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BMJ 2014;349:g5226 doi: 10.1136/bmj.g5226 (Publicado em 4 de setembro de 2014)
Revisão Clínica
Deficiência de vitamina B12
Alesia Hunt, especialista em hematologia, especialista em hematologia, Dominic Harrington, cientista clínico
consultor e diretora científica da Viapath LLP, Susan Robinson, consultora de hematologia
Hematologia, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido
A vitamina B12 é um cofator essencial que é parte integrante de
processos de metilação importantes em reações relacionadas ao DNA e
metabolismo celular, portanto, uma deficiência pode levar à interrupção
do DNA e do metabolismo celular e, portanto, ter sérias consequências
clínicas.1 Conversão intracelular da vitamina B12 em duas coenzimas
ativas , adenosilcobalamina na mitocôndria e metilcobalamina no
citoplasma, é necessária para a homeostase do ácido metilmalônico e da
homocisteína, respectivamente.2 3 O ácido metilmalônico é convertido
em succinil-CoA, da qual a vitamina B12 é um cofator para a reação.
A homocisteína é biossintetizada a partir de metionina e depois
ressintetizada em metionina ou convertida em aminoácido cisteína.
A deficiência de vitamina B12 (também conhecida como
cobalamina) é relativamente comum, com consequências clínicas
importantes e variáveis. Esta revisão apresenta um resumo conciso das
evidências mais atualizadas sobre como diagnosticar e gerenciar a
deficiência de vitamina B12 .
O que causa a deficiência de vitamina B12 ?
Os alimentos que contêm vitamina B12 são derivados apenas de
animais: carne, peixe e laticínios. A dieta ocidental diária contém cerca
de 5-30 µg de vitamina B12 diariamente, dos quais 1-5 µg são absorvidos.
O governo do Reino Unido recomenda uma ingestão diária de 1,5 µg de
vitamina B12, com a União Europeia recomendando 1 µg e os Estados
Unidos recomendando 2,4 µg. O armazenamento corporal é relativamente
alto, cerca de 1-5 mg. Portanto, a deficiência de ingestão ou absorção
diminuída pode não se manifestar por vários anos após o esgotamento
5 6 O Quadro 1 descreve as causas comuns da deficiência
dos estoques.1 de vitamina B12 .
Quem recebe deficiência de vitamina B12 e
quão comum é?
A deficiência pode se manifestar em diferentes grupos como resultado
de períodos em que as necessidades são aumentadas, como durante o
crescimento em crianças e adolescência ou na gravidez. Certos grupos
podem ter ingestão reduzida, como aqueles com má nutrição, idosos ou
pessoas que aderem a uma dieta vegana ou vegetariana.
No Reino Unido e nos Estados Unidos, a prevalência de deficiência
de vitamina B12 é de cerca de 6% em pessoas com menos de 60 anos
e mais próxima de 20% em pessoas com mais de 60 anos.
Correspondência para: A Hunt alesiahunt@nhs.net
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REVISÃO CLÍNICA
Em toda a América Latina, aproximadamente 40% das crianças e adultos
apresentam deficiência clínica ou subclínica. A prevalência da deficiência
é muito maior em países africanos e asiáticos – por exemplo, 70% em
crianças em idade escolar queniana, 80% em crianças pré-escolares
indianas e 70% em adultos indianos.10 Nos grupos veganos e
vegetarianos as taxas variam – no Reino Unido , 11% dos veganos são
deficientes em vitamina B12 e na Etiópia 62% das mulheres grávidas
vegetarianas são deficientes.11
Qual é a fisiopatologia da deficiência de
vitamina B12 ?
No soro, a vitamina B12 está ligada à haptocorrina como holohaptocorrina
(formalmente transcobalamina III) e à transcobalamina como
holotranscobalamina. A holohaptocorrina é responsável por 80-94% da
vitamina B12 plasmática endógena . A holotranscobalamina, por outro
lado, é responsável por 6-20% da vitamina B12 ligada. É sintetizada nos
enterócitos e, por meio de endocitose mediada por receptores, é
responsável pela captação de vitamina B12 do íleo para o sangue, bem
como para outras células. Apenas a vitamina B12 ligada como
holotranscobalamina é apresentada para captação celular.
A má absorção dessa vitamina B12 ligada à proteína holotranscobalamina
resulta em deficiência de vitamina B12 em vários casos.12 O fator
intrínseco é uma proteína produzida pelas células parietais da mucosa
cardíaca e fúndica do estômago. Ele se liga à vitamina B12 para permitir
sua absorção pelo trato gastrointestinal, por meio de um receptor no fator
intrínseco que é específico das células do íleo terminal. Se houver
ressecção ou doença da mucosa gástrica ou do íleo terminal, isso leva à
deficiência de vitamina B12 como resultado da má absorção.
A anemia perniciosa é uma doença autoimune com atrofia da mucosa
gástrica do corpo e fundo do estômago. Isso reduz o número de células
parietais que produzem o fator intrínseco necessário para a absorção da
vitamina B12. A secreção do fator intrínseco é paralela ao ácido gástrico;
assim, haverá secreção reduzida em um ambiente alcalino criado pelo
uso prolongado de altas doses de inibidores da bomba de prótons e
drogas similares.
A Figura 1ÿ ilustra o mecanismo normal de absorção da vitamina
B12 .
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REVISÃO CLÍNICA

Pontos de resumo

• A deficiência de vitamina B12 é uma condição comum, mas grave

• A apresentação clínica pode não ser óbvia, levando a questões complexas em torno do diagnóstico e tratamento

• Não existe um teste ideal para definir deficiência e, portanto, a condição clínica dos pacientes é de extrema importância

• Há evidências de que novas técnicas, como a medição dos níveis de holotranscobalamina e ácido metilmalônico, parecem úteis
para definir com mais precisão a deficiência

• Se as características clínicas sugerirem deficiência, é importante tratar os pacientes para evitar comprometimento neurológico, mesmo que possa haver
discordância entre os resultados e as características clínicas

Fontes e critérios de seleção

Pesquisamos no PubMed e no Google Scholar usando os termos “deficiência de vitamina B12 ” e “deficiência de cobalamina” e selecionamos manualmente os artigos mais
relevantes e apropriados. Também usamos diretrizes baseadas em evidências do British Committee for Standards in Hematology; no entanto, faltam evidências, especialmente
na forma de ensaios clínicos randomizados.4

Caixa 1 Causas comuns de deficiência de vitamina B125-9

Absorção gástrica prejudicada

• Anemia perniciosa

• Gastrectomia - parcial ou total

• Síndrome de Zollinger-Ellison

Absorção intestinal prejudicada

• Ressecção ou doença ileal - por exemplo, doença inflamatória intestinal de Crohn e ileíte tuberculosa

• Síndrome da alça cega

• Distúrbios luminais: doença pancreática crônica e gastrinoma

• Parasitas: giardíase, supercrescimento bacteriano e tênia de peixe

Insuficiência pancreática
Ingestão diminuída

• Desnutrição

• Redução da ingestão de produtos de origem animal

• Dieta vegana rigorosa

Congênito/herdado
• Deficiência/defeito do receptor do fator intrínseco - síndrome de Imerslund-Gräsback

• Deficiência congênita de fator intrínseco - anemia perniciosa "juvenil"

• Mutação de cobalamina (gene CG-1)

• Deficiência de transcobalamina

Requisitos aumentados
• Hemólise

• HIV

Drogas
• Álcool

• Óxido nitroso

• Inibidores da bomba de prótons

• Antagonistas do receptor H2

• Metformina

• Colchicina

• Preparações Slow K (cloreto de potássio)

• Colestiramina

Quais são as características clínicas da recursos. A deficiência moderada pode incluir uma anemia
macrocítica óbvia com, por exemplo, glossite e algumas características
deficiência de vitamina B12 ? neurológicas leves ou sutis, como deficiência sensorial distal. A deficiência
As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 (fig. 2ÿ)3 e grave mostra evidências de supressão da medula óssea, evidências claras
variam5-7 9 13
muito em gravidade.
representam osAs manifestações
efeitos clínicasem
do esgotamento são heterogêneas,
vários sistemas de características neurológicas e risco de cardiomiopatia. No entanto, é
mas também podem ser diferentes dependendo do grau e duração da importante reconhecer que as características clínicas da deficiência podem
deficiência. se manifestar sem anemia e também sem baixos níveis séricos de vitamina
B12. Nesses casos
o tratamento ainda deve ser administrado sem demora.4 13
A deficiência leve se manifesta como fadiga e anemia, com índices sugerindo
deficiência de B12, mas ausência de alterações neurológicas.

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Medula óssea
A medula óssea é mais comumente afetada. A anemia pode variar de
leve a grave, com sintomas de fadiga aos esforços, dispneia, palpitações e
palidez. Todas as linhagens celulares podem ser afetadas, com anemia
macrocítica, contagem baixa de leucócitos ou neutropenia e trombocitopenia.
Disfunção dos tecidos e órgãos As alterações
epiteliais com deficiência de vitamina B12 incluem hiperpigmentação
da pele e glossite. O tecido reprodutivo pode ser afetado,
Nível de vitamina B12 O
manifestando-se como infertilidade. A deficiência também pode
resultar em osteoporose, com redução da fosfatase alcalina derivada nível de vitamina B12 é na verdade uma medida de cobalamina sérica.
A dosagem de vitamina B12 no soro é o ensaio mais comum usado para
do osso e osteocalcina plasmática. Raramente, pode ocorrer cardiomiopatia.3
Características neurológicas O
comprometimento neurológico inclui distúrbios motores, perda sensorial,
equilíbrio e reflexos anormais, comprometimento cognitivo e perda de
memória. Casos extremos podem apresentar estupor ou psicose. Estima-
se que 20% dos pacientes com sinais neurológicos não manifestam
anemia.13 As características clínicas da anemia podem ser mínimas e os
índices sanguíneos podem não refletir uma anemia importante. Os sintomas
neurológicos podem ocorrer isoladamente, por isso é importante considerar
o diagnóstico de deficiência de vitamina B12 na presença de sintomas
neurológicos de causa desconhecida, pois as características neurológicas
podem progredir e se tornar irreversíveis.
A degeneração combinada subaguda da medula espinal envolve a
desmielinização dos tratos posterior e lateral. A neuropatia periférica
bilateral inicial pode progredir para degeneração axonal e morte neuronal
se não for tratada. Isso é seguido por distúrbios de propriocepção, sentido
vibratório e arreflexia. Os pacientes podem mencionar falta de jeito, falta de
coordenação e dificuldade para andar.
Sem tratamento, fraqueza e rigidez podem se desenvolver,
manifestando-se como ataxia espástica. Danos aos nervos periféricos
resultam em sonolência, paladar e olfato alterados e atrofia óptica.
Em deficiência grave ou estágios avançados, uma doença semelhante à
demência pode ser observada e psicose franca com alucinações, paranóia
e depressão grave.9 13
Quais investigações devem ser realizadas atribuição de valores de corte. Um segundo teste confirmatório, como para
os níveis de ácido metilmalônico, é recomendado se o resultado estiver na
para determinar a deficiência de vitamina B12 ?faixa intermediária.18
Várias investigações que refletem o status fisiológico, estático e
funcional da B12 estão disponíveis (tabelaÿ). A caixa 2 descreve quando o
teste de deficiência de vitamina B12 deve ser considerado.
Ainda não existe um teste ideal para medir a deficiência de vitamina B12 .
A medição do nível sérico de cobalamina continua sendo a escolha
preferida. Os testes de segunda linha incluem a medição dos níveis de
ácido metilmalônico no plasma, o que pode ajudar a esclarecer as incertezas
das deficiências bioquímicas e funcionais subjacentes. A holotranscobalamina
sérica tem uma “área cinzenta” indeterminada e, portanto, deve ser
correlacionada com o teste de ácido metilmalônico. O teste para
homocisteína plasmática pode ser útil, mas é menos específico do que para
o ácido metilmalônico.4 Além disso, dada a variedade de técnicas e ensaios
laboratoriais, os intervalos de referência são estabelecidos localmente,
resultando na incapacidade de definições definitivas para estados de
deficiência clínica e subclínica.
Investigações fisiológicas As investigações
que podem aludir a alterações fisiológicas que refletem a deficiência
de vitamina B12 incluem hemograma completo (volume médio de células e
hemoglobina), contagem de reticulócitos, esfregaço sanguíneo e lactato
desidrogenase. A macrocitose é o gatilho mais comum para verificar o
status da vitamina B12 . A biópsia da medula óssea é
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REVISÃO CLÍNICA
raramente necessária, mas pode ser indicada em casos seletivos em que
o diagnóstico não é claro ou os índices sanguíneos mostram que o paciente
não está respondendo ao tratamento adequado (fig . 3ÿ).
Pacientes com deficiência de ferro concomitante podem não desenvolver
as características morfológicas da deficiência de vitamina B12 até que a
deficiência de ferro seja resolvida. A macrocitose também pode estar
ausente ou mascarada pelo traço talassemia.5-7 O algoritmo diagnóstico
da figura 4ÿ pode ser usado para interpretar os resultados do hemograma
completo e dos exames hematínicos.
avaliar os níveis de vitamina B12 . O teste, no entanto, também mede a
holohaptocorrina sérica e a holotranscobalamina sérica e, como tal, pode
mascarar uma deficiência verdadeira ou implicar falsamente um estado
deficiente. O teste está amplamente disponível a baixo custo e usa um
método automatizado e quimioluminescência imunológica de ligação
competitiva.2 4 14-17
O nível clinicamente normal de cobalamina sérica não é
completamente claro. Foi sugerido que a cobalamina sérica <148 pmol/L
(200 ng/L) seria sensível o suficiente para diagnosticar 97% dos pacientes
com deficiência de vitamina B12 . Não está claro que nível de cobalamina
sérica pode representar deficiência subclínica.4
Holotranscobalamina
A holotranscobalamina, a forma metabolicamente ativa da vitamina B12,
pode ser medida por imunoensaio. Os intervalos de referência dependem
do ensaio individual, de acordo com o laboratório específico.
Os méritos teóricos da medição dos níveis de
holotranscobalamina são conhecidos há muitos anos, mas só recentemente
se tornou disponível um ensaio adequado para uso rotineiro, conhecido
como B12 ativo. Evidências emergentes indicam que um baixo nível de
holotranscobalamina é um marcador mais confiável de deficiência de
vitamina B12 do que um baixo nível de vitamina B12 sérica .
17
A holotranscobalamina pode ser o marcador mais precoce de
depleção de vitamina B12 . Este teste está sendo cada vez mais adotado;
no entanto, persistem discrepâncias quanto ao modo de aplicação e
Ácido metilmalônico A
conversão de ácido metilmalônico em succinil-CoA requer B12 como cofator
e, portanto, ocorre acúmulo se B12 não estiver disponível. Um aumento no
nível de ácido metilmalônico é um indicador de deficiência de vitamina B12
no tecido e isso persiste por vários dias mesmo após o início da reposição.2
A medição do ácido metilmalônico pode ser o marcador mais representativo
de insuficiência metabólica de vitamina B12 . A interpretação em pacientes
mais velhos (>65 anos) e naqueles com função renal comprometida é, no
entanto, potencialmente desafiadora porque os níveis podem ser falsamente
aumentados. Altos níveis de ácido metilmalônico no plasma, no entanto,
geralmente indicam deficiência de cobalamina. O ácido metilmalônico é
medido usando espectrometria de massa por cromatografia gasosa, um
teste de alto custo.
Homocisteína total Os níveis
plasmáticos de homocisteína total estão aumentados na deficiência de B12 .
A homocisteína total plasmática pode aumentar precocemente no curso da
deficiência. É um marcador sensível, mas não específico, e também é alto
na deficiência de folato, deficiência de B6 , insuficiência renal e
hipotireoidismo. A maioria dos laboratórios considera níveis >15 µmol/L como
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Caixa 2 Quando considerar o teste de deficiência de vitamina B12
• Anemia
• Volume celular médio de macrocitose > 100 fl
• Sintomas clínicos de deficiência de vitamina B12
• Distúrbio gastrointestinal conhecido associado à deficiência de vitamina B12
• Dieta vegana
alta, embora o intervalo de referência dependa da técnica individual. A
amostra deve ser processada em até duas horas, o que pode inibir a
utilidade do teste.
Identificando a causa da deficiência de vitamina B12 Uma vez que o
diagnóstico de deficiência de vitamina B12 é identificado, a anamnese e o
exame são importantes (veja a fig. 3). Se não houver deficiência dietética
óbvia de vitamina B12 ou má absorção, testes para fator intrínseco e
anticorpos anticélulas parietais devem ser realizados para excluir anemia
perniciosa.19
Como é tratada a deficiência de vitamina B12 ?
Momento do tratamento
Geralmente é aceitável iniciar o tratamento alguns dias após a confirmação
do diagnóstico (a caixa 3 resume o tratamento e o manejo). Se houver
distúrbios neurológicos, o tratamento deve ser acelerado e iniciado sem
demora.
A opinião de um especialista deve ser solicitada no caso de características
neurológicas, incluindo estado cognitivo prejudicado (caixa 4).
A apresentação neurológica pode ocorrer na ausência de
alterações hematológicas, sendo essencial o tratamento precoce para evitar
incapacidade neurológica permanente. O tratamento de emergência com
transfusão de concentrado de hemácias pode ser necessário para anemia
grave na presença de comprometimento cardiovascular.24
Tratamento parenteral
Faltam dados de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais
para tratamento parenteral; no entanto, o consenso de especialistas para o
tratamento padrão no Reino Unido é iniciar o tratamento parenteral com
hidroxocobalamina intramuscular. Isso ignora a possibilidade do debate
sobre se o tratamento será adequadamente tomado, absorvido e
metabolizado. O tratamento inicial padrão para pacientes sem envolvimento
neurológico é de 1000 µg por via intramuscular três vezes por semana
durante duas semanas. Se houver sintomas neurológicos, 1.000 µg por via
intramuscular em dias alternados deve ser continuado por até três semanas
ou até que não haja melhora adicional.4 Em casos irreversíveis, por
exemplo, anemia perniciosa, o tratamento deve ser continuado por toda a
25
vida. Para causas temporárias, como gravidez, o tratamento pode ser
revisto quando o paciente estiver totalmente saciado e o agente causador
removido.
A hidroxocobalamina é geralmente bem tolerada. Raramente, os efeitos
colaterais incluem coceira, exantema, calafrios, febre, ondas de calor,
náusea, tontura e, muito raramente, anafilaxia. Pode haver uma reação
cruzada à cobalamina; se houver preocupação com isso, o medicamento
deve ser administrado em um local onde a hipersensibilidade possa ser
controlada, com cobertura de hidrocortisona e clorfenamina disponível.4
26 27
Tratamento oral
A cianocobalamina é uma preparação oral que pode ser administrada na
dose de 50-150 µg por dia, conforme licenciado e descrito no British National
25
Formulary. A duração é determinada pela causa da
deficiência. Se a causa for irreversível, então os pais
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REVISÃO CLÍNICA
a terapia deve ser continuada por toda a vida. Esta é uma preparação de
droga que requer conversão em cobalaminas metabolicamente ativas. Uma
revisão Cochrane de dois ensaios clínicos randomizados em 108 pessoas
com deficiência de vitamina B12 descobriu que altas doses orais de B12
(1.000 µg e 2.000 µg diariamente) eram tão eficazes quanto o tratamento
intramuscular na obtenção de respostas hematológicas e neurológicas.28
No entanto, o consenso nacional do Reino Unido é que existem argumentos
contra o uso de cobalamina oral em pacientes com deficiência grave e
naqueles com má absorção. Altas doses de cobalamina oral podem ser
uma alternativa adequada em casos seletivos, onde as injeções
intramusculares não são toleradas e a adesão não é um problema, conforme
descrito anteriormente . características clínicas e quando a absorção e
adesão definitivamente não são um problema.4,28 O tratamento com
vitamina B12 leva à produção de novos eritrócitos, o que resulta em um
influxo intracelular de potássio . Isso pode produzir hipocalemia grave, que
requer monitoramento e tratamento adequado.
Tratamento de deficiências concomitantes Se houver
deficiência concomitante de vitamina B12 e ácido fólico, a vitamina B12
deve ser iniciada primeiro para evitar precipitar a degeneração combinada
subaguda da medula espinhal. Em pacientes com deficiência isolada de
vitamina B12 e anemia, a suplementação adicional de ácido fólico é
recomendada até que a vitamina B12 esteja completa, para prevenir a
deficiência subsequente de folato após a reposição dos estoques de
12 23 24
vitamina B12.7 A deficiência de ferro pode
oral
ser(ou
tratada
alternativa
com sulfato
adequada)
ferroso
200
mg três vezes ao dia com suplementação de vitamina C. Se isso não for
tolerado ou eficaz, o encaminhamento a um especialista pode ser necessário.
Como é avaliada a resposta ao tratamento?
Os pacientes geralmente têm uma sensação de melhora nas primeiras 24
horas de tratamento; no entanto, a resposta hematológica pode levar vários
dias antes que os efeitos sejam percebidos pela primeira vez e até dois
meses para completar a resposta.3 Inicialmente, um hemograma completo
e contagem de reticulócitos após 7-10 dias de tratamento são úteis para
documentar a resposta, e um verificação adicional deve ser feita após oito
semanas para confirmar um hemograma normal. Quando há reticulocitose
inadequada, um diagnóstico incorreto pode ser responsável. Dentro de oito
semanas de tratamento, o volume celular médio deve ter normalizado
(77-95 fL). O status de ferro e folato deve ser verificado porque a deficiência
coexistente é muitas vezes obscurecida pela deficiência de vitamina
B12.22,29 A homocisteína ou o ácido metilmalônico devem normalizar
durante a primeira semana de tratamento. A falha em fazê-lo sugere um
diagnóstico incorreto, a menos que coexistam insuficiência renal ou outras
causas de aumento nos metabólitos. Os níveis de cobalamina e
holotranscobalamina não são úteis porque aumentam com o influxo de
vitamina B12 , independentemente da eficácia do tratamento24 e do reteste
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REVISÃO CLÍNICA

Caixa 3 Resumo do tratamento e gestão da deficiência de vitamina B12

• Identificar e tratar a causa

• Administrar hidroxicobalamina (vitamina B12 parenteral) 1 mg por via intramuscular em dias alternados por duas semanas se não houver sintomas neurológicos
envolvimento

• Iniciar ácido fólico 5 mg por dia após a suplementação de B12

• Fornecer cuidados de suporte; incluindo, se necessário, repouso, oxigênio, transfusão de eritrócitos

• Monitore e trate a hipocalemia, que pode ocorrer com o tratamento com B12

• Prescrever tratamento parenteral de manutenção vitalícia com vitamina B12 com hidroxicobalamina 1 mg por via intramuscular a cada três meses se não houver déficit
neurológico, ou a cada dois meses se houver déficit neurológico para todos aqueles com má absorção irreversível ou após cirurgia gástrica, anemia perniciosa e qualquer
outra causa irreversível

• Acompanhamento a longo prazo, especialmente para tratamento da causa

• Educar os pacientes e familiares, especialmente quando o tratamento parenteral vitalício é necessário na anemia perniciosa

• Considere deficiências concomitantes se a dieta for ruim e trate conforme necessário

• Consulte um especialista, se necessário (caixa 4)

Caixa 4 Quem encaminhar para atendimento especializado23

Encaminhamento ao hematologista

• Se o diagnóstico for incerto ou incerto

• Se a causa da deficiência de B12 não for clara

• Se a resposta ao tratamento for inadequada

• Se a paciente estiver grávida ou houver sintomas neurológicos, incluindo comprometimento cognitivo

• Se a causa suspeita for malignidade hematológica ou outro distúrbio do sangue

• Se o volume celular médio for persistentemente > 105 fL

Encaminhamento para gastroenterologista

• Para má absorção ou distúrbio inflamatório intestinal, conforme necessário

• Suspeita de malignidade gástrica com anemia secundária à perda de sangue gastrointestinal deve ser encaminhada adequadamente através do "encaminhamento urgente
de duas semanas" e não um encaminhamento hematológico de rotina

geralmente não é necessário. Eles podem ser testados 1-2 meses Agradecemos a Renata Gorska (Guy e St Thomas' NHS Foundation Trust) pela assistência

após o início do tratamento ou se não houver resposta ao tratamento. com a figura 1 e Alison Thomas e Deepti Radia (Guy e St Thomas' NHS Foundation Trust) por

fornecerem as imagens de morfologia.

A recuperação neurológica pode levar algum tempo; a melhora começa
dentro de uma semana e a resolução completa geralmente ocorre entre
seis semanas e três meses. A progressão deve levar à reavaliação do Interesses concorrentes: Lemos e entendemos a política do Grupo BMJ sobre declaração de

diagnóstico. Pacientes com melhora tardia devem ser encaminhados para interesses e declaramos o seguinte: DH recebeu despesas de viagem da Axis Shield

reabilitação, incluindo fisioterapia. A incapacidade residual é observada Diagnostics e honorários por palestras da Abbott Diagnostics. A posição de DH como diretor

em até 6% dos pacientes. científico da Viapath LLP não está associada à participação no conselho ou a interesses financeiros.

É provável que o dano seja irreversível se o diagnóstico e o tratamento

forem atrasados em seis meses.3 24
Proveniência e revisão por pares: Encomendado; revisada externamente por pares.

Avanços recentes e desenvolvimentos futuros Um estudo identificou

com sucesso a proteína plasmática que se liga à transcobalamina saturada
com vitamina B12. Investigações adicionais sobre a variabilidade genética
deste receptor de transcobalamina e sua interação com polimorfismos de
transcobalamina podem fornecer informações úteis sobre respostas
variáveis ao tratamento.30
A deficiência de vitamina B12 pode ser prevenida?
Atualmente, não é possível prevenir a deficiência de vitamina B12 da
anemia perniciosa. A deficiência devido à doença gástrica e do íleo
terminal deve ser antecipada e suplementada antes da apresentação
clínica da deficiência. Os cereais matinais são enriquecidos com vitamina
B12, como fonte alimentar não animal. Isso pode ser útil para idosos (> 65
anos) e aqueles com dieta restrita. Cada porção contém aproximadamente
25% da ingestão diária recomendada de vitamina B12.
31
Para pacientes em
uso prolongado de metformina e inibidores da bomba de prótons, o uso de
cianocobalamina oral pode ser considerado, ou aumento da triagem e
vigilância da deficiência de vitamina B12.9
1 Green R. Fisiologia, fontes alimentares e necessidades. In: Enciclopédia de nutrição humana.
Vol 4. Academic Press, 2013: 351-6.
2 Sobczyÿska-Malefora A, Gorska R, Pelisser M, Ruwona P, Witchlow B, Harrington D. Uma auditoria de
ensaios de holotranscobalamina (“Ativa” B12) e ácido metilmalônico para a avaliação do status da
vitamina B12 : aplicação em uma população mista de pacientes. Clin Biochem 2014;47:82-6.
3 S mais estável. Deficiência de vitamina B12 . N Engl J Med 2013;368:149-60.
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deficiência entre os vegetarianos? Nutr Rev 2013;71:110–7.
12 Gauchan D, Joshi N, Singh Gill A, Patel V, DeBari V, Guron G, et al. Um nível sérico elevado de
vitamina B(12) mascara a deficiência real de vitamina B(12) em distúrbios mieloproliferativos? Clin
Linfoma Mieloma Leuco 2012;12:269-73.
13 Quadros E. Avanços na compreensão da assimilação e metabolismo da cobalamina.
Br J Haematol 2010;148:195-204.
14 Lindenbaum J, Healton E, Savage D. Distúrbios neuropsiquiátricos causados por deficiência de
cobalamina na ausência de anemia ou macrocitose. N Engl J Med 1988;318:1720-8.
15 Solomon L. Distúrbios do metabolismo da cobalamina (vitamina B12) : conceitos emergentes em
fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. Sangue Rev 2007;21:113-30.

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REVISÃO CLÍNICA

Recursos educacionais adicionais

Informações para profissionais de saúde

Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados. Resumos de conhecimento clínico. Anemia–B12 e folato (http://cks.nice.org.uk/anaemia b12-and-folate-deficiency)
—fornece uma visão clara do tópico, que é facilmente navegada

Patient.co.uk. Anemia perniciosa e deficiência de B12 (www.patient.co.uk/doctor/pernicious-anemia-and-b12-deficiency)—uma visão geral fácil de entender com
capacidade de imprimir a literatura em formato PDF e com links para questões relacionadas

Comitê Britânico de Padrões em Hematologia. Diretrizes de hematologia (www.bcshguidelines.com/4_haematology_guidelines. html)—diretrizes para o diagnóstico
e tratamento de distúrbios de cobalamina e folato

Informações para pacientes

NHS Direct Wales (www.nhsdirect.wales.nhs.uk/encyclopaedia/ch/article/anemia,vitaminb12andfolatedeficency/)—uma visão clara e concisa da deficiência de vitamina
B12 com alguns links relacionados

Escolhas do NHS. Anemia por deficiência de vitamina B12 ou folato. ( www.nhs.uk/conditions/anaemia-vitamin-B12-and-folate-deficiency/Pages/introduction.aspx)—

uma visão geral clara, com acesso a fóruns de pacientes

Patient.co.uk. Anemia por deficiência de vitamina B12 (www.patient.co.uk/health/vitamin-b12-deficiency-and-pernicious-anemia)—contém informações semelhantes às

fornecidas pelos médicos durante as consultas

Pernicious Anemia Society (www.pernicious-anemia-society.org)—uma organização de caridade com sede no Reino Unido e que fornece um fórum de apoio para pessoas
com anemia perniciosa em todo o mundo

16 Clarke R, Sherliker P, Hin H. Detecção de deficiência de vitamina B12 em idosos por
medir a vitamina B12 ou a fração ativa da vitamina B12, holotranscobalamina. Clin Chem 2007;53:963-70.
17 Valente E, Scott J, Ueland P, Cunningham C, Casey M, Molloy A. Precisão diagnóstica de
holotranscobalamina, ácido metilmalônico, cobalamina sérica e outros indicadores do status de
vitamina B12 tecidual em idosos. Clin Chem 2011;57:856-63.
18 Sobczyÿska-Malefora A, Harrington D, Voong K, Shearer M. Intervalos de referência de plasma e eritrócitos
de 5-metiltetrahidrofolato de adultos saudáveis nos quais as deficiências funcionais bioquímicas de
folato e vitamina B12 foram excluídas. Adv Hematol 2014;465623.
19 Bunn H. Vitamina B12 e anemia perniciosa — o alvorecer da medicina molecular. N Engl J Med 370;8:773-6.
20 Vogiatzoglou A, Oulhaj A, Smith A, Nurk E, Drevon C, Ueland P, et al. Determinantes do ácido metilmalônico
plasmático em uma grande população: implicações para a avaliação do status da vitamina B12. Clin
Chem 2009;55:2198-206.
21 Rasmussen K, Vyberg B, Pedersen K, Brochner-Mortense J. Ácido metilmalônico na insuficiência renal –
evidência de acúmulo e implicações para o diagnóstico de deficiência de cobalamina. Clin Chem
1990;36:1523-4.
22 Galloway M, Hamilton M. Macrocitose: armadilhas nos testes e resumo da orientação. BMJ 2007;335:884-6.
24 Carmel R. Como eu trato a deficiência de cobalamina (vitamina B12). Sangue 2008; 112: 2214-21.
25 Associação Médica Britânica, Sociedade Farmacêutica Real da Grã-Bretanha. Formulário nacional britânico.
www.medicinescomplete.com/mc/bnf/current/PHP5867-drugs-used-in megaloblastic-anemias.htm.
26 Hovding G. Reação anafilática após injeção de vitamina B12. BMJ 1968;3:102.
27 James J, Warin R. Sensibilidade à cianocobalamina e hidroxocobalamina. BMJ 1971;2:262.
28 Vidal-Alaball J, Butler C, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Vitamina B12 oral
versus vitamina B12 intramuscular para deficiência de vitamina B12 . Sistema de banco de dados
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29 Finch C, Coleman D, Motulsky A, Donohue D, Reiff R. Eritrocinética na anemia perniciosa. Sangue
1956;11:807-20.
30 Quadros E, Nakayama Y, Sequeira J. A proteína e o gene que codifica o receptor para a captação celular
de cobalamina ligada à transcobalamina. Sangue 2009;113:186-92.
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http: //ods.od.nih.gov/pdf/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional.pdf.
Cite isto como: BMJ 2014;349:g5226

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23 Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados. Anemia-B12 e folato. Clínico
Resumos de Conhecimento. www.cks.nice.org.uk.

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REVISÃO CLÍNICA

Mesa
12 20 21
Tabela 1| Investigações para avaliar a deficiência de vitamina B125-7,

Avaliação e investigação Encontrar Principais limitações/comentários

Fisiológico:

Volume médio da célula Normal ou aumentado (>100 fL) Geralmente reflete anemia megaloblástica devido à eritropoiese ineficaz. O
volume celular médio sozinho tem pouca especificidade e sensibilidade. O volume
celular médio pode ser normal na coexistência de anemia ferropriva ou talassemia

Hemoglobina Normal ou baixo (<130 g/L em homens e <115 g/L em mulheres) Pouca especificidade e sensibilidade

9
Contagem de reticulócitos Baixo (<50×10 /EU) Pouca especificidade

Lactato desidrogenase Muitas vezes visivelmente aumentado (<450 IU/L embora possam ser Devido à hemólise intramedular, que resulta em aumento dos níveis séricos de bilirrubina e
aplicados intervalos de referência locais) ferro

Filme de sangue Anemia, macrocitose com ou sem ovalócitos, neutrófilos Às vezes pode ser difícil diferenciar da displasia se a deficiência for grave e prolongada
hipersegmentados (>5% de neutrófilos com ÿ5 lobos). Neutropenia e
trombocitopenia

Aspirado de medula óssea e trefina Medula hipercelular, redução da relação mieloide:eritróide. A cromatina Só deve ser realizado se houver ambiguidade quanto ao diagnóstico ou resposta
nuclear é difusa e imatura. Os glóbulos brancos apresentam características inadequada ao tratamento adequado, pois a interpretação é difícil no contexto da deficiência

megaloblásticas com grandes formas de banda e metamielócitos gigantes.

Os núcleos podem apresentar manchas anormais. Megacariócitos podem
ter lobulação nuclear aumentada ou hipogranulação

Estático:

Concentração de cobalamina Baixo (<150 ng/L) Não é um indicador altamente específico de deficiência de vitamina B12 . Níveis normais em
sérica/plasmática alguns pacientes deficientes. Insensível à deficiência como resultado de erros inatos do
metabolismo ou em doenças mieloproliferativas concomitantes. Níveis leves a moderadamente
baixos podem não refletir deficiência

Holotranscobalamina de soro/plasma Baixo (<5 pmol/L), cheio (>50 pmol/L), intermediário (25-50 pmol/L) Mede a vitamina B12 ligada à transcobalamina II . Teste ainda não amplamente disponível

Funcional:

Ácido metilmalônico no soro/ Aumentado (>350 nmol/L) Níveis aumentados em insuficiência renal e idosos (> 65 anos) podem ser mal interpretados
plasma ou urina em casos extremos

Homocisteína plasmática Elevado (>15 ÿmolÿ1 ) Níveis aumentados em deficiências de folato e vitamina B6 , insuficiência renal,
hipotireoidismo

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REVISÃO CLÍNICA

Figuras

Fig. 1 Mecanismo de absorção da vitamina B12 na dieta. FI=fator intrínseco; TC=holotranscobalamina; HC = holohaptocorrena

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REVISÃO CLÍNICA

Fig 2 Características clínicas da deficiência de vitamina B12

Fig 3 Esfregaço sanguíneo e aspirado de medula óssea indicando características megaloblásticas

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REVISÃO CLÍNICA

Fig 4 Algoritmo de diagnóstico para deficiência de vitamina B12

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