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Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da

literatura sobre mecanismos intracelulares

Article · September 2013

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1 author:

Rodrigo Augusto Da Silva

Federal University of Santa Catarina
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 Revisões de Literatura / Bibliography Reviews
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da
literatura sobre mecanismos intracelulares
Keratinocytes and their challenges:
a literature review of intracellular mechanisms
Rodrigo Augusto da Silva
Faculdade de Odontologia de
Piracicaba
Departamento de Morfologia,
Laboratório de Biologia Molecular
Willian Fernando Zambuzzi
Universidade do Grande Rio -
UNIGRANRIO – RJ
Pós-Graduação em Odontologia,
Escola de Ciências da Saúde
Mariana M. Ribeiro
Faculdade de Odontologia de
Piracicaba - FOP – UNICAMP
Departamento de Morfologia,
Laboratório de Biologia Molecular
Ana Carolina S. de Souza
Universidade Federal do ABC
(UFABC), Santo André, SP
Departamento de Bioquímica
Sáude em Revista
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
Resumo A pele é considerada uma barreira efetiva contra diversos tipos
de estresse, o que, em parte, se deve às características únicas dos quera-
tinócitos, principal tipo celular deste tecido. Sob influência de estímulos
estressores, os queratinócitos sofrem injúrias cuja intensidade/duração
determinarão sua sobrevivência, morte ou diferenciação. Entender as
bases moleculares associada à determinação do destino dos querati-
nócitos é abrir possibilidades para o desenvolvimento de terapias mais
eficazes para o tratamento de doenças de pele, entre elas o câncer, assim
como para o desenvolvimento de cosméticos e novas tecnologias na área
de bioengenharia de tecidos. Neste trabalho, o papel dos queratinócitos
na epiderme bem como os mecanismos moleculares associados à sobre-
vivência e morte deste tipo celular serão abordados em nível molecular.
Palavras-chave: queratinócitos, morte celular, vias de sinaliza-
ção, estresse hiperosmótico, estresse oxidativo.
Abstract The skin is considered an effective barrier against many kin-
ds of stress, which is, in part, related to the singular characteristics of ke-
ratinocytes, the main cell type of this tissue. Under stress, keratinocytes
are affected by injures whose intensity/duration will determine its survi-
val, death or differentiation. Understanding the molecular basis associa-
ted to keratinocytes’ fate open up new possibilities for the development
of more effective therapies for the treatment of skin diseases, such as
cancer, as well as the development of new cosmetics and technologies in
the field of tissue bioengineering. In this work, the role of keratinocytes
in the epidermis and the molecular mechanisms associated to the survi-
val and death of this cell type are discussed in the molecular level.
Keywords: keratinocytes, cell death, signal transduction pa-
thways, hyperosmotic stress, oxidative stress.
Introdução
A pele é o maior órgão do corpo, constituindo cerca
de 16% do peso corporal dos animais. Ela possui diversas
funções, como a proteção contra a perda de água, atrito, ar-
mazenamento de gordura, carboidratos e proteínas.1 Além
disso, também participa ativamente nos processos de ter-
morregulação corporal, formação de vitamina D3, resposta
imunológica e como receptor sensorial.2
3
 Rodrigo Augusto da Silva et al.

Por constituir a principal interface entre presente revisão, mecanismos associados

o ambiente e o organismo, a pele é consi- à sobrevivência e morte de queratinócitos
derada uma barreira efetiva contra diversos ante estímulos estressores, principalmente
tipos de estresse, destacando-se sua ação estresse hiperosmótico e oxidativo, são re-
na proteção contra a radiação ultravioleta visados em seu nível molecular.
(UV), desidratação, forças mecânicas, al-
terações na temperatura e inflamação, esta Figura 1: Esquema de uma secção trans-
última promovida por fatores endógenos versal da pele. No esquema estão represen-
liberados pelas células. Assim, a pele de- tadas a epiderme (e) e a derme (d), além de
tém propriedades bioquímicas e mecânicas folículos pilosos (h), glândulas sudoríparas
(g) e glândulas sebáceas (f) constituintes
únicas que a tornam uma linha de defesa
da pele. A epiderme é constituída princi-
eficiente contra tais condições que afetam,
palmente de queratinócitos (a) dispostos
principalmente, a epiderme. A epiderme é
em camadas, com destaque para o estrato
um epitélio estratificado capaz de autor- córneo (i), formado por células escamosas
renovação, onde a perda de células dife- superficiais cornificadas (queratinócitos
renciadas da superfície é balanceada pela em estágio final de diferenciação), e para
migração de células que deixam a camada as células basais (a), além de outros cons-
basal proliferativa e entram em diferencia- tituintes como os melanócitos (c) e as célu-
ção, migrando em direção à camada córnea las de Langerhans (b). Pequenos vasos (k)
(Figura 1).2 O estrato córneo apresenta-se e corpúsculo de pacini (j) são constituintes
como uma estrutura metabolicamente ativa representativos da derme.
e também exerce funções adaptativas com
grande interação com as camadas epidér-
micas subjacentes. Por trás desse processo,
diversas vias de sinalização intracelulares
agindo em conjunto orquestram as respos-
tas celulares ao ambiente por meio do es-
tímulo ou inibição de processos celulares
básicos, como movimentação, diferencia-
ção e morte celular.3 De fato, essas vias
agem de maneira tão complexa e intrinca-
da que hoje muito ainda se discute sobre
as bases moleculares que permeiam esses
processos. Vias de sobrevivência, mor-
te, proliferação e diferenciação parecem
compartilhar inúmeros efetores molecu-
lares e moléculas transdutoras atuando de
forma sobreposta em muitos aspectos. Na

4 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 2013

 Rodrigo Augusto da Silva et al.
Queratinócitos:
características gerais
A camada basal do tecido epitelial é
formada por células-tronco e queratinóci-
tos. Os queratinócitos são o principal tipo
celular da pele e, portanto, o principal alvo
das alterações mediadas pelos diferentes ti-
pos de estresse. Este tipo celular apresenta,
como característica principal, uma consti-
tuição proteica baseada principalmente na
síntese de queratina. De fato, em querati-
nócitos, o conteúdo de queratina representa
mais de 50% da massa proteica total.4
Os queratinócitos migram da camada
basal para o epitélio, onde formam uma
rede celular muito dinâmica e fisicamente
resistente, o que está associado, de manei-
ra íntima, à remodelação do citoesqueleto
celular e formação da estrutura supracelular
de filamentos interconectados, como hemi-
desmossomos e desmossomos. Essas estru-
turas conferem força e rigidez ao epitélio.
Adicionalmente, o processo de migração
dos queratinócitos é acompanhado pela
gradual diferenciação celular associada à
produção crescente de queratina, proteína
de extrema importância para função final
desse tipo celular. Ao final desse processo,
que culmina na diferenciação terminal dos
queratinócitos seguida por morte celular e
esfoliação, os filamentos de actina perma-
necem intactos, formando o centro estrutu-
ral da camada morta da pele queratinizada,
eficaz na proteção contra a abrasão, agres-
sões químicas e físicas, dessecação, pene-
tração de patógenos e proteção geral contra
intempéries do ambiente.2,5
Os processos de proliferação, migração
e diferenciação terminal de queratinócitos
Sáude em Revista
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
envolvem um programa de alterações se-
quenciais na expressão gênica, culminando
em diversas alterações na estrutura e fun-
cionamento celulares. Essas alterações vi-
sam formar uma célula robusta, capaz de
responder e resistir aos estímulos estresso-
res. Ao mesmo tempo, essas células devem
ser sensíveis o suficiente para responderem
a sinais de morte e à eliminação de células
drasticamente danificadas e comprometi-
das, visando à restauração de uma barreira
epidérmica funcional. O delicado equilíbrio
entre robustez e sensibilidade à indução de
programas de morte celular deve-se a uma
regulação molecular única e sutil, envol-
vendo inúmeras vias de sinalização e di-
versos sinais extracelulares, que devem ser
interpretados corretamente pelos queratinó-
citos, a fim de realizarem a função apropria-
da na epiderme.3 Essa regulação mostra-se
de grande importância, não somente para
a manutenção de uma barreira epidérmica
funcional, mas, também, na prevenção do
câncer de pele e outras doenças. Assim, em-
bora a incrível capacidade da epiderme de
produzir queratinócitos permita que a pele
mantenha suas funções durante toda a vida
do indivíduo, ela também predispõe o que-
ratinócito a ser o tipo celular com maior in-
cidência de câncer em humanos (carcinoma
de células basais e carcinoma de células es-
camosas), além de contribuir para o apare-
cimento de outras doenças dermatológicas.6
A hiperplasia epidérmica, ou hiperquerato-
se, também é observada em doenças como
psoríase, queratose actínica, queratose se-
borreica, verrugas, entre outras. Além disso,
a relação simbiótica entre os queratinócitos
e os melanócitos, localizados na camada ba-
sal da epiderme, é responsável pela produ-
5
 Rodrigo Augusto da Silva et al.
ção da melanina e pigmentação da pele. O
crescimento e comportamento dos melanó-
citos são controlados por um sistema com-
plexo de fatores de crescimento parácrinos
e moléculas de adesão celular. Alterações
nesta delicada homeostase podem provocar
o desenvolvimento de melanoma e outras
doenças dermatológicas, como o vitiligo.7
Sobrevivência e morte
celular de queratinócitos:
principais vias
de sinalização
Em resposta aos diferentes tipos de es-
tresse aos quais a pele é exposta, vias de si-
nalização, que podem levar à morte celular
programada ou à sobrevivência, são ativa-
das em queratinócitos. O balanço entre os
sinais de morte e sobrevivência determinará
o destino celular, que pode variar entre a de-
fesa ante o estímulo estressor e sobrevivên-
cia, morte ou, principalmente nos casos de
queratinócitos, diferenciação terminal.8
Atualmente, vários tipos de programas
de morte celular programada são descritos
na literatura, sendo a apoptose o mais co-
nhecido.9 Os diferentes tipos de morte celu-
lar são classificados de acordo com aspectos
morfológicos (morte apoptótica, necrótica
ou autofágica), enzimáticos (com ou sem o
envolvimento de nucleases, proteases, cas-
pases, catepsinas etc.) e funcionais (morte
celular programada, acidental, fisiológi-
ca ou patológica).10 A apoptose é definida
como um mecanismo de morte celular ge-
neticamente programado e conservado evo-
lutivamente que capacita as células a desen-
cadearem um processo de morte altamente
regulado em resposta a estímulos inerentes
6 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 2013
ao desenvolvimento normal ou em situações
de estresse celular. Desta maneira, a apopto-
se é considerada a principal forma de “suicí-
dio celular”, exercendo papel central em vá-
rios processos fisiológicos essenciais para a
manutenção da homeostase em organismos
multicelulares.11 Os mecanismos molecula-
res responsáveis pela execução e regulação
da apoptose foram amplamente caracteriza-
dos, levando a um crescente conhecimento
dos aspectos bioquímicos responsáveis pe-
las características morfológicas, enzimá-
ticas e funcionais específicas deste tipo de
morte celular. 12 De maneira simplificada, a
apoptose é um mecanismo de morte celular
desencadeado por estímulos intra ou extra-
celulares que levam à ativação de caspases
(cysteine aspartate-specific proteases), um
grupo de cisteína proteases capaz de clivar
substratos exclusivamente após um resíduo
de ácido aspártico (Asp), sendo esta espe-
cificidade pouco comum entre o grupo das
proteases.12 Uma vez ativadas, as caspases
colapsam a infraestrutura celular, desinte-
grando o citoesqueleto, desarranjando meta-
bolicamente a célula e causando a fragmen-
tação genômica.13 A ativação de caspases
durante a indução de morte apoptótica pode
ocorrer de duas maneiras principais, sendo
uma delas desencadeada por insultos que
afetam diretamente a integridade e função
mitocondrial e, a outra, por ativação de re-
ceptores de morte da família TNF (Figura
2).11,12 No primeiro caso, denominado ativa-
ção apoptótica pela via intrínseca, danos ao
DNA, alterações no citoesqueleto, estresse
oxidativo e vários outros tipos de estresses
acabam por levar à abertura de um poro na
membrana mitocondrial externa. O controle
da integridade da membrana mitocondrial
 Rodrigo Augusto da Silva et al.
é mediado pelos níveis de proteínas pró-
-apoptóticas e antiapoptóticas da família
Bcl-2, como Bax, Bak, Bcl2 e Bcl-xL.11 A
oligomerização de Bax e Bak determina a
formação de canais na membrana mitocon-
drial interna, sendo esse evento responsável
direto pela permeabilização da organela.
Como proteção, proteínas, como Bcl2 e
Bcl-xL, membros antiapoptóticos da famí-
lia Bcl2, acabam se ligando à Bax e Bak,
impedindo que formem os poros. Uma vez
que as quantidades de membros pró-apop-
tóticos da família Bcl2 seja superior ao dos
membros antiapoptóticos, há formação do
poro mitocondrial, por onde extravasam
fatores pró-apoptóticos mitocondriais e,
também, citocromo c.14 O citocromo c, ao
unir-se a dATP e a proteína APAF (fator de
ativação de proteases apoptóticas), forma
uma estrutura denominada apoptossomo, a
qual é responsável por ligar-se à caspase 9
em sua forma não ativa (pró-caspase 9), in-
duzindo sua alteração estrutural e conversão
para a forma ativa. A caspase 9 ativa cliva
e ativa uma segunda caspase, denominada
caspase 3, essa, sim, responsável direta pela
clivagem de proteínas citosólicas impor-
tantes para manutenção do funcionamento
e sobrevivência celulares. Adicionalmente,
proteínas e fatores pró-apoptóticos libe-
rados da mitocôndria contribuem de for-
ma significativa para a eliminação celular,
chegando mesmo a serem os responsáveis
diretos pela morte celular (na ausência de
ativação de caspases) em alguns casos co-
nhecidos como apoptose independente de
caspases. Já no mecanismo apoptótico me-
diado por receptores de morte localizados
na membrana plasmática, via apoptótica
extrínseca, estímulos estressores induzem à
Sáude em Revista
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
liberação de fatores de morte, como Fas-L,
TNF, entre outros, os quais se ligam a esses
receptores, induzindo sua ativação e forma-
ção de um complexo de morte no interior
celular. Nesse complexo, a pró-caspase 8 é
processada e convertida à sua forma ativa,
que, por sua vez, cliva e ativa a caspase 3.15
Vários estudos demonstraram que a
apoptose de queratinócitos induzida pela
radiação UV, estresse oxidativo ou agentes
citotóxicos é mediada pela via intrínseca,
sendo, dessa forma, precedida pela despo-
larização da membrana mitocondrial, libe-
ração do citocromo c e ativação de caspase
9. Adicionalmente, a ativação secundária da
via extrínseca apoptótica constitui evento
de grande importância para a amplificação
apoptótica nessas células, embora não seja
considerada essencial.14,15
Em nenhum outro sistema, a apoptose
possui tantas funções vitais como na pele,
onde é crítica tanto para a proliferação
controlada de queratinócitos como para a
formação do estrato córneo, que é o resul-
tado final da diferenciação epidérmica. A
apoptose também representa um importante
mecanismo de defesa contra o câncer, pois
queratinócitos que tenham acumulado mu-
tações ou outros danos genéticos como con-
sequência da radiação UV ou estresse oxi-
dativo são eliminados por apoptose.16 Neste
processo, a proteína supressora de tumor
p53 possui um importante papel, induzindo
a parada do ciclo celular na fase G1 e a ati-
vação de mecanismos de correção de danos
do DNA. Células cujos danos ao material
genético não puderam ser reparados são
então eliminadas por mecanismos de morte
celular programada, que, em grande parte,
são induzidos e executados por proteínas
7
 Rodrigo Augusto da Silva et al.

Figura 2: Indução de apoptose pelas vias intrínseca e extrínseca. (A) A via intrínseca de
apoptose envolve a ativação da pró-caspase 9 pela liberação de proteínas apoptogênicas
mitocondriais para o citoplasma celular, incluindo AIF e citocromo c. A interação entre
citocromo c, dATP e fator de ativação de proteases apoptóticas-1 (Apaf-1) leva à formação
do apoptossomo onde ocorre a ativação da caspase 9. Uma vez ativada, a caspase 9 ativa
uma série de outras pró-caspases conhecidas como caspases executoras, entre elas, as
caspases 3, 6 e 7. (B) A via extrínseca da apoptose é mediada pela ativação de receptores
de morte como TNFR, Fas (CD95), DR3 e DR6 na membrana plasmática celular levando à
formação de complexos de morte citoplasmáticos denominados DISC. DISC são formados
pela associação de proteínas adaptadoras contendo domínio efetor de morte, como FADD
e TRADD, a porção citoplasmática dos receptores e a pró-caspases 8 ou 10 que se ligam a
essas proteínas adaptadoras via domínios de morte. A formação de DISC leva à ativação
das caspases 8 e 10, as quais podem então ativar as pró-caspases executoras 3, 6 ou 7,
resultando nas alterações bioquímicas e morfológicas características da morte apoptótica.

cuja expressão está sob controle da proteí-
na p53. Células que não possuem a proteína
p53 funcional são incapazes de reparo de
danos genéticos e acumulam mutações que
podem predispor o tecido ao aparecimento
de vários tipos de tumores.17 Em acordo,
mutações no gene codificador da proteína
p53 constituem o principal tipo de mutação
detectado em células tumorais e estão asso-
ciadas ao câncer de pele, principalmente aos
carcinomas de células escamosas ou células
basais.18 Dessa maneira, p53 age como uma
proteína de controle da integridade do ma-
terial genético e, ao mesmo tempo, como
mediadora da homeostase do organismo,
eliminando células potencialmente danosas
ao indivíduo.
Em queratinócitos, a indução de apop-
tose tem sido correlacionada, principalmen-
te, com a ativação das vias de sinalização
mediadas pelas quinases JNK e MAPK p38,
pertencentes à família de proteínas quinases
ativadas por mitógenos (MAPKs).19 JNK
e MAPK p38 podem fosforilar diferentes

8 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 2013

 Rodrigo Augusto da Silva et al.
substratos, como proteínas do citoesquele-
to, outras quinases, fosfatases, fosfolipases
e fatores de transcrição, levando à alteração
de sua atividade. Como resultado, a célula
pode sofrer interrupção do ciclo celular, re-
paro do DNA e indução de apoptose, entre
outras consequências.8 Inúmeros trabalhos
demonstram ativação de JNK e MAPK
p38 em queratinócitos como resposta à ex-
posição a radiação UV, estresse oxidativo,
choque térmico, citocinas pró-inflamatórias
e choque osmótico.20 Estudos demonstra-
ram ainda a fosforilação e estabilização da
MAPK p38 como evento inicial da sinaliza-
ção induzida pela radiação UV em querati-
nócitos, precedendo a ativação de caspases.
De fato, a inibição da MAPK p38 parece
impedir a translocação de Bax para a mito-
côndria e a liberação do citocromo c.21
Vias de sinalização intracelular media-
doras de sobrevivência são constitutivamen-
te ativadas nas células, sendo essa ativação
aumentada nos casos em que as células
devem contra-atacar mecanismos de morte
induzidos por estresse.19 A proteína quina-
se, ativada por sinal extracelular (ERK1/2),
fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) e a qui-
nase Src (proteína tirosina quinase proto-
-oncogênica Src ou pp60c-src) são impor-
tantes mediadoras de vias promotoras da
sobrevivência de queratinócitos.22 Essas
vias são ativadas, principalmente, pela ação
de fatores de crescimento, incluindo o fator
de crescimento epidérmico (EGF) e o fator
de crescimento de queratinócitos (KGF), os
quais agem de maneira autócrina ou parácri-
na para estimular seus receptores cognatos,
levando à ativação de inúmeras vias de si-
nalização de sobrevivência.22 A sinalização
mediada por EGFR estimula a cascata de
Sáude em Revista
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
MAPKs que resulta na fosforilação sequen-
cial e ativação das MAPK quinases (MEKs)
e ERKs. Além disso, a sinalização desenca-
deada por EGF estimula uma segunda via
de sobrevivência, envolvendo a ativação
induzida pela PI3K da proteína serina-tre-
onina quinase Akt (PKB; proteína quinase
B).22 O eixo PI3K/Akt tem papel chave na
transdução de sinais de sobrevivência, inibi-
ção de morte e eventos de adesão mediados
por caderinas. A fosforilação e ativação de
Akt inibe diretamente a atividade da pro-
teína pró-apoptótica de Bad (membro pró-
-apoptótico da família Bcl2) e dos fatores
de transcrição da família Forkhead (FoxO).3
Adicionalmente, Akt também promove indi-
retamente a sobrevivência de queratinócitos,
modulando a atividade de p53 e do fator de
transcrição nuclear kB (NFkB). A ativação
do fator de transcrição NFkB pela via PI3K/
Akt pode promover a sobrevivência de que-
ratinócitos pela modulação da expressão de
proteínas inibidoras de apoptose (IAPs), as
quais atuam na inibição de caspases, ou de
proteínas adaptadoras (TRAF) do receptor
de morte envolvido na cascata de sinaliza-
ção do TNF.23
Finalmente, é importante salientar que
o estímulo apoptótico pode ativar, simul-
taneamente, múltiplas vias de sinalização
em queratinócitos, mesmo que essas vias
tenham papéis opostos na fisiologia celular.
Por exemplo, vários estudos demonstram
que o fator de necrose tumoral-a (TNF-a)
e a radiação UVB podem ativar a via de
morte induzida pela MAPK p38 e as vias de
sobrevivência MEK/ERK e Akt/NFk.21 Pro-
dutos das vias das MAPKs interagem em
um complexo MAPK p38/ERK, que trans-
loca para o núcleo em resposta à ativação da
9
 Rodrigo Augusto da Silva et al.
proteína quinase C delta (PKCd), induzindo
a eliminação celular.24 Desta forma, os que-
ratinócitos coordenam um delicado balanço
entre forças pró-apoptóticas e antiapoptó-
ticas em resposta ao estímulo extracelular,
deslocando o equilíbrio no sentido de sobre-
vivência ou morte celular quando uma das
vias predomina.
De maneira surpreendente, embora
possa parecer, à primeira vista, que o me-
canismo molecular associado à apoptose
de queratinócitos seja deflagrado somente
em ocasiões que requerem a morte celu-
lar, estudos recentes indicam que a relação
entre a maquinaria apoptótica e o destino
dos queratinócitos não é simples.19 De fato,
neste tipo celular, a ativação da maquina-
ria apoptótica nem sempre é sinônimo de
morte celular, o que sugere a existência de
uma complexa e altamente integrada rede
molecular responsável pelo destino dos
queratinócitos.19 Nessa rede, a maquinaria
molecular apoptótica compartilha inúmeros
mecanismos efetores e diversas moléculas
(proteínas) sinalizadoras com outros pro-
cessos celulares, por exemplo, a diferencia-
ção.25 Embora a apoptose e a diferenciação
de queratinócitos compartilhem alguns me-
canismos efetores de sinalização, eles são
processos distintos, executados em tempos
diferentes e com resultados biológicos di-
versos: o primeiro levando à eliminação de
células mortas individuais dos tecidos em
horas, enquanto o segundo reside na sobre-
vivência e maturação sincronizada de todas
as camadas de células em semanas.16 Como
dois mecanismos com finalidades tão dife-
rentes podem compartilhar vias de sinaliza-
ção, ainda não foi totalmente esclarecido e,
com certeza, o crescente conhecimento so-
10 SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 2013
bre esses processos terá importantes impli-
cações na elucidação da biologia deste tipo
celular e, consequentemente, na terapêutica
dermatológica.
Estresse oxidativo e
estresse hiperosmótico em
queratinócitos
Os queratinócitos representam os prin-
cipais componentes da epiderme e respon-
dem a diferentes tipos de estresse, modu-
lando vias de sinalização que podem levar
a apoptose, sobrevivência, senescência ou
diferenciação celular. Desta maneira, o des-
tino dos queratinócitos expostos aos diver-
sos estímulos estressores dependerá, entre
outros fatores, da intensidade e duração do
estímulo estressor, bem como do próprio
contexto celular.
O estresse hiperosmótico é considerado
um importante fator estressor de queratinó-
citos, capaz de alterar a estrutura e função
epidérmica. Frequentemente, essa condição
é resultado de uma sensibilização da cama-
da córnea, decorrente de diversas patolo-
gias, como dermatoses, eczemas e psoríase.
Além disso, a exposição da pele a eventos
como variações de temperatura e umidade
ambiental, ou a substâncias como o sorbi-
tol, também provoca alterações na home-
ostase da epiderme associadas ao estresse
hiperosmótico.26
Estudos demonstraram que a apopto-
se induzida pelo choque hiperosmótico em
queratinócitos pode ser ativada por meca-
nismos moleculares distintos, sendo, muitas
vezes, facultativa a ocorrência de eventos
como ativação de caspases, liberação do ci-
tocromo c e aumento da produção de espé-
 Rodrigo Augusto da Silva et al.
cies reativas de oxigênio (EROs).27 Adicio-
nalmente, dados da literatura demonstraram
que, em queratinócitos humanos, o estímu-
lo hiperosmótico causa aumento transitório
da concentração de cálcio intracelular, au-
mento da expressão de proteínas do choque
térmico (Hsp) e ativação de membros da
família de proteínas quinases ativadas por
mitógenos (MAPKs), como proteína quina-
se ativada por mitógeno p38 (MAPK p38) e
proteína quinase ativada por estresse c-Jun
N-terminal (JNK/SAPK).20
É interessante observar que a exposição
de queratinócitos ao estímulo hiperosmótico
também induz aumento na expressão de im-
portantes marcadores de diferenciação des-
te tipo celular, como as proteínas queratina
1 e 10 e a proteína involucrina.28 De fato,
embora o estresse hiperosmótico provoque
a morte de células da epiderme, em quera-
tinócitos este estímulo estressor pode tanto
ativar vias de sinalização, levando à morte,
quanto induzir a diferenciação celular, sen-
do, atualmente, um desafio para a área cien-
tífica determinar os limites que levam a uma
ou outra condição, bem como diferenciar, no
nível molecular, ambos os processos.28
Entre os tipos de estresse aos quais os
queratinócitos são submetidos, o mais estu-
dado, e talvez o de maior relevância fisioló-
gica, é o estresse causado pela radiação ul-
travioleta (UV). A geração EROs, tais como
peróxido de hidrogênio (H2O2), radical hi-
droxila (OH•) e ânion superóxido (O2•), pos-
sui papel central em iniciar e dirigir muitos
dos eventos de sinalização que medeiam a
resposta celular à irradiação UVA (ultra-
violeta de comprimento de onda entre 400
e 320 nm, também conhecido como onda
longa ) e UVB (ultravioleta de comprimen-
Sáude em Revista
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
to de onda entre 320 e 280 nm, também co-
nhecido como onda média).29
Em doses fisiologicamente relevantes,
a geração de EROs pela radiação UV ativa
inúmeras vias de sinalização, causa pero-
xidação lipídica e induz dano oxidativo ao
DNA e proteínas celulares. Queratinócitos
que são severamente danificados e impossi-
bilitados de reparar o DNA induzem apop-
tose como um mecanismo de escape, cau-
sando sua própria eliminação em benefício
do organismo. Neste processo, a proteína
supressora de tumor, p53, possui um im-
portante papel, induzindo a parada do ciclo
celular na fase G1, em resposta à irradia-
ção UV.17 Vários estudos demonstraram que
a apoptose de queratinócitos induzida pela
radiação UV, estresse oxidativo, ou agentes
citotóxicos, é precedida pela despolariza-
ção da membrana mitocondrial, liberação
do citocromo c e ativação de caspase 9 (via
intrínseca de ativação da apoptose), sendo
a ativação da via extrínseca, via Fas/Fas-
-L, considerada mecanismo secundário de
ativação apoptótica, visando à amplificação
do sinal de ativação de caspases.23
Por fim, cabe aqui mencionar que a ex-
posição de queratinócitos ao estresse oxida-
tivo e EROs formadas durante esse evento
também pode ser usada como mecanismo
terapêutico. A alta reatividade química das
EROs e sua capacidade de reagir com di-
ferentes moléculas de maneira destrutiva
tem sido explorada em diferentes terapias,
visando à eliminação de queratinócitos que
tenham acumulado mutações ou outros da-
nos genéticos.30 Adicionalmente, EROs são
formadas fotoquimicamente e servem como
mediadores de respostas celulares durante a
irradiação UVA, empregada para fins cos-
11
 Rodrigo Augusto da Silva et al.

méticos e terapêuticos como, por exemplo, a coordenação dos sinais e a montagem de

a terapia fotodinâmica.29
Considerações
finais e perspectivas
Embora os mecanismos moleculares
associados à determinação do destino de
queratinócitos ainda sejam parcialmente co-
nhecidos, muito já se sabe sobre as vias de
sinalização e efetores moleculares responsá-
veis pela morte ou sobrevivência dessas célu-
las. Nesse contexto, chama atenção o fato de
muitas dessas vias serem ativadas simultane-
amente durante a exposição dos queratinóci-
tos a um mesmo estímulo estressor, cabendo
aos mecanismos transdutores intracelulares
uma resposta celular final que, na maioria
dos casos, acaba sendo determinada pelas
vias predominantes. É interessante observar
que, nesse intrincado sistema, não é rara a
constatação de casos nos quais mediadores
de morte celular acabam participando de
mecanismos visando à sobrevivência, assim
como mediadores de sobrevivência podem
também participar do mecanismo de elimi-
nação celular. A dificuldade de entendimento
dos processos moleculares que determinam o
destino dos queratinócitos ganha ainda maior
grau de complexidade quando levamos em
consideração o fato de que as respostas des-
sas células a estímulos estressores diversos
diferem significativamente.

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