Anemias

Macrocíticas
Prof. Dr. Marconi Rego
Barros Jr.
 Recordando...

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3

Anemias
Megaloblásticas
COBALAMINA
 “
Constituem um grupo de anemias
em que os eritroblastos na medula
óssea mostram uma anormalidade
característica – atraso da
maturação do núcleo em relação ao
citoplasma.

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DEFEITO NA
SÍNTESE DE DNA
Deficiência de:

Cobalamina Folato
Vitamina
B12 Vitamina B9
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Causas da Anemia
Megaloblástica
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Causas da Anemia
Megaloblástica
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Vitamina B12
(Cobalamina)
Principal forma da
cobalamina (metil-
B12), principal forma ▫ Sintetizada por micro-organismos
da B12 no plasma
humano. Outras ▫ É adquirida pela produção
formas incluem a interna das bactérias intestinais
desoxiadenosilcobala (animais) ou pela ingestão de
mina (ado-B12),
principal forma nos
alimentos contaminados com
tecidos humanos; bactérias
hidroxocobalamina
▫ A vitamina é um conjunto de
(hidroxo-B12),
principal forma usada compostos com estruturas
em terapêutica semelhantes
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Aspectos
nutricionais
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Outras
características
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Vitamina B12 (Cobalamina)
▫ Uma dieta normal contém um grande excesso de
vitamina B12 em relação às necessidades diárias
▫ As células parietais do estômago secretam o
fator intrínseco (FI) – a deficiência desse fator
leva a anemia perniciosa
▫ A vit. B12 necessita do FI para ser absorvida,
formando o complexo FI-B12 que será absorvido
na mucosa ileal, que possui receptores para este
complexo, a cubilina
▫ O complexo sofre endocitose no íleo distal
unida a uma proteína amnionless, para então ser
liberada e cedida ao plasma, enquanto o FI é
destruído
12 Vitamina B12
(Cobalamina)
▫ O ácido graxo permite a liberação da vitamina a partir das partículas de
alimentos. Sendo assim, antiácidos e drogas bloqueadores de ácido
(inibidores da bomba de prótons) podem inibir a absorção de vit. B12.
Pessoas mais velhas também produzem menos ácido.
▫ A absorção dessa vitamina requer um estômago intacto e funcional, o
mesmo se aplicando ao pâncreas exócrino, o FI e o intestino delgado.
▫ Existem cerca de 2-5mg dessa vitamina em adultos, sendo em torno de
50% armazenada no fígado.
▫ A vit. B12 é secretada principalmente pela bile; o excesso é excretado na
urina.
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 A cobalamina liga-se a duas proteínas no suco
gástrico, o fator intrínseco (essencial para a
absorção dessa vitamina) e as proteínas R
(impede a absorção da cobalamina)
Proteínas que  No intestino, a tripsina do suco pancreático
quebra as proteínas R, mas não o fator intrínseco,
se ligam a liberando mais cobalamina para se ligar ao FI e
Cobalamina no ser absorvida
suco gástrico  A deficiência pancreática severa não chega a
causa uma redução clinicamente significante de
cobalamina
 A cobalamina ligada ao FI é absorvida na
presença dos íons cálcio
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 Transporta a cobalamina no sangue e a conduz
para a medula óssea e a outros tecidos

Transcobalamina  A deficiência da transcobalamina causa a anemia

megaloblástica, uma vez que a proteína fica
impossibilitada de alcançar a medula óssea, embora
o nível sérico da vitamina esteja normal

 Nessa circunstância a vit. B12 liga-se a

haptocorrina, que é uma glicoprotéina sintetizada
por granulócitos e macrófagos. Quando ligada a
esta proteína, a vit. B12 não se transfere para a
medula óssea, estando funcionalmente “morta”
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 Os análogos da cobalamina não se

ligam ao FI, mas se ligam fracamente
Análogos da ao TC II e às proteínas R
cobalamina e
cobalamina  Esses análogos são incapazes de
tissular substituir a cobalamina nas reações
químicas, e são gerados pela
cobalamina
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FUNÇÃO
BIOQUÍMICA
▫ A vitamina B12 é coenzima de
duas reações bioquímicas:
- como metil-B12: conversão de
homocisteína em metionina por meio
da doação do metil do
metiltetraidrofolato (metil-THF)
- como desoxiadenosil-B12 (ado-
B12): conversão da metilmalonil-
coenzima A (CoA) em succinil CoA
Função
Bioquímica

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 Conversão da homocisteína
em metionina

Conversão da metilmalonil
CoA em succinil CoA
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▫ A redução da metionina pode

Redução da
resultar: Metionina
- na disponibilidade reduzida da
cobalamina, coenzima da reação
de síntese de precursores do heme
- inibição da metionina-sintetase
- depleção de N5, N10-metileno
tetraidrofolato, o que leva a
retenção do folato na forma de N5-
metilfolato.

N5-metilfolato
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Redução da
Metionina

▫ A célula tenta compensar a síntese prejudicada de metionina, desviando N5,

N10-metileno tetraidrofolato da via de síntese de metionina, o que faz com
que o folato se acumule na forma de N5-metilfolato. O folato novo que entra
na célula como N5-metilfolato, não pode ser convertido em tetraidrofolato e
depois em N5-metiltetraidrofolato. O folato intracelular, por sua vez, fica
retido na forma de N5-metiltetraidrofolato, inútil para a síntese de timidilato.
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▫ A redução da metionina também leva Redução da

a síntese diminuída de Metionina
poliglutamatos de folato, pois o
grupo metil da metionina é uma
fonte importante de componentes
para formação do N5, N10-metileno
tetrahidrofolato e de cofatores de
folato (o N5-formil tetrahidrofolato e
o N10-formil tetrahidrofolato), os
quais são substratos para conversão
do folato da forma de
monoglutamato em poliglutamatos
de folato (aumentando a retenção do
folato).
A falta de
metionina
leva a um
déficit
funcional
de folato

25
26 Vitamina B12 e Anemia
Megaloblástica
▫ A diminuição da síntese
de N5,N10-
metilenotetraidrofolato
leva a diminuição da
produção de timidilato a
partir do desoxiuridilato –
síntese de novatimina
▫ Isso comprometerá a
síntese de DNA das
células da medula óssea,
tornando-as maiores do Metilação do uracil do desoxiuridilato
que o normal (devido ao
nº reduzido de divisões
celulares)
27 Vitamina B12 e Anemia
Megaloblástica
 Resumo:

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29

Anemias
Megaloblásticas
FOLATO
 São encontrado em vegetais verdes e frescos, frutas, feijões, nozes,
fígado e rim
 O folato se perde durante cozimento, como também em enlatados (os
alimentos sofrem aquecimento antes de serem enlatados)
 A necessidade diárias é de 50 a 100 ug, aumentando para 400 ug
durante a gestação
 O folato encontra-se na forma de poliglutamatos nos alimentos, sendo
quebrados em monoglutamatos antes da absorção
 Essa reação é realizada pela enzima conjugase, presentes na borda
em escova das células da mucosa jejunal, sendo convertido em N5-metil
tetraidrofolato na célula da mucosa intestinal
 A sulfasalazina, fenitoína, contraceptivos orais podem prejudicar a
absorção do folato, diminuindo seus níveis no soro e nos eritrócitos
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Estrutura

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O folato está
na forma de
mono ou
poliglutamato
33 Deficiência de
Folato
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CARACTERÍSTICAS
GERAIS
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ASPECTOS
LABORATORIAIS

Macropolicitos
hipersegmentados
 Achados da Medula Óssea

▫ Eritropoiese
megaloblástica com importante
hiperplasia eritróide
▫ Metamielócitosgigantes: precursores dos
macropolicitos hipersegmentados
▫ Megacariócitosgrandes: com número de
núcleos maior do que o normal; são frequentes
▫ Estoquesde ferro aumentados, com grânulos
grosseiros de hemossiderina proeminentes nos
macrófagos
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Outros sintomas

▫ Alterações do trato gastrointestinal: devido a

síntese prejudicada de DNA

▫ Degeneração subaguda associada do sistema

nervoso: devido a síntese diminuída da
metionina
Mulheres
gestantes
requerem
mais
folato

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39
Tratamento

▫A administração de vitamina B12, folato

▫ VitaminaB12: 1000 mcg, via parenteral,

durante 4 semanas, seguido de injeções
mensais;

▫ Ácido fólico: 1mg/dia, via oral, durante 1

mês