Osteoporose

A Osteoporose é uma doença muito comprometedora, porque os ossos começam a

ficarem mais frágeis e isso acontece devido a uma reabsorção de material mineral. Então, osso
tem formação de fibras (colágeno, elastina), muito tecido conjuntivo e o que dá, realmente, a
rigidez óssea, que é a matriz mineral, formada por um mineral de Hidroxiapatita ou Fosfato
básico de cálcio.
Quando falarmos de Absorver significa chegar ao sangue e Reabsorver significa retornar
ao sangue. Então, quando falamos que o Cálcio é reabsorvido do osso, é porque ele sai do osso
e vai para o sangue de novo (chega ao sangue através da absorção intestinal e do sangue será
depositado no osso; quando ele sai do osso e volta para o sangue, isso é chamado de
reabsorção).
Para que nós tenhamos a formação dos ossos, precisamos de dois tipos celulares
atuando em conjunto, os Osteoblastos e Osteoclastos.

● Osteoblastos: São células imaturas (“blastos”), células que precisam de algum tipo de
especializam ainda. Eles têm a função de se diferenciar, mais para frente, em osteócitos,
que são as células que mantém a integridade do osso, então quando o osso já está
calcificado/mineralizado, o
osteoblasto migra para dentro e se
diferencia em osteócito,
mantendo, portanto, o osso
maduro. Esse osteoblasto tem,
então, a função de depositar a
matriz mineral óssea, isso ele faz
em resposta a uma série de
estímulos:
❏ Glândula paratireóide-:
Muito importante na
regulação desse fenômeno
ósseo, porque da
paratireóide vão sair os
dois principais hormônios
que regulam essa
homeostasia de cálcio no
osso, o Paratormônio (PTH) e Calcitonina.
➢ Paratormônio- Osteoclasto: Quando o nosso cálcio plasmático cai, isso é um sinal direto
de liberação do Paratormônio, porque o Paratormônio vai direto no osso ativar a
produção dos osteoclasto, ativando a diferenciação dos precursores dos osteoclastos
em osteoclastos maduros, e esses osteoclastos maduros têm a função de degradação
(como se fossem macrófagos);
 ➢ Calcitonina- Osteoblasto: Os osteoblastos são ativados pela calcitonina, que ´é o
hormônio liberado quando o cálcio plasmático está elevado. Então, a partir do momento
em que o Cálcio é absorvido no intestino, ele entra na célula intestinal e se liga a uma
proteína ligadora de cálcio a Calbindina, e essa prende ele na célula até que seja,
realmente, absorvido/transportado para o sangue, porque se isso não acontecer (quando
a pessoa tem baixa produção dessa proteína ligadora) o cálcio entra o enterócito e volta,
é eliminado e volta.
Umas das ações o Calcitriol (Vitamina D ativa) é aumentar a expressão da
Calbindina, então, por isso, que ela propicia o aumento da absorção intestinal de cálcio.
Depois que o Cálcio sobe no plasma, ele na paratireóide sinaliza a liberação de
Calcitonina, e esse hormônio terá a função de estimular a diferenciação do precursor de
osteoblasto para osteoblasto maduro, para fazer a deposição da matriz mineral óssea.

❏ IGF-1: É outro estímulo que fará aumento da

produção de osso, porque tem a ação de fazer o
crescimento longitudinal, tanto frente a ação da
insulina quanto do hormônio do crescimento. Ele
tem a função de estimular os osteoblastos a fazer a
deposição da matriz mineral óssea. Quando se tem
um excesso de IGF-1 faz com que o osso se
solidifique demais e não se consegue mais fazer o crescimento longitudinal.

➔ “Por que precisa dos 2 (osteoblastos e osteoclastos)??” O osso, mesmo num indivíduo
normal, não é um material totalmente sólido, possui espaços aéreos entre as trabéculas
ósseas, que fornece elasticidade e resistência a tensão, então quando se tem uma
tensão exercida pelo material ósseo, ele não quebra com facilidade, porque essa pressão
se distende sob toda essa região que está, inclusive, vazia, e isso diminui a intensidade
dessa intensidade em uma única área.
Os osteoblastos vão depositando e se não tiver “alguém” que tire os
excessos/fazendo as aparas, esse osso não terá essa configuração de espaço vazio que é
necessário, e quem vai fazer isso é o Osteoclasto. Então por isso que
as duas células precisam trabalhar em conjunto.

● O que acontece para gerar a Osteoporose?

A osteoporose é quando o osso fica poroso, se ele está poroso é
porque mesmo no osso trabecular, ele não está, totalmente,
solidificado/mineralizado, ele está perdendo mais do que depositando, ficando
assim poroso. Esse osso poroso é mais facilmente rompido ou fissurado.
 ● Quais são as causas para que esse osso fique poroso?
Uma das principais causas, além das genéticas e de alguns
medicamentos, são os estrógenos de uma forma geral, que tem a função
de suprimir a atividade osteoclástica, e isso funciona tanto no fisiológico
como no medicamentoso. No caso das mulheres, quando entram na
menopausa que os níveis de estrógeno caem muito, esse eixo inibitório
sob o osteoclasto deixará de existir, tendo assim uma maior atividade
osteoclástica, causando assim a rebsorção óssea, sendo essa a
explicação do porquê que as mulheres na idade pós-menopausa são
indivíduos de altissimo risco para osteoporose. Então, a principal
etiologia da osteoporose é a mulher na menopausa ou pós-menopausa.
Os contraceptivos também possuem uma relação com a
osteoporose, porque eles desligam o eixo da mulher, mimetizam,
momentaneamente, uma ação de menopausa, pois diminui os níveis de
estrógeno. Os contraceptivos injetáveis geram um pico de
concentração plasmática, suprime mais ainda o eixo de produção dos estrógenos, tenho assim
uma maior incidência da ação osteoporótica.

Pergunta: “Mas não está sendo usado um estrógeno exógeno?” A função do estrógeno
exógeno é desligar o eixo para que não tenha produção do estrógeno endógeno, perifericamente
ele não tem ação nenhuma.

Pergunta: “Ingestão de Cálcio interfere na osteoporose?” Não são todos os indivíduos que
quando alcançam 45/50/60 anos que terão que tomar cálcio (TOMEM MUITO CUIDADO
COM ISSO!!!). Se a pessoa tem uma deficiência de cálcio, ela usará a suplementação adequada
para restabelecer os níveis de cálcio dela, mas isso não é uma regra geral. Muitas pessoas toma
Cálcio indevidamente e ela hipercalcemia será prejudicial, porque esse começa a se depositar
em locais que não são para se depositar.
Nem todas as pessoas que possuem osteoporose necessitarão tomar cálcio, o médico
necessita avaliar, porque chega um grau de osteoporose que a matriz protéica (colágeno e
elastina- dão sustentação, funcionam como um arcabouço) não existe mais, então vai tomar
suplementação de cálcio porém nada adiantará, primeiro precisa fazer um tratamento para repor
a matriz para depois ir “enchendo de concreto” que será a matriz mineral. Os medicamentos
chamados de Artrolive e Condrolivre, são glicosaminas e condroitinas, ou seja, esses 2
compostos são glicosaminoglicanos que são compostos de matriz extracelular, que farão esse
“arcabouço” e depois que o indivíduo repuser essa “fundação” que fará a suplementação de
cálcio, para fazer o mineral.
Diferente do Cálcio temos a Vitamina D. Já está comprovado que a Vitamina D não
tem função apenas sob Cálcio, ela tem capacidade de regular o estado de glicemia,
imunidade… Ela ajuda na absorção intestinal e também na diminuição da eliminação renal do
cálcio, porém tem esses outros papéis também em outros sintomas, principalmente no sistema
imunológico. Então é importante medir os níveis de vitamina D plasmático anualmente porque
ela regula uma série de coisas, até mesmo a resistência periférica a insulina.
 Existem nos osteoblastos uma enzima chamada pirofosfatase alcalina (PTEN), ela vai
permitir que os osteoblastos degradem o mineral ósseo, que é o pirofosfato de cálcio (hidrolisa
ele liberando cálcio e fosfato que serão lançados no sangue). Essa enzima é um dos principais
alvos no tratamento da osteoporose, pois ao inibi-la, mantém por mais tempo a matriz
íntegra.

➔ 2 estratégias anti-osteoporóticas:
- Diminuir a atividade osteoclástica (principal);
- Aumentar a atividade osteoblástica.

★ Bifosfonatos
Existe uma família de moléculas chamadas de bifosfonatos que têm essa características
e são anlálogas do pirofosfato, elas inibem por competição a atividade da PTEN óssea.
Com isso, diminuem a degradação da matriz mineral. Os bifosfonatos são o tratamento
de primeira escolha, pois atuam diretamente sobre a enzima que “come” o osso. São
moléculas com tempos de meia vida bem grandes, tanto que o alendronato de sódio, que é o de
menor tempo de meia vida, tem o tempo de meia vida de 7 dias. Alguns, como o ácido
zoledrônico, o paciente pode tomar um a cada 6 meses, pois ele é uma forma de depósito de
liberação prolongada. Isso tem dois problemas:
1. Farmacocinética muito complicada (não em relação a via de administração, ela é feita
por via oral): A pirofosfatase não existe só no osso, podem fazer o processo de
calcificação em qualquer lugar do nosso corpo que tenha essa enzima. Em função disso,
deve-se ter muita cautela e orientar o paciente TODAS AS VEZES que tem que ser
tomado em jejum (só pode ingerir qualquer tipo de alimento, NO MÍNIMO, 45
minutos depois), pois o mínimo de cálcio que tiver na alimentação ele gruda e vai
 embora, não vai ser absorvido. Durante esse momento não se recomenda que a
pessoa fique sentada ou deitada, tem que ficar em movimento para ajudar no
processo de circulação e acelerar o processo de absorsção do bifosfonato.
2. Como demora muito tempo para a pessoa precisar tomar novamente, ao mesmo
tempo que facilita, a pessoa que não tiver uma memória muito boa e/ou não estiver em
um estado completamente normal pode esquecer de tomar.

Outros exemplos: alendronato, risedronato, pamidronato, ácido zoledrônico ou

zoledronato (mais comuns).

Em função das cautelas ditas acima, precisamos ter outras alternativas. “Que
alternativas são essas?”:
- Moduladores seletivos do receptor de estrógeno: Deles o mais utilizado para o
tratamento da osteoporose é o raloxifeno (tamoxifeno tem alto risco de câncer no
endométrio). O raloxifeno tem uma atividade antagonística do estrógeno na mama e no
osso tem uma atividade de agonista ósseo. “Por que é um agonista ósseo?” Ele inibe a
atividade osteoclástica, inibindo ela acaba predominando a forma de deposição,
mantém a matriz óssea inalterada - diminui a degradação dela.

- Glicocorticódes: Eles são um problemas, pois vão depender da concentração que

tenha. Eles inibem os osteoclastos, diminuem no eixo do crescimento a produção do
hormônio do crescimento, então diminuem a produção de IGF e também dimiuem a
diferenciação para osteoblasto. Ou seja, causam um desequilíbrio ósseo total. “Agora
deu para entender o porquê do indivíduo com cushing ter osteoporose?” Devido ao
desequilíbrio ósseo, o indivíduo em momentos tem paratormônio e em outros
calcitonina, fica nesse desequilíbrio até que acaba predominando a forma de reabsorção.
Pois temos 2 mecanismos mecanismos inibidores da deposição e apenas 1 inibidor da
reabsorção, no saldo final irá levar a reabsorção óssea podendo causar a osteoporose.

- Calcitriol: A vitamina D ativa é a D3, essa forma não precisa nem se expor ao sol
(se o indivíduo não puder se expor ao sol, usa-se a calcitran D3 e não a D2, ou addera
d3).

- Citocinas: Possuem papel na ativação dos osteoclastos. Isso acontece pois eles são
macrófagos e respondem aos mesmos sinais deles (ex: fator estimulador de colônias
de granulócitos e macrófagos - M-CSF). São macrófagos ósseos que têm como função
de reabsorver a matriz mineral.

- Teriparatida: O raloxifeno, embora tenha um risco muito pequeno de causar o cêncer,

não é totalmente livre disso, em mulheres que tem um histórico familiar complicado,
com vários casos, precisa ter muito cuidado em relação a ele. Por isso necessita-se de
outras alternativas. Começaremos agora com os tratamentos para osteoporose
refratária (que não foi tratada de maneira comum), são tratamentos com hormônios,
muito caros, a via de administração não é mais oral (por serem peptídicos precisa de
 uma administração parenteral, subcutânea). A teriparatida é um paratormônio
recombinante, quando se faz uma administração intermitente dela, ela desliga na
paratireoide a liberação do paratormônio. É como se ela funcionasse naquele eixo de
retroalimentação e como ela está em alta concentração suprime a paratireóide que não
consegue mais liberar o paratormônio.
Como temos um equilíbrio paratormônio-calcitonina, se “desliga” um pouco o
paratormônio, fica preponderante a calcitonina (que como vimos anteriormente
estimula o processo de diferenciação para osteoblasto provocando a formação da matriz
mineral óssea).

Resumindo: Podemos tanto desligar o que “come” o osso (inibir o osteoclasto), como
podemos ligar aquele que deposita mais ainda (ativar os osteoblastos). Pode ter uma situação
onde se consiga fazer as duas coisas ao mesmo tempo. São ações independentes/separadas, mas
que se complementam.

Nessa imagem podemos observar o osteoblasto. Essa OPG é chamada de

osteoprotegerina (essa molécula tem uma função importante, ela é um marcador da
célula que é uma precursora dos osteoclastos), enquanto ela está livre/solúvel é
osteoprotegerina, ela se liga no precursor se osteoclastos.
Os osteoblastos produzem uma proteína na superfície chamada de RANKL
(RANK ligante) e essa proteína do precursor do osteoblasto é chamada de RANK
(receptor). A partir do momento que acontece esse reconhecimento de RANKL por
RANK, o próprio osteoblasto libera M-CSF (fator estimulador de colônias de
macrófagos) que estimula na célula progenitora de osteoclasto que ele diferencie para
osteoclasto maduro. Então, o prórprio osteoblasto, que é a célula que deposita matriz
óssea, estimula a produção de osteoclasto (isso faz sentido por que precisa-se do
osteoclasto para fazer o desenho do osso). Porém, não pode ocorrer isso demais.
Existem doenças em que a pessoa possui uma superexpressão de HANKL, podendo
ter doenças genéticas como osteomielite ou ossos de vidro que são importantes podendo
comprometer a vida do paciente). Um dos fatores (tem vários: deficiência de colágeno,
de elastina...) é essa superexpressão do HANKL, nesses casos precisamos utilizar uma
 terapia com anticorpo monoclonal humanizado chamado denosumab, porém ele é
muito caro, não se usa como primeira escolha e sua via de administração não é oral.
- Resuminho denosumab: função dele é o tratamento da osteoporose refratária
ou então quando a pessoa tem a superexpressão de HANKL, pois ele é um
anticorpo monoclonal contra HANKL, ele diminui o reconhecimento de
HANKL por HANK e isso diminui a produção do osteoclasto maduro.
- Essa diminuição do osteoclasto pode estar associada com a ação de um
bisfosfonado. É muito comum ver a associação bisfosfonado - denosumab,
pois o denosumab trabalha diminuindo a produção dos osteoclastos maduros e
os osteoclastos que já estão funcionais terão a sua fosfatase inibida pelo
bisfosfonado.

Observação aleatória que não sabia onde colocar, então deixei aqui: tem o OPG
recombinante.

… Então são unidas duas formas de combater essa atividade do osteoclasto:

1. Diminuindo a produção da célula;
2. Inibindo a atividade do que já está maduro.

Obs: É muito caro, é um anticorpo monoclonal humanizado.

● Calcitriol, paratormônio (PTH), interleucina (ILs): podem estimular a produção do M-

CSF. É natural e necessário que isso aconteça, esse processo de reabsorver o osso.

● Osteoclastos multinucleados: Eles são multinucleados, são macrófagos mesmo. São

células polimorfonucleares, mas são residentes no osso.

Algumas estratégias que hoje em dia não são

muito utilizadas:
➔ Cinacalcete: O fármaco cinacalcete
vai atuar da mesma forma que o cálcio
alto (o cálcio plasmático quando está
alto, suprime a secreção do
paratormônio na paratireoide),
portanto, ele se liga ao receptor
sensível a cálcio da paratireóide
sinalizando a diminuição da
liberação do paratormônio.

➔ Calcitonina: É um hormônio
tireoidiano, que pode ser dado de uma
forma recombinante da mesma forma:
 só em casos em que a pessoa tenha deficiência na produção de calcitonina. Diminui a
eliminação renal e a reabsorção óssea, por isso provoca o aumento da matriz
mineral, mas NÃO estimula diretamente o osteoblasto, ela inibe a reabsorção, então
também inibe os osteoclastos.

OBS.: A única opção que trabalha aumentando realmente a atividade osteoblástica é a

Teriparatida. Ela é o paratormônio recombinante, então ela representa o hormônio que
reabsorve o cálcio, mas da forma que é administrada, ela desliga o eixo, então ganha o efeito
de promover a ação dos osteoblastos.

Vitamina D
OBS.: Produzimos Vit. D a partir de colesterol, é
um hormônio esteroide.

OBS.2: Não é um medicamento, é um suplemento.

Um medicamento tem a função de tratar, o
suplemento ajuda o medicamento ou alguma função
fisiológica a funcionar.

7-desidrocolesterol quando sofre ação da luz UV,

vira Vit. D3 (colecalciferol). Se a pessoa toma D3
não precisa mais se expor ao sol!!! Ideal para
pessoas que não possuem condições de se expor ao
sol (ex. acamados, idosos). A vit. D3 no fígado
recebe uma hidroxila, virando calcifediol e do
fígado vai para os rins (A Vit. D é ativada realmente nos rins) e recebe a segunda hidroxila
virando calcitriol (forma ativa da vit. D).
O calcitriol é lançado no sangue e:
➔ Aumenta a expressão da proteína ligadora de cálcio no intestino, prendendo o cálcio
mais tempo para ser absorvido;
➔ Diminui a liberação do paratormônio, que é o hormônio que reabsorve o cálcio do osso.
➔ Portanto, cálcio sanguíneo ↑: ↓ paratormônio; cálcio sanguíneo ↓: estimula a
paratireoide a liberar paratormônio.

Obesidade
Obs.: Apenas duas famílias de fármacos foram aprovadas para o tratamento, além das cirurgias.
Obs.2: Obesidade mórbida: Peso muito acima do normal.

Resumo da história sobre obesidade contada pelo prof.: Muitas vezes o organismo não sinaliza
ou não teve sinalização necessária ainda para interpretar que há uma oferta de comida maior
do que antigamente, onde as pessoas tinham que ir atrás do alimento (como pesca e caça p. ex.)
e isso demandava energia, então por mais que comessem muito, gastavam muita energia e com
isso, o nosso metabolismo foi se adaptando para não perder tanta energia, então as enzimas
trabalham com muito mais facilidade sintetizando/armazenando do que “quebrando”... Tem
gente que come e não engorda, tem metabolismo acelerado = metabolismo que já se adaptou a
essa oferta de comida que nós temos hoje… Com a evolução, o corpo humano vai se adaptar a
essa grande oferta de alimento.

● Riscos de entrar em um
quadro de obesidade:

➔ Principal: Em relação ao
sistema cardiovascular
porque o obeso exige
um débito cardíaco
muito maior e isso
acaba fazendo com que
essa demanda
aumentada possa fazer
com que o coração
sucumba, entre em um
processo de falência;
➔ Causa insuficiência cardíaca, causando cardio, reno e hepato esplenomegalia
(aumento dos órgãos) porque precisa de um trabalho muito maior pra esses órgãos;
➔ Aumenta o risco de derrame por causa da deposição das placas de ateromas;
➔ Danos as juntas por causa do peso em si, muitas vezes a pessoa tem problema
ortopédico, dor nas pernas, nos pés;
➔ Formação de varizes: dificuldade do sangue subir (contra a gravidade);
➔ Esteatose hepática não alcoólica ou doença hepática não alcoólica: o grau de síntese
de gordura está tão grande no fígado que não dá tempo dessa gordura ir pro sangue pra
ser transportada pros adipócitos, se depositam no fígado mesmo (fígado gorduroso ou
esteatótico).

★ A gordura é uma inflamação. A pessoa obesa é uma pessoa inflamada e por isso que
tem tanta doença relacionada. A gordura é um sensibilizador muito eficiente da resposta
inflamatória, o que pode levar a fibrose hepática que pode causar cirrose e perda do
fígado; hipertensão arterial; osteoartrites; dislipidemias; resistências periféricas à
insulina (sintoma: barriga inchada/ abdômen dilatado); asmas e outros problemas
respiratórios (o mínimo de esforço que a pessoa faz já se cansa pq o coração não dá
conta de irrigar o tecido todo).
 O adipócito tem a função
de produzir muitas
substâncias a partir da
gordura armazenada ou
então a gordura pode
sinalizar a produção das
substâncias.
➔ Angiotensinogênio
e fator tecidual: podem
estar relacionados com
eventos trombóticos, pq a
angiotensina-2 é um fator vasoconstritor muito importante e o fator tecidual estimula a
agregação plaquetária.

➔ Seta azul: relacionados com a resposta inflamatória;

➔ Seta vermelha: envolvidos na regulação do apetite. Leptina → induz saciedade;
adiponectina → induz apetite; resistina → induz resistência periférica à insulina.

★ Causas da Obesidade
● Genéticas, genes mutantes da leptina, por exemplo, ou a pessoa não produz a
leptina, então ela não tem saciedade, ou então ela tem resistência a leptina, tem
muitos genes – o SOCS3, o PTP1B que estão envolvidos com a sinalização do
receptor de leptina, que estão inclusive com alvos farmacológicos possíveis em
análise pra tratamento de obesidade porque a pessoa se torna resistente a leptina,
como se fosse a insulina se tem o receptor mas ele não funciona corretamente
 ● O FTO, geralmente são animais de pesquisa, modelos de pesquisa que tem
geralmente 3kgs a mais que os indivíduos normais, isso naturalmente, então se
o individuo normal ganha 1kg , o individuo FTO ganha 3kgs e isso no final das
contas impacta bastante na obesidade.
● Dieta alimentar
● Sedentarismo, é recomendado fazer exercício físico
● Idade, o avanço da idade já é o evento que diminui a velocidade do nosso
metabolismo
● Gênero, o homem e a mulher eles tem diferentes depósitos(locais) de gordura
● Gravidez (gestação)
● Metabolismo, de uma forma geral
● Alterações hormonais
● Medicações, muitos fármacos tem como efeito colateral o aumento do peso
corporal, principalmente os inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
eles aumentam muito o peso corporal, os antipsicóticos atípicos
● Problemas ortopédicos e outras limitações físicas, a pessoa não pode fazer
exercício físico
● Cigarro, o tabaco porque ele aumenta a resposta antiinflamatória então piora a
situação do paciente.
● Fatores familiares, culturais e sociais, culturas de comer massas em fim de
semana

Fármacos para Obesidade

❏ Sibutramina, e outros derivados da anfetamina, a sibutramina ela inibe a
recaptação de serotonina e noradrenalina e dessa maneira ela aumentando a
quantidade desses neurotransmissores na região do centro da fome, que é no
núcleo paraventricular, eles sinalizam saciedade diminui o apetite; a sibutramina
tem outros elementos da família como o mazindol, femproporex, que são utilizados
também como anorexigenos
❏ Ribonabanto, ele suprime a atividade dos receptores cannabinóides do tipo CB1,
esses receptores estimulam o apetite, tanto que a pessoa que é dependente a
cannabis, ela tem a famosa larica porque o THC tem a capacidade de estimular o
centro do apetite, a pessoa fica com uma fome enlouquecedora, e o ribonabanto
usou esse principio pra diminuir a atividade desses receptores, diminuindo a fome
do inividuo, só que com a possibilidade da dicção de tudo isso, por exemplo nos EUA
ele não é aprovado mas é uma substancia em estudo.
❏ A cirurgia bariátrica, tem vários tipos, tem o balão intragástrico, temos o chanting
que é o desvio direto de uma parte do estomago pro intestino, tudo isso pode
acontecer, mas a cirurgia bariátrica não é tão simples porque a pessoa começa a perder
muitas substancias que seriam absorvidos naquela parte do estomago que ela tirou e a
pessoa tem muito dumping que é uma queda de glicemia muito rápida, a chamada
hipoglicemia reativa. Um alimento que a pessoa que fez bariátrica não pode comer
quase nunca é sorvete, porque se tem um pico tão grande de glicose que pode até
desmaiar, com isso liberando muito insulina gera uma hipoglicemia reativa; Pode
ocorrer anemia, a pessoa tem que tomar cobalamina; Injeção de B12 frequentemente,
sulfato ferroso; a pessoa tem que se monitorar o tempo todo
- Pergunta(telles) Muitas pessoas que fazem essa cirurgia voltam a ter sobrepeso,
é por esses cuidados? Sim , e muitas pessoas desenvolvem um processo de
depressão, pois é perdido diversos de hormônios importantes e com isso é
procurado alguns tipos de alimentos; a pessoa no inicio após essa cirurgia não
pode ingerir uma quantidade grande nem de água, logo quando a pessoa faz a
cirurgia a pessoa só pode beber o algodão embebido em água por muito tempo,
ela não consegue ingerir quase nada, depois que se passa uma semana ou quinze
dias ela começa a beber água em um copo de café pela metade, tem pessoas que
não se adaptam a isso.
❏ O orlistat, que é o xenecal, ele pertence aos inibidores da lipase, a lipase que é a
enzima que degrada a gordura da dieta pra que se produza pedaços menores de
ácidos graxos, de glicerol pra que se possa absorver, quando se entra com o orlistat
ele inibe a digestão da gordura e se ela não é digerida ela não é absorvida, só que ela no
intestino ela vai provocar um processo irritativo na mucosa intestinal fazendo com que
se tenha diarreia e essa diarreia provoca a esteatorreia que é a diarreia gordurosa, pois
liberou toda gordura que se ingeriu; e o processo do orlistat ele vai sendo perdido a
eficiência com o tempo, a função dele é fazer com que a pessoa se reeduque com a sua
alimentação.
- Pergunta(Giuliana) – Esses chás que estão na moda pra emagrecer e
desintoxicar que causam diarreia fazem mal? Demais, tanto esses chás como o
 próprio orlistat, tanto que a pessoa que usa tem que fazer suplementação de
vitaminas e minerais porque vitamina, A E D K, a pessoa não absorve, porque
tudo que é lipossolúvel é vai ser eliminado junto com a gordura, hormônio
tireoidiano – paciente que tem hipotireoidismo e toma levotiroxina não pode
juntar porque ele é esteroide, ele vai embora, contraceptivos é eliminado
também porque são esteroide, são lipofílicos, são muito perigosos, causam
muita hemorragia e não se absorve vitamina K.
- réplica da Giuliana – Porque são de venda livre? porque é planta, o que se
veicula é que planta não faz mal e na verdade não se tem uma recomendação
muito certa quantidade de ser ingerida
- Pergunta da Alexandra: no caso do inibidor de recaptação de serotonina, minha
filha engordou muito, teria algo que possa substituir ou somente a dieta? O ideal
seria se ela conseguisse se adaptar a um outro tipo de substancia, como não deu
certo com nenhum outro, é dieta realmente, se é refratária ai não tem jeito.
❏ Existem outras substancias que estão sendo estudadas, pesquisas ao longo do mundo
inteiro pra tentarem criar mais substancias que tratem a obesidade, então tem
substancias que regulam o apetite : como a grelina que é produzido pelo estomago, o
hormônio melanocorticotropico(MCH) e o hormoniopeptideo Y (NPY) também
produzido pelo estomago e intestino, receptor de melanocortina que é produzido pelo
MCH hipotalâmico, receptores de serotonina( 5-HTR) pois induz saciedade e
felicidade, os genes do receptor de leptina ( SOCS3 / PTP1B) então a pessoa pode
produzir corretamente mas ela não tem a ação, porque esses genes estão na sinalização
do receptor estão deficiente, a enzima 11βhidroxi esteroide desidrogenase que é
responsável pela síntese dos triglicerídeos, PPAR-ϒ e receptor β3 esses agonistas estão
sendo bastante estudados e o FGF-21 que induz a quebra de gordura, então todos esses
são estratégias, alvos.
 ❖ Então acima a Sibutramina que tem todos aqueles efeitos adversos recorrentes do
aumento da quantidade de noradrenalina e serotonina no sistema nervoso central porque
essa molécula não tem memoria suficiente pra saber que ela tem que se ligar apenas no
centro da fome, ela vai se ligar a todas as outras regiões, ela causa insônia, taquicardia,
alterações psiquiátricas, falta de concentração, alucinações, tudo isso pode ocorrer com
a sibutramina.
❖ Acima da pra se notar que a sibutramina( curva azul) isoladamente ela não tem
uma grande eficiência sozinha, melhor é quando se faz a sibutramina associada
com a uma reeducação alimentar, e o efeito isolado é perdido ou se mantem o peso
ou se vai engordar tudo de novo.
❖ E o orlistat que vai inibir a lipase diminuindo a degradação de gordura, impedindo
de se absorver a gordura com isso sendo eliminada pelas fezes.

É muito comum você ver até hemorragia

gengival. A pessoa nem se atenta muito.Ela se
questiona. Por que toda vez que vai escovar os
dentes sangra muito e não acontecia isso. Está
explicado na queda da vitamina K, cai demais.
Nisso começa o processo de hemorragia. Mais
fácil é ver a nasal e a gengival. Mas, pode estar
também acontecendo por dentro também. Para
finalizar a parte de Adeno hipófise, agora é falar
sobre DIABETES.

Diabetes Mellitus, apresenta-se com

polidipsia(muita sede), poli micção (necessidade
frequente de urinar). Geralmente a pessoa
começa a ter muita irritação na pele com coceira, vermelhidão. Muita fome, uma fome
incontrolável. Uma das principais coisas que induzem a pessoa a buscar um
diagnóstico é a visão. Pois mexe muito com a capacidade visual do indivíduo. Além de
sonolência, fadiga que a pessoa vive cansada. Pessoa que não tem energia o tempo
todo, independente do que ela faça. Dorme e nem parece que dormiu. Continua com
sono, com fadiga. Isso é um sinal de alteração de glicose. E muita náusea e enjoo. Do
nada a pessoa começa a ter muito enjoo, muita tonteira. Então tem que avaliar, porque
a glicose pode estar oscilando demais.
 ❖ Quais são os tipos de Diabetes que nós temos?

Tem muitos. Hoje em dia, inclusive a gente costuma falar que o mal de Alzheimer
é um tipo de diabete do tipo 3. Porque tem tanto hipoglicemiante que está sendo
usado no tratamento do Alzheimer que eles estão sendo encarados como diabetes
tipo 3.
Mas, o que nós temos? Nós temos um caso que geralmente acontece muito cedo.
Porque é uma doença autoimune que destrói as células Beta pancreáticas, então a
pessoa não fabrica insulina. Por isso que na incidência de acordo com a idade você
vê que ela surge muito antes. Tem até um resuminho aqui no slide. Na infância ou na
puberdade você já tem os sintomas da diabetes, que é o Diabetes insulino
dependente (Diabetes tipo1 ). Por que ele tem esse nome? Porque a pessoa irá ser
tratada com insulina. Ela não fabrica insulina. Se ela não fabrica insulina, você tem
que dar insulina para ela. E o diabetes tipo 2, que geralmente surge mais tarde,
porque depende de uma dieta errada, de uma resistência periférica à insulina, existem
até medicamentos que podem causar essa condição. Então geralmente ela surge
mais tarde, em uma idade mais adulta. Que é o diabete tipo 2 ou insulino
Independente. Por que insulino Independente? Porque ele vai ser tratado com
hipoglicemiante. Ele não precisará usar insulina no início. Isso é importante também.
Tem um gráfico que mostra que com o passar do tempo da doença, com o avançar
da doença, a pessoa irá precisar tomar insulina sim, Porque ela vai esgotando a célula
beta dela. Principalmente a pessoa que não faz dieta e que não controla a glicemia.
A glicose fica sempre alta. Muito acima do normal e isso acaba esgotando a célula
beta na produção de insulina e ela acaba morrendo também. Então o diabetes tipo 2
ele pode tratar com hipoglicemiante para o resto da vida ou dependendo se a pessoa
tiver uma dieta desregrada, Não fizer o tratamento correto, não tomar o medicamento
(Isso acontece demais). Acontece o agravamento e a célula beta morre, e com isso o
paciente vai precisar associar o hipoglicemiante com a insulina. Porque nesse caso o
hipoglicemiante sozinho não daria conta do recado. E aí aumenta o risco, porque se
ele não fazia o controle adequado; quando junta muitas famílias de medicamentos,
de fármacos há um maior risco de desenvolver hipoglicemia.
Existe também o Diabetes Insipidus que não tem nada a ver com glicose. Ele é
uma deficiência do hormônio antidiurético e o Diabetes gestacional que acontece
geralmente porque a gestante precisa aumentar sua produção hepática de glicose
para fornecer glicose para o feto e o grande problema é que esse aumento de glicose
pode se juntar com a produção hepática, e ocorre o aumento da alimentação. É
aquela história que os antigos falam, “a gestante tem que comer por dois.” Porém isso
não é verdade. A pessoa tem que comer o que ela gasta, claro que tem muita gestante
que faz exercício físico, que anda, que trabalha; como tem aquelas gestantes que
ficam em casa, que são do lar. Essa gestante que é do lar não precisa ingerir a mesma
quantidade de caloria de uma gestante que trabalha fora, que faz exercício físico. Não
é a mesma coisa, não é a mesma necessidade. Porque aí você pode começar a fazer
o que? A pessoa come demais e ainda produz no fígado! Isso é normal,a presença
da gestação já faz um aumento da glicogênese,
então você acaba juntando,a glicose da gliconeogênese com a glicose da alimentação
e isso pode gerar um fenômeno de diabetes gestacional. Que pode se encerrar com
o nascimento do bebê ou pode permanecer. E existe um
estado que é reconhecido hoje como Pré diabético. Ou estado de intolerância à
glicose. Nesse caso a gente usa o exame da Hemoglobina glicada principalmente.
Assim como o teste de tolerância oral à glicose, que é o Ttog, para você identificar
que a pessoa está começando a desenvolver o diabetes. Além de outros como o
Homa-IR, exame que mede o índice de resistência à insulina, pela biodisponibilidade
da glicose. E com isso é diagnosticado o estado de intolerância à glicose. Nesse
momento você pode reverter. Mudando a alimentação, fazendo exercício físico, pode
até em alguns casos usar metformina que é para fazer uma diminuição da glicemia.
E isso consegue reverter muito bem. Principalmente exercício físico e dieta.

❖ O que acontece então?

Revisando um pouco de bioquímica,
vamos precisar para entender como que
a insulina é liberada.

Célula Beta pancreática que expressa o

transportador do tipo GLUT-2, que não
precisa de insulina para estar na
membrana. Basta que a glicose no
plasma suba que ela consegue entrar na
célula Beta pancreática; entrando na
célula Beta ela vai sofrer via glicolítica,
cliclo de krebs, cadeia respiratória
aumentando a produção do ATP. Esse
ATP tem como função bloquear, fechar o
tipo de canal de potássio sensível a ATP na membrana dessa célula Beta.
Quando esse canal de potássio se fecha, despolariza-se a membrana
plasmática, abre-se os canais de cálcio voltagem dependentes e o cálcio entra.
E esse cálcio aumentando no citoplasma ele provoca a secreção dos grânulos
contendo insulina.
Esse canal de potássio é um alvo farmacológico de excelência para o
tratamento com as sulfonilureias (fármacos que promovem a liberação de
insulina a partir das células beta do pâncreas. Também conhecidos como
secretagogos juntamente com as meglitinidas por aumentarem a secreção de
insulina para o sangue). Como exemplos: Glibenclamida, gliclazida,
glimepirida. São agonistas desse mesmo canal de potássio ATP dependente.
Só que esse canal possui um sítio interno para ATP e dois sítios externos,
um sítio para as sulfonilureias e outros para as glinidas. Glinidas e
metiglinidas que podem ser usadas em associação com outros fármacos.
Tanto que o nome desse sítio de ligação (K/ATP) é RSU- receptor de
sulfonilureia.
Existem outras moléculas, como por exemplo, aminoácidos, principalmente
aminoácidos básicos como a arginina e a lisina que quando passam para ser
absorvidas pela célula Beta. Nessa passagem, elas como são cargas positivas
também causam despolarização de membrana fazendo com que haja
liberação de insulina. Ou seja, não libera insulina somente com glicose.
Também libera com aminoácido e gordura. No caso dos ácidos graxos quando
eles entram na célula Beta você tem uma dinâmica de citoesqueleto que fazem
com que os grânulos de insulina sejam liberados para o plasma.

Nós usamos muito esse receptor/canal de potássio sensível a ATP como alvo
farmacológico.

Outras coisas que também ajudam, as

sulfonilureias que vão direto nas células
Beta liberar a insulina. Nós temos um
peptídeo produzido pelo estômago
principalmente quando ele está com
alimentação. Chamado de amilina. A
Amilina já foi mostrada a um certo tempo
como também sendo capaz de provocar
na célula Beta o aumento da liberação
de insulina. É um medicamento muito
usado em casos refratários ou então
como auxiliar. A gente usa de maneira a
diminuir a necessidade da utilização de
insulina, para evitar os casos de
hipoglicemia.
 Existe uma outra família de substâncias muito importantes que produzimos
no intestino chamados de incretinas. São produzidas pelos enterócitos em
resposta à presença de glicose, de carboidratos pequenos no intestino. Então,
o carboidrato ainda não foi absorvido, ainda está no intestino e já é capaz de
causar uma liberação por essas células dessas substâncias. Assim como de
outros hormônios como VIP por exemplo, que é o peptídeo intestinal
vasoativo. E essas Incretinas GLP- 1 e GIP tem como função ligar no seu
receptor na célula Beta pancreática, esse receptor é metabotrópico, associado
à proteína G do tipo GS. Essa GS aumenta a atividade adenilciclase
produzindo AMP-cíclico e esse amp-cíclico abre os canais de cálcio das células
beta, provocando a liberação de insulina. Tanto que nós vemos quando o
indivíduo entra em casos de hipoglicemia. Essa administração da glicose
antigamente era feita somente de forma endovenosa ( soro glicosado), hoje
em dia já é sabido que a utilização de glicose por via oral é muito melhor.
Recupera muito mais rápido o paciente. Exatamente por permitir no intestino a
liberação dessas incretinas. E com isso essas incretinas têm a função de
trabalhar na célula Beta ja liberando a insulina para preparar o organismo.
Então, antes mesmo da glicose ser absorvida, ela já produziu e liberou insulina.
Por isso que a via oral é sempre a de preferência para a utilização de glicose
para reposição. Enquanto o paciente tiver em consciência. Frente a essas
incretinas, elas também são usadas como alvo farmacológico. Você tanto pode
usar substâncias que mimetizam a ação delas (exenatida por exemplo) e
outras substâncias são as ivictinas que são inibidoras da enzima que degrada
essas incretinas. Então é possível aumentar o tempo de meia vida das próprias
incretinas.
Nós temos então como promover a liberação direta da insulina na célula
Beta, isso quem faz são as sulfonilureias e os hormônios intestinais como as
incretinas e seus miméticos. Assim como faz a amilina recombinante.
Nós podemos lidar com a glicose diretamente do sangue, fazendo com que
as células necessitam mais de glicose como fazem os sensibilizadores, como
no caso da Metformina, que induz a utilização anaeróbica da glicose.
Nós também temos o fenômeno de eliminação renal de glicose por um
transportador chamado SGLUT-2 que foi recentemente mostrado e os
inibidores desse transportador tem uma aplicabilidade muito boa não só na
diabetes como em várias outras doenças, porque eles diminuem a reabsorção
de glicose por esse transportador renal. Eles aumentam o processo de
depuração da glicose do corpo.
 Aqui temos aquela situação, que inicialmente você tem uma
capacidade normal de produzir e responder a insulina corporal,
é fato que mesmo no indivíduo normal, ou seja indivíduo que
não tem diabetes ao longo do dia ele tenha uma diminuição na
capacidade de liberar insulina. Isso é normal, é circadiano. A
gente produz mais insulina de manhã, do que produz de tarde
e por sua parte, do que produz de noite.
Produzimos muito mais insulina na parte da manhã do que à tarde e à noite. Tanto que é
recomendado que a alimentação noturna seja a mais leve possível, menos rica em carboidrato,
por não termos insulina suficiente para internalizar toda essa glicose. Se isso acontecer
esporadicamente (exemplo de rodízio de pizza) aí tudo bem, só não podemos fazer disso um
hábito de rotina porque a insulina não vai dar conta de internalizar a glicose toda e aí vamos
começar a se tornar resistente a insulina.
- Isso é normal, ao longo do dia temos uma diminuição da liberação de insulina.

Quando entramos no estado de intolerância à glicose, o que vai acontecer é que teremos uma
capacidade menor de liberar insulina do que um indivíduo normal.
➢ Idade é um fator que diminui a insulina.
↪ Idosos precisam comer menos e mais cedo (ingestão de comida leve, principalmente da
tarde para a noite).
↪ Em indivíduos com intolerância fica mais grave, mesmo que não seja tão idoso, ele
começa a ter uma certa resistência à insulina. Caso não tenha uma modificação
dietética, começar a fazer exercício físico, ele adquire diabete tipo 2. →Inicialmente
ele consegue secretar insulina, então ele vai ser tratado com hiperglicemiante. A
metformina é o medicamento de primeira escolha para diabete tipo 2, ela vai forçar
uma utilização da glicose por via anaeróbia, não mexendo muito com produção de
glicose hepática (ela consegue até diminuir um pouco a produção mais o principal é
utilização anaeróbia da glicose).

Estado da pré-diabete, já é aprovado o tratamento com a metformina

para tentar reverter esse quadro.

➢ Com 5-15 anos da doença:

↪ Se fizer tudo certo como: tomar medicamento na hora certa,
fazer dieta, você pode ficar com o medicamento por muito
tempo.
↪ Não existe a cura da diabete. Mas o tipo 2 ele pode ser muito
bem controlado de forma que o paciente não tenha que fazer
nenhuma modificação.
↪ Caso não faça as recomendações necessárias, de 5-15 anos
depois do diagnóstico ele pode parar de produzir insulina
porque não fez o tratamento de forma certa (dieta adequada) a
glicose continuou muito alta e ela esgotou a capacidade de
produzir insulina no pâncreas, precisando associar mais de
uma família de hipoglicemiantes.

➢ Depois de 15 anos do diagnóstico, onde não produz mais nenhuma insulina, será
preciso receber insulina.
Obs: Não podemos associar qualquer família com insulina porque podemos ter facilmente
uma hipoglicemia induzida e iatrogenicamente com o medicamento. Risco de induzir
hipoglicemia iatrogênica (?) aumenta muito, é preciso analisar exatamente o que a pessoa pode
ou não associar com o tratamento de insulina.

Comentário: Demais Telles, o álcool prejudica muito porque ele prejudica o fígado. E o álcool
na verdade ele fornece muito NADH (o metabolismo do álcool fornece muito NADH) e esse
NADH impede muito o metabolismo de glicose. Então é bem prejudicial, pois esse NADH é
usado para fazer impulsionamento da síntese de ácido graxo, então aumenta muita a gordura
e aumenta a resistência periférica à insulina.

➢ Tipos de insulina:
✓ Insulina ultra rápida (Quadro B) - São aquelas feitas apenas com a sequência de
aminoácido normais, recombinantes, só o aminoácido e pouquíssima adição de zinco.
Porque a sequência da insulina apresenta muitas cisteínas e elas têm uma afinidade
enorme por zinco então quando se adiciona muito zinco, ele vai ligar na cisteína e
cristaliza a insulina. - Quanto mais cristalizada estiver, mais tempo demora para
liberar insulina para ter sua absorção e
ação. Mais zinco, maior tempo de duração
da insulina.

Ultra rápidas: Lispro, aspart, argipro ela tem

esse pico de concentração e assim que
administra são rapidamente absorvidas e
geram um pico de concentração plasmática
e também são rapidamente eliminadas
porque não tem quase zinco na sua
composição, então não são cristais, são
prontamente disponíveis. Tanto que se usa 20-
30 min antes do desjejum, almoço, jantar e
também ao deitar. Se usa a ultra rápida antes do
desjejum, almoço e jantar.

✓ Insulina regular: Tem um pouco mais de zinco do que a ultra rápida.

Na curva fica bem evidente, ela demora mais para ser absorvida e o pico de concentração é
menor que a ultra rápida. Demora mais para ser eliminada, então dura um tempo um pouco
maior.
Se usa antes do desjejum, almoço e jantar.

⇨ NPH: Tem um pouco mais de zinco. Apresenta um pico de concentração menor que
a regular que é menor que a ultra rápida. Dura mais tempo, tanto que o indivíduo
usa NPH ao deitar e ela mantém ao longo da noite a insulinemia (?) daquele indivíduo
normal.

■ Comparação dessas 3:
 ➔ Quando se usa a ultra rápida, precisamos de manhã junto com a ultra rápida usar
NPH. Porque a ultra rápida dá um pico muito rápido e o tempo de ação é muito curto
então só vai realmente servir para detoxificar aquela glicose que o indivíduo ingeriu no
desjejum, almoço e jantar. Não vai manter muito tempo a insulinemia precisando ser
associada, no desjejum associa a ultra rápida com NPH. No almoço e jantar é só a ultra
rápida e ao deitar 22h usa a NPH porque ela mantem a noite toda.

➔ Se for usado a regular com NPH (mais comum) não se tem necessidade de usar
junto o NPH de manhã. Porque como tem o tempo de ação maior ela consegue manter
um tempo maior de equilíbrio da insulina plasmática.

➔ O melhor é o painel C, pois temos a insulina ultra lenta

ou lenta. Glargina (é lenta) e a Detemir (ultra lenta) elas não
possuem zinco. O que acontece com elas é que possuem
uma cauda de ácido graxo e essa cauda lipídica ajuda no
processo de reter a insulina mais tempo para ser absorvida,
ela é maior então tem dificuldade em ser absorvida isso faz
com que tenha uma manutenção da concentração plasmática
por aproximadamente 24h.

Quando consegue comprar insulina lenta ou ultralenta, as pessoas

aplicam ela às 22h essa insulina se mantém normal por 24h. Antes
do desjejum, almoço e jantar se aplica a ultra rápida, caso seja
necessário porque se fizer uma dieta adequada,fazer exercícios e
tomar o medicamento na hora certa não será nem preciso tomar a
ultra rápida.

Quando se faz uso de glicosímetro antes das refeições e estiver normal não será necessário
nem tomar a insulina ultra rápida, ficando só com a lenta ou ultra lenta. Isso é uma vantagem
de manter o tratamento correto porque com menos insulinas acaba diminuindo o gasto, a
necessidade de se furar toda hora (embora tenha métodos mais caros como a caneta de insulina,
insulina intranasal..) e diminui o risco de hipoglicemia que é muito comum em pessoas que
usam muita insulina (tratamentos intensivos).
- Se a pessoa tomar insulina sem medir ou não tem fitas, tem o perigo de comer menos
glicose do que precisava para aquele nível de insulina e desenvolver a hipoglicemia.

Esse painel C é o mais estável, a pessoa injeta sua insulina lenta ou ultra lenta as 22h ela
mantém 24h a insulinemia do paciente controlada e se tiver com a glicemia muito elevada
se usa doses da ultra rápida. Se tem uma seringa que injeta a quantidade que precisa. Ex: Se
a glicemia ta a 140, se usa duas unidades, se for 150 aí já são 4 unidades..

- Insulina é dada em unidades internacional por mililitro.

 ➢ Tratamento intensivo tem muito mais chance de trazer hipoglicemia aguda ao
paciente. No painel B, ficamos em contradição e
uma indecisão porque na verdade os que muitos
clínicos falam é q o tratamento intensivo embora
exija um tratamento mais cauteloso, agudamente
falando devido ao risco da hipoglicemia ser muito
maior. Mais ao longo prazo os eventos de
neuropatia, de alteração da visão,
comprometimento renal do paciente são menos
intensos. Tem então essa "faca de dois muros", a
pessoa tem que se cuidar mais agudamente pra nao
ter hipoglicemia, comer necessariamente o que
precisa para aquela insulina que tomou. Diabéticos
(não pode ficar sem comer) tem que comer, não
pode tomar insulina e ficar esperando uma comida
esquentar porque tem risco de desenvolver
hipoglicemia reativa, iatrogênica nesse caso.

Comentário: Então Bia, a maioria dos médicos apostas em casos que vale mais apena fazer
um tratamento mais rígido com insulinas agora/agudamente porque aí protege o indivíduo a
longo prazo. Mas se a pessoa não tiver um tratamento correto, uma manutenção da glicemia
e apresentar muita queda de glicose a hipoglicemia não é legal, porque dá náusea, vômito..
Não se esqueça que o nosso córtex cerebral só usa glicose, o cérebro só consegue usar os
corpos cetônicos aproximadamente 40 dias de jejum, que é quando a concentração de corpos
cetônicos alcança o nível suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica. Sem glicose,
células começam a morrer, hemácia, anemia, então é perigoso. Se a pessoa não se adaptar
ela faz o tratamento padrão ( pode ficar com a glicose subindo ou descendo geralmente). O
cuidado do paciente faz toda a diferença no diabete!!!!

➢ Pramlintide
- Usada de forma associada.
- É um análogo da amilina um pouco mais
estável.
- É um peptídeo, não tem como ser dada por
via oral. Apenas por via subcutânea.
- Efeitos adversos: Náuseas e êmese.
- Mecanismo de ação da pramlintide:
Tempo de esvaziamento gástrico é o tempo
q a comida sai do estômago e vai para o
intestino onde é absorvida).
Então se eu diminuo (observe as barras vermelhas)
o tempo de esvaziamento gástrico aumenta, ou seja,
esvazio o estômago mais lentamente e se a glicose é absorvida no intestino, chega menos pro
intestino absorver eu gero menos hiperglicemia. Se eu absorvo menos quantidade eu não gero
pico pq?! - Se eu retardo o esvaziamento gástrico, eu libero lentamente a glicose ela não dá
pico porque vai chegar no intestino e ser absorvida e se distribuir. Se não dá pico, não causa
alterações na insulina.
O que acontece diminui muito a liberação de glucagon e isso é ótimo porque como
você não tem liberação de glucagon diminui a gliconeogênese, diminui a produção de
glicose hepática e melhora bem o quadro do paciente.
Bárbara 23:00-40:00
Serve para os dois tipos de diabetes, normaliza a curva de glicemia perfeitamente tanto na
diabetes tipo 1 como na tipo 2.

Nível de glucagon na curva azul diminui, isso é bom porque diminui a produção hepática da

glicose , diminui gliconeogênese.(figura abaixo)

Porque ela é associada? Ela é usada (não é tratamento trivial e caro mas é usado quando a
pessoa tem muita dificuldade de tomar o medicamento ou é refratária ou tem muito efeito
adverso ) por via subcutânea principalmente quando ela precisa reduzir o uso de insulina.
Na imagem a barra verde é o que não toma a
pramilintide, em vermelho o indivíduo que toma
a pramilintide, a necessidade de tomar a insulina
cai significativamente.
Diminui a necessidade de insulina, o custo do
tratamento, o risco de sofrer hipoglicemia, o
esgotamento pancreático , diminui o peso
corporal porque diminui o pico de glicose que vai
gerar pico de acetilCOA que vai virar ácido
graxo,se vc não gera pico de glicose vc diminui
o peso corporal do indivíduo e bom no diabetes
tipo 2 porque frequentemente têm aumento do
peso corporal
Diabetes tipo 1 não tem insulina para nada nem pra frear o glucagon, a pessoa tem
hiperglucagonemia e quebra muita gordura, possui mau hálito porque ele tem muitos corpos
cetônicos que saem pela respiração e pela fala e da pra perceber que o organismo está
desregulado pois a pessoa tem muito mau halito. O tipo 2 tem resistência periférica à insulina
mas ele segura o glucagon na célula alfa, sem esse glucagon ele não quebra tanta gordura e
engorda. Não consegue ter ação periférica no músculo, fígado e no adipócito mais segura o
glucagon na célula alfa.
A mudança na hemoglobina glicada(linha laranja) de acordo com a mudança da dose e em
barra azul a náusea que é o efeito adverso que o paciente apresenta.O que vai restringir o
tratamento é o preço e a via de administração.

Comentário: Tipo 1 costuma ser mais magro porque como ele não produz insulina nem
periférica nem pancreática.
Efeitos adversos geralmente dos antidiabéticos

● Meglitinidas e sulfonilureias - hipoglicemia funcionam estimulando liberação de

insulina porque no início do tratamento até uns 10-15 anos o indivíduo ainda produz
insulina o paciente pode ter uma união dos dois efeitos.Fármacos: Glibenclamida,
gliclazida, glimepirida, glizida.
● Biguanidas , vogligose, acarbose e, miglitol- inibidores das enzimas de digestão de
carboidratos como a alfa glicosidase e a amilase pancreática tem alta chance de causar
diarreia náusea e vômito porque induz produção de fermentação, todo mundo que
produz fermentação produz ácidos que irritam a mucosa gastro enterica causando
náusea vômito e diarreia. Os inibidores da alfa-glicosidase não vão deixar digerir os
CBHO complexo então ele é fermentado pelas bactérias intestinais produzindo ácido
lático e outros ácidos de dois carbonos que são extremamente irritantes causando esses
sintomas na mucosa entérica.
● Sulfonilureias , glinidas e TZDs (TIAZOLIDINADIONAS) é sensibilizadora a insulina
e as outras aumentam a liberação de insulina esse aumento de insulina no tecido adiposo
 faz com que tenha aumento de peso corporal pelo aumento da síntese de triglicerídeos.
TZDs podem causar hepatotoxicidade porque são agonistas de receptores que tem fator
de transcrição que tem ação gênica.
Sulfoniluréias
Glibenclamida, glipezida, glimepirida (daonil)- liga no sítio, no canal de potássio do lado de
fora da célula, por dentro só o atp quando fecha o canal causa o mesmo efeito, despolariza a
membrana abre o canal de cálcio, o cálcio entra e libera insulina.
Efeito adverso
● Alto risco de causar hipoglicemia por causa do aumento da liberação de insulina.
Fazem muitas interações medicamentosas principalmente farmacocinéticas, alta afinidade com
albumina (ptn plasmática) ou seja pode ser deslocada por outras substância que também tenham
afinidades por essa ptn plasmática aumentando a chance de hipoglicemia;

● Substâncias que diminuem a secreção porque são eliminadas por secreção tubular ativa
renal ou substâncias que também usam essa via de eliminação diminuem a excreção
delas e aumenta o efeito hipoglicemiante;
● Metabolizadas pela CYP 450 no fígado, outras substâncias que agem por competição
ou que diminuam a expressão dessas enzimas aumentam a concentração de
sulfoniluréias e aumenta a chance de hipoglicemia.
Por isso que o tratamento de primeira escolha é a metformina(biguanida ) porque não possui
tanto efeito adverso assim principalmente porque ela não é biotransformada, é eliminada de
forma inalterada pelo rim e não é secreção tubular ativa e filtração glomerular , risco de causar
essas interações é muito menor.
Resposta da pergunta de qual a diferença entre diabetes tipo 1 e 2: Diabetes tipo 1 a
pessoa possui uma doença autoimune ele não produz insulina, ela é tratada com
insulina pois não produz mas ele responde a insulina. Diabetes tipo 2 por dieta,
medicamento ou outros fatores ela não responde à insulina nos músculos, no fígado e
no adipócito principalmente, indivíduo tem insulina mas não tem ação correta, é
preciso usar substâncias que melhorem a ação da insulina.
Glinidas
Nateglinida e Repaglinida- tempo de duração muito curto, regulador pós prandial (pós
refeição)são usadas como emergência, ela não mantém a glicemia, é usada associada com
biguanida ou glitazona para melhor controle.
● Metabolizadas pela CIP3A4 tem risco de interações medicamentosas.
● Menor risco de hipoglicemia que as sulfoniluréias, ambas ligam no mesmo lugar mas o
tempo de meia vida é menor por isso o menor risco de causar hipoglicemia, não são
indicados como tratamento.
Tanto as glinidas como as sulfonilureias são CONTRAINDICADOS na associação com a
insulina então nos casos muito avançados em que você precisa usar insulina associada esses
medicamentos são contraindicados pelo alto risco de hipoglicemia
Na imagem mostra um sítio interno pro atp e dois externo um pras glinidas e outro pras
sulfoniluréias

Biguanidas
Metformina (fenformina não é mais usada pois é muito hepatotóxica ).
Metformina diminui a gliconeogênese.
Principal função é utilização e captação da glicose, pois quando nós respiramos com pouca
glicose produzimos 36 ATPs, quando a gente fermenta a gente produz com cada glicose 2
ATPs, então para termos uma produção normal temos que usar muito mais glicose, o princípio
da metformina é que ela faz com que as células usam glicose de forma anaeróbica com isso vc
precisa captar mais glicose do plasma e diminui a glicose do indivíduo.
Pode ser usada sozinha, tratamento de primeira escolha principalmente na diabetes tipo 2 ou
pode ser associada, pode ser associada com a insulina porque ela acelera o metabolismo de
glicose então ela consome mais glicose.
Eliminação
É eliminada inalterada, só tem que ter cuidado se o paciente tiver algum problema renal pois
ele é eliminado por via de filtração glomerular ela pode ficar mais acumulada e como não é
metabolizada pode causar hipoglicemia.
Efeitos adversos
Pode causar diarreia porque ela produz muito ácido lático que causa irritação na mucosa.
Contra indicados
● Nefropatas porque sua via de filtração é glomerular;
● Pacientes que tiveram infarto porque têm menor débito cardíaco, vão eliminar menos;
● Infecção que vai diminuir a filtração glomerular;
● Cetoacidose porque o medicamento já causa acidose.
Medicamento de escolha para pré diabetes e também nas síndromes de sístole como o ovário
policístico porque ele diminui a quantidade de glicose pós-prandial e o ovário sem muita
glicose cresce menos diminui muito a incidência de crescimento de policístos.

TIAZOLIDINADIONAS OU GLITAZONAS

As TZDs, que vão ser sensibilizadores clássicos de insulina, são substâncias que trabalham
na forma genética regulando a expressão de genes em resposta à insulina. Essas
moléculas têm tanto representante eliminado pela via fecal, como a pioglitazona e pela urina
como a rosiglitazona, isso é interessante principalmente em pacientes com problema renal,
pode-se usar a pioglitazona. Ela costuma trazer alguma hepatotoxicidade, então tem que ter
monitorização das enzimas hepáticas, principalmente as transaminases para ver se não tem
nenhuma lesão muito grave. Costuma aumentar o peso corporal porque são
sensibilizadores da insulina, então na presença dela a insulina tem efeito maior,
principalmente no tecido adiposo, aumentando a produção de triglicerídeos. Podem causar
osteopenia e fraqueza óssea por uma ação genética também.
A rosiglitazona tem maior incidência de causar infarto, então cardiopatas não são
recomendáveis para utilizá-la. Pode causar também algum grau de anemia pela questão da
ação gênica dela sobre receptor PPAR. Além disso, ela pode trazer uma ineficácia dos
contraceptivos orais, podem neutralizar a ação dos contraceptivos, então são contra
indicados para mulheres que fazem contracepção hormonal, podendo causar gravidez. E o
ovário policístico mais indicado é a metformina.
O receptor PPAR, é um fator de transcrição que vai comandar a expressão de genes e uma
dessas família é o gene da resposta a insulina, então os clássicos sensibilizador a insulina
são os TZDs ou chamados de glitazonas, ela vai aumentar diretamente a resposta gênica a
insulina.
Os inibidores de glicosidase e amilase também são usados de forma associada. Acarbose
que inibe tanto a amilase como a glicosidase. Amilase enzima que quebra o amido e a
glicosidase quebra os oligossacarídeos na glicose ou na frutose que serão absorvidos, com
função de diminuir o pico de glicose, diminuindo a absorção de glicose não deixa fazer pico.
Fermentação: flatulência, cólicas.
Acarbose gera muito mais hipoglicemia do que a voglibose e miglicol, porque a acarbose
inibe as duas enzimas, então ela deixa praticamente nada para ser absorvido. Só usadas
em associação.
As incretinas são produzidas no intestino, com a glicose ainda no intestino(não foi
absorvida), com isso os enterócitos liberam as incretinas para irem na célula beta estimular
a produção de insulina.
As victimas(desculpa, não entendi o que professor disse - 45:02) que são sitagliptina,
vildagliptina que vão inibir a enzima DPP(dipeptidil peptidase) que degradam a incretinas,
elas aumentam o tempo de meia vida das incretinas no nosso organismo. E com a mesma
ação das incretinas temos o liraglutida, exenatida que vão mimetizar as incretinas, então
elas vão ser agonista do receptor das incretinas vão aumentar o AMPc, fazendo a mesma
ação da incretinas.

Gliflozinas inibidores do transportador renal de reabsorção de glicose, sendo seis

representantes ipragliflozina, tofogliflozina, empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina e
luseogliflozina. No gráfico abaixo, inicia a administração da substância no tempo zero, faz-
se a primeira carga de glicose via oral, a segunda carga de glicose e a terceira carga de
glicose com a mesma administração, uma só. Algumas delas perdem a sua atividade, só
mantém até a segunda carga, mas temos ipragliflozina e dapaglifozina que mantêm a
atividade mesmo depois da terceira carga oral de glicose, por isso são moléculas de
excelência no tratamento de diabetes, apesar de serem muito caras, sem genéricos.
Neste outro gráfico abaixo, inicia o medicamento e mantém a glicemia normal.
Normalmente o paciente esquece de tomar o medicamento, normalmente é 30 min antes da
refeição.
Com esse medicamento, cinto minutos antes de comer lembra do remédio, faz efeito
normal. Acabou de comer e 10min depois toma o medicamento ela mantém a glicemia
normal.
Isso mostra que ela tem mecanismo de ação totalmente diferente dos outros, elas mexem lá
no rim fazendo que tenha uma menor absorção da glicose, fazendo efeito até 10min depois
que comeu. Indicadas para pessoas que esquecem de tomar na hora certa, porém são
caras. Quem mais mantém essa ação são as ipragliflozina e a luseogliflozina.
Neuro-hipófise: temos a ocitocina que é usada em emergência em hospital, usada para
induzir o parto e o leite, porque ela estimula a produção de prolactina.
Vasopressina ou hormônio antidiurético(ADH): tem regulação principalmente do volume,
ADH faz que absorve água no rim, ele vai no túbulo coletor estimular a produção de
aquaporinas na membrana luminal. Só com hormônio antidiurético que prende a água no
organismo.
Existe a doença que a pessoa não consegue reter\prender água no organismo chamada
diabetes insipidus, ela perde toda água pelo rim. Nesse caso, o tratamento é feito com a
desmopressina.
Desmopressina é um agonista sintético do receptor V2 do hormônio antidiurético, fazendo,
através da administração por spray nasal, inserir essas aquaporinas no rim para fazer a
reabsorção de água. Essa paciente tem uma deficiência genética na expressão da
vasopressina e tem que usar a desmopressina como tratamento.
O ADH é liberado tanto em alta osmolalidade, quando os íons estiverem muito concentrado
no plasma ou então quando a pessoa tiver em hipovolemia, baixo volume plasmático.
Vasopressina tem três receptores: V1, V2 e V3.
● O receptor renal é o V2 com GS acoplado, aumentando o AMP cíclico, onde pega as
vesículas contendo as aquaporinas e as insere na membrana plasmática, permitindo
a reabsorção de água.
● Os receptores V1 e V3 são acoplados a GQ, aumentando o cálcio. V1 tem ação de
fazer vasoconstrição, diminuindo os sintomas da hipovolemia. V3 trabalha na
hipófise ajudando a liberação do ACTH.
Vasopressina libera ACTH porque o ACTH na adrenal estimula liberação de aldosterona, na
zona reticular. Essa aldosterona promove reabsorção de sódio(onde sódio vai a água vai
atrás). Ajudando a prender água no organismo.
Essas ações se complementam, ação sobre V2 colocando a aquaporinas na membrana no
túbulo coletor, se complementa com ação de V3 que promove liberação de aldosterona,
prendendo a água.

Os anti inflamatórios e carbamazepina potencializam a vasopressina, porque o anti-

inflamatório diminui prostaglandina, causando vasoconstrição e a carbamazepina trabalha
bloqueando os canais de sódio, com isso essas duas ações aumentam a ação do hormônio
antidiurético.
Lítio, colchicina e alcalóides da vinca reduzem a ação do hormônio antidiurético,
porque todos os três bloqueiam a ação de microtúbulos, não conseguindo levar as vesículas
para a membrana. Ou seja, quem usa lítio para tratamento de bipolaridade, colchicina para
tratamento de patologia artríticas (artrose) e os alcalóides da vinca que são antineoplásicos,
justamente por inibir os microtúbulos.
Demeclociclina é um antibiótico da família das tetraciclinas que neutraliza a ação porque
causa hiponatremia.
Tanto a carbamazepina por bloquear canais de sódio e a demeclociclina por causar
hiponatremia acontece a queda da osmolalidade, porque causa a diminuição do sódio
plasmático, com isso diminui a liberação do ADH.
Pode causar a diabetes insipidus e iatrogênica com a demetroclociclina.
Há outros medicamentos como vasopressina recombinante, mas ela tem baixa seletividade
para V2, muito efeitos colaterais.
Quando precisa do efeito V1, usa-se a terlipressina ou a felipressina (injetável) são
utilizadas mais nos casos de pressão, hipotensão por hipovolemia. Só em casos de
emergência pela ação do receptor V1 da vasopressina, causando vasoconstrição.