Degenerative and Cognitive Disordes - En.pt

NIH Public Access
Autor Manuscrito
Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.
Publicado em forma final editado como:

NIH-PA Autor Manuscrito
Curr Opin Neurol. 2011 Dezembro; 24 (6): 532-541. doi: 10,1097 / WCO.0b013e32834cd45b.
Evolução dos critérios diagnósticos para doenças degenerativas e

cognitivas
Oscar L. Lopez a, b, Eric McDade uma, Mario Riverol d, e James T. Becker a, b, c bis Departamento de Neurologia, Disease Research
Center de Alzheimer, da Universidade de Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pensilvânia, EUA
b Departamento de Psiquiatria, Doença Research Center de Alzheimer, da Universidade de Pittsburgh School of
Medicine, Pittsburgh, Pensilvânia, EUA

c Departamento de Psicologia, Disease Research Center de Alzheimer, da Universidade de Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh, Pensilvânia, EUA

d Departamento de Neurologia da Universidade de Navarra, Pamplona, Espanha
Abstrato
Finalidade do comentário- Esta revisão descreve a evolução dos critérios clínicos para a doença de Alzheimer ao longo dos últimos
25 anos, com ênfase especial sobre aqueles recentemente publicado que incorporaram o uso de biomarcadores.
findings- recente Um dos mais importantes avanços no conhecimento da doença de Alzheimer foi o desenvolvimento de líquido
cefalorraquidiano, PET e biomarcadores de ressonância magnética. Estes estudos revelaram que a doença de Alzheimer está presente
em indivíduos cognitivamente normais, sugerindo que existe um processo de incubação longo que precede o início dos sintomas.
Embora existam critérios de diagnóstico para a doença de Alzheimer, do Instituto Nacional sobre Envelhecimento e Associação de
Alzheimer propôs um conjunto de critérios de diagnóstico concebidas para fornecer uma visão unificada do processo patológico de
pré-clínico, de comprometimento cognitivo leve, e demência completa. Estes novos critérios de tirar proveito de diferentes
biomarcadores para apoiar o diagnóstico clínico dos diferentes estágios da doença.
resumo- As novas diretrizes fornecem uma definição da síndrome demencial e recursos de diagnóstico principais para ser usado
em pesquisa e prática clínica, embora eles cautela sobre o uso de biomarcadores, uma vez que ainda necessitam de validação,
ea interação longitudinal e dinâmica destes biomarcadores em relação a a manifestação dos sintomas não são totalmente
compreendidos.
Palavras-chave
Doença de Alzheimer; demência; critério de diagnóstico; comprometimento cognitivo leve; doença de Alzheimer pré-clínica
© 2011 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Correspondência para Oscar L. Lopez, MD, 3501 Forbes Avenue, Suite 830, Oxford Building, Pittsburgh, PA 15213, EUA, Tel: +1 412 246 6970; fax: 1 412 246 6873.
Conflitos de interesse
OLL tem servido como consultor para a Lundbeck e Johnson & Johnson.
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Introdução
A melhoria na expectativa de vida em praticamente todas as populações ao redor do mundo levou a prevalência da doença de
Alzheimer a subir em proporções epidêmicas. Estima-se que o 6- 7% dos indivíduos com idades acima dos 65 são afectados, e
a doença de Alzheimer representa aproximadamente 80% da demência neste grupo etário [1]; aproximadamente 45% da
população com idade acima de 85 sofrem de demência [2]. Portanto, há esforços contínuos para melhor compreender a
fisiopatologia da doença e para o desenvolvimento de terapias, para o qual é essencial ter diagnósticos clínicos precisos e
confiáveis.
Como a busca de critérios de diagnóstico úteis se move em direção as primeiras manifestações da doença, é cada vez
mais importante para distinguir explicitamente entre a doença neuropatológico - neste caso, a doença de Alzheimer -e
sua manifestação clínica (comprometimento cognitivo ou seja leve, demência). Assim, o objectivo dos critérios clínicos
tem sido a maximizar a probabilidade de identificar a doença patológica. Isso é fundamental ter em mente, e lembrar que
foi apenas nos últimos 10-15 anos que os biomarcadores cada vez mais válidos para a doença de Alzheimer têm sido
desenvolvidos.
Durante os últimos 30 anos critérios diagnósticos específicos para a doença de Alzheimer têm permitido aos
pesquisadores realizar estudos patológicos e clínicos, e comparar a incidência e prevalência de demência em várias
populações. Aqui vamos discutir a evolução do diagnóstico clínico da doença de Alzheimer, especialmente os
critérios recém-publicados que incorporam o uso de biomarcadores [3 •].
Demência
O primeiro passo no processo de diagnóstico da doença de Alzheimer é determinar se um paciente está realmente dementes. sintomas
comportamentais e cognitivas Embora a síndrome de demência tem sido descrito na literatura médica há séculos [4], no momento em que
Alzheimer descreveu o seu caso, o conceito de demência envolvidos [5], e houve uma ênfase em causas nondegenerative (por exemplo
neurosyphilis ). Com o tempo, o componente central da síndrome deslocado para sintomas cognitivos, e a causa presumida evoluiu
principalmente de doenças nondegenerative à aterosclerose a neurodegeneração, e para uma melhor apreciação da variedade de
patologias que resultam em demência [6]. Nos últimos 30 anos, as bases da síndrome cognitivo de demência têm sido levados pelos
critérios propostos pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) [7-10] (ver Tabela 1); para o diagnóstico de demência
deve haver deficiências na memória, e um domínio cognitivo adicional. Estes déficits cognitivos podem causar prejuízo significativo no
funcionamento social ou ocupacional e representam um declínio significativo em relação aos níveis anteriores de funcionamento. Estes
critérios do DSM ainda estão sendo usados na prática clínica e pesquisa, embora espera-se que haverá grandes modificações na quinta
edição do manual em 2013. Estes déficits cognitivos podem causar prejuízo significativo no funcionamento social ou ocupacional e
representam um declínio significativo em relação aos níveis anteriores de funcionamento. Estes critérios do DSM ainda estão sendo usados
na prática clínica e pesquisa, embora espera-se que haverá grandes modificações na quinta edição do manual em 2013. Estes déficits
cognitivos podem causar prejuízo significativo no funcionamento social ou ocupacional e representam um declínio significativo em relação
aos níveis anteriores de funcionamento. Estes critérios do DSM ainda estão sendo usados na prática clínica e pesquisa, embora espera-se
que haverá grandes modificações na quinta edição do manual em 2013.
A Classificação Internacional de Doenças (CID-10) tem uma definição mais estrita para a demência, exigindo que a memória e
raciocínio abstracto, julgamento e resolução de problemas todos são prejudicados, bem como um domínio cognitivo adicional.
Embora estes critérios têm uma elevada especificidade para a demência, eles têm baixa sensibilidade, porque casos com
doença leve são perdidas. Por exemplo, num estudo, a prevalência de demência por DSM-IV foi de 13,7%, enquanto que
usando CID-10 foi apenas de 3,1% [11].
Porque nem todos os pacientes com demência experimentar déficits de memória como o sintoma inicial, parece razoável que
a definição de demência deve ser menos restritiva [12]. Por exemplo, desde 1984, Centro de Pesquisa da Doença de
Alzheimer da Universidade de Pittsburgh tem

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requerida deficiências em dois domínios cognitivos para o diagnóstico de demência, mas estes não têm de incluir funções de memória
[13]. Utilizando estes critérios, que tem uma sensibilidade de 98% e especificidade de 88% em relação à necropsia [13]. O Instituto
recentemente desenvolvido Nacional sobre Envelhecimento - Association (NIA-AA) de Alzheimer critérios para todas as causas de
demência tem uma abordagem semelhante exigindo déficits em quaisquer dois dos seguintes domínios: memória, julgamento / resolução
de problemas, visuo-espaciais, linguagem e comportamento ( por exemplo, agitação) [3 •].
Demência e doença de Alzheimer

Embora os critérios do DSM memória centrada parecia o ajuste perfeito para o diagnóstico da doença de Alzheimer, eles não
têm sensibilidade para as síndromes de Alzheimer Doença [14-16] e outras demências (por exemplo fronto-temporal) que não
apresentam déficits de memória [17]. Mesmo os casos da doença de Alzheimer sem déficits cognitivos focais pode ter uma
relativa preservação das suas funções de memória [18]; 7% dos casos de doença de Alzheimer pode ter memória verbais e não
verbais normal, e 6% pode ter memória verbal normal com memória não verbal anormal (ver Fig. 1). Este ponto é
particularmente importante para os clínicos e epidemiologistas como ele aponta os problemas de diagnóstico quando apenas
medidas de memória verbais são utilizados para o diagnóstico.
Evolução dos critérios de diagnóstico para a doença de Alzheimer
O conceito da síndroma orgânico cerebral crónica codificada no DSM em 1952 [19] e DSM-II em 1968
[20] evoluiu para os actuais critérios de demência e doença de Alzheimer nos terceiros [7] e
subsequentes edições (DSM-III-R , DSM-IV e o DSM-IV-TR) [8-10], e com os critérios clínicos 1984
NINCDS-ADRDA [21]. O que foi crítico sobre estes últimos critérios, e é muitas vezes esquecido, é que
eles classificaram o diagnóstico em termos de certeza de que a demência na verdade, foi causado por
patologia da doença de Alzheimer. O grau de certeza 'doença de Alzheimer definitivo' foi reservada para
casos com confirmação neuropatológica (geralmente na autópsia). 'Provável doença de Alzheimer' era o
termo usado para descrever a síndrome clínica mais provável esperar no contexto da doença de
Alzheimer,
Como os critérios clínicos para a doença de Alzheimer tornam-se mais específico, os investigadores começaram a testar a
validade desses critérios diagnósticos várias pesquisas. A sensibilidade do diagnóstico clínico da doença de Alzheimer tende a
ser maior quando foram utilizados critérios clínicos mais detalhados, e quando o estudo foi realizado em clínicas de referência
[13,22-38] em comparação com a população [39-41] ou estudos baseados em hospitais [42-44] (ver Tabela 2). No entanto, o
aumento do conhecimento do fenótipo da doença de Alzheimer e da introdução de critérios clínicos para outras síndromes
demenciais na década de 1990 [45-50] resultou em um aumento na precisão do diagnóstico da doença de Alzheimer. Embora a
sensibilidade do diagnóstico clínico da doença de Alzheimer melhorada depois de 1990, a especificidade melhorada
drasticamente (Tabela 2). Um estudo testou simultaneamente os critérios de diagnóstico para demcias neurodegenerativas
[doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, do corpo de Lewy demência (LBD), demência fronto-temporal (FTD)],
e encontrada uma boa sensibilidade e especificidade para todos excepto LBD (baixa sensibilidade e elevada especificidade) (
ver Fig. 2) [51]. Isto reflectiu-se também, em grande série longitudinal; por exemplo, a especificidade para a doença de
Alzheimer no ADRC de Pittsburgh subiu para 88% em 1990 [13] (Fig. 3).
Revistos critérios NINCDS-ADRDA para a doença de Alzheimer provável
O aumento do conhecimento da história natural da doença de Alzheimer, o desenvolvimento de bio-marcadores positivos, e a

necessidade de caracterizar melhor os pacientes com doença de Alzheimer na

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mais cedo, mesmo palco predementia levou a uma proposta de modificação dos critérios para provável doença de
Alzheimer [52]. Os critérios propostos requerem a presença de uma mudança gradual e progressiva em função da
memória, caracterizado por défices de memória de armazenamento [53]. Estes critérios elevada a importância de
biomarcadores e genótipos para suportar o diagnóstico de doença de Alzheimer, exigindo que phenoptype doença de
Alzheimer deve incluir um dos seguintes: atrofia nas estruturas do lobo temporal medial na MRI, um (CSF) estudo de fluido
cerebrospinal anormal, um 'padrão de doença de Alzheimer' em estudos de tomografia de emissão de positrões (PET) [isto
é, 2- [ 18 F] -fluoro-2-desoxi-D-glicose (FDG) ou com ligandos amilóides], ou a presença de uma mutação autossómica
dominante na família imediata.
Estes critérios revistos também abordou a questão da doença de Alzheimer pródromo ou pré-clínico; esses pacientes
levemente afetadas pode ser classificada como provável doença de Alzheimer quando eles têm um déficit de memória
isolado e pelo menos um dos biomarcadores descritos acima. doença 'definitiva' de Alzheimer O termo foi novamente
utilizado para pacientes com doença patologicamente confirmado de Alzheimer e os pacientes que vivem com sintomas
clínicos da doença de Alzheimer e a evidência genética de doença de Alzheimer (mutações no cromossoma 1, 14, ou 21).
critérios NIA-AA para a doença de Alzheimer

Na sequência da publicação dos critérios revistos para provável doença de Alzheimer, a NIA e Associação de
Alzheimer organizado um grupo de trabalho para revisar toda a critérios NINCDS- ADRDA, integrando os avanços no
conhecimento da doença para a árvore de decisão, e para fornecer médicos de clínica geral com o ferramentas para
fazer o diagnóstico à beira do leito. Estes critérios NIA-AA reteve os graus de certeza que a síndrome clínica
representou a condição neurodegenerativa, que é a doença provável e possível de Alzheimer (ver Tabela 3).
Os critérios NIA-AA para demência necessitam de déficits em dois domínios cognitivos, não necessariamente de memória, e eles
também incluída uma descrição de cada domínio para uso na prática clínica. Esta é uma melhoria sobre os critérios
NINCDS-ADRDA que declarou que a síndrome demencial estava presente apenas quando os pacientes tiveram déficits em dois
domínios cognitivos, mas eram menos claro se a memória teve que ser afetados. Este tipo de definição mais ampla de demência
proporciona maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da doença de Alzheimer [13].
A inclusão de biomarcadores nos critérios de traz para a classificação dos aspectos da doença de Alzheimer de sua fisiopatologia (ver
também [52]). Baixa amilóide níveis P-42 e de proteína tau de elevada no CSF [54,55] (A), diminuiu o metabolismo cerebral [56], diminuição
do volume do lobo temporal e parietal mesial [57,58], e aumento da deposição de amilóide no cérebro com PET ligandos amilóides [59]
foram replicados em vários estudos. Acredita-se que estes biomarcadores medir dois aspectos da doença: a deposição de amilóide (por
exemplo, baixa CSF de Ap-42 níveis e imagiologia amilóide PET positivo), e lesões neuronais (os níveis de proteína ou seja, alta tau no
CSF, diminuiu o metabolismo cerebral da glicose, e desproporcionada temporais / atrofia parietal). No entanto, ainda há uma falta de
padronização das tecnologias e acesso limitado a eles pela comunidade médica. Por exemplo, existe um grande desvio padrão dos níveis
de tau CSF e AP-42 em casos com doença definida de Alzheimer [60], e que os estudos de ressonância magnética volumétricos têm
consistentemente mostraram que áreas específicas do cérebro são afectados na doença de Alzheimer e deficicia cognitiva suave (MCI)
[61], as classificações visuais de ressonância magnética mostraram pouca precisão e fiabilidade entre avaliadores [62] (cf. [63]). Portanto,
os biomarcadores são, no presente, o mais útil para investigação ou clínicos ensaios, ou em situações clínicas específicas. [63]). Portanto,
os biomarcadores são, no presente, o mais útil para investigação ou clínicos ensaios, ou em situações clínicas específicas. [63]). Portanto,
os biomarcadores são, no presente, o mais útil para investigação ou clínicos ensaios, ou em situações clínicas específicas.

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Os critérios originais NINCDS-ADRDA assumido que a doença de Alzheimer ocorreu no intervalo de 40-90 anos de idade e que
os doentes com idade de início inferior a 65 devem ser considerados um subgrupo separado - ambos estes foram rejeitados
pelos novos critérios. Considerando a idade, como parte dos critérios de diagnóstico tinha sido um resquício de décadas de
1960 e 1970, quando a doença de Alzheimer era uma síndrome presenile e demência depois de 65 anos foi encaminhado para
a demência senil do tipo Alzheimer, e havia pouco conhecimento sobre a prevalência de demência no velho-velho (idade> 85).
É agora claro que a neuropatologia e clínica de apresentação da doença de Alzheimer não está relacionada com a idade
[64,65], e que a patologia subjacente central é similar em casos familiares com precoce (idade <40 anos) e de início tardio
doença de Alzheimer [66 , 67].
doença de Alzheimer possível

'Possível doença de Alzheimer' O termo foi usado para pacientes com apresentação atípica ou curso clínico, quando um
outro processo da doença que poderia causar distúrbios cognitivos estava presente, ou quando não estava presente um
déficit progressivo em um único domínio cognitivo [21]. Os critérios NIA-AA redefiniram esta classificação, e considerou
possível doença de Alzheimer quando o paciente tem início súbito de sintomas; insuficiente detalhe histórico para a
progressão documento de sintomas; evidência de perturbações concomitantes; ou, uso de medicamentos que podem afetar
a cognição. Note-se que a doença de Alzheimer possível pode evoluir para doença de Alzheimer provável se a condição
concomitante resolve no contexto da demência progressiva.
Os critérios NIA-AA também reconhecer que as duas condições que podem causar demência podem coexistir. Pacientes com
características de doença núcleo de Alzheimer podem ter sinais e sintomas de outros processos neurodegenerativos (por exemplo LBD), e
pacientes com syndomes demência (por exemplo FTD) pode ter os biomarcadores para a doença de Alzheimer. Esta abordagem é
utilizada com sucesso em clínicas de pesquisa onde os pacientes foram classificados principalmente com base nos critérios clínicos
NINCDS-ADRDA para a doença de Alzheimer, e, secundariamente, de acordo com os critérios diagnósticos específicos para outros
processos de doença (por exemplo, DLB) [68].
Os critérios NINDCS-ADRDA originais pacientes classificados com déficits em um único domínio cognitivo como a doença
de Alzheimer possível; este foi revisto pelos critérios NIA-AA, e estes pacientes são agora classificados como MCI. No
entanto, estes novos critérios de recomendar que quando há interferência significativa na capacidade de funcionar, os
médicos devem usar seu próprio julgamento para distinguir MCI de uma síndrome demencial, quando apenas um único
domínio cognitivo afetado. Esta mudança no uso da doença de Alzheimer possível tem implicações conceituais
importantes, talvez a mais importante das quais é que ele assume que MCI é a doença pré-clínico de Alzheimer.
Comprometimento cognitivo leve
Como os pacientes evoluir para demência eles passam por um estado de déficit cognitivo leve, e vários critérios diagnósticos
foram propostos para caracterizar este estado de transição [69- 74]. A MCI com a perda de memória é o mais similar à doença
de Alzheimer, e estes pacientes são mais propensos a desenvolver a doença de Alzheimer [75]. No entanto, estudos
epidemiológicos demonstraram que o-amnésica de tipo MCI 'pura' (ou seja, a amnésia idiopática) tem uma baixa prevalência
na população em geral em comparação com os pacientes com uma gama muito mais ampla de deficiências cognitivas [76,77],
e pacientes MCI sem memória déficits também pode evoluir para a doença de Alzheimer [78]. Os critérios baseados em
memória iniciais para MCI [75] foram expandidas em 2004 para incluir todas as possíveis manifestações cognitivas da
síndrome (ver Tabela 4) [79,80].

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Os critérios NIA-AA para MCI foram desenvolvidos principalmente para identificar uma síndrome que teve uma alta probabilidade
de ser causado por patologia da doença de Alzheimer [81 •] e são uma reminiscência do que tinha sido referido como 'doença
muito suave de Alzheimer' [82,83]. Estes critérios afirmar que deve haver evidências de comprometimento em um ou mais
domínios cognitivos, tipicamente incluindo memória, e existem agrupamentos apenas para pacientes com comprometimento da
memória ou da memória + outros domínios cognitivos. Os critérios de maximizar a probabilidade de que a síndrome está
associada com a doença de Alzheimer, excluindo explicitamente vascular, traumática ou outras causas de disfunção do sistema
nevous centro suave. No entanto, uma vez que pacientes com doença de Alzheimer todos não têm perda de memória na
apresentação inicial, e que a perda de memória pode não ser o déficit mais grave, este é um aspecto que limita os critérios. A
base das orientações recentes NIA-AA MCI é o critério clínico do núcleo (ver Tabela
4). A estrutura geral mantém que estabeleceu ao longo dos últimos 10 anos, mas esclarece alguns pontos para refletir a
evolução do paradigma da MCI. Estão incluídos neste: a ênfase que uma queixa cognitivo subjetivo ou mudança pode vir
do paciente, um informador ou o médico observar o paciente; independência em funcionamento continua a ser necessário,
mas exemplos de modificações ligeiras nos mais 'tarefas funcionais complexos' que podem ser afectadas são fornecidos;
impairment em um ou mais domínios cognitivos, embora a memória episódica é enfatizada como sendo o mais comumente
associado com o desenvolvimento da doença de Alzheimer. suporte adicional para o diagnóstico de MCI é fornecido
quando há evidência de um declínio em testes de série.
Considerando que a identificação de 'doença pura de Alzheimer' a forma de MCI é fundamental para estudos de investigação e
ensaios clínicos, a realidade é que os pacientes MCI com múltiplas comorbidades são os mais comuns na prática clínica e eles
também evoluir para a doença de Alzheimer com a mesma taxa como aqueles sem co-morbidades [78]. Assim, mesmo na
presença de um processo de doença que poderia explicar a síndrome de MCI, há frequentemente um processo
neurodegenerativo subjacente que acabará por levar aos sintomas de demência. Neste caso, os biomarcadores têm um papel
crítico na identificação de pacientes com doença de Alzheimer no contexto de outras patologias, e, assim, melhorar o tratamento
e gestão. O uso de biomarcadores na classificação de MCI não só apoia a presença de patologia da doença de Alzheimer, mas
também aumenta a probabilidade de que a progressão de demência irá ocorrer dentro de um período relativamente curto de
tempo [84-87]. Os critérios NIA-AA graduada a certeza de que o MCI é devido a doença de Alzheimer como se segue: alta
probabilidade: quando ambos beta amilóide e biomarcadores de danos neuronais estão presentes; probabilidade intermédia:
quando os sintomas clínicos do núcleo estão presentes e não há um único biomarcador positiva, quer a deposição de amilóide
ou de danos neuronais; e é improvável devido à doença de Alzheimer: nem tipos de biomarcadores são positivos. No entanto, os
autores alertaram contra o uso de biomarcadores de combinação até que mais experiência é adquirida a este respeito. Na
verdade, Initiative Neuroimaging da doença de Alzheimer revelou que mais de um curto prazo, os modelos de marcadores
individuais foram tão eficazes como vários modelos de marcador, e sua precisão foi de apenas 64% [88].
doença de Alzheimer pré-clínica

A patologia da doença de Alzheimer provável começa décadas antes do aparecimento da síndrome clínica, e os indivíduos
idosos cognitivamente normais que mais tarde desenvolvem a doença de Alzheimer têm um desempenho cognitivo diferente
do que aqueles que não o fazem [89,90]. Patológicas estudos [91,92] e imagem amilóide [93,94] encontrar indivíduos
cognitivamente normais com neuropatologia da doença de Alzheimer. A posição do grupo de trabalho NIA-AA é que a doença
de Alzheimer é um continuum patológico-clínico, que começa com a deposição de amilóide em indivíduos cognitivamente
normais e gradualmente progride a demência clínica [95 •]. Portanto, foram propostos três estádios da doença: fase 1: cognição
normal com amiloidose cerebral positiva

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por CSF ou ligando amilóide estudos, e com marcadores normais de danos neuronais; fase 2: cognição normal com
amiloidose cerebral e marcadores de neurodegeneração a jusante; e estágio 3: mudança cognitiva sutil com
amiloidose cerebral e marcadores de neurodegeneração. O último estágio inclui os indivíduos que se encontram no
borderzone entre normal e MCI; 'Não é normal' e 'não MCI'.
Há limitações no estadiamento pré-clínico porque a causa da doença de Alzheimer é complexo, ea maioria dos dados
existentes são de transversal ou de curto prazo acompanhamento estudos. Ainda não está claro se há uma única
seqüência de eventos na cascata patológica durante a fase pré-clínica. O evento patológico central parece ser a
deposição de amilóide, e este deve preceder o dano de neurónios. No entanto, indivíduos normais cognitivamente com
idades entre 50-65, APOE-4 +, diminuíram metabolismo cerebral nas regiões do cérebro geralmente afectadas pela
doença de Alzheimer [96]. Assim, a deposição de amilóide e danos neuronais pode progredir em paralelo, embora os
dados longitudinais multimodais críticos faltam.
Conclusão
Houve avanços significativos na compreensão do fenótipo da doença de Alzheimer. A incorporação de biomarcadores para
critérios de diagnóstico clínico é um grande passo em frente na investigação e prática clínica. No entanto, estudos para
validar os novos critérios será difícil de executar devido à necessidade de um grande número de indivíduos com
biomarcadores, e à espera de dados da autópsia. No entanto, pequenos estudos têm sido realizados, e um estudo recente
radiológica-patológica conduzido em 26 pacientes com demência institucionalizados mostrou que um ligando de amilóide
tinha% de precisão 96, para a doença de Alzheimer [97]. Não está claro se há uma única ou múltiplas causas subjacentes
da doença de Alzheimer, e consequentemente um único biomarcador específico pode não ser possível. Contudo, as
observações clínicas realizadas nos últimos 30 anos têm levado ao desenvolvimento de critérios clínicos que podem
detectar a doença subjacente com alta precisão. A inclusão de biomarcadores e a caracterização do fenótipo da doença um
pródromo de Alzheimer representam um importante passo em frente na nova conceituação do diagnóstico da doença. A
definição clínica rigorosa torna estes critérios adequados para fins de investigação, em que são necessários grupos
homogéneos. Ao incluir estes biomarcadores, podemos restringir os pacientes que estão incluídos em ensaios clínicos, e
maximizar a probabilidade de que estamos estudando patologia doença só de Alzheimer. No entanto, com o aumento da
confiança em tais ferramentas biológicas, é fundamental lembrar a advertência de Alemão [6] Berrios:
Então, paradoxalmente, quanto mais esse detalhe científico acumulado sobre a doença de Alzheimer, o mais
evasivo da 'doença' tornou-se. Em um esforço para torná-lo uma entidade separada, os criadores da doença pode
ter estreitado seus limites clínicos indevidamente, para que os trabalhadores de pesquisa atuais estão presos no
círculo vicioso de apenas encontrar o que eles se colocam lá em primeiro lugar'(p. 7).
Agradecimentos
Preparação deste manuscrito foi apoiado, em parte, por recursos do Instituto Nacional sobre o Envelhecimento (AG20098 e AG05133). MR é apoiado
por uma bolsa da Fundación Caja Madrid (Espanha).
Referências e leitura recomendada

Papéis de particular interesse, publicado dentro do período anual de revisão, foram destacados como:
• de especial interesse

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•• de interesse excepcional
Referências adicionais relacionadas a este tópico também podem ser encontradas na seção atual Mundial Literatura nesta edição
(pp. 653-654).
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Pontos chave
• A evolução dos critérios clínicos de doença de Alzheimer tem melhorado significativamente a

sensibilidade e especificidade para a doença.
• A utilização de biomarcadores melhora a detecção da patologia da doença de Alzheimer antes do

desenvolvimento dos sintomas de demência.
• A utilização de biomarcadores é limitada a estudos de investigação e ensaios clínicos neste momento.


Figura 1.
perda de memória em função do material em 194 pacientes com o diagnóstico de doença de Alzheimer provável

Figura 2.
Precisão de quatro critérios diagnósticos clínicos para o diagnóstico de demências neurodegenerativas

Figura 3.
Sensibilidade e especificidade para a doença de Alzheimer usando padronizado critérios clínicos no Centro de Pittsburgh
Disease Research Alzheimer

tabela 1
características cognitivas de diferentes critérios de demência utilizados para a prática clínica e pesquisa
DSM-III (1980) com o

deficiências DSM-IV-TR (2001) ICD-10 (1994) NIA-AA (2010) ADRC de Pittsburgh (1984)
Memória + um domínio cognitivo sim
Memória + dois domínios uma sim a, b
Dois domínios ou mais, não necessariamente memória prejudicada

sim c sim
ADRC, Doença de Alzheimer Research Center.
uma Memória (verbal + não-verbal) + pensamento abstrato, julgamento e resolução de problemas + outro domínio cognitivo.
b Os sintomas comportamentais fortalecer o diagnóstico.
c Um dos domínios poderia ser anomalias comportamentais.


mesa 2
Sensibilidade e especificidade para a doença de Alzheimer antes e depois de 1990 uma

autores critérios clínicos Número de casos Sensibilidade Especificidade
antes de 1990
Todorov et al. ( 1975) [43] Diagnóstico clínico 726 43% 19%
Mölsa et al. ( 1985) [44] Diagnóstico clínico 58 71% 73%
Alafuzoff et al. ( 1987) [42] DSM-III 55 63% N/D
vadear et al. ( 1987) [30] critérios padronizados 65 87% 78%
Joachim et al. ( 1988) [27] critérios padronizados 150 87% N/D
Boller et al. ( 1989) [23] NINCDS-ADRDA 54 95% 33%
depois de 1990
Kukul et al. ( 1990) [28] NINCDS-ADRDA 62 92% 65%
DSM-III 76% 80%
Jellinger et al. ( 1990) [25] NINCDS-ADRDA 675 85% N/D
queimaduras et al. ( 1990) [22] NINCDS-ADRDA 50 84% N/D
Mendez et al. ( 1991) [29] Diagnóstico clínico 394 88% N/D
Kazee et al. ( 1993) [33] NINCDS-ADRDA 123 98% 69%

Galasko et al. ( 1994) [26] NINCDS-ADRDA 151 86% N/D
mais Preto et al. ( 1994) [24] NINCDS-ADRDA 60 81% 73%
engrenagem et al. ( 1995) [34] NINCDS-ADRDA 106 87% N/D
Kosunen et al. ( 1996) [31] NINCDS-ADRDA 56 96% N/D
Jobst et al. ( 1998) [35] NINCDS-ADRA 151 96% 61%
DSM-III-R 51% 97%
Nagy et al. ( 1998) [36] NINCDS-ADRA 73 98% 61%
Holmes et al. ( 1999) [39] NINCDS-ADRDA 80 b

66% 75%
Lim et al. ( 1999) [40] NINCDS-ADRDA 134 b

75% 54%
Massoud et al. ( 1999) [37] NINCDS-ADRDA 63 98% 84%
Lopez et al. ( 2000) [13] NINCDS-ADRDA 295 98% 88%
Petrovich et al. ( 2001) [41] NINCDS-ADRDA 79 b

87% N/D
Hogervorst et al. ( 2003) [38] NINCDS-ADRDA 204 92% 69%
N / A, não disponível.
uma estudos clínicopatológicos com 50 ou mais pacientes.
b -Base populacional estudo.

Tabela 3
Aspectos relevantes dos critérios de diagnóstico NINCDS-ADRDA e NIA-AA para a doença de Alzheimer
NINCDS-ADRDA (1984) NIA-AA (2011)
critérios de demência Não fornecido Fornece critérios para todas as causas de demência
AD provável
diagnóstico de demência Deficiências em dois domínios cognitivos com base em exame clínico e Deficiências em dois domínios cognitivos, e expande a definição
documentados por testes cognitivos [1] sobre as formas sem memória de AD (idioma, visuospatial,
executivo) [1]
Aparecimento e progressão Piora progressiva dos sintomas de memória e outras início e clara história insidiosa de agravamento da cognição
funções cognitivas [1] por relatório ou observação [1]
perturbações sistémicas ou Ausência de doenças sistêmicas ou neurológicas que em si Ausência de doença cerebrovascular ou outras doenças neurológicas,
neurológicas de comorbidade poderia explicar os déficits cognitivos [1] co-morbidades nonneurological ou a utilização de medicação que possa
ter efeito substancial sobre a cognição [1]
Era Entre as idades de 40 e 90 [1] Sem limitação de idade
Os sintomas comportamentais e padrão alterado de comportamento e transtornos relacionados ao humor (por Mood-relacionados e sintomas comportamentais são considerados um
neurológicos exemplo, depressão), aumento do tônus muscular, mioclonia, distúrbios de 'domínio' na definição de demência
marcha
Nível de consciência O diagnóstico da AD não pode ser feita em pacientes com delírio, Os sintomas não pode ser explicada por delírio ou outro
sonolência, estupor / coma, ou outra anormalidade que impedem a transtorno psiquiátrico
avaliação adequada.
Teste de laboratório Normal de punção lombar e exames de sangue. TC normal ou Não declarado
com atrofia
Biomarkers Não disponível em 1984 MRI, PET, e estudos de CSF. Qualquer positiva biomarcador aumenta
a certeza da AD em pacientes com DA provável. Recomendado
apenas para fins de pesquisa ou ensaios clínicos
As formas familiares história familiar de distúrbios semelhantes, especialmente se confirmados A evidência de um gene causador ( APP, PSEN1 e PSEN2) aumenta
por autópsia suporta o diagnóstico da AD a probabilidade de patologia. o APOE-4 alelo não é suficientemente
específica para ser considerado nesta categoria
possível AD
Condições comórbidas Presença de doenças sistêmicas ou neurológicas que em si Satisfaz critérios clínicos para a AD, mas não é a doença vascular
poderia explicar os déficits cognitivos, que não é considerado cerebral, ou outros co-morbidades neurológicas ou não neurológicas,
para ser a causa da demência ou a utilização de medicação que possa ter efeito substancial sobre a
cognição
As apresentações atípicas Presença de variações na apresentação, o início, o curso clínico Presença de curso atípico, de início súbito, ou há detalhes
ou históricos insuficiente ou documentação de declínio progressivo
domínio cognitivo único Presença de um único déficit cognitivo na ausência de outra causa Substituído por MCI
identificável
Não fenótipo Não endereçado Pelo menos duas categorias de biomarcadores positiva (AP
CSF, CSF tau, PET, ou MRI) para apoiar a presença da
patologia subjacente
AD, a doença de Alzheimer; CSF, fluido cerebrospinal; MCI, comprometimento cognitivo leve.

NIH-PA Autor Manuscrito NIH-PA Autor Manuscrito NIH-PA Autor Manuscrito
tabela 4
Evolução da construo dos critérios MCI
MCI: Petersen et al. NIA-AA: MCI devido à doença de Alzheimer

Lopez et al.
(1999) [75] MCI: Petersen (2004) [79] MCI: Winblad et al. ( 2004) [80] (2011) [81 •]
queixas cognitivas Ao paciente ou informador Ao paciente ou informador Ao paciente ou informador Ao paciente ou informador
déficits de memória detectado em testes memória anormal para a idade memória anormal para a idade memória anormal para a idade memória anormal para a idade. Memória testa 1-1,5 SD
abaixo das normas
Outros domínios cognitivos Normal Quatro subtipos: Três subtipos: Deficiências em outros domínios podem estar presentes
afetados
1 Amnéstico 1 Amnéstico
2 Amnéstico + outro domínio 2 multidomain uma
3 Nonamnestic domínio único 3 Nonamnestic domínio único,
4 Nonamnestic + outro domínio
Atividades do dia a dia Normal Normal ou eles poderiam ser minimamente afetada normal ou eles poderiam ser minimamente afetada Normal; tarefas complexas poderia ser
minimamente afetada
impressão clínica não demente não demente não demente não demente
MCI, comprometimento cognitivo leve.
uma Com ou sem perturbações da memória.

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Publicado em forma final editado como:

Evolução dos critérios diagnósticos para doenças degenerativas e

b Departamento de Psiquiatria, Doença Research Center de Alzheimer, da Universidade de Pittsburgh School of

Medicine, Pittsburgh, Pensilvânia, EUA

Pittsburgh, Pensilvânia, EUA

© 2011 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

critérios recém-publicados que incorporam o uso de biomarcadores [3 •].

que haverá grandes modificações na quinta edição do manual em 2013.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Demência e doença de Alzheimer

Evolução dos critérios de diagnóstico para a doença de Alzheimer

Revistos critérios NINCDS-ADRDA para a doença de Alzheimer provável

O aumento do conhecimento da história natural da doença de Alzheimer, o desenvolvimento de bio-marcadores positivos, e a

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

critérios NIA-AA para a doença de Alzheimer

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

doença de Alzheimer possível

Comprometimento cognitivo leve

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

doença de Alzheimer pré-clínica

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

borderzone entre normal e MCI; 'Não é normal' e 'não MCI'.

Referências e leitura recomendada

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Arch Neurol. 1994; 51: 1198-1204. [PubMed: 7986174]

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

dos estágios pré-clínicos da doença de Alzheimer

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

• A evolução dos critérios clínicos de doença de Alzheimer tem melhorado significativamente a

sensibilidade e especificidade para a doença.

• A utilização de biomarcadores melhora a detecção da patologia da doença de Alzheimer antes do

• A utilização de biomarcadores é limitada a estudos de investigação e ensaios clínicos neste momento.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

DSM-III (1980) com o

Memória + um domínio cognitivo sim

Memória + dois domínios uma sim a, b

Dois domínios ou mais, não necessariamente memória prejudicada

ADRC, Doença de Alzheimer Research Center.

b Os sintomas comportamentais fortalecer o diagnóstico.

c Um dos domínios poderia ser anomalias comportamentais.

Curr Opin Neurol. Autor manuscrito; disponível em PMC 2012 01 de dezembro.

Sensibilidade e especificidade para a doença de Alzheimer antes e depois de 1990 uma

autores critérios clínicos Número de casos Sensibilidade Especificidade

Todorov et al. ( 1975) [43] Diagnóstico clínico 726 43% 19%

Mölsa et al. ( 1985) [44] Diagnóstico clínico 58 71% 73%

Alafuzoff et al. ( 1987) [42] DSM-III 55 63% N/D

vadear et al. ( 1987) [30] critérios padronizados 65 87% 78%

Joachim et al. ( 1988) [27] critérios padronizados 150 87% N/D

Boller et al. ( 1989) [23] NINCDS-ADRDA 54 95% 33%

Kukul et al. ( 1990) [28] NINCDS-ADRDA 62 92% 65%

DSM-III 76% 80%

Jellinger et al. ( 1990) [25] NINCDS-ADRDA 675 85% N/D

queimaduras et al. ( 1990) [22] NINCDS-ADRDA 50 84% N/D

Mendez et al. ( 1991) [29] Diagnóstico clínico 394 88% N/D

Kazee et al. ( 1993) [33] NINCDS-ADRDA 123 98% 69%

Galasko et al. ( 1994) [26] NINCDS-ADRDA 151 86% N/D