Universidade Federal Fluminense

Faculdade de Farmácia
Departamento de Tecnologia Farmacêutica

Tecnologia Farmacêutica de
Fitoterápicos
Profa Dra Samanta Cardozo Mourão
Introdução

Fitoterápicos: medicamentos obtidos a partir de plantas

medicinais.
derivados de droga vegetal (extrato, tintura,
óleo, cera, exsudato, suco, e outros)

Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou

elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins
de diagnóstico

•Qualidade
•Eficácia
•Composição padronizada
•Segurança
Introdução

Eficácia e a segurança
•levantamentos etnofarmacológicos,
•documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou
•publicações indexadas e/ou
•estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e
clínicos.
F
i
Qualidade
t
•controle das matérias-primas, o •Técnicas de produção
t
•do produto acabado, e
tecnologia •Formulação e FF
r
•materiais de embalagem, •Controle de qualidade.
á
•formulação farmacêutica p
i
•estudos de estabilidade. c
o
s
Registro de medicamentos fitoterápicos

RDC 140/03
Port 110/97 IN 5/10 – lista RB

RDC 333/03 IN 5/08 – registro

simplificado
RDC 14/10 -
RE 01/05 registro
RE 90/04 – estudo de
toxicidade pré-clinica

RE 899/03
RE 91/04 – pós-registro

RDC 13/13– BPF tradicionais

IN 14/13 – BPF insumo

Rev. Bras. Farmacogn.
18(2): Abr./Jun. 2008
Mercado

• Característica do mercado de Fitoterápicos

(produção)
• No mundo
• US$ 21,7 bi/ano
• No Brasil
• US$ 160 mi/ano (estimativa)
• Crescimento de venda
• 15% ao ano – fitoterápicos
• 4% ao ano – produtos sintéticos

Dados: Febrafarma, 2007

Mercado

• centralizado

Empresas detentoras de registro de Registro de Fitoterápicos, por Região

Fitoterápicos , por Região Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
2% 4%
2% 4%
6% 33%
22% 8%

57%

62%

Rev Bras de Farmacognosia, 18(2): 314-319, Abr/Jun 2008

Fitoterápicos - SUS

• Maytenus ilicifolia (Espinheira – Santa)

• Mikania glomerata (Guaco)

• Cynara scolymus (Alcachofra)

• Schinus terebenthifolius (Aroeira)

• Rhamnus purshiana (Cáscara Sagrada)

• Harpagophyttum procumbens (Garra do diabo)

• Glycine max (isoflavonas)

• Uncaria tomentosa (Unha de Gato)

• Mentha piperita (Hortelã)

• Aloe vera (Babosa)

• Salix alba (Salgueiro)

• Plantago ovata (Plantago)

Desenvolvimento
Etapa Objetivos
Estudos botânicos Identificação da espécie
vegetal
Estudos agronômicos Otimização da produção de
biomassa e constituintes
ativos
Estudos químicos Identificação e caracterização
da espécie vegetal
Estudos de atividade Caracterização da atividade
biológica farmacológica e toxicológica
dos derivados extrativos,
frações ou substância
bioativas
Desenvolvimento de Avaliação da qualidade do
metodologias produto fitoterápico nas
analíticas etapas do ciclo de produção
Estudos de Seleção de adjuvantes,
formulação método extrativo, processos
de produção de FF
Métodos
Análise das características
anatômicas e morfológicas
Estudos de
micropropagação,
melhoramento genético
inter-relações ecológicas,
beneficiamento e
armazenagem
Isolamento, elucidação
estrutural e identificação de
constituintes importantes
Estudos in vitro e in vivo
Métodos químicos, FQ e
tecnológicos (farmacopeias
e literatura técnico-científica
Delineamento experimentais
Desenvolvimento

Processamento do material vegetal

 Cultivo e colheita da droga Vegetal

 Secagem
 Estocagem
 Moagem ou redução de tamanho
 Extração
 Filtração / clarificação
 Concentração: eliminação parcial do solvente
 Secagem: obtenção extrato seco
Cultivo e colheita

•Produção abundante e homogenea de MP

•Preservação da espécie e biodiversidade
•Otimização da biomassa e ativos
•Redução de extrativismo e extinção
•Sustentabilidade

Qualidade  atendimento de especificações

botânicas, agronômicas fitoquímicas

Sazonalidade Maior biomassa

Desenvolvimento da planta Maior quantidade de ativo

Pós-colheita

•Inspeção visual
•Limpeza e descontaminação
•Rendimento
•Separação manual
•Secagem, armazenamento, transporte
Secagem

•Ao ar livre
Secagem

•Estufas
Moagem

 Mecanismo de redução
◦ Corte / impacto / atrito

 Equipamentos utilizados
◦ Moinhos de facas
 Para folhas, talos, cascas e raízes
◦ Moinhos de martelo
 Para drogas friáveis , contém resinas
◦ Moinhos de discos
 Extratos secos, frutos dessecados, sementes
Moagem

Martelo oscilante

Moinho de martelo
Martelo fixo
Moagem

Classificação dos pós

Classificação 100 % das particulas passam no No máximo 40 % das particulas

tamis de passam no tamis de
Grosso 1,70 mm 0,355 mm
Moderadamente grosso 0,710 mm 0,250 mm
Semi fino 0,355 mm 0,180 mm
Fino 0,180 mm ----
Finíssimo 0,125 mm ----

Farm Bras IV, 1988

Extração

Métodos

 Maceração
 Infusão
 Digestão
 Decocção
 Percolação
 Extração por contra-corrente
Extração

Processo extração:

•Molhagem, penetração e intumescimentos

•Lixiviação da substâncias na superfície e dissolução das
substâncias no interior das células e difusão afinidade química

Fatores:
•Tamanho e AS da partícula
•Porosidade
•Composição (viscosidade)
•Agitação
•Temperatura
•Solvente
Extração

Extração

Filtração / Clarificação

◦ Aumentar o teor de sólidos para:

Concentração
 Alcançar um determinado teor
de resíduo seco;
 Fabricar extratos moles;
 Etapa preliminar para fabricação
Secagem (extrato seco)
dos extratos secos
Secagem

Método Fundamento

Secagem por Transferência de calor por convecção à alta

aspersão temperatura para líquido de alimentação
na forma de gotículas

Secagem em estufas Longo tempo de exposição à temperatura

de 40oC

Liofilização Congelamento  sublimação da água

Microondas Frequencia de 2400-2500 MHz sob pressão

reduzida
Secagem

Secagem por aspersão

◦ Dispersão do fluido em gotículas;

◦ Contato das gotículas com ar aquecido;
◦ Evaporação do solvente e formação da partícula sólida
Secagem

Secagem por aspersão

Secagem

Secagem por aspersão - Variáveis

•Velocidade de aspersão
•Pressão de aspersão
•Viscosidade da solução
•Teor de sólidos
•Material de carga
•Temperatura de entrada
•Temperatura de saída
Desenvolvimento de formas farmacêuticas

Soluções extrativas

Obtidas pela dissolução parcial de uma droga de composição

heterogênea em um determinado solvente

•Extrato fluido •Xarope base

•Tintura •Preparação semi-sólida (gel,
•Alcoolatos creme, pomada)

concentração
•Preparação semi-sólida (gel,
•Extrato mole
creme, pomada)

secagem
•Solução
•Extrato seco •Cápsulas
•Comprimidos
•Comprimidos revestido
Desenvolvimento de formas farmacêuticas
Obtenção a partir de extratos padronizados
Padronização: especificar determinada composição de marcadores
químicos no extrato
Extratos Nomenclatura Solvente Estabilidade

Líquidos Infuso Água Baixa FQ e microbiológica

Decocto
Macerado Etanol ou misturas Capacidade conservante
Turbolizado hidroalcóolicas relacionada ao grau alcóolico,
reações oxidação, hidrólise e
Percolado precipitação
Tintura
Alcoolato
Extrato fluido
Sucos Baixa FQ e microbiológica
Semi- Extrato mole Água e/ou Fraca FQ e microb., dificuldade
sólidos residuos de outros no manuseio e incorporação
solventes
Sólidos Extrato ou Alta FQ e microbiológica,
produto seco vantagens no manuseio e
incorporação
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

Xaropes /soluções

Preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, concentradas

de açúcar ou de outra substância que o substitua com ou
sem acréscimo de flavorizantes e ativos

Propriedades: Formulação:

•Conservante •Extrato
•Edulcorante •Adjuvantes: conservantes,
•Viscosidade elevada aromatizantes,
•Constante dielétrica = acidulantes, edulcorantes
60 •Veículo
•Densidade 1,31 -1,32
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

Desenvolvimento e caracterização:

•Efeito de excipientes (doadores de viscosidade)

•Estudo de solubilidade

•Aspectos visuais (ausência precipitados)

•pH
•Comportamento reológico
•Análise de teor (marcador)
•Atividade biológica

Estudo estabilidade
EFFECT OF pH AND VISCOSITY-INCREASING AGENTS ON
SHAMPOO´S PROPERTIES CONTAINING PLANT EXTRACT

KALLEMBACK, R.M.[1], PINHEIRO, D.A..[1], MOURÃO S. C.[1]

4500

4000

3500
Viscosidade (mPa s)

3000
5
2500 5,5

2000 6
5E
1500
5,5E
1000 6E

500

0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8
Concentração NaCl (%)
Solução: cada 15 mL da solução contêm: Extrato
hidroalcoólico de Aesculus hippocastanum – sementes
...................................... 4,0 mL
(Padronizado em 10mg/mL (1%) de escina)

Excipientes: sorbitol 70%, aroma de avelã, sacarina sódica,

corante caramelo tipo c, metilparabeno, propilparabeno, álcool
etílico 96º GL, água purificada
Cada mL de xarope contém:
Hedera helix, extrato seco de folhas.................................. 15 mg*
excipientes ................................................................ q.s.p. 1 mL
* equivalente a 1,50 mg de hederacosídeo C.
Excipientes: sorbitol, benzoato de sódio, sorbato de potássio, ácido
cítrico, goma xantana, glicerol, aroma
natural de cereja, água deionizada.
COMPOSIÇÃO
Cada 5ml contém:
Extrato hidroalcoólico de Mikania glomerata. .................0,5ml*
Veículos q.s.p ............................................................5ml
(Sorbato de potássio e xarope de sacarose)
*equivalente a 0,175mg de cumarinas.
O xarope contém 1% de álcool.
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Semi-sólidos – uso tópico

•Pomadas (propriamente ditas) – quando são untuosas e

preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicóis
•Cremes – quando são preparados com excipientes emulsivos A/O
ou O/A
•Géis – excipiente é um gel mineral ou orgânico
•Pastas – preparação espessa com elevada quantidade de pós
insolúveis
•Ceratos - quando contém uma porcentagem elevada de ceras
•Ungüentos – quando contém resinas
•Glicerados – excipiente é um gel de amido com um poliol como a
glicerina
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Extrato fluido
Incorporados na forma de Soluções
Tinturas
Emulsões
Extrato seco
suspensões
Alcoolaturas
Óleo essencial

Propilenoglicol

Levigados em Polietilenoglicol
Etanol
glicerina
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Exemplos de estudos:

Planta Uso FF Referência

Aloe babadensis acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Azardirachta indica acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Calendulas Inflamação e Unguento e Blumenthal, 1998; Brown

e Dattner, 1998
officinalis cicatrização creme
Cordia verbenacea inflamação creme Gregorio, 2006

Curcuma longa acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Glaucium Inflamação e creme Morteza-Semnani et al,

2004
grandiflorium analgesia
Glycyrriza glabra Dermatite e Unguento e gel Akanatsu, et al, 1991
Glycyrriza uralensis inflamação
Mandevilla illustris Inflamação Creme e gel Zanella, 2005

Anogeissus latifolia Cicatrização pomada Govindarajan et al,2004

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

Desenvolvimento e caracterização:

•Efeito da base: gel, creme

•Efeito de excipientes: doadores de viscosidade, promotores
de permeação, emolientes

•Aspectos visuais (ausência precipitados)

•pH
•Comportamento reológico
•Espalhabilidade
•Estudos de permeação
•Análise de teor (marcador)
•Atividade biológica

Estudo estabilidade
Desenvolvimento de base tópicas contendo extrato de Mandevilla illustris
Anelise Zanella, Rivaldo Niero, Marcia Maria de Sousa, Samanta Cardozo
Mourão
2004

Objetivo geral

Desenvolver e incorporar extrato de Mandevilla illustris em base

farmacotécnica de uso tópico e verificar a atividade
antiinflamatória, em modelo animal.

Objetivos específicos

Desenvolver formulações tópicas e incorporar o extrato de M.

illustris.
Avaliar características físico químicas das bases obtidas.
Verificar atividade antiinflamatória em modelo animal.
Teste de Solubilidade

Solvente Solúvel
s Agitação no
Vortex a
Extrato
temperatura Não
de M.
ambiente solúvel
illustris

Solventes utilizados

 DMSO Solução de Tween

 Etanol 80® 5%
 H2O  Dipropilenoglicol
 Propilenoglicol  PEG 400
 Álcool isopropílico
 Excipiente Creme

Proporção (%)

1 3 Excipiente Gel

BHT 0,1 0,1 Proporção (%)

Cânfora - 3,2
Cera Lanette 12 12 1 3

EDTA 0,1 0,1

Cânfora - 3,2
Mentol - 0,9
Nipagin 0,18 0,18 Carbopol EDT 2020 1,5 1,5
Nipazol 0,02 0,02
Mentol - 0,9
Oleato de decila 5 5
Transcutol CG® - 10 Nipagin 0,1 0,1

Água destilada q.s.p. 100 100

Propilenoglicol 5 5

•aspectos visuais; Transcutol CG® - 10

• pH; Água destilada q.s.p. 100 100

•estabilidade após estresse mecânico;

•viscosidade
 Avaliação anti-inflamatória – método Edema de Orelha com óleo de Cróto

A orelha direita de Animas foram tratados

cada animal foi foram aplicados 0,5 g após 30’ topicamente 20 L de óleo
medida com o das preparações testes de Cróton (2,5% v/v em
aparelho Micrômetro acetona) na orelha direta e
digital
após 6h
*

espessura da orelha
direita foi medida
* os animais foram sacrificados por novamente
deslocamento cervical

Os resultados foram obtidos pela

diferença entre os valores obtidos
antes e depois do tratamento
120%

100%

80%

creme sem adj

60% creme com adj
gel sem adj
gel com adj
40%

20%

0%
base (controle) base + 1% base + 3% base + 5% base + 0,1%
EHA EHA EHA dexam
Atividade anti-inflamatória  edema de pata
Atividade analgésica  teste da formalina
COMPOSIÇÃO
Cada grama de gel contém:
Gel mucilaginoso de Aloe vera L. (3% polissacarídeos totais) ...50,00 mg
(Equivalente à 1,50 mg de polissacarídeos totais)

Excipientes: carbopol, corante amarelo, glicerina, mentol, metilparabeno,

trietanolamina, água de osmose
Cada g de creme de ACHEFLAN contém:
Cordia verbenacea DC. (óleo essencial) ................... 5,0 mg

Excipientes: álcool cetoestearílico, éter dicaprílico, HMTCH

esqualeno, carbonato de dicaprilil, glicerol, metilparabeno,
propilparabeno, edetato dissódico diidratado e água
purificada.
O óleo essencial está padronizado em 2,3 – 2,9% de alfa-
humuleno
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Extrato seco

Pós

Granulados

Cápsulas Comprimidos

Comprimidos
revestidos
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Cápsulas

Preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro de

natureza, forma e dimensões variadas, contendo substâncias
medicinais sólidas, pastosas ou líquidas.

 Cápsulas gelatinosas
 Duras (two-piece)
 Moles (one-piece)
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Granulados

Forma obtida por agregação / aglomeração de partículas sólidas

primárias

•Melhora fluxo
•Melhora compressibilidade
•Reduz poeira
•Melhora dispersabilidade
•Melhora uniformidade
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

AGREGAÇÃO DESAGREGAÇÃO

MASSA
GRANULADO MISTURA GRANULADO
AGLOMERADA
DE
PÓS REDUÇÃO

AGENTE DE GRANULAÇÃO
METODOLOGIA
Meio
Meio lí
íquido
llíquido VIA
VIA Ú MIDA
ÚMIDA
Pressão
Pressão VIA
VIA SECA
SECA
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Comprimidos

•Preparações sólidas obtidas pela compressão de volumes

uniformes de partículas

•Rendimento de processo e estabilidade  produção

industrial

•Diferentes tipos

•Biodisponibilidade

•Controle da liberação
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Esquema geral de obtenção comprimidos

Substancia(s) ativa(s) Adjuvantes

mistura

granulação

mistura

compressão
Adjuvantes
Tipo de adjuvante Exemplos
Material de Lactose, sacarose, glicose, manitol,
enchimento sorbitol, fosfato de cálcio, celulose
Desintegrante Amido, celulose, crospovidona,
amido glicolato de sódio, CMC Na
Aglutinante úmido Gelatina, PVP, derivados de celulose
(HPMC), PEG, sacarose, amido
Aglutinante seco Celulose, metilcelulose, PVP, PEG
Deslizante Sílica, estearato de magnésio, talco
Lubrificante Estearato de magnésio, ácido
esteárico, PEG, LSS Na
Antiaderente Estearato de magnésio, talco

Tipo de comprimido
Ativo
Processo
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Comprimidos revestidos

Por que revestir?

• Proteção do fármaco
• Proteção da mucosa
• Mascarar sabor
• Auxiliam identificação do produto
• Facilidade de deglutição
• Resistência mecânica adicional
• Revestimentos peliculados funcionais
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Classificação

PROCESSO
 Tipos de revestimento:
• Com açúcar (drageamento)
• Com filmes poliméricos (revestimento pelicular)
• Compressão (múltipla compressão)

PRODUTO
• Finalidade do revestimento:
– Revestimento entérico (drágeas e peliculados)

Polímeros filmógenos
•Polimetacrilatos
•Etolose
•Hipromelose
•Copolímeros de polivinilacetato - povidona
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

Desenvolvimento e caracterização:

•Obtenção extrato seco: temperatura, fluxo, adjuvante de secagem

(tipo e concentração)
•Efeito de excipientes: diluentes, aglutinantes, desintegrantes,
lubrificantes, polímero de revestimentos
•Processo

•Tamanho de partícula •Características físicas

•Fluxo •Liberação/dissolução
•Porosidade •Análise de teor (marcador)
•Compressibilidade •Atividade biológica
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

Exemplos de estudos:

Planta Estudo Referência

Rauwolfia vomitoria Efeito do Onunkwo e Udeala (1995)
aglutinante sobre o
fluxo
Phyllanthus niruri Formulação Couto (2000)

Hypericum perforatum Efeito lubrificante e Effelkraut-Gottanka et al.

(2002)
força de
compactação
Harpagophytum Força de Plaizer-Vercamen e Bruwier
(1986)
procumbens compressão,
adjuvantes
Passiflora incarnata L. Adjuvantes e Gonzalez-Ortega (1993)
extrato seco
Maytenus ilicifolia Efeito da Soares et al(2005)
compactação em
rolos
Dureza
Desintegração
Friabilidade
Cada cápsula contém:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum a 20% de Escina
............................................................ 300mg
(padronizado em 60mg de escina).

Excipientes: celulose + lactose, celulose microcristalina,

croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de
silício
Cada comprimido revestido contém:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum L. à 20% de
escina............................................................250 mg
(equivalente a 50 mg de escina)

Excipientes: dióxido de silício, cellactose, lactose

monoidratada, polivinilpirrolidona, croscarmelose
sódica, álcool etílico, estearato de magnésio, copolímero
básico metacrílico E100, talco, dióxido de
titânio, corante lacca alumínio vermelho nº 6, corante lacca
alumínio azul nº 2, polietilenoglicol 6000,
álcool isopropílico, água de osmose.
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

Estudos em andamento

Maytenus ilicifolia
•Otimização características do
Rhamnus purshiana
extrato seco
Salix alba •Co-processados
Uncaria tomentosa •Obtenção de comprimidos
Referências
ANSEL, H.C et al., Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistemas de liberação de
farmácia. 6. ed. São Paulo: Premier, 2000.
CHAVES, J.S. et al. Planta Med, 74, 1678–1683, 2008.
COUTO, A.G. et al. In: Farmacos e Medicamentos: uma abordagem multidisciplinar,
BRESOLIN, T.M.B. e CECHINEL-FILHO, V. Santos: São Paulo, 2010, cap. X.
CUNHA, A.M. Phytomedicine, 17(1):37-41, 2009
FUNARI, C.S.; FERRO, V.O. Rev Bras Farmacog, 15 (2), 178-182, 2005
KOPLEMAN, S.H.;AUGSBURGER, L.L AAPS PharmSci 3(4) article 26 2001.
LALLA, J.K. et al. J Ethnopharmacol 78, 99–102, 2001.
MELO, C.B. et al. Braz J Pharmacog, 17(4): 514-520, 2007
MISHRA, A.K. et al. Sci Pharm, 80, 669–683 , 2012.
OLIVEIRA, A.P. et al. BLACPMA , 9 (3), 206-211, 2010.
OYEDELE, A.O. et al. Phytomedicine, 9(3):259-62, 2002.
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RAZUL, A. et al. Pharmazie, 67(1):54-8, 2012.
SARAF, S. et al. Cosmet Sci, 63(2):119-31, 2012.
SONAGLIO, D. et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento, SIMÕES, C.M.O. et al.,
UFRGS/UFSC: Porto Alegre/Florianopólis, 2003, cap 13.
ZANELLA, A.H. Monografia (Graduação). Brasil, Universidade do Vale do Itajaí, 2005

OBRIGADA !!!