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br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

OPIÁCEOS (NARCÓTICOS)

Os opiáceos são substâncias derivadas do ópio e, portanto, estão incluídos na

classe dos opioides (grupo de fármacos que atuam nos receptores opioides neuronais).
Eles produzem ações de insensibilidade à dor (analgesia) e são usados principalmente
na terapia da dor crônica e da dor aguda de alta intensidade. Produzem, em doses
elevadas, euforia, estados hipnóticos e dependência; alguns, como a morfina e heroína,
são usados como droga recreativa de abuso.
Os opiáceos são alcaloides com potente ação analgésica. São todas as drogas,
naturais ou sintéticas, com ação idêntica a morfina. A Morfina e Codeína são os
principais alcaloides de ópio. O ópio é um suco espesso que se extrai dos frutos
imaturos (cápsulas) de várias espécies de papoulas soníferas (gênero Papaver), e que
é utilizada como narcótico.
Deve-se ressaltar agora que estes opiáceos são diferentes dos analgésicos de
venda livre, uma vez que aqueles são utilizados para inibir dores classificadas como
leves, moderadas e intensas, ao passo em que os segundos, ou seja, os analgésicos de
venda livre não opiácios são indicados para dores leves, inibindo a cadeia da síntese
das prostaglandinas (por meio da inativação da cicloxigenase - COX), diminuindo o
estímulo algico da dor leve (pois as prostaglandinas ajudam no desencadear desse
estímulo).

FARMACOLOGIA E MECANISMO DE AÇÃO

Os opiáceos atuam sobre receptores específicos em muitos locais situados dentro do SNC para alterar os
processos que afetam: percepção da dor e resposta emocional à dor, interferindo diretamente no surgimento do estímulo
álgico. A morfina é o protótipo clássico dos opioides.
Os opioides são agonistas dos receptores encontrados nos neurônios de algumas zonas do cérebro, medula
espinhal e nos sistemas neuronais do intestino. Os receptores opioides são importantes na regulação normal da
sensação da dor. A sua modulação é feita pelos opioides endógenos (fisiológicos), como as endorfinas e as encefalinas,
que são neurotransmissores.
Existem três tipos de receptores opioides: mi (µ), delta (δ) e kappa (κ). Os receptores µ são os mais significativos
na ação analgésica, mas os δ e κ (este, mais presente em nível medular) partilham de algumas funções. Cada tipo de
receptor é ligeiramente diferente do outro e, apesar de alguns opioides ativarem todos de forma indiscriminada, alguns já
foram desenvolvidos a ativar apenas um subtipo. Desta forma, temos:
 Receptores µ: principais receptores para a morfina, estão envolvidos tanto na percepção da dor quanto com o
lado emocional da dor.
 Receptores κ: presentes com maior predominância em nível medular, recebendo toda a aferência álgica que
neste nível chega.
 Receptores δ: estão envolvidos com receptores inibidores dos centros da tosse, respiração, TGI, etc.

Os efeitos farmacológicos dos opioides podem ser úteis ou

adversos, conforme a dose e situação. Cada fármaco pode
produzir efeitos de intensidade diferente conforme a sua
especificidade para uns ou outros receptores, e outras
características. Os opioides, através de seus receptores acoplados
à proteína G, inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
conteúdo intracelular de AMPc. Desse modo, há uma diminiuição
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do Ca citosólico, inibindo a transmissão do impulso doloroso.
O grande problema é sua ação indiscriminada em vários
receptores, resultando em ações e/ou efeitos colaterais. O
receptor µ é responsável pela analgesia, mas também leva à
sedação, à depressão do sistema respiratório, do SNC.
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OBS : A overdose por opiáceos tem como principal característica uma miose tão acentuada que se assemelha a uma
“pupila puntiforme”.

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FARMACOCINÉTICA
Os opiáceos apresentam uma absorção lenta e irregular T.G.I., sofrendo ainda metabolismo hepático de primeira
passagem. Por possuírem pouca fixação à proteína plasmática, apresentam meia-vida curta. São eliminados por via
renal.
A maioria dos opioides é de vida média curta, obrigando a várias tomadas ao dia. Codeína, meperedina (utilizada
para desmame de viciados por ter uma meia-vida muito longa), morfina e propoxifeno apresentam metabólitos ativos.

USOS CLÍNICOS
 Dor crônica: os opioides são a primeira escolha no tratamento da dor crónica pós-operativa, na dor provocada
pelo câncer intratável e outras situações. É frequente ser dado ao paciente o controle de uma bomba, ativada
por um botão, que injeta opioide de acordo com o seu desejo. O opioide mais utilizado para a dor crônica no
passado era a Morfina, mas esta vem sendo substituida pelo Fentanil, que é mais potente e de ação mais
rápida, permitindo melhor controle e mais rápido alívio da dor.
 Dor aguda forte: como no trauma, dor de cabeça (cefaleia) ou no parto. Não se deve utilizar Morfina em casos
de cólicas biliares (que ocorre em casos de lítiase biliar), pois eles podem provocar espasmos que intensificam
ainda mais a dor. Se a dor é de origem inflamatória, é preferível optar por anti-inflamatórios não esteroides, ou
opioides fracos como o Tramadol, que também são analgésicos eficazes nessas situações.
 Anestesia: como são sedativos, são por vezes, utilizados na preparação antes da inalação de anestésicos
gasosos mais potentes, sendo responsáveis por promover a analgesia intraoperatória.
 Supressão da tosse: alguns opioides fracos como a Codeína são por vezes incluídos em preparações anti-
tússicas. Há risco de acumulação das secreções com infecção.
 Dispneia aguda, principalmente de causa cardíaca: os opioides, particularmente a morfina, são eficazes
contra esta condição de emergência. Julga-se que o efeito é devido à redução da ansiedade com regularização
da respiração e menor esforço cardiaco.
 Diarreia: como produzem redução da motilidade intestinal, são eficazes contra a diarreia. Não devem ser
usados na diarreia de causa infecciosa, pois podem predispor à translocação bacteriana. A Loperamida tem
poucos efeitos analgésicos e é preferivel.

PRINCIPAIS OPIOIDES
Os opiáceos são as drogas mais utilizadas em UTI, tendo como objetivo principal ocasionar efeitos sedativos e
analgésicos associados. Apesar disso, são drogas que não produzem amnésia (nem anterógrada, nem retrógrada) nem
ansiólise (diminuição da ansiedade), como fazem os Benzodiazepínicos (sendo necessária a associação com estes
fármacos). Eventualmente, diminuem tosse e dispneia.
São consideradas as drogas de escolha para tratamento da dor em UTI, devido às seguintes características:
 Analgésicos potentes;
 Sedação moderada; nenhuma ansiólise ou amnésia;
 Redução da tosse e dispneia: principalmente morfina;
 Efeitos adversos: sedação excessiva, depressão respiratória e circulatória, náusea, vômitos e anorexia, Íleo
paralítico, constipação, conversão hepática para metabólitos ativos que, por vezes, são até mais potentes do que
a droga mãe.

MORFINA
Há muito tempo, a Morfina (Dimorf®, Morfenil®) é considerada a droga de escolha para sedação e analgesia dos
pacientes internados em UTI, especialmente devido à sua boa relação custo-benefício (por ser a droga mais barata).
Age em nível dos receptores µ. Por isso, a Morfina é o opiáceo mais utilizado. Além disso, podemos destacar suas
principais características, que seguem:
 Efeito de pico atrasado (30min) em relação ao Fentanil (por ser 40x mais lipossolúvel que a morfina, o Fentanil
tem maior facilidade de entrar no neurônio e, por isso, apresenta um tempo de ação em torno de 4 minutos e um
efeito mais forte). Dessa forma, a quantidade de Fentanil que se administra deve ser menor do que a Morfina,
para que seja atingido um determinado efeito no paciente.
 Simpatólise e efeitos diretos no nó sinusal: a morfina tem a capacidade de diminuir a ação do SN simpático, e
provoca bradicardia.
 Propensão a depressão respiratória, como toda droga opiácea;
 Náusea, íleo e espasmo do esfíncter de Oddi: devido a esta última característica (isto é, levar ao espasmo do
esfíncter de Oddi, que consiste na abertura da vesícula biliar), a Morfina está contraindicada para a sedação de
pacientes com patologias das vias biliares.
 Liberação de histamina: promove, desta forma, hipotensão e prurido.
 Meia vida de eliminação de 4 horas: como foi visto, a Morfina é uma droga que tem um efeito de pico atrasado e
uma meia vida de eliminação relativamente longa – características que fazem desta droga, o opiáceo ideal
quando se quer obter uma analgesia intermitente (a cada 4 a 6 horas).
 Metabólito ativo: morfina-6-glicuronídeo.

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FENTANIL
O Fentanil (Durosegic®, Fentanest®) difere da morfina principalmente por ter uma alta lipossolubilidade e, por
conta disso, tem um pico mais rápido de ação. Seu tempo de ação também é considerado curto, pois gira em torno de
30 a 60 minutos. Age em nível dos receptores µ. Outras características importantes dessa droga são:
 75-100 x mais potente do que a morfina (talvez por ser mais lipossolúvel).
 Não apresenta metabólitos ativos.
 Meia vida de eliminação mais curta.
 Sem liberação significativa de histamina: e, por conta disso, não provoca hipotensão e prurido.
 Opiáceo de escolha nos pacientes hemodinamicamente instáveis, por não provocar hipotensão.
 Analgesia contínua: não é a droga ideal para realização de uma analgesia intermitente, devido ao seu curto
tempo de ação. Ao contrário disso, é a droga ideal para utilização na forma de bomba de infusão (contínua).
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OBS : Quanto a escolha entre Morfina e Fentanil, podemos resumir:
 A Morfina causa hipotensão (diferentemente do Fentanil) e, portanto,
não é a droga de escolha para o paciente com instabilidade
hemodinâmica (para eles, utiliza-se Fentanil);
 A Morfina é droga ideal para sedação intermitente; o Fentanil é a
droga ideal para sedação contínua;
 O Fentanil é a droga ideal para sedação rápida e imediata (a Morfina
tem um pico de ação mais atrasado);
 Morfina tem mais efeitos colaterais (liberação de histamina);
 Não se deve utilizar Morfina em pacientes com coledocolitíase ou crise de colecistite.
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OBS : O Propofol (Diprivan®, Propovan®) é um sedativo de ultracurta-duração frequentemente utilizado na indução
anestésica. Entretanto, vale salientar que ele não tem efeito analgésico e, portanto, quando este é utilizado em
anestesias, o uso de um opioide não deve ser ignorado.

TRAMADOL
O Tramadol (Dorless®, Sineol®, Tramal®) é um opiáceo que é usado principalmente como analgésico de ação
central que alivia a dor atuando sobre células nervosas específicas da medula espinhal e do cérebro. Possui um
mecanismo de ação mais complexo que os opioides clássicos, modulando as vias monoaminérgicas.
O tramadol se combina com os receptores opiáceos do cérebro e bloqueia a transmissão de estímulos de dor. É
indicado para o tratamento de dores de intensidade moderada a severa.

CODEÍNA
A Codeína (Codein®, Paco®, Tylex®) é um fármaco alcaloide do grupo dos opioides, que é usado no tratamento
da dor moderada e como antitussígeno. Grande parte da codeína utilizada com finalidades médicas é preparada
através da metilação da morfina. Doze vezes de menor potência que a morfina, utiliza-se também em combinação com
outros analgésicos da classe dos não opioides, como ácido acetilsalicílico e paracetamol. Cerca de 10% da população
caucasoide não consegue converter a codeína em morfina no fígado, por defeitos genéticos.

MEPERIDINA
A Meperidina (Dolantina®, Dornot®, Petinan®) é uma droga que está totalmente contraindicada para utilização
em pacientes na UTI. Também age em nível dos receptores µ.Os principais motivos para sua retirada foram:
 Pode ser utilizada como analgésico para dor de intensidade moderada a severa, tremores pós-operatórios.
 Baixa potência em relação aos opiáceos: 1/8 da potência da morfina.
 Pouco ou nenhum efeito no reflexo da tosse.
 Efeitos adversos: causa inotropismo negativo (hipotensão), além de ser vagolítico (taquicardia).
 Meia vida de eliminação: 3-4 horas, MAS.
 Normeperidina: consiste em um metabólito formado a partir da Meperidina, que pode promover um aumento do
tempo de ação da droga de forma indeterminada (15 a 30 horas).
 Perigoso na falência renal.

Classificação e exemplos de Opioides

Opioides naturais ou fisiológicos
Regulam as sensações de dor e são importantes nos sistemas analgésicos endógenos:
 Endorfinas
 Dinorfinas
 Encefalinas

As comidas picantes (com pimenta) contém capsaicina, um agonista de receptores de dor na lingua. A ativação da via
da dor leva à ativação do sistema fisiológico analgésico com libertação quantidades moderadas de endorfinas. O
prazer de comer comidas picantes é devido à sensação de bem estar que as endorfinas produzem.
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Opioides derivados do Ópio

A morfina constitui 10% do ópio. Os outros são derivados dela por reações químicas relativamente simples.
 Morfina: o mais usado dos opioides, particularmente na dor crónica.
 Heroína: usado como droga de abuso. Raramente como analgésico.
 Codeína, Dextrometorfano: opioides fracos usados como supressores da tosse, ou em dores.
Outros Opioides ou Agonistas dos receptores opioides
A maioria é sintética:
 Metadona: usada no tratamento de toxicodependentes porque sua síndrome de privação é menos forte.
 Petidina: também chamada de Meperidina, usada na dor aguda.
 Fentanil: alta potência permite a administração cutânea.
 Loperamida: usado na diarreia. Não entra no cérebro (não passa a barreira hemato-encefálica).
 Tramadol: não é opioide primariamente, mas sim facilitador da transmissão por serotonina. É agonista opioide
µ fraco, usado em dores agudas e crônicas moderadas.
Agonistas parciais e Agonistas-antagonistas mistos
Possuem comportamento misto apresentando atividade antagonista para determinados receptores enquanto
apresentam atividade agonista em outros
 Nalbufina: antagonista para receptores mi podendo reverter a depressão respiratória de outros opioides, e
agonista para receptores kappa o que lhe confere efeito de sedação e analgesia.
 Buprenorfina: agonista parcial, maior semi-vida que a morfina.
 Butorfanol: semelhante à nalbufina.

CONSIDERAÇÕES SOBRE A MORFINA

A morfina é um fármaco narcótico e protótipo do grupo dos opioides, que é usado no tratamento sintomático da
dor. Ela está presente no ópio e apresenta as seguintes propriedades:
 Analgesia
 Euforia e sedação
 Depressão respiratória
 Náusea e vômito
 Constrição pupilar (pupila puntiforme)
 Redução da motilidade gastrintestinal
 Liberação de histamina
 Tolerância e dependência

USOS CLÍNICOS
 Dor crônica: é a primeira escolha no tratamento da dor crônica pós-operativa, no cancro e outras situações. Tem
vindo a ser substituída como primeira escolha pelo fentanil.
 Dor aguda forte: em trauma, dor de cabeça (cefaleia), ou no parto. Não se devem usar nas cólicas biliares
(lítiase biliar ou pedra na vesícula) porque provocam espasmos que podem aumentar ainda mais a dor. Não é
primeira escolha na dor inflamatória (são usados AINEs).
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 Na anestesia geral é utilizado como adjuvante a gás anestésico principal (vide OBS ).
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OBS : Nenhum ansiolítico tem efeito analgésico, apenas os anestésicos e opioides. Porém, ao se realizar a anestesias,
deve-se associar ansiolíticos (como os Benzodiazepínicos) para induzir o sono, reduzindo assim, a necessiade de altas
doses de anestésicos gerais, uma vez que estes são, geralmente, muito tóxicos. Fazendo uso associado de opiáceos,
por sua vez, aumenta mais ainda a eficácia de inibir a transmissão de impulsos doloros, sendo menos ainda necessária
a administração de altas doses de anestésicos gerais. Portanto, o anestésico deve sempre ser somado, então, a
ansiolíticos (para indução do sono) e a opioides (para diminuição da dor).

EFEITOS TÓXICOS E PROCESSO DE ABSTINÊNCIA

Os narcóticos, sendo usados através de injeções intravenosas, ou em doses maiores por via oral, podem causar
grande depressão respiratória e cardíaca. O indivíduo perde a consciência, com cianose devido a respiração muito fraca
que quase não mais oxigena o sangue e a pressão arterial cai a ponto de o sangue não mais circular normalmente: é o
estado de coma que se não for atendido pode levar à morte. Literalmente centenas ou mesmo milhares de pessoas
morrem todo ano na Europa e Estados Unidos intoxicadas por heroína ou morfina. Além disso, como muitas vezes este
uso é feito por injeção, com frequência, os dependentes acabam também por contrair infecções como hepatite e mesmo
AIDS. No Brasil, uma destas drogas tem sido utilizada com alguma frequência por injeção venosa: é Propoxifeno
(principalmente o Algafan®). Acontece que esta substância é muito irritante para as veias, que se inflamam e chegam a
ficar obstruídas.
Outro problema com estas drogas é a facilidade com que elas levam à dependência. Quando estes
dependentes, por qualquer motivo, param de tomar a droga, ocorre um violento e doloroso processo de abstinência,

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com náuseas e vômitos, diarreia, cãimbras musculares, cólicas intestinais, lacrimejamento, corrimento nasal, etc., que
pode durar até 8-12 dias. Além do mais, o organismo humano se torna tolerante a todas estas drogas narcóticas. Ou
seja, como o dependente destas não mais consegue se equilibrar sem sentir os seus efeitos ele precisa tomar cada vez
doses maiores, se enredando cada vez mais em dificuldades, pois para adquiri-las é preciso cada vez mais dinheiro.
A Metadona é uma droga utilizada para tentar substituir a morfina (e amenizar os seus efeitos de dependência),
pois ela age de maneira fraca (agonista fraca), mas prolongada, nos receptores µ, podendo promover um “desmame” de
pacientes intoxicados com morfina.

CONTRAINDICAÇÕES DA MORFINA
 Hipertensão craniana como na meningite: pois os opioides acentuam ainda mais esta hipertensão, aumentando
a volemia desta região;
 Gravidez: deve-se evitar opioides durante a gestação pois muitos deles atingem o feto, podendo realizar a
depressão respiratória da criança ao nascer;
 Insuficiência renal;
 Insuficiência hepática;
 Patologias das vias biliares;
 Hipotensão;
 Infarto de ventrículo direito (justamente por induzir a hipotensão);
 Juntamente com outros depressores do SNC, como álcool, benzodiazepinas e barbitúricos, antipsicóticos ou
antidepressivos.

TOXICIDADE
Os sinais mais eminentes de intoxicação por morfina (e, consequentemente, por opioides) são: bradipneia,
cianose, choque, pupilas puntiformes (contraídas ao máximo), sudorese fria, oligúria e anúria, relaxamento da
musculatura esquelética. O tratamento imediato para intoxicações com opioides se baseia no suporte ventilatório (com
intubação orotraqueal, se necessário) e uso de antídotos (antagonistas opioides, como a Naloxona).

ANTAGONISTAS OPIOIDES
Os antagonistas opioides são fármacos que têm efeitos de bloquear os receptores opioides, impedindo opioides
endogenos ou administrados de atuar e servindo, assim, como antídotos. Os principais são:
 Nalorfina
 Naloxona: usada em casos de overdose para evitar depressão respiratória fatal. Usada também para verificar
dependência de opioides. Em dependentes causa síndrome físico de deprivação imediatamente.

A naloxone é um fármaco usado para reverter estado de coma e depressão respiratória nas intoxicações
opiáceas. Age como antagonista dos receptores opioides: em 30 segundos, ela consegue converter os efeitos de uma
super-dosagem de opioides. Após uma cirurgia, por exemplo, deve-se eliminar o efeito residual da morfina utilizando a
Naloxone como adjuvante na anestesia.