Patologia do

glóbulo vermelho
 Anemia – Classificação Morfológica
Congénitas Adquiridas
Talassémia Sideropénia
Hipocrómicas Anemia Sideroblástica Dça inflamatória
Microcíticas
Algumas Hbs instáveis Intoxicação por Pb
Congénitas Adquiridas
Hemorragia Aguda
Normocrómicas Anemias Hemolíticas Hiperesplenismo
Normocíticas
Dça renal crónica
Congénitas Adquiridas
Anomalias metabolismo Défice Vitamina B12
Macrocíticas Vit B12
Megaloblásticas Anomalias metabolismo Défice Ácido Fólico
Ác. Fólico
Falência medular SMD
Não megaloblásticas Algumas anemias Dça hepática/
hemolíticas alcoolismo
Hipotiroidismo
Secundárias a drogas
Anemias Megaloblásticas
Anemias Megaloblásticas
Défice de Vitamina B12
Défice de Ácido Fólico

Défice da síntese de DNA

Atraso da maturação do núcleo relativamente

ao citoplasma

Percursores dos eritrócitos com um núcleo

demasiado largo, denominados de
megaloblastos
Anemias
Megaloblásticas
Anemias Megaloblásticas

Défice de Vitamina B12 → Dano na mielina dos nervos

periféricos, medula e cérebro

Défice de Folatos → Perda de peso, instabilidade nervosa mas

o dano na mielina é duvidoso.

Anemias Megaloblásticas
Défice de Vitamina B12
(cobalamina)
Vitamina B12

C63H88N14O14PCo
Vitamina B12 (Cobalamina)

Vit B12 pertence à família cobalamina (cobalto contendo

componentes)

Exemplos:

CIANOCOBALAMINA: Grupo CN ligado ao elemento

químico Cobalto (Co) (Forma estável nos medicamentos)

HIDROXICOBALAMINA: Grupo OH ligado a Co (Dieta)

Outras: Metilcobalamina (plasma), nitrocobalamina,

aquocobalamina…
Vitamina B12 (Cobalamina)
Sintetizada por microorganimos

Alimentos de origem animal (fígado, peixe)

Frutos, cereais, vegetais

Dieta normal – excesso de vitamina relativamente às

necessidades
Vitamina B12 (Cobalamina)
Absorção
As cobalaminas na alimentação estão na sua forma
inativa → Libertadas por proteólise no estômago e
intestino

É uma proteína INSOLÚVEL

ABSORÇÃO ATIVA (75%)

Fator ou proteína R

Fator Intrínseco

Transcobalamina

ABSORÇÃO PASSIVA: Por difusão quando a VitB12 é

ingerida como medicamento (boca, duodeno e íleo)
Vitamina B12 – Absorção

Estômago → FI

VitB12-FI
Vitamina B12 – Absorção
 Transcobalamina II - Transporte

Proteína plasmática

Sintetizada no fígado, macrófago, íleo, endotélio

Transfere, imediatamente após absorção, a VitB12

para os tecidos por um processo de endocitose
mediado por recetor

Défice de TCII Anemia Megaloblástica

VitB12 não entra na MO

Transcobalamina II - Transporte
Outras Transcobalaminas
Reservas
Transcobalamina I ou proteína R:
Alfa-globulina (glicoproteína)
Produzido pelos granulócitos e monócitos
Protege a cobalamina do ambiente ácido do sistema
digestivo

Transcobalamina III:
Alfa-globina (glicoproteína)
Encontrada nos neutrófilos
Pode funcionar como mecanismo de defesa privando os patogenos
da vitamina B12 nos locais de infeção??

Cubilina:
Recetor B12 Endotelial – absorção no íleo.

Reserva Fígado – 2 a 3 mg de VitB12

Função da VITAMINA B12

CO-FATOR PARA 2 REAÇÕES

METABÓLICAS MAJOR
Anemias Megaloblásticas

Def. Vit B12

Dieta inadequada
Vegetariana
Defeitos de absorção
Anemia perniciosa (def. FI)
Gastrectomia total
Patologia do intestino delgado
Dças congénitas
Def de transcobalamina II
Def de produção do FI
Def de absorção intestinal
Anomalias do metabolismo
Anemias Megaloblásticas

Def. Vit B12

Dieta inadequada
Vegetariana
Defeitos de absorção
Anemia perniciosa (def. FI)
Gastrectomia total
Patologia do intestino delgado
Dças congénitas
Def de transcobalamina II
Def de produção do FI
Def de absorção intestinal
Anomalias do metabolismo
 Anemia Perniciosa

Anemia megaloblástica
ORIGEM AUTO-IMUNE

Acs Anti- FI (50%)

Acs Anti-cél. Parietal

(90%)

F : M – 1,6 : 1

60Anos
Anemias Megaloblásticas

Def. Vit B12

Dieta inadequada
Vegetariana
Defeitos de absorção
Anemia perniciosa (def. FI)
Gastrectomia total
Patologia do intestino delgado
Dças congénitas
Def de transcobalamina II
Def de produção do FI
Def de absorção intestinal
Anomalias do metabolismo
Anemias Megaloblásticas

Def. Vit B12

Dieta inadequada
Vegetariana
Defeitos de absorção
Anemia perniciosa (def. FI)
Gastrectomia total
Patologia do intestino delgado
Dças congénitas
Def de transcobalamina II
Def de produção do FI
Def de absorção intestinal
Anomalias do metabolismo
Anemias Megaloblásticas
Anomalias do metabolismo da VitB12

RARAS

Diagnóstico por volta do 2º ano de vida

Transmissão autossómica recessiva

Importância do diagnóstico e tratamento correto

para evitar lesões neurológicas irreversíveis

Recém nascidos de mães vegetarianas?

Anemias Megaloblásticas
Défice de Ácido Fólico
(Vitamina B9)
Ácido Fólico (Vitamina B9)
Derivados de ácido fólico: FOLATOS

Forma co-enzima ativa: TETRAHIDROFOLATO (THF)

DEFICIÊNCIA

THF → Diminuição da síntese de DNA → pancitopenia

por hematopoiese deficiente

Células com núcleo imaturo comparativamente à

maturação do citoplasma.

THF Timina Metionina

Purinas Homocisteína
Adenina e guanina
Ácido Fólico (Vitamina B9)

Feijão e grão

Legumes

Carne Aves

Carne Porco

Marisco

Fígado e rins
 Ácido Fólico (Vitamina B9)

Absorção – Intestino delgado

Maioritariamente no duodeno e jejuno,

e em menor quantidade no fim do
duodeno e íleo.

Folatos na dieta Sofre hidrólise, redução e metilação no

duodeno e jejuno

Metil THF

(metil-tetrahidrofolato - forma ativa)

Ácido Fólico (Vitamina B9)
Anemias Megaloblásticas
Def. Ác. Def. Ác. Fólico
Fólico

IngestãoIngestão deficiente
deficiente
Deficiência
Deficiência nutricional
nutricional
Alcoolismo
Alcoolismo
AumentoAumento das necessidades
das necessidades
GravidezGravidez
HemóliseHemólise
crónica crónica
DermatiteDermatite exfoliativa
exfoliativa
Hemodiálise
Hemodiálise
DefeitosDefeitos de absorção
de absorção
Intolerância
Intolerância ao gluténao glutén
PatologiaPatologia do int. delgado
do int. delgado
Drogas anti-folatos,
Drogas anti-folatos, álcool álcool
Hidroxiureia,
Hidroxiureia, Citosina Citosina
Arabinoso Arabinoso
Função do Ácido Fólico

CO-FATOR PARA 2 REAÇÕES

METABÓLICAS MAJOR

Envolvendo a transferência de uma unidade

de Carbono para formar outros componentes
Função do Ácido Fólico

REAÇÃO TIMIDILATO SINTETASE

METILAÇÃO DA HOMOCISTEÍNA A METÍONINA

Vitamina B12 + Ac. Fólico
Vitamina B12 + Ac. Fólico

A vitamina B12 é essencial em diversas reações

bioquímicas, na redistribuição de hidrogénios e de
carbonos.

Co-fator essencial para duas enzimas:

Metionina sintase

L-metilmalonil-coA mutase

Ambas direta ou indiretamente envolvidas no

metabolismo da homocisteína.
Vitamina B12 + Ac. Fólico
Hidrólise, redução e metilação
Ác. Fólico no duodeno e jejuno

Metiltetrahidrofolato
 Vitamina B12 + Ac. Fólico
1. Transferência do grupo METIL

Metiltetrahidrofolato Tetrahidrofolato
Metil

Cobalamina Metilcobalamina

Metil

Metionina + Homocisteína
ATP
Metionina sintase
Dador de grupo metil para numerosas reações de
SNC metilação, para a manutenção da mielina no SNC
Vitamina B12 + Ac. Fólico
1. Transferência do grupo METIL

Timidinas

Purinas
Vitamina B12 + Ac. Fólico
1. Transferência do grupo METIL

2. Isomerização do metilmalonil-CoA

Aminoácidos - DNA
Ácidos gordos - Energia

Propionil CoA

Metilmalonil CoA
L-metilmalonil-coA
mutase

Succinil CoA
Vitamina B12 + Ac. Fólico
2. Isomerização do metilmalonil-CoA
Vitamina B12 + Ac.Fólico
Dador de grupo metil para numerosas
reações de metilação, para a manutenção
da mielina no SNC

S-adenosil homocisteina S-adenosil metionina

Sem Metil B12

transformação Metionina + ATP
Homocisteina (trifosfato de adenosina)

co-F

Metil THF
(Metil-tetrahidrofolato) THF
tetrahidrofolato
Alterações na síntese
Cede o grupo metil do DNA
à B12
na MO - Macrocitose
L-metilmalonil-coA
mutase
Propionil CoA Metilmalonil CoA Succinil CoA
Vitamina B12 + Ac.Fólico
Dador de grupo metil para numerosas
reações de metilação, para a manutenção
da mielina no SNC

S-adenosil homocisteina S-adenosil metionina

Metil
Sem B12B12
Metionina + ATP
Homocisteina (trifosfato de adenosina)

co-F

Metil THF
(Metil-tetrahidrofolato) THF
tetrahidrofolato
Cede o grupo metil à B12

Propionil CoA Metilmalonil CoA Succinil CoA

Danos neurológicos
 Vitamina B12 + Ac. Fólico

Def Vitamina B12

+ Folatos ou metil-THF
disponíveis

Deficiência
de THF ativo
intracelular ?
 Vitamina B12 + Ac. Fólico
1. Transferência do grupo METIL

Metiltetrahidrofolato Tetrahidrofolato
Metil

Cobalamina Metilcobalamina

Metil

Metionina + Homocisteína
ATP
Metionina sintase
Dador de grupo metil para numerosas reações de
SNC metilação, para a manutenção da mielina no SNC
 Vitamina B12 + Ac. Fólico

Def Vitamina B12

+ Folatos ou metil-THF
disponíveis

Armadilha folato

Deficiência Embora a quantidade de metil-THF

de THF ativo aumente, este não consegue libertar o
grupo metil (falta da cobalamina) logo,
intracelular
desenvolve-se uma “morte metabólica”

Bloqueio do Bloqueio
ciclo de na síntese
metilação de DNA
 Vitamina B12 + Ac. Fólico

Def. Ácido Fólico Bloqueio do

Bloqueio
na síntese
ciclo de
de DNA
metilação

Afeta rapidamente a divisão e proliferação

hematopoiética
 Anemias Megaloblásticas
Características
B12 Ac. Fólico

Dieta Normal 7-30 µg 0-250 µg

Alimentos Produtos animais Fígado, cereais, vegetais

Cozedura Resistentes Fácil destruição

Necessidades mínimas/dia 1-2 µg 150 µg

Necessidade diária
(grávidas: 500 a 800 µg)

Reservas 2-3 mg 10-12 mg

Absorção Íleo Duodeno/ Jejuno

Mecanismo FI MTHF Metil-tetrahidrofolato

Anemias Megaloblásticas
Achados laboratoriais

Macrocitose

Com ou sem neutropenia e/ou trombocitopénia

Neutrófilos hipersegmentados

Medula com alterações megaloblásticas

LDH aumentada, Bil N ou aumentada

Anemias Megaloblásticas
Anemias Megaloblásticas - SP

Hiperseg

Normal
Anemias Megaloblásticas - SP
Anemias Megaloblásticas - MO

Celularidade: MO Hipercelular com diminuição da linhagem

mielóide: rácio eritróide (de 3:1 a 1/1)

Eritropoiese: Megaloblástica

Diseritropoiese: Alterações do padrão nuclear, células bi e tri-

nucleadas e cariorrexis

Outras células: Corpos de Howell Jolly, Metamielócitos

gigantes, Megacariócitos com citoplasma agranular
Anemias Megaloblásticas - MO
Anemias Megaloblásticas
Tratamento

Vit B12

Ác. Fólico

Tratar a causa!

Valores Normais:

Vit B12 – 197 – 771 pg/mL

Folatos – 3,9 – 20,0 ng/mL

 Anemias Megaloblásticas
Tratamento
Vit B12 Resposta à Vit B12

Injeção IM 1-2 dias: Hematopoiese Normal

3-4 dias: Reticulocitose

Convencional:
• 1000mcg de cianoCbl ou 10 dias: Hb aumenta e MCV diminui
HidroxiCbl IM por dia (1
semana) 14 dias: Desaparecem No hipersegm.
• 100mcg de cianoCbl por
semana (1 mês) 2 meses: Resolve a anemia
• 100 mcg de cianoCbl por mês
3-12 meses: Resolve neuropatia
 Anemias Megaloblásticas
Tratamento
Ác. Fólico
0,5 a 1 mg/dia via oral ou
parentérica
Se medicado empiricamente – 0,1
mg/dia por uma semana como teste
de diagnóstico
Terapêutica contínua por 3-4
semanas até haver uma
resposta hematológica definitiva
Terapia de manutenção deve
incluir um multivitamínico que
inclua 0,2 mg de folatos

Doses > 0,1 pode corrigir a anemia

por def de VitB12 mas agrava a
anomalia neurológica
 Anemia – Classificação Morfológica
Congénitas Adquiridas
Talassémia Sideropénia
Hipocrómicas Anemia Sideroblástica Dça inflamatória
Microcíticas
Algumas Hbs instáveis Intoxicação por Pb
Congénitas Adquiridas
Hemorragia Aguda
Normocrómicas Anemias Hemolíticas Hiperesplenismo
Normocíticas
Dça renal crónica
Congénitas Adquiridas
Anomalias metabolismo Défice Vitamina B12
Macrocíticas Vit B12
Megaloblásticas Anomalias metabolismo Défice Ácido Fólico
Ác. Fólico
Falência medular SMD
Não megaloblásticas Algumas anemias Dça hepática/
hemolíticas alcoolismo
Hipotiroidismo
Secundárias a drogas
 Anemias Macrocíticas
Não Megaloblásticas
Etiologia Adquirida:

INTRINSECA à MO: Neoplasias Mielodisplásicas (NMD)

Doença hepática/ alcoolismo (o álcool pode não só interferir com o

metabolismo dos folatos mas também exercer toxicidade direta nos
percursores da MO. Também é característico trombocitopénia)

Hipotiroidismo (as hormonas tiroideias estimulam, direta ou indiretamente,

através da eritropoietina, os fatores de crescimento das colónias eritróides –
BFU-E, CFU-E)

Secundária a drogas
 Anemias Macrocíticas
Não Megaloblásticas
Etiologia Congénita:

Algumas anemias hemolíticas (reticulócitos)

Falência Medular:
Anemia deseritropoiética congénita
Anemias Macrocíticas
Não Megaloblásticas
Caso 1 – F 28A Grávida

Eritrograma
Eritrócitos – 3,0 x106/µL
Hb - 8,9 g/dL
Hct – 30,0%
MCV – 117,0 fl
MCH – 23,0 pg
MCHC – 31,0 g/dL
RDW – 17,0 %

Plq – 391,0 x103/µL

VPM – 9,8 fL
Caso 1 – F 28A Grávida

Anisocitose
Hipocromia
Macrocitose acentuada

No Hipersegmentados
Caso 1 – F 28A Grávida

Eritrograma
Eritrócitos – 3,0 x106/µL
Hb - 8,9 g/dL
Hct – 30,0%
MCV – 117,0 fl
MCH – 23,0 pg
MCHC – 31,0 g/dL
RDW – 17,0 %

Plq – 391,0 x103/µL

VPM – 9,8 fL

Vit B12 – 201 pg/mL 197 – 771 pg/mL

Ácido fólico – 1,6 ng/mL 3,9 – 20,0 ng/mL

Caso 7 – F 28A Grávida

Anemia Megaloblástica
por Def. Ácido Fólico
Caso 6 – F 70A Leucograma
Leucócitos – 2,19 x103/µL
No – 1,14 x103/µL 52,2%
Eritrograma Ly – 0,65 x103/µL 29,8%
Eritrócitos – 2,80 x106/µL Mo – 0,16 x103/µL 7,2%
Hb - 7,0 g/dL Eo – 0,16 x103/µL 7,3%
Hct – 22,8% Ba – 0,01 x103/µL 0,3%
MCV – 100,4 fl LUC – 0,07 x103/µL 3,2%
MCH – 24,8 pg
MCHC – 30,5 g/dL
RDW – 15,0 %
Anisocitose
Plq – 90,0 x103/µL Hipocromia
VPM – 9,2 fL Ligeira poiquilocitose
Ligeira policromatofilia
Rouleaux

Leucopénia e
Trombocitopénia
Caso 6 – F 70A Leucograma
Leucócitos – 2,19 x103/µL
Eritrograma
No – 1,14 x103/µL 52,2%
Eritrócitos – 2,80 x106/µL
Ly – 0,65 x103/µL 29,8%
Hb - 7,0 g/dL
Mo – 0,16 x103/µL 7,2%
Hct – 22,8%
Eo – 0,16 x103/µL 7,3%
MCV – 100,4 fl
Ba – 0,01 x103/µL 0,3%
MCH – 24,8 pg
LUC – 0,07 x103/µL 3,2%
MCHC – 30,5 g/dL
RDW – 15,0 %

Plq – 90,0 x103/µL

VPM – 9,2 fL História Clínica:

Doente do serviço
de gastroenteologia
TRMN com Cirrose
GGT
LDH
Caso 6 – F 70A

Anemia derivada de
doença hepática
(alcoolismo)