Sedativos e Ansiolíticos

Drogas ansiolíticas diminuem a ansiedade, moderam a excitação e acalmam o paciente.

Os hipnóticos induzem e mantêm o sono.
O primeiro grupo de substâncias a ser utilizado na prática médica para insônia foi o grupo
dos barbitúricos com fenobarbital.
Porém, efeitos colaterais com ação depressora do sistema nervoso central (SNC) foi um
empecilho para sua boa aceitação em uso clínico ambulatorial de rotina.

Benzodiazepínicos

Esses compostos foram introduzidos devido à necessidade de sedativos e hipnóticos "não

barbitúricos". Apesar de terem uso restrito, tornaram-se drogas de significante uso
abusivo.

Nome genérico Nome comercial

Clordiazepóxido Librium

Diazepam Valium

Clonazepam Rivotril

Lorazepam Lorax

Os benzodiazepínicos são drogas de ação direta do SNC e com menos efeitos

colaterais. Ação:

1. Hipnótica; 3. Sedativa; 5. Bloq. neuromuscular;

2. Relaxante muscular; 4. Anticonvulsivante; 6. Dilatação coronariana.

Os benzodiazepínicos têm um efeito sedativo-hipnótico, dependendo da dose utilizada e

com o aumento progressivo da dose os efeitos são: sono, inconsciência, anestesia cirúrgica,
coma e por fim a depressão fatal da regulação respiratória e cardiovascular.
O coma só ocorre em doses muito elevadas, e a ocorrência de depressão respiratória fatal é
muito difícil. Ainda em doses terapêuticas os benzodiazepínicos têm a capacidade de dilatar
os vasos coronarianos, já em doses altas pode também bloquear a transmissão
neuromuscular.

Hipotálamo  Hipófise  Reação de medo/ hormônio do estresse

Mecanismo de ação:
As drogas desse grupo promovem a ligação do ácido gama-amino-butírico (GABA), nos
receptores (GABA) na membrana dos neurônios. Esse conjunto de receptores são chamados
de sistema GABAergético. Com essa ligação, permitem um aumento de liberação de íons
de cloro, inibindo a atividade neuronal.

O complexo funciona da seguinte maneira:

Os neurônios liberam o GABA que se liga ao receptor GABA, que conseqüentemente
libera Cloro. Ou seja, quando as moléculas de benzodiazepínicos se ligam aos
receptores benzodiazepínicos, ocorre o aumento da ligação entre GABA e os
receptores GABA assim, a ligação é potencializada, prolongando tal ligação.

Tolerância e dependência aos benzodiazepínicos

A tolerância ocorre de modo diferente para os vários efeitos. A ação ansiolítica parece não
sofrer tolerância, mas isto ocorre rapidamente para as ações sedativas e hipnóticas. Essa
tolerância parece ser tanto funcional como metabólica.

O desenvolvimento da dependência ocorre devido ao uso crônico de benzodiazepínicos e

sua magnitude é dependente da dose utilizada. A síndrome de abstinência caracteriza-se
por: insônia, ansiedade e alucinações.

Benzodiazepínicos e a gravidez

A mulher grávida deve saber que os benzodiazepínicos podem afetar o bebê. O uso desses
medicamentos durante a gravidez podem fazer com que o recém-nascido apresente sinais
de abstinência. Os benzodiazepínicos também podem ser passados através do leite materno,
por isso seu uso na gravidez deve ser cuidadoso.

Midazolan

Características da molécula

Meia-vida curta (1,7 a 4 horas);

Meia-vida aumentada em algumas circunstâncias: idosos, obesos, hepatopatas, débito
cardíaco ou fluxo sanguíneo diminuído.

Reações adversas no SNC:

- Alucinações; - Bradicardia; - Hipotensão.

Diazepan

Droga semelhante ao Midazolan;

Meia-vida de 36 a 100 horas (em idosos a meia-vida é aumentada).

MIDAZOLAN DIAZEPAN
Curta duração de ação (<2 horas) Longa duração de ação (>4 horas)
 Causa amnésia Amnésia rara
Bom hipnótico Melhor ansiolítico
Provoca alguma depressão do SCV Depressão mínima do SCV
Facilmente induz anestesia geral

Droga reversora (antagonista específica de benzodiazepínicos)

Flumazenil – meia-vida de 11 minutos.

- Se ligam no mesmo local que os benzodiazepínicos, ou seja, mesmo receptor. Sendo

assim, essas drogas reversoras são drogas antagonistas através de competição.
Devido á meia-vida curtíssima do Flumazenil, é necessária a aplicação da mesma droga por
vários períodos, até que o benzodiazepínico tenha sido completamente metabolizado pelo
organismo.
Efeitos dos benzodiazepínicos como sedação, hipnose, ansiólise, relaxamento muscular e
amnésia são rapidamente revertidos com o uso do Flumazenil.

Analgésicos e Antiinflamatórios

Traumas – Calor – Microrganismos – Reações imunes


Injúria
(Célula que sobreviveu a algum estresse)

Inflamação
 O antiinflamatório
Rubor; tumor; calor; dor; perda de função. reduz os sintomas,
não a inflamação!

Reações inflamatórias

FASE AGUDA FASE CRÔNICA

Curta duração Longa duração
Dilatação de vasos e permeabilidade vascular Presença de linfócitos e macrófagos
Migração de leucócitos Proliferação de vasos e tecidos conjuntivos
Exudação de fluidos e proteínas plasmáticas

Analgésicos e antiinflamatórios
AINES – DAINES – MAINES (antiinflamatórios não esteroidais)
Ação  analgésica; antiinflamatória e antipirética.

O ácido araquidônico, AA, é obtido da dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético e age
na enzima cicloxigenase transformando cox 1 e cox 2 nos seus sub-produtos:

- Prostaglandinas (PGE)
 - Prostaciclinas (PGI)
- Tromboxanos (TXA)

Ações farmacológicas
Cox 1 e cox 2 são fundamentais para o organismo.

Cox 1
Enzima constitutiva: as prostaglandinas derivadas da cox 1 estimulam a produção da
mucosa gástrica. Quando inibidas não ocorre formação de muco, aumentando assim, o
nível de ácido clorídrico, o que leva á problemas gástricos.
A prostaglandina é necessária para o fígado e rim devido á sua ação vaso dilatadora. E as
plaquetas precisam do tromboxano para fazer agregação plaquetária.

Cox 2
Enzima indutível: se expressa principalmente em condições inflamatórias. Mas é
extrmamente necessária para o rim e para o sistema cardíaco vascular.
No sistema cardiovascular a Cox 2 localizada no endotélio confere vasoproteção e ação
antiaterogênica graças a seu maior produto, a prostaciclina, que é um potente vasodilatador
e inibidor da agregação plaquetária (contra a formação das placas de gorduras nas
artérias).

Mecanismo de ação: INIBIÇÃO DA ENZIMA COX POR AINES

Ação antiinflamatória
Inibição da enzima cox  redução da vasodilatação, edema e hiperalgesia inflamatória.

- Não agem no acúmulo celular do foco inflamatório;

 Ação analgésica
PGE e PGIs  provocam dor! (Por isso durante um processo inflamatório a PGE e PGI são
inibidas).

Controle da febre (antipirético):

Infecção

Macrófagos
Substâncias que, por meio da síntese de 
prostaglandinas, estimulam o centro termo-  IL 1; IL 6; IL 8; TNF; INF-
regulador do hipotálamo, produzindo febre.

Endotélio  Os AINES inibem
 a cox aqui!
PGEs

Hipotálamo

A febre é um mecanismo de proteção do organismo contra agentes invasores.

Efeitos no rim:
A cox promove o funcionamento do rim, agindo no processo de absorção de água e sódio
por ser vasodilatador. Sua inibição causa:
- Insuficiência renal aguda (IRA);
- Aumento da excreção de sódio;
- Alteração da manutenção da dinâmica sanguínea renal;
- Nefrite e necrose renal.

Esse efeito ocorre devido á vasoconstricção, além dos tromboxanos serem potentes
agregantes plaquetários, já que a enzima cox está inibida pela ação dos fármacos.

Ação trombolítica (inibição dos tromboxanos)

Ação antiagregante plaquetária (prevenção e tratamento de infartos do miocárdio, acidentes
cerebrais e trombose).

Diclofenaco de sódio (Cataflan – Diclofenaco de potássio) e Salicilatos (AAS)

Antiinflamatórios não-esteroidais NÃO SELETIVOS.
Promovem a inibição irreversível das enzimas cox.
O uso de AAS não é indicado em quadro de úlceras peptídicas, pois podem
potencializar o mesmo.

Efeitos adversos
- Gastrite; - Tonturas;
- Erosão gástrica; - Problemas auditivos;
- Sangramentos focais; - Náuseas;
- Zumbido; - Vômitos;
 - Erupções cutâneas; - Síndrome de Raye;
- Piora a asma; - Distúrbios hemeostáticos.

Pirazolônicos (Dipirona)
- Não tem ação antiinflamatória (somente analgésica);
- Age possivelmente na cox 3.

Paracetamol (Tylenol – produz um sub-produto tóxico para o fígado [hepatotóxico],

enquanto o fígado produz fatores da coagulação, ocasionando em hemorragia).
- Inibição reversível e rápida da cox;
- Meia vida de 2 a 4 horas;
- Analgésico e antipirético
- Antiinflamatório fraco;

Ácido propiônico (Ibuprofeno e Naproxeno)

- Hemorragia gástrica extremamente reduzida, assim como outros efeitos gástricos.

Oxicam (Piroxicam e Meloxicam)

- Provoca inibição reversível da cox;
- Inibe mais a cox 2 do que a cox 1 (inibição seletiva);
- Meia vida de eliminação lenta.

Nimesulina

Observação: os antiinflamatórios não–esteroidais seletivos provocam a inibição da cox 2!

Analgésicos opióides

São utilizados quando existe muita dor (ex. câncer) ou em caso de alergia a muitos
medicamentos.
São derivados da morfina, que vem da Papoula.

Os opióides interferem na condução da dor  SNC

Classificação
Naturais (origem animal): Substâncias semi-sintéticas:
- Endorfina; - Heroína;
- Dinorfina; - Etorfina.
- Encefalina. Substâncias sintéticas:
Naturais (origem vegetal): - Meperidina;
- Morfina; - Nalorfina.
- Papaverina;
- Codeína.

Agonistas puros: morfina; heroína; codeína; meperidina.

Agonistas parciais: nalorfina; buprenorfina.
Antagonista: NALOXONA.

Absorção
Bem absorvido pelas mucosas e pela via parenteral.
A biodisponibilidade por via oral é baixa.

Distribuição
Os opióides se ligam às albuminas (proteínas) com graus variáveis de afinidade.

CEREBRO: heroína tem boa distribuição. Morfina não.

Metabolismo
- Primeira passagem;
- Conjugação pelo ácido glicurônico;
- Eliminação renal e hidrólise por esterases teciduais – Durante sua eliminação,
além de ser eliminado pelo rim, também sofre hidrólise (quebra da molécula).

Mecanismo de ação
Analgesia: ligação com receptores específicos.

- Altera a percepção da dor:

Hiperpolariza as fibras nervosas responsáveis pela condução da dor impedindo a
transmissão da mesma. Esse processo ocorre através da abertura dos canais de potássio e
inibição dos canais de cálcio na membrana, diminuindo assim, a atividade neuronal.

Efeitos farmacológicos
- Analgesia; - Náuseas e Vômitos;
- Euforia; - Sedação.

Efeitos periféricos
- Vasodilatação (leve);
- Constipação (diminui a motilidade e tônus do intestino);
- Contração de esfíncter;
- Contração do trato geniturinário;
- Relaxamento do útero.

Efeitos adversos
- Náuseas e vômitos; - Insônia;
- Sonolência; - Reações alérgicas;
- Disforia; - Choque anafilático.

Tolerância
O organismo se adapta com a dose.

Overdose (toxicidade aguda)

Administrar droga antagonista
imediatamente!
 - Miose (pupilas puntiformes);
- Depressão respiratória;
- Coma.

Naloxona
 Assume o local do receptor da droga opióide. A droga continua em circulação, mas
o receptor está “ocupado” com a Naloxona.

Síndrome de abstinência
Ocorre depois da eliminação da droga.
O tratamento é Metadona ou Buprenorfina – drogas substituídas em doses menores
(doses decrescentes).

Contra-indicações
- Grávidas;
- Pacientes com distúrbio da função pulmonar ou hepática.

Corticóides

Os glicocorticóides são usados como:

- Antipirético; - Analgésico; - Imunossupressor;
- Antiinflamatório; - Antialérgico; - Antiedematoso.

Não são drogas de cura, trata apenas os sintomas.

O cortisol é uma substância imunossupressora produzida pelas supra-renais, assim como a
aldosterona. Ele é indispensável para a manutenção da vida.
O aumento de cortisol está diretamente relacionado com o aumento do estresse.

Hipotálamo
  CRF: Fator liberador de corticotrofina
Hipófise
  ACTH
Córtex da adrenal

Cortisol

Doença de Adison (destruição das supra-renais) provoca a diminuição da produção de

cortisol.
Cushing – Contrário da doença de Adison (aumento do cortisol, devido á hipersecreção de
ACTH).

- O cortisol é inibido quando sua quantidade está elevada e assim, provoca um

feedback negativo;
- Usuários de corticóides são chamados de HHA suprimidos;
- O cortisol pode ser usado como doping, pois têm a capacidade de quebrar
proteínas e lipídios para produzir energia para o organismo.
 - O horário fisiológico para administração dessa classe de drogas é pela manhã,
devido ao seu ciclo circadiano:
 ACTH – secreção maior a partir das 23 horas;
 Os níveis de cortisol são mais elevados pela manhã.
Os corticóides dividem-se em:
 GLICOCORTICÓIDES (cortisol ou hidrocortisona);
 MINERALCORTICÓIDES (aldosterona);
 ESTERÓIDES (andrógenos e estrógenos).

Os corticóides (cortisol, aldosterona e estradiol) são derivados do colesterol (LDL), que são
obtidos a partir da alimentação e são fabricados pelo fígado.

Regulação da síntese de aldosterona

Principal estímulo: hipovolemia.
A produção de renina transforma o angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima de
conversão transforma angiotensina I em angiotensina II. Esta última estimula a secreção de
aldosterona pela supra-renal.

Drogas sintéticas
As alterações feitas para produção das drogas sintéticas são para melhorar a ligação com os
receptores e aumentar a absorção, meia-vida e solubilidade.

Mecanismo de ação
Os corticóides se ligam a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as
células. Existem 3 vias de ação:

• Efeito direto no genoma:

O complexo corticóide-receptor desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao
DNA e promove a transcrição de certos segmentos de DNA. Assim, haverá a formação
de RNAm, responsáveis pela síntese de enzimas e proteínas específicas que alterarão a
função daquela célula.

• Efeito indireto no genoma:

Há interação com outros fatores de transcrição. Essa ação ocorre em níveis séricos de
cortisol mais baixos do que os necessários para transcrição por ligação direta com o DNA.

• Efeito não ligado ao genoma (físico-químicos):

Ações mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmático/ nucleares.
Essa via de ação do corticóide parece influenciar diversas funções celulares, incluindo
apoptose, função imune e rápida inibição da secreção do ACTH.

Inibição de mediadores da inflamação

Ligação das glicocorticóides aos fatores de transcrição (que sintetizam citocinas) resulta na
queda de citocinas e diminuição da inflamação.
- Produção de proteínas que provocam a resposta farmacológica. Exemplo: Lipocortina
(antiinflamatório) e a Vasocortina.
Meia-vida biológica
Redução de 50% da droga (do nível inicial) no TECIDO e NÃO no plasma.

Fármacos
Cortisol (HC); cortisona; prednisona...

Efeitos do tratamento prolongado

- Hipertensão; - Hipocalcemia (potássio);
- Alteração hematopoiética; - Supressão do eixo HHA.

A supressão do eixo HHA é caracterizada pelos efeitos de contra-regulação negativa dos

glicocorticóides sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), em que a redução do
glicocorticóide circulante resulta num aumento compensatório do ACTH hipofisário e
plasmático.

A crise adrenal aguda pode ser decorrente da suspensão abrupta da terapia com
glicocorticóides, devendo ser evitado e promover o planejamento para suspensão de terapia
com corticosteróides, ou seja, substituir a droga utilizada por GC de ação intermediária;
concentrar a posologia em dose única matinal; reduzir doses; passar GC para dias
alternados.

Biotransformação e eliminação
O hepatócito reduz a dupla ligação e os grupos cetônicos importantes, inativando-os. Em
parte são conjugados com ácido glicurônico. Tornam-se mais hidrossolúveis e são
eliminados pelos rins.