que GABA?

Foi dito que o glutamato e o GABA se interconvertem um no outro. Quando você
aumenta muito o glutamato ele vira GABA, quando aumenta muito o GABA ele vira glutamato.
Nesse contexto, a enzima glutamato descarboxilase é a enzima que converte glutamato em
GABA. E aí os cérebros desses indivíduos, uns possuíam menor atividade glutamato
descarboxilase, outros cérebros apresentavam a dopamina um pouco aumentada. Na verdade
uma questão junta com a outra.
Se lembrarmos do circuito motor:

Dopamina ⇨Acetilcolina ⇨GABA1 ⇨GABA2 ⇨Glutamato

Então as coisas se comunicam e têm uma certa relação, mas o que ele chegou a conclusão
depois de muitos estudos é: A principal fonte da doença de Huntington é a falta de GABA.

Tratamentos disponíveis:
Existem dois que são o BACLOFEN ou CLORPROMAZINA, mas o que causa (geralmente)
melhores efeitos é o BACLOFEN, porque ele é como se fosse um GABA mimético (ele imita
as ações do GABA centrais). Então por essa razão a melhor eficiência do tratamento é com o
BACLOFEN.

 CLORPROMAZINA:
Já foi dito que a clorpromazina não pode ser administrada junto com o levodopa, porque a
clorpromazina é um antipsicótico, então ela é um antagonista do receptor dopaminérgico e aí
nos pacientes que tiverem a doença levando ao aumento da dopamina, ela tem efeito, porque
como ela é um antagonista do receptor de dopamina, ela diminui um pouco as ações dessa
dopamina levemente aumentada. Mas, o mais comum é o indivíduo ter baixo GABA, ele tem
menor atividade/expressão da glutamato descarboxilase.
Em resumo: O melhor tratamento para a doença de Huntington é o BACLOFEN, pois ele imita
as ações do GABA.

EFEITOS COLATERAIS:
Os principais efeitos são: sonolência e hipnose. A pessoa fica extremamente dormente para a
vida, mas pelo menos não tem os sintomas que costumam ser graves em que a pessoa tem esse
problema muscular. Costuma-se dizer que na Coréia de Huntington (esse outro nome acontece
porque os indivíduos mais propensos são os asiáticos), o que ocorre é o contrário do que
acontece com o Parkinson. No Parkinson a dopamina está diminuída, e no Huntington a
dopamina está aumentada.

Pergunta: O baclofen serve só para isso?

R: Não. Ele tem função antiinflamatória; função protetora de neurônios de uma forma geral…
Existe uma doença chamada de fibromialgia em que se usa baclofen e neuralgia do trigêmeo
também se usa baclofen para diminuir a produção de mediadores da dor, pois a pessoa sente
dor o tempo todo.