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Diabetes Melito Tipo 1: da Pesquisa Clnica

E ntre a primeira descrio de diabetes, no papiro de Eber (Egito, 1552


a.C.), como poliria indolor e emagrecimento, e a ltima publicao
da Associao Americana de Diabetes (ADA) (1) sobre a classificao de dia-
editorial

betes, que relatou aproximadamente 57 etiologias diferentes para essa doena, Sergio Atala Dib
houve uma longa caminhada, que revisaremos brevemente.
Balduino Tschiedel
H 70 anos, Dupertius, um antropologista de Nova York (EUA), classifi-
cando portadores de diabetes pelo fentipo, usou pela primeira vez os termos Marcia Nery
diabetes melito tipo 1(DM1) e tipo 2(DM2), identificando que os primeiros
eram acentuadamente mais magros e mais jovens do que os do grupo 2 (2).
A caracterizao do DM1 como diabetes insulinopnico comeou na d- Professor-associado,
cada de 1950 pela observao de que o pncreas de jovens (< 20 anos) com Livre-docente da Disciplina de
Endocrinologia, Coordenador do
diabetes tinham 40% a 50% menos insulina do que os dos indivduos normais Centro de Diabetes da
(3) e as evidncias de que esta glndula era alvo de processos inflamatrios Universidade Federal de So
(4,5). A caracterizao precisa da insulite, no entanto, s ocorreu na dcada Paulo, SP, Brasil (SAD);
de 1960, quando Gepts descreveu esse quadro histolgico em pncreas de Mdico endocrinologista, mestre
jovens com diabetes que faleceram dentro dos seis primeiros meses do diag- em Gentica, Diretor do Instituto
nstico (6). A base da etiologia auto-imune para esse processo que culmina da Criana com Diabetes do
no DM1 comeou com a descrio por Ungar e col. (7) ainda na dcada de Hospital da Criana Conceio,
Porto Alegre, RS, Brasil (BT);
1960 de anticorpos antitireoidianos e de antimucosa gstrica nos pacientes
Mdica-assistente doutora da
que eram portadores de insulite. Essa hiptese era reforada por comentrios Disciplina de Endocrinologia e
de Irvine e col. (8) e por estudos de Nerup demonstrando que a prevalncia chefe do Setor de Diabetes do
de doena de Addison e de anticorpos antiadrenais estava aumentada nos pa- Hospital da Clnicas da
cientes com DM1. Como tambm o contrrio era verdadeiro, maior preva- Faculdade de Medicina da
lncia de DM1 era encontrada nos indivduos com adrenalite (9). Essas Universidade de So Paulo, SP
Brasil (MN).
consideraes vieram a ser consolidadas pela caracterizao dos anticorpos
antiilhotas, em 1974, por Bottazzo e col. (10) em um grupo de pacientes
com poliendocrinopatias, com ou sem diabetes. Dois anos aps, Cudworth
deu um passo importante na classificao etiolgica do diabetes reintroduzin-
do os termos de diabetes tipo 1 e tipo 2 (11). Esse autor afirmava que o DM1,
embora ocorresse principalmente nos jovens, poderia surgir em qualquer ida-
de e se caracterizava por incio abrupto e dependncia de insulina.
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Atualmente, o DM1 considerado o resultado de um processo auto-imune


especfico contra as clulas-beta pancreticas, mediado pelos linfcitos T(12).
O DM1 uma das doenas mais estudadas dentro da medicina interna.
Os avanos na complexidade de sua patognese, seu diagnstico, seu trata-
mento e suas complicaes so encontrados em aproximadamente 47 mil tra-
balhos disponveis no PubMed (fevereiro, 2008).
A incidncia de DM1 altamente varivel, podendo ir de 0,1/1.000.000/
ano em uma regio do interior da China a mais de 40/100.000/ano na Fin-
lndia (13).
Entretanto, a incidncia dessa doena parece estar aumentando em todas
as populaes e, j nos prximos dois anos, dever ser 40% superior do ano

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de 1997 (14), com aumento maior (6,3%) entre crian- isso no existe motivo para negarmos a coexistncia do
as de 0 a 4 anos (15). diabetes tipo 2 e tipo 1A no mesmo indivduo.
A grande disparidade na incidncia do DM1 entre Outro grupo de pacientes que tem chamado a
os diferentes grupos tnicos provavelmente est rela- ateno so as crianas ou os jovens inicialmente classi-
cionada aos fatores genticos e ambientais. ficados como tipo 1, mas que no apresentam auto-
O DM1 auto-imune (DM1A) tem-se tornado uma anticorpos antiilhotas, especialmente quando medidos
das doenas polignicas mais estudadas. medida que ao diagnstico, permanecendo com funo residual de
evolui o estudo do genoma humano, vrios genes tm clulas-beta [peptdeo-C de jejum > 0,2 pmol/mL (0,6
sido implicados suscetibilidade dessa doena. Alm ng/mL)] aps trs anos de doena, antecedente familiar
das fortssimas associaes tanto com a suscetibilidade fortemente positivo e alguns com diagnstico antes dos
quanto com a proteo para a doena (esses genes so 6 meses de idade (18). Esses indivduos so candidatos a
responsveis por aproximadamente 45% de sua susceti- uma investigao de mutaes em determinados genes
bilidade gentica) com determinadas molculas do (MODY- maturity onset diabetes of the Young-, desor-
HLA DR e DQ, outros genes, tais como CTLA4 (cyto- dens mitocondriais e do Kir 6.2 entre outras), o que po-
toxic T-lymphocyte-associated protein 4), IFIH1 (interfe- der sugerir mudanas em sua teraputica.
ron induced with helicase C domain 1), ITPR3 (inositol
1,4,5-triphosphate receptor 3), receptor da IL-2 e Os objetivos do tratamento dos jovens com diabe-
PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type tes so proporcionar condies para o crescimento e o
22), tm sido implicados predisposio gentica do desenvolvimento normais associados preveno das
DM1A. complicaes agudas e crnicas da doena. Esses obje-
Apesar de raros, devemos lembrar-nos tambm dos tivos so alcanados pela assistncia coordenada por
casos de DM1A como componentes das sndromes IPEX uma equipe multidisciplinar com foco em educao,
(immune dysregulation, polyendocrinopthay, enteropathy, plano alimentar, exerccios, administrao de insulina,
X-linked) e SPAI-I (autoimmune polyendocrine syndrome monitorao do tratamento, seguimento e preveno
type 1) relacionadas s mutaes nos genes FoxP3 (forkhe- das complicaes crnicas. Novos anlogos de insulina
ad box P3) e AIRE (autoimmune regulator), respectiva- e mtodos automatizados e programveis de liberao
mente, conhecidos como DM1A monognicos. de insulina, alguns destes implantveis, tm revolucio-
Os recentes avanos tecnolgicos na identificao nado o tratamento do DM1. Esses novos mtodos,
de genes e a formao de grupos de estudo cooperati- alm de melhorarem o controle da glicemia, procuram
vos devero aumentar a velocidade da descoberta de diminuir a variabilidade na liberao de insulina e os
novos genes para o DM1A. eventos hipoglicmicos que continuam a ser obstculos
para se atingir um tratamento mais prximo do fisiol-
Todos os fatores genticos conhecidos, at o mo-
gico no DM1. Quando esses mtodos falham nesse
mento, podem ser responsveis por no mximo 65% a
70% dos casos de DM1A e no explicam o aumento de sentido, os transplantes de pncreas ou de ilhotas, cada
sua incidncia nas ltimas dcadas. Esses dados suge- um com seus critrios de incluso, podem ser propos-
rem a importncia de fatores ambientais no processo tos. Essa uma das reas, associada ao desenvolvimento
patognico da doena. Uma das principais hipteses, de novos imunossupressores com o objetivo de melho-
nesse sentido, a chamada hiptese higinica, na rar e aumentar a viabilidade e a funo do enxerto em
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qual o aumento na incidncia da doena est relaciona- longo prazo, que tem evoludo rapidamente no trata-
do ao baixo ndice de infeces durante a infncia (16). mento do DM1(19).
Os fatores ambientais mais especificamente implicados No entanto, sabe-se que a restaurao da homeostase
so a dieta (leite bovino, cereais e deficincia de vitami- metablica no diabetes ainda praticamente impossvel.
na D ou de cidos graxos ligados ao mega-3) e viroses O resultado dessa insuficincia a origem de um novo
(enteroviroses). O sedentarismo e a obesidade, cuja in- meio que inclui vrias combinaes de alteraes metab-
cidncia vem crescendo, so fatores que tambm pode- licas, hormonais e fisiolgicas. Estas so a hiperinsuline-
mos chamar de ambientais, e possibilitam a ocorrncia mia, a hiperglicemia, a hiperlipidemia, as alteraes no
simultnea, em alguns pacientes, de resistncia insuli- fluxo sanguneo e na formao de produtos de glicao
na e tambm de auto-imunidade antiilhotas, denomi- (20), que constituem o que denominamos exposio ao
nados por alguns autores diabetes duplo (17). Por diabetes. Como conseqncia dessa exposio, vrias alte-

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raes funcionais e morfolgicas se desenvolvem levando 4. von Meyenburg H. Ueber insulitis bel diabetes. Schweiz
Med Wochenschr. 1940;24:554-6.
s complicaes micro e macroangiopticas.
5. Warren S. The pathology of diabetes in children. J Am Med
A proposta atual de um tratamento multifatorial Assoc. 1927;88:99-101.
(de hiperglicemia, hipertenso arterial, dislipidemia, ao 6. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile dia-
contrrio de outros fatores de risco) para o DM1, do betes mellitus. Diabetes. 1965;14:619-33.
tratamento glicocntrico do passado. Mais ainda, in- 7. Ungar B, Stocks AE, Martin FIR, Wittingham S, Mackay IR. Intrin-
sic-factor antibody in diabetes mellitus. Lancet. 1967; 2:77-8.
tensas pesquisas tm sido realizadas com o objetivo de
8. Irvine WJ, Clarke BF, Scarth L, Cullen D, Duncan LJP. Thyroid
detectarem-se quais desses componentes so os princi- and gastric autoimmnunity in patients with diabetes mellitus.
pais responsveis por uma complicao em particular, Lancet. 1970;2:163-8.
com nfase em marcadores genticos determinados. 9. Nerup J, Bendixen G. Anti-adrenal cellular hypersensitivity in
diabetes mellitus. Clin Exp Immunol. 1969;5:341-53.
O DM1A, at o momento, no pode ser prevenido, 10. Bottazzo GF, Florin-Christiansen A, Doniach LJP. Islet-cell anti-
mas estratgias com o objetivo de modular a resposta bodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine
auto-imune, a cincia das clulas-tronco embrionrias, deficiencies. Lancet. 1974;2:1280-3.
os processos de isolamento e proliferao das clulas pro- 11. Cudworth AG. The aetiology of diabetes mellitus. Br J Hosp
Med. 1976;16:207-16.
genitoras das clulas das ilhotas esto em evoluo.
12. Homman D, Eisenbarth GS. An immunologic homunculus for
Esta edio fornece reviso e atualizao dos maiores type 1 diabetes. J Clin Invest. 2006;116:1212-5.
avanos na compreenso da etiologia, patognese e do 13. Anonymous. EURODIAB ACE Study Group. Variation and tren-
tratamento clnico e cirrgico do DM1. Esses conheci- ds in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet.
2000;355:873-6.
mentos so apresentados e discutidos sobre a viso de
14. Onkano P, Vonnen S, Karvonen M, Tuomiletho J. Worldwide
especialistas nacionais e internacionais em suas reas. increase in incidence of Type 1 diabetes the analysis of the
Como editores convidados, tivemos a satisfao de data on published incidence trends. Diabetologia. 1999;339:
905-9.
contar com a cooperao de todos os pesquisadores in-
15. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perpec-
ternacionais (Estados Unidos, Blgica e Frana) e nacio- tives on disease pathogenesis and treatment. Lancet. 2001;
nais solicitados. Agradecemos a todos a oportunidade que 358:221-9.
nos deram de compartilhar seus dados e conceitos sobre 16. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoim-
essa complexa e heterognea sndrome do DM1. Molstia mune and allergic diseases. N Engl J Med. 2002;347:911-20.
17. Libman IM, Becker DJ. Coexistence of type 1 and type 2 diabe-
essa que os clnicos, endocrinologistas e pediatras esto tes : double diabetes? Pediatr Diabetes. 2003;4:110-3.
entrando em contato com freqncia crescente. 18. Slingerland AS. Monogenic diabetes in children and young
Por fim, agradecemos editora-chefe, Dra. Edna T. adults: Challenges for researcher, clinician and patient. Rev
Endocr Disord. 2006;7:171-6.
Kimura, e ao editor anterior, Dr. Cludio E. Kater, dos
19. Meloche RM. Transplantation for the treatment of type 1 dia-
ABE&M, pelo apoio e pela liberdade para a realizao betes. World J Gastroenterol. 2007;13:6347-55.
deste projeto. 20. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosilation
end products in tissue and the biochemical basis of diabetic
complications. N Engl J Med. 1988;318:1315-21.
Referncias

1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification Endereo para correspondncia


of diabetes. Diabetes Care. 2008;31 (Suppl1):S55-S60.
Sergio Atala Dib
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2. Draper G, Dupurtius CW, Caughey JL. The differentiation by


Disciplina de Endocrinologia
constitutional methods between pancreatic diabetes and diabe-
tes of pituitary origin. Trans Assoc Am Phys. 1940;55:146-53. Rua Botucatu, 740
3. Wrenshall GA, Bogoch A, Ritchie R. Extractable insulin of pan- 04023-900 So Paulo, SP
creas. Diabetes. 1952;1:87-107. E-mail: sergio.dib@unifesp.br

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