1.1. Consideraes fisiopatolgicas sobre as anemias.
O termo anemia (do grego anaima, de an - priv. + haima - sangue) significa
privao de sangue e caracterizada pela diminuio da concentrao de eritrcitos e ou da hemoglobina. Exceto a anemia hemoltica imunimediada, as demais anemias no so consideradas doenas, mas um quadro clnico cujos principais sintomas esto associados m oxigenao dos tecidos, podendo levar o paciente ao bito ou comprometer seriamente sua condio fsica e produtiva. Na maioria dos animais domsticos, as clulas vermelhas (eritrcitos hemcias) constituem 30 a 50% do volume globular do sangue e tm como principal funo a oxigenao dos tecidos. O transporte de oxignio realizado por uma glicoprotena frrica denominada hemoglobina, cuja concentrao mdia varia de 0.30 a 0,36 l/l do volume dos eritrcitos. A concentrao de eritrcitos e de hemoglobina varia de acordo com a espcie, raa, idade e condies fisiolgicas (gestao, lactao e treinamento em animais atletas). Os eritrcitos nos mamferos domsticos adultos so produzidos a partir de clulas-troncos na medula ssea vermelha (ossos chatos e epfise dos ossos longos) ou no fgado e bao em casos de anemias graves. Em animais jovens todos os ossos produzem clulas sangneas, sendo que em animais jovens a funo hematopotica hepato-esplnica fetal pode ser mais facilmente reativada que num animal adulto. Uma vez formado, o eritrcito sobrevive de 60 dias (suno) a 150 dias (bovino), tornando necessrio uma constante reposio deste tipo celular. Estima-se que, a cada segundo, 800 mil eritrcitos sejam destrudos em um co de 15 Kg. O tempo necessrio para produo de novos eritrcitos a partir das clulas tronco varia de quatro a cinco dias em bovinos e at sete dias em ces (Fig. 1). Este tempo pode diminuir para a metade diante de uma perda acentuada de sangue e quando as boas condies para a eritropoese (produo de eritrcitos) esto mantidas. Para uma adequada eritropoese trs fatores so essenciais: 1. Micro-ambiente apropriado para manuteno das clulas-tronco e precursoras dos eritrcitos. 2. Estmulo para multiplicao, maturao e liberao de eritrcitos precursores (eritropoetina renal e heptica). 3. Nutrientes necessrios para diviso celular (vitamina B12, cobalto e folato) e para sntese de hemoglobina (ferro e vitamina B6). A ausncia de um ou mais destes trs fatores pode desencadear um quadro anmico que tem como caracterstica um dficit de eritrcitos e ou hemoglobina sem 3 sinais de resposta eritropotica compensatria (anemia no regenerativa ou no responsiva). Diante de uma menor concentrao de oxignio, rapidamente as clulas justaglomerulares renais aumentam a produo de eritropoetina, que estimula a multiplicao das clulas-troncos e precursores na medula ssea, assim como acelera a maturao e liberao das clulas eritrides para o sangue circulante (Fig. 1). Os rins produzem 90% da eritropoetina, enquanto que os demais 10% so produzidos pelo fgado e outros tecidos. A eritropoetina heptica isoladamente insuficiente para promover uma eritropoese adequada, porm, de modo sinrgico, potencializa a ao da eritropoetina renal. Tanto a insuficincia renal e a heptica crnica podem causar anemia devido a diminuio do estmulo eritropotico.
Figura 1 Baixas concentraes de oxignio induzem a liberao de eritropoetina
(EPO) que age na medula ssea sobre as unidades formadoras de colnias de eritrcitos (UFC-e), promovendo a mutiplicao das clulas precursoras (a-rubroblasto, b- pr-rubricitos, c- rubricito basfilo, d- rubrcito policromtico) e a maturao progressiva das formas imaturas (e / f metarrubricito, g- reticulcitos) dos eritrcitos (h). Num perodo que varia de 3 a 4 dias, cada rubroblasto gera 16 metarrubricitos. Os reticulcitos se diferenciam em eritrcitos dentro de 24 a 48 horas, de modo que a eritropoese completa ocorre 5 a 6 dias aps o estmulo inicial da EPO. Durante uma eritropoese normal o ncleo das clulas eritrides sofre uma progressiva condensao de sua cromatina (a d), antes de se tornar picntico (e-f) e expulso (g-h). A contnua produo de hemoglobina transforma os citoplasmas basoflicos das clulas eritrides imaturas (a-c) em policromticos (d) e, posteriormente, acidfilos (h). Hormnios como andrgenos, cortisol, tiroxina, adrenalina, noradrenalina, angiotensina, prolactina, hormnio do crescimento, hormnio estimulador da tireide 4 (TSH) e adrenocorticotrfico (ACTH) afetam o metabolismo celular e o consumo de oxignio, promovendo um aumento de sntese de eritropoetina. A deficincia destes hormnios causa anemia. J o estrgeno age diminuindo a produo de eritropoetina, de modo que o hiperestrogenismo produz uma grave aplasia medular e uma conseqente anemia no responsiva. A anemia tambm ocorre quando a meia-vida dos eritrcitos diminuda por destruio acelerada (hemlise) ou por perda excessiva (hemorragia). Tanto nos processos hemolticos e hemorrgicos, se as as condies para uma eritropoese adequada estiverem presentes, observam-se sinais de reposio dos eritrcitos perdidos (anemia regenerativa ou responsiva).
Figura 2 Catabolismo da hemoglobina aps hemlise intra e extravascular. Uma vez
ocorrendo lise de eritrcito dentro da circulao ou no sistema mononuclear fagocitrio, a hemoglobina (Hb) transformada em bilirrubina indireta (BI) e posteriormente em bilirrubina direta (BD). Na luz intestinal, as bactrias transformam a BD em urobilinognio, sendo a maior parte deste pigmento excretado pelas fezes na forma de estercobilinognio (90%) e o restante excretado pela urina na forma de urobilinognio (10%).
Com o tempo, os eritrcitos envelhecem e a capacidade da membrana
eritrocitria de se manter ntegra fica comprometida devido ao esgotamento das reservas de energia e enzimas intracelulares, acarretando uma natural deformidade celular e conseqente destruio por lise na circulao (hemlise intravascular) ou por fagocitose pelo sistema mononuclear (hemlise extravascular). Tanto na hemlise 5 intravascular como na extravascular, a hemoglobina degradada, sendo a poro globulnica reaproveitada e o grupo heme transformado em bilirrubina. A bilirrubina inicial (no conjugada ou indireta) gerada pela degradao da hemoglobina insolvel em gua e no pode ser excretada pelos rins. Ligada a albumina, a bilirrubina indireta transportada ao fgado, onde conjugada com cido glicurnico antes de ser excretada por via biliar. Embora a bilirrubina conjugada (direta) seja hidrossolvel e passvel de excretada por via renal, a maior parte sofre excreo por via biliar. Na luz intestinal a bilirrubina direta transformada em urobilinognio pelas bactrias, dos quais 90% eliminado na forma de estercobilinognio (principal pigmento fecal). Os demais 10% so reabsorvidos pelo sistema porta e retornam ao fgado, dos quais 1% eliminado por via renal na forma de urobilinognio (Fig. 2). Diante de um aumento acelerado na destruio dos eritrcitos (doena hemoltica) a anemia desenvolve-se juntamente com alteraes que indicam um aumento do catabolismo da hemoglobina (elevao de bilirrubina indireta srica, fezes e urinas escuras devido maior concentrao de estercobilinognio e urobilinognio). Quando a hemlise ocorre dentro dos vasos (intravascular), tambm pode-se observar plasma e urina avermelhados (hemoglobinemia e hemoglobinria, respectivamente).