Qumica e Sociedade

Penicilina: Efeito do Acaso e Momento

Histrico no Desenvolvimento Cientfico

Carolina Maria Fioramonti Calixto e der Tadeu Gomes Cavalheiro

O acaso e o momento histrico podem ser decisivos na descoberta e no desenvolvimento da cincia. Um

exemplo relevante desse tipo de evento cientfico se refere descoberta da penicilina, a qual aconteceu ao acaso
e cuja necessidade de antibiticos durante a II Guerra Mundial levou governo e sociedade a se unirem para a
produo em massa dessa substncia.

penicilina, estrutura e funo, antibiticos, Alexander Fleming

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Recebido em 08/11/2011, aceito em 26/06/2012

O
objetivo geral deste trabalho oferecer subsdios estrutural da penicilina, que possibilitou e continua pos-
tericos para que o professor de ensino mdio, sibilitando modificaes estruturais com o propsito de
ou mesmo de qumica orgnica em nvel superior, contornar o problema da resistncia dos microorganismos
possa discutir a influncia de eventos cientficos na histria ao produto natural e s modificaes iniciais.
e vice-versa. Tal exemplo pode se prestar
Pode ocorrer que uma desco- tanto para aulas de qumica
berta cientfica significativa no No ensino mdio, todo esse contexto como de disciplinas correlacio-
seja transformada em benefcio poderia ser usado como atrativo da nadas como farmcia, biologia,
para a sociedade at que um ateno dos alunos para a importncia das medicina, medicina veterinria
dado fato ou momento histrico substncias orgnicas devido presena e outras.
reforce a sua real necessidade e dos diversos grupos funcionais que Todos os conceitos e as
as dificuldades para essa trans- compem a estrutura da penicilina e lhe informaes decorrentes da
formao sejam contornadas, conferem suas propriedades, inclusive a descoberta, obteno, estrutura
mesmo que custa de esforos atividade biolgica. e atividade biolgica podem
das pessoas envolvidas e inves- ser explorados didaticamente a
timentos financeiros. Entretanto, partir da motivao provocada
o mais comum que ocorra o pelo aspecto histrico e pela
inverso, quando uma necessidade gera esforo e investi- aplicao dos antibiticos em nosso cotidiano.
mento para a soluo do problema. No ensino mdio, todo esse contexto poderia ser usado
O foco especfico deste trabalho a descoberta da pe- como atrativo da ateno dos alunos para a importncia
nicilina como um produto natural, seguida das dificuldades das substncias orgnicas devido presena dos di-
de sua produo em massa e a influncia de um evento versos grupos funcionais que compem a estrutura da
histrico no caso, a II Guerra Mundial no desenvolvi- penicilina e lhe conferem suas propriedades, inclusive a
mento cientfico, pois a necessidade de antibiticos para atividade biolgica. A partir dessa premissa, seria mostrada
tratamento dos soldados feridos motivou investimentos a importncia de estudar individualmente as diferentes
do governo americano e esforos da sociedade civil e da funes orgnicas, respeitados os contedos daquele
comunidade cientfica em prol da busca de meios para tal nvel de ensino.
produo. Finalmente pode-se destacar a determinao A seguir, so apresentados os diferentes aspectos,

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que os autores propem para serem abordados como
subsdios aos objetivos propostos.
A histria da penicilina
Muitas vezes, a descoberta cientfica tem um quinho
de acaso. Aliado a isso, o momento histrico tambm
pode influir nesse desenvolvimento. A descoberta da pe-
nicilina o primeiro antibitico a ser produzido de forma
biossinttica passa por esse exemplo.
A penicilina foi descoberta por acaso, em uma das ex-
perincias de Alexander Fleming, e representou um marco
importante na era dos antibiticos, pois a partir dela, foi
possvel diminuir expressivamente o nmero de mortes
causadas por doenas infecciosas. Aqui, as necessidades
de medicamento para o tratamento de combatentes feridos
durante a II Guerra Mundial tambm contriburam para o Figura 2: Imagem do fungo Penicillium (Tudo sobre plantas, 2012).
avano cientfico.
Em 1928, no laboratrio do St. Marys Hospital, em as outras terapias da poca (Goodman e Gilman, 2010).
Londres, durante os estudos com uma cultura de bac- Em virtude do grande sucesso no uso da penicilina
trias do gnero Staphylococcus, o mdico e professor nas prticas mdicas, foi necessrio produzi-la em larga
de bacteriologia Alexander Fleming observou a presena escala. Entretanto, esse fator representava um grande
de um bolor contaminando uma de suas culturas, o qual desafio, pois nessa poca, eram necessrios quase 100 L
havia provocado a morte dessas bactrias (Goodman e do caldo no qual havia crescido o bolor para se obter uma
Gilman, 2010). quantidade do antibitico suficiente para tratar um paciente
durante 24 horas (Goodman e Gilman, 2010).
Devido a esse inconveniente, em 1942, os EUA inicia- 119
ram um amplo programa de incentivo pesquisa com o
objetivo principal de produzir a penicilina em larga esca-
la. Durante esse ano, foram produzidos 122 milhes de
unidades de penicilina. Deve-se lembrar que a unidade
internacional da penicilina (U) a atividade especfica de
penicilina contida em 0,6 g do sal sdico cristalino da
penicilina G, portanto 1,0 mg de penicilina G sdica pura
equivale a 1667 U. Os primeiros estudos clnicos foram
conduzidos na Universidade Yale e na Clnica Mayo com
resultados notveis (Goodman e Gilman, 2010). No dizer
de Fleming (1947),
O desenvolvimento da penicilina em grande escala
Figura 1: Fotografia de Alexander Fleming (Desmentindo Ver- constitui uma histria maravilhosa. Governos, fabricantes,
dades, 2011). cientistas e todos, desde o operrio mais humilde, desem-
penharam sua parte. Havia o estmulo da guerra e grande
Aps essa constatao, Fleming isolou esse bolor e nmero de colaboradores de toda espcie possua parentes
descobriu que pertencia ao gnero Penicillium (Figura2), prximos nas foras combatentes. A penicilina demonstrara
atribuindo, assim, o nome de penicilina substncia anti- aumentar consideravelmente a probabilidade de cura dos
bacteriana. Foi constatado tambm que ela era capaz de
inibir o crescimento de muitas das bactrias comuns que
infectavam o ser humano (Fleming, 1947).
Aps uma dcada da descoberta do fungo, os pes-
quisadores Florey, Chain e Abraham, da Universidade
de Oxford, empenharam-se na investigao da penicilina
como agente teraputico sistmico. Em 1940, esses pes-
quisadores constataram que a penicilina bruta disponvel
produzia efeitos teraputicos notveis quando administra-
da via parental em animais experimentalmente infectados
com estreptococos (Fleming, 1947).
Em 1941, Abraham e seus colaboradores publicaram os
primeiros resultados clnicos teraputicos de vrios pacien- Figura 3: Fotografia da apresentao comercial da penicilina
tes gravemente enfermos por infeces refratrias a todas (Mcientfica, 2012).

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 feridos e diminuir o seu sofrimento fsico. Os pesquisadores Como informao adicional, a Dra. Hodgkin recebeu o
sentiam que estavam realizando algo para seus prprios ami- Prmio Nobel de Qumica em 1964 pelas determinaes
gos e parentes e nisto foram auxiliados pelas autoridades... estruturais de molculas biologicamente importantes,
Em meados de 1942, Fleming (1947) relatou sua pri- usando tcnicas de raios X (Perutz, 1994).
meira experincia no tratamento A estrutura bsica das peni-
de um paciente com a penicilina cilinas consiste em um anel de
concentrada, como descrita a A produo do antibitico em larga tiazolrico (A) ligado a um anel
seguir. escala teve um avano decisivo a partir do -lactmico (B), ao qual se fixa
Homem de meia idade, com procedimento de fermentao profunda uma cadeia lateral (R). O prprio
meningite estreptoccica, estava para a biossntese da penicilina. De ncleo da penicilina constitui o
morte, apesar do tratamento uma produo inicial total de algumas principal requisito estrutural para
sulfamdico. O estreptococo era centenas de milhes de unidades por ms, a atividade biolgica, portanto,
sensvel penicilina e Florey foi a quantidade fabricada atingiu mais de qualquer alterao qumica ou
bastante gentil em me dar todo duzentos trilhes de unidades em 1950 transformao metablica nessa
o seu estoque de penicilina para (Goodman e Gilman, 2010). parte da molcula leva perda de
experimentar neste caso o pri- toda a atividade antibacteriana.
meiro caso de meningite a ser A cadeia lateral determina
tratado. Aps poucos dias de tratamento, com injees muitas das caractersticas antibacterianas e farmacolgi-
intramusculares e intrarraquidianas, o paciente estava fora cas de um tipo particular de penicilina. A penicilina G (ben-
de perigo e teve uma convalescena sem incidentes zilpenicilina, R = benzil), por exemplo, a que apresenta
Em 1943, duzentos pacientes j haviam sido tratados maior atividade antimicrobiana, sendo a nica penicilina
com penicilina, a qual passou a ser adotada por todos os natural utilizada clinicamente nos dias atuais.
servios mdicos das Foras Armadas dos EUA (Goodman
e Gilman, 2010).
A produo do antibitico em larga escala teve um
120 avano decisivo a partir do procedimento de fermenta-
o profunda para a biossntese da penicilina. De uma
produo inicial total de algumas centenas de milhes de
unidades por ms, a quantidade fabricada atingiu mais
de duzentos trilhes de unidades em 1950 (Goodman e
Gilman, 2010).
Nessa poca, a primeira penicilina comercializada
Figura 4: Frmula estrutural geral da penicilina.
custava valores dispendiosos por dose. Em 1976, o pesqui-
sador Beecham descobriu um intermedirio biossinttico,
o cido 6-amino penicilmico. Com isso, a obteno da Classificao das penicilinas
penicilina passou a ser semissinttica, que reduziu signi- Segundo Goodman e Gilman (2010), a classificao
ficativamente os custos de comercializao (Menegatti et mais conveniente das penicilinas feita considerando-se
al., 2001). o seu espectro de atividade antimicrobiana. A Tabela 1
apresenta tal classificao.
A qumica das penicilinas A Figura 5 apresenta, no
Como subsdio para o uso Algumas bactrias produzem uma enzima centro, a estrutura bsica da pe-
do tema em aula, fornecem-se chamada penicilinase, uma beta-lactamase, nicilina e as cadeias laterais das
as informaes a seguir. ou seja, uma enzima capaz de quebrar penicilinas conhecidas.
A penicilina foi isolada inicial- o anel -lactmico. Uma vez que as A partir dessa figura, nota-se
mente por Ernst Chain em 1942 penicilinas contm esse grupo -lactmico que possvel obter uma gran-
nos laboratrios da Dra. Dorothy em sua estrutura bsica, a ruptura desse de variedade de substncias,
Hodgkin, em Oxford, Inglaterra, anel promove a inativao do antibitico. mudando-se as cadeias laterais,
tendo representado um grande Assim, a molcula de penicilina quebrada substituintes da estrutura bsica
desafio em relao elucidao e deixa de funcionar. da penicilina. Cada uma delas
da sua estrutura. apresenta atividade antimicro-
Entretanto, apenas em 1944, biana especfica e estreitamente
chegaram ao laboratrio da Dra. Hodgkin cristais, prove- relacionada com a cadeia lateral, conforme demonstra a
nientes dos EUA, com qualidade suficiente para serem Tabela 1. Um eventual tratamento com antibiticos per-
analisados usando dados cristalogrficos, que revelaram mite valer-se das diferentes estruturas para uma infeco
a estereoqumica completa da molcula da penicilina, especfica.
incluindo um anel -lactmico, pouco usual, que fora pro- Algumas bactrias produzem uma enzima chamada pe-
posto poucas semanas antes por E. P. Abraham (Perutz, nicilinase, uma beta-lactamase, ou seja, uma enzima capaz
1994). de quebrar o anel -lactmico. Uma vez que as penicilinas

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Tabela 1: Classificao das penicilinas e suas principais propriedades antimicrobianas (Goodman e Gilman, 2010).

Nome genrico Principais propriedades

Penicilina G e Penicilina V
Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Atividade antimicrobiana menos potente contra os microrganismos sensveis Penicilina G.
Cloxacilina e Dicloxacilina
Ampicilina e Amoxicilina
Carbenicilina,
Indanil-carbenicilina e
Ticarcilina
Mezlocina, Azlocilina e
Piperacilina
Altamente ativos contra cepas sensveis de cocos Gram-positivos.
No apresentam resistncia penicilinase.
Apresentam resistncia penicilinase.
Atividade antimicrobiana ampliada para incluir determinados microrganismos Gram-negativos.
Esses frmacos so administrados com um inibidor de betalactamase, tais como clavulanato ou
sulbactam, para impedir a hidrlise por betalactamases de amplo espectro.
No apresentam resistncia penicilinase.
Atividade antimicrobiana ampliada para incluir espcies de Pseudomonas, Enterobacter e
Proteus.
Esses agentes so inferiores ampicilina contra cocos Gram-positivos.
No apresentam resistncia penicilinase.
Excelente atividade antimicrobiana contra Pseudomonas, Klebsiella e alguns outros microrganis-
mos Gram-negativos.
A piperacilina retm a atividade da ampicilina contra cocos Gram-positivos e contra L. monocyto-
genes.
No apresentam resistncia penicilinase.

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Figura 5: Frmulas estruturais das penicilinas: Estrutura bsica (centro, R = H) e cadeias laterais substituintes (em vermelho): (a)
penicilina G; (b) penicilina V; (c) meticilina; (d) oxacilina, (e) cloxacilina; (f) dicloxacilina, (g) nafcilina; (h) amoxicilina; (i) ampicilina; (j)
carbenicilina; (l) indanil-carbenicilina; (m) ticarcilina; (n) mezlocilina; (o) piperacilina.

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Figura 6: Frmula estrutural do peptidoglicano maduro (Silveira et al., 2006).
contm esse grupo -lactmico em sua estrutura bsica,
a ruptura desse anel promove a inativao do antibitico.
Assim, a molcula de penicilina quebrada e deixa de
funcionar. Tais bactrias so resistentes a antibiticos que
possuem o anel -lactmico na estrutura.
Dessa forma, a modificao estrutural na preparao
dos antibiticos tambm pode ser direcionada para evitar
a ao da penicilinase, gerando estruturas resistentes ou
no a essa enzima.
Didaticamente, a Figura 5 permite mostrar vrios grupos
funcionais; discutir as possibilidades de modificar uma
substncia; e revelar a importncia do conhecimento das
reaes orgnicas para o preparo de medicamentos.
Mecanismo de ao das penicilinas
Os antibiticos -lactmicos tm a capacidade de atu-
ar de maneira eficaz e seletiva sobre algumas bactrias.
Embora, na literatura, o mecanismo dessa ao seja muito
discutido e incompleto, muitos pesquisadores apresen-
taram informaes suficientes para a compreenso do
fenmeno bsico.
Segundo Goodman e Gilman (2010), a parede celular
das bactrias essencial para o seu desenvolvimento e
crescimento, sendo o peptidoglicano (Figura 6) um impor-
tante componente da parede celular, que proporciona uma
estabilidade mecnica rgida em virtude da sua estrutura
reticulada com elevado nmero de ligaes cruzadas.
De acordo com Silveira et al. (2006), o peptidoglicano
biossintetizado pela polimerizao de um lipdeo catalisada
pela enzima transglicosilase, que produz o peptidoglicano
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imaturo, constitudo de cadeias longas de polissacardeos,
os quais so transversalmente ligados por transpeptida-
ses para formar o peptidoglicano maduro. As penicilinas
inibem a enzima transpeptidase, de forma que no ocorre
a sntese do peptidoglicano, provocando uma rpida lise
das bactrias.
O peptidoglicano maduro constitudo de cadeias de
glicano, que consistem em filamentos lineares de dois
amino-acares alternados (N-acetilglicosamina e cido
N-acetilmurmico), unidos por meio de ligaes cruzadas
por cadeias peptdicas como apresentado na Figura 6
(Goodman e Gilman, 2010).
O uso indiscriminado de antibiticos
importante destacar em sala de aula o risco causado
pelo uso indiscriminado de antibiticos, o que tem relao
direta com a formao do cidado consciente e respon-
svel com seus hbitos.
Atualmente, um dos grandes problemas da sade
pblica o uso abusivo e indiscriminado dos antibiticos,
que pode causar a resistncia bacteriana a esses tipos de
medicamentos como tambm tem contribudo no aumento
do nmero de intoxicaes. O uso indevido se deve
automedicao e ao uso de doses incompletas desses
medicamentos.
Esse aumento de resistncia ocorre por adaptaes
biolgicas, pelas quais o microrganismo desenvolve
mecanismos de defesa contra a ao do antibitico. Isso
exige desenvolvimento frequente de novas drogas, mais
potentes e mais ativas.
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 A necessidade de desenvolver frequentemente novas Deve ficar evidente desse debate a importncia da
drogas se relaciona com esses fatos. Assim, as cadeias penicilina e, consequentemente, das molculas orgnicas
laterais e os grupos funcionais em geral na sociedade contem-
adicionados (Figura 5) estru- pornea, provocando assim o
tura geral da penicilina (Figura Deve ficar evidente desse debate efeito motivador para o estudo
4) mudam as propriedades da a importncia da penicilina e, das funes orgnicas no en-
substncia e, consequentemen- consequentemente, das molculas sino mdio e dos contedos
te, sua ao biolgica. orgnicas em geral na sociedade mais avanados de qumica (e
Com base nesses proble- contempornea, provocando assim o bioqumica) no ensino superior.
mas, em 26 de outubro de efeito motivador para o estudo das A Figura 5 mostra claramente
2010, a Agncia Nacional de funes orgnicas no ensino mdio e dos uma ampla gama de temas do
Vigilncia Sanitria (ANVISA), contedos mais avanados de qumica (e contedo de qumica orgnica,
pela Resoluo da Diretoria bioqumica) no ensino superior. que incluem: estrutura e sua
Colegiada n 44, determinou relao com a atividade biolgi-
que os antibiticos vendidos nas ca; estereoqumica; quiralidade;
farmcias e drogarias do pas s podero ser entregues saturao de ligaes; anis aromticos e alifticos; he-
ao consumidor mediante receita de controle especial terotomos; presena de funes orgnicas na atividade
em duas vias. A primeira deve ficar retida no estabeleci- da molcula; entre muitos outros.
mento farmacutico, e a segunda deve ser devolvida ao
paciente com carimbo para comprovar o atendimento Agradecimentos
(ANVISA, 2011). FAPESP: bolsa DR 2008/02590-1 (CMFC) e projeto de
pesquisa 2010/11080-7.
Consideraes finais
Ao longo deste texto, foram apresentados aspectos
histricos e obteno e relao estrutura/atividade relativos Carolina Maria Fioramonti Calixto (cmcalixto@hotmail.com), bacharel e mestre em
penicilina e seus derivados. Em consonncia com os qumica pelo Instituto de Qumica de So Carlos da Universidade de So Paulo, 123
objetivos, essas informaes poderiam ser usadas como doutoranda pelo IQSC/USP. So Carlos, SP Brasil. der Tadeu Gomes Cavalheiro
(cavalheiro@iqsc.usp.br), licenciado e bacharel em qumica pela Faculdade de
subsdio para promover uma discusso inicial sobre o Filosofia Cincias e Letras de Ribeiro Preto da USP, mestre pelo Instituto de
tema em uma forma de debate sobre os aspectos tericos Fsica e Qumica de So Carlos da USP, doutor e livre-docente pelo IQSC/USP,
envolvidos. professor associado do IQSC/USP. So Carlos, SP Brasil.

Referncias MENEGATTI, R.; FRAGA, C.A. e BARREIRO, E.J. A importn-

ANVISA. Disponvel em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/
content/anvisa+portal/anvisa/sala+de+imprensa/menu+
noticias+anos/2010+noticias/venda+de+antibioticos+so+
podera+ocorrer+com+retencao+da+receita+na+farmacia,
Acessado em: 18 jul. 2012.
Mcientfica. Disponvel em: http://www.blog.mcientifica.com.
br/alexander-fleming-a-penicilina/, Acessado em out. 2011.
DESMENTINDO verdade. Benfeitor da semana: Alexander
Fleming. Disponvel em: http://desmentindoverdades.blogspot.
com.br/2011/06/benfeitor-da-semana-alexander-fleming.html.
Acessado em: out. 2011.
FLEMING, A. Penicilina e suas aplicaes prticas. So Paulo:
Progresso, 1947.
GOODMAN, L.S. e GILMAN, A. As bases farmacolgicas da
teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2010.
cia da sntese de frmacos. Cadernos Temticos de Qumica
Nova na Escola, n. 3, p. 17-22, 2011.
PERUTZ, M. Dorothy Hodgkin (1910-1994). Nature, v. 371,
p. 20, 1994.
SILVEIRA, G.P.; NOME, F.; GESSER, J.C.; S, M.M. e TERENZI.
H. Estratgias utilizadas no combate resistncia bacteriana.
Qumica Nova, v. 29, n. 4, p. 844-855, 2006.
TUDO SOBRE PLANTAS. A descoberta da penicilina. Dis-
ponvel em: http://www.tudosobreplantas.net/213-descoberta-
dapenicilina. Acessado em: jun. 2012.
Para saber mais:
SUPER. A penicilina. Disponvel em: http://super.abril.com.br/
superarquivo/1988/conteudo_111060.shtml

Abstract: Penicillin: Effect of Chance and Historical Moment in Scientific Development. A chance occurring event and historical moment can be crucial in the discovery and development in science.
A very interesting example of such event refers to the penicillin, whose discovery took place by chance and the need of antibiotics during Second World War led government and society to come
together for mass production of this substance.
Keywords: penicillin, structure and function, antibiotics, Alexander Fleming.

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