TOXICOLOGIA

TOXICOLOGIA - Histórico

J.L. Davies -“Socrates drinking cicuta”

Metropolitan Museum - N.Y.
 TOXICOLOGIA - Histórico

Catarina de Medicis (século XV-XVI)

• Rapidez do efeito do tóxico (começo de acção)

• Eficácia do químico (potência)
• Grau de resposta dos tecidos (especificidade e orgãos-alvo)
• Sintomas e sinais clínicos
TOXICOLOGIA - Histórico

“dosis sola facit venenum”

(século XV-XVI)
 TOXICOLOGIA - Histórico

Orfila (século XVIII-XIX)

Médico, matemático e químico espanhol - Pai da Toxicologia - a sua obra,
“Toxicología general” marca o começo da Toxicologia enquanto ciência -
com os seus 3 capítulos básicos: 1) a acção dos tóxicos; 2) a investigação
dos tóxicos em medicina legal; 3) os antídotos
 TOXICOLOGIA - Histórico

Em 1965 estavam recenseadas no Chemical Abstract 212 000

substâncias químicas; em 1996, este número elevava-se a 16 milhões
e, em 1998, a 18 milhões, ou seja:
- dois novos compostos químicos são criados por minuto
- um milhão de compostos químicos são criados por ano

7% - conhecem-se os dados eco-toxicológicos...

50% - os dados conhecidos são vagos…
43% - os efeitos eco-toxicológicos são completamente desconhecidos...
 TÓXICO - Conceito

Toda a substância externa que, ao entrar em contacto com

o organismo, neste possa provocar uma alteração dos seus
equilíbrios vitais

Não existem substâncias inócuas - qualquer químico que penetre

no organismo determina a ocorrência de efeitos, alguns dos quais
prejudiciais para a saúde - tudo depende da quantidade “penetrante”

Isto varia consoante a substância:

- arsina: em muito pequenas quantidades desencadeia graves

efeitos hemolíticos

- oxigénio: essencial à vida humana, em quantidades baixas ou

elevadas pode determinar efeitos negativos no
funcionamento do organismo
 TÓXICO - Conceito

XENOBIÓTICO - a terminologia anglosaxónica (e não só) utiliza este

termo para designar qualquer substância estranha que
penetre no organismo (do grego xeno - foreigner),
podendo produzir efeitos benéficos (medicamentos, remédios)
ou tóxicos (de gravidade diversa, até à letal - venenos)
 TOXICOLOGIA - Conceito

Ciência / tratado dos venenos (do grego: toxikon + logos) - no entanto,

estende-se a um campo muito mais amplo, uma vez que abarca também
o quadro clínico provocado pela ingestão do tóxico

Parte das ciências experimentais relacionadas com o ser vivo

que estuda as possíveis acções nocivas exercidas pelas numerosas
substâncias químicas capazes de incidir sobre os sistemas biológicos

Ciência que estuda os efeitos nocivos originados por agentes

químicos sobre os seres vivos, os mecanismos que originam tais
perturbações, os meios e modos de lhes fazer frente, bem como
os procedimentos para detectar e identificar os ditos agentes
 TOXICOLOGIA - Conceito

EM RESUMO:

Parte da ciência que se ocupa do estudo das substâncias tóxicas,

sob várias vertentes:

• Origem e propriedades

• Actividade tóxica e características das intoxicações

• Relações entre a estrura química e actividade tóxica

• Aspectos qualitativos: exposição, toxicocinética, toxicodinâmica,

interacções entre o tóxico e o receptor

• Aspectos quantitativos: relação dose-resposta, relação

dose-tempo-efeitos, efeitos agudos e crónicos, ...
• Terapêutica antitóxica
• Prevenção e protecção das intoxicações
CIÊNCIA
MULTIDISCIPLINAR
 Ciência pluridisciplinar

Principais ramos da Toxicologia:

Forense

Clínica

Ocupacional

Ambiental

Alimentar
 Toxicologia Forense

Representa o ramo mais tradicional, que se relaciona com os

aspectos médico-legais dos efeitos nocivos que os agentes
químicos podem provocar no ser humano, tributária, portanto,
da Medicina Legal.
A detecção e quantificação dos tóxicos nos tecidos corporais
é fundamental, pelo que o trabalho de laboratório assume
especial relevância.
 Toxicologia Clínica

Preocupa-se fundamentalmente com os efeitos dos tóxicos

no ser humano, mediante o diagnóstico da intoxicação e a aplicação
de terapêtica antitóxica, assim como uma avaliação dos métodos
para a sua detecção; assim, encontra-se estreitamente ligada
à área médica e tem o seu expoente máximo nos Centros de
Intoxicação ou anti-venenos; a sua importância é grande, se
pensarmos que os acidentes domésticos relacionados com tóxicos
são em número semelhante aos acidentes de viação.
 Toxicologia Ocupacional

Ou Toxicologia Laboral - interessam as substâncias químicas

que são utilizadas ou que se encontram presentes no contexto
das actividades profissionais, não só do ponto de vista de
caracterização do seu potencial de determinar consequências
indesejáveis para o organismo mas também permitindo que se
estabeleçam condições de utilização respeitando a protecção
da saúde dos trabalhadores.
 Toxicologia Ambiental

Ocupa-se do estudo dos efeitos tóxicos das substâncias

químicas, tanto no meio físico, como no meio biológico, isto é,
investiga o que poderá alterar o equilíbrio de um ecosistema e
trata de quantificar os efeitos indesejáveis dos contaminantes,
a sua confirmação experimental e o seu mecanismo de acção, por
forma a que se possa estimar, por extrapolação, os níveis de
segurança e a “carga” tolerável para todos os seres vivos.
 Toxicologia Alimentar

Centra a sua atenção sobre os aspectos tóxicos dos componentes

dos alimentos e dos hábitos nutricionais; na prática, ocupa-se dos
riscos tóxicos inerentes à ingestão de alimentos, por vezes
ligados ao próprio ingrediente natural, outras ligados ao processo
tecnológico de transformação ou então por terem sido adicionados
intencionalmente com determinados fins especiais.
Exposição e dose

MOVIE
 Exposição e dose

A relação tóxico-organismo equaciona-se em volta de:

- quantidade de tóxico presente no meio ambiente

- quantidade que passa para dentro do organismo

Uma e outra expressa-se em termos relativos e não absolutos

Em termos de concentração
(quantidade em determinado volume, no ar)

Num determinado meio

(concentração num meio orgânico)
 Exposição e dose

Para além da existência e quantidade da substância,

é muito importante o tempo durante o qual uma
determinada quantidade de substância está
presente no ambiente de acção

Da integração estes dois elementos resulta o cálculo da

dose teórica , pela lei de Haber, e dada pela equação:

D = c x t
c = concentração do tóxico num determinado meio
t = tempo durante o qual aquela concentração
permanece no local
 Dose externa e dose interna

Tóxico

Dose externa Dose interna

ou de exposição ou de impregnação
(mgr/m2) (mgr/dL)
 Dose externa ou de exposição

Quantidade de substância existente

no ambiente de trabalho,
durante um determinado intervalo de tempo

concentração x tempo

Representa a substância que está disponível

para penetrar no organismo
 Dose interna ou de impregnação

Quantidade de substância que, absorvida

pelo organismo, se encontra em determinado
meio orgânico, num certo intervalo de tempo

É difícil determinar directamente; assim, por

aproximação, calcula-se através da dose efectiva

(intensidade x tempo x frequência respiratória)

Representa a parte da substância capaz de

interagir com as estruturas orgânicas
 Exposição e dose

Estes conceitos referenciados, de maior precisão,

habitualmente não se encontram descritos na literatura
toxicológica, sendo as denominações mais comuns:

EXPOSIÇÃO - em relação à concentração do

tóxico no ar ambiente (p. ex. em gr/m3)

DOSE - em relação à concentração do tóxico

num meio orgânico (p. ex. em
microgramas/dL de sangue)
 Unidades de exposição
São expressas como quantidade do xenobiótico
numa determinada unidade do meio em causa:

- miligramas por litro (mgr/l) para meios líquidos

- miligramas por gamas (mgr/gr) para meios sólidos
- miligramas por metro cúbico (mgr/m3) para o ar
Efeito e tipos de efeitos
 Efeito e tipos de efeitos

A penetração de um tóxico no organismo determina da

parte deste sempre uma reacção que se pode traduzir por
um simples processo de adaptação ou então
por alterações funcionais bioquímicas

Efeito - qualquer alteração biológica mensurável que ocorre

num organismo em consequência da penetração do tóxico

Efeito adverso - aquele que apresenta sempre um certo grau

de nocividade para o funcionamento orgânico, desde a mais
ligeira alteração até à morte celular
 Efeito e tipos de efeitos

Efeito estocástico
a probabilidade da ocorrência de um efeito, ou a sua
intensidade, varia com a quantidade de dose absorvida

Efeito quântico
o efeito expressa-se (existe ou não existe),
independentemente da dose (ex.: efeitos carcinogénicos)
 Efeito e tipos de efeitos

Efeito local
o efeito determinado pela penetração do tóxico manifesta-se
na zona de contacto (ex.: inalação de ácido sulfúrico origina
irritação do epitélio brônquico)

Efeito sistémico
o efeito determinado pela acção do tóxico manifesta-se
à distância (ex.:inalação de monóxido de carbono produz
efeitos no sistema hematopoiético)

Efeitos combinados
muitos tóxicos produzem efeitos quer locais, quer sistémicos
(ex.: chumbo tetraetil determina pequenas lesões nas zonas da
pele nos locais de absorção e, uma vez absorvido, exerce a sua
toxicidade ao nível de vários orgãos)
 Efeito e tipos de efeitos
A absorção de um tóxico determina frequentemente que os
seus efeitos se menifestem pela interacção de várias estruturas
e orgãos mas a sua toxicidade manifesta-se habitualmente de
forma mais acentuada numa determinada estrutura -
- orgão crítico

Uma vez que mais do que um efeito é possível e frequente,

designa-se por efeito crítico ao primeiro efeito que se
manifesta e por concentração crítica à mais baixa concentração
de tóxico que produz esse efeito nesse orgão, numa dada
proporção de indivíduos expostos

Assim, pelo estudo das “características críticas” de cada

tóxico podem definir-se estratégias de prevenção de outros
efeitos que posteriormente se poderiam desencadear
Orgãos e efeitos críticos
 Exposição múltipla

Em meio laboral, a exposição a várias substâncias químicas

é a regra, podendo estas interagir entre si, com resultantes
diferentes das expectáveis, se consideradas isoladamente

Poderá esquematizar-se o conjunto de respostas orgânicas

avaliadas pela manifestação ou modificação dos efeitos:
Independência
Adição
Sinergismo
Potenciação
Antagonismo
Interacção entre tóxicos
Independência
 Independência

Cada substância exerce a sua

toxicidade,
independentemente da outra
Adição
 Adição

O efeito da exposição combinada a duas ou

mais substâncias é igual à soma dos
efeitos produzidos por cada uma
separadamente

Aumento da inibição da colinesterase quando há

absorção simultânea de dois insecticidas
organofosforados
Sinergismo
 Sinergismo

O efeito da exposição combinada é maior

do que a soma dos efeitos da exposição a
cada uma delas separadamente

Incremento da toxicidade hepática na absorção

simultânea do tetracloreto de carbono e do
etanol
Potenciação
 Potenciação

Uma substância desprovida de toxicidade

para determinado orgão, eleva o efeito
tóxico de outra

Aumento da hepatotoxicidade do tetracloreto

de carbono em presença do isopropanolol
(não hepatotóxico)
Antagonismo
 Antagonismo

Duas substâncias interferem entre si por:

- antagonismo funcional:
funcional produção de efeitos opostos
(ex.: benzodiazepinas e convulsivantes)

- antagonismo por inactivação:

ão produção de produto
menos tóxico (ex.:dimercaprol e arsénico)

- antagonismo disposicional:
disposicional diminuição do tempo de
acção (ex.: tóxico e diurético)

- antagonismo de receptores:
receptores competição pelos
mesmos receptores (ex.: oxigénio e monóxido de
carbono)
Exemplos ...
Intoxicação
 Intoxicação

Conjunto de efeitos determinados pela

acção do tóxico no organismo
Classicamente descrevem-se 3 tipos de intoxicações,
em função das velocidades de absorção do tóxico e
da manifestação dos seus efeitos
 Intoxicação crónica

Na Toxicologia Ocupacional têm particular

importância as intoxicações crónicas, já que as
situações de trabalho se caracterizam por
exposições prolongadas a quantidades
relativamente baixas de tóxico

A tardia manifestação dos efeitos pode dever-se a

dois tipos diferentes de fenómenos:
- a acumulação de tóxico
- a acumulação de efeito
 Acumulação de tóxico

A velocidade de eliminação do tóxico é inferior à da absorção,

portanto a quantidade de tóxico no interior do organismo vai-se
acumulando até atigir concentrações suficientes para desencadear
os seus efeitos (ex.: intoxicação por chumbo)
 Acumulação de efeito

O tóxico pode ir sendo eliminado do organismo mas os seus efeitos

vão-se acumulando progressivamente até que a sua detecção se pode
efectuar ou se evidencia (ex.: intoxicação pelo disulfureto de
carbono ou pela dimetilnitrosamina)
 Relação Dose - Efeito

Dado que o efeito é uma alteração que deriva da acção do tóxico

sobre as estruturas orgânicas pelas quais tem afinidade bioquímica,
poderá estabelecer-se que o efeito será função da quantidade do
complexo tóxico-receptor que em determinado momento se verifique

Uma vez que a quantidade de receptores é limitada, a intensidade do

efeito será tanto maior quanto maior for o número de receptores
ocupados pelo tóxico. Esta intensidade do efeito será então máxima
se e quando todos os receptores estiverem ocupados pelas moléculas
do tóxico, isto é, todos os receptores estiverem transformados em
complexo tóxico-receptor
Este processo é, por sua vez, função da quantidade de tóxico
presente, pelo que a Relação Dose-Efeito representa a
correspondência entre a intensidade da dose e a intensidade de um
efeito determinado pelo tóxico
 Relação Dose - Efeito

A Relação Dose-Efeito é, assim, uma relação individual e

proporciona uma medida da reacção de um determinado
indivíduo a um tóxico específico
Relação Dose - Efeito

Relação Dose (Logaritmo) -Efeito

 Relação Dose - Resposta

Designa-se por Resposta a proporção de indivíduos que, em

determinadas condições, apresentam um determinado efeito

Assim, a Relação Dose-Resposta evidencia a correspondência

entre a intensidade da dose e a proporção (percentagem,
permilagem,…) de indivíduos que apresentam determinado
efeito (ou intensidade de efeito)

Diz respeito, portanto, a um conjunto de indivíduos

Também por esta razão, a Relação Dose-Resposta apresenta

um interesse prático muito maior do que a Relação Dose-Efeito
 Relação Dose - Resposta

A representação gráfica de uma Relação Dose-Resposta,

Resposta
considerando em ordenadas a proporção de indivíduos que apresentam
o efeito em causa e em abcissas as diferentes doses consideradas,
origina habitualmente uma curva assimétrica que parte em crescendo
desde um determinado ponto de dose até atingir um outro em que se
converte em patamar por corresponder à dose em que a resposta
abrange a totalidade dos indivíduos considerados
 Relação Dose - Resposta

Relação Dose (Logaritmo) - Resposta

A representação gráfica de uma Relação Dose-Resposta é também,

com frequência, apresentada tendo em abcissa o logaritmo da dose,
originando graficamente uma curva de tipo sigmoidal mas que tem a
mesma interpretação do gráfico do slide anterior
 Dose-Efeito e Dose-Resposta

Uma vez que um tóxico determina geralmente não apenas um mas

vários efeitos, as relações dose-resposta serão necessariamente
diferentes, para cada dose de tóxico, e consoante se considere cada
um dos tipos de efeitos em causa

Para além disso, o que é importante em Toxicologia é destrinçar as

diferentes doses a que correspondem efeitos de diversos tipos e
naturezas, nomeadamente aqueles que podem ser considerados
adversos para o organismo

Daqui resultam conceitos, expressos em variáveis - ver slide seguinte

- que se revelam indispensáveis para se poder estabelecer critérios
de vigilância de saúde adequados
 Limiares nas curvas Dose-Efeito e Dose-Resposta

- NOEL (No Observed Effect Level): nível de dose a que não se verifica qualquer efeito;
- NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): nível em que ainda não se observa o
efeito adverso;
- LOEL (Lowest Observed Effect Level): nível mais baixo ao qual se verifica a existência
de um efeito;
- LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): a mais baixa dose a que se verifica a
ocorrência do efeito adverso.
 Dose Letal

Dose Letal 50% (LD50)

As curvas de dose resposta são usadas para estimar as doses das substâncias
químicas - a mais usada para estimar a toxicidade aguda é a LD50 - dose de
uma substância química necessária que se estima poder causar a morte de 50%
dos indivíduos expostos - a figura ilustra como é que uma LD50 de 20 mg é
encontrada; da mesma forma usa-se a Concentração Letal (C50)
 Exemplos de Dose Letal

Substância DL50 (mg/kg)

Sacarose 29.000
Bicabornato de sódio 4.220
Cloreto de sódio 3.000
Etanol 2.080
Cafeína 192
DDT 113
Gás Sarin 24
Cianeto de sódio 6,4
Nicotina 1
O organismo humano
O organismo humano
O organismo humano
O organismo humano
O organismo humano
O organismo humano
Ciclo toxicológico
 Ciclo toxicológico

Independentemente das suas características físico-químicas e

da sua perigosidade, a relação de um tóxico com o organismo
implica um conjunto de processos chamado ciclo toxicológico

Após penetrar no organismo, o tóxico é absorvido para os

meios orgânicos; para que possa interagir com as estruturas
tem que ser distribuído; como elemento estranho
(xenobiótico), sofre sempre reacções de defesa tendentes à
sua neutralização, em regra sendo metabolizado; finalmente,
na sua própria forma ou na de metabolito sucedâneo, tende a
ser eliminado
Ciclo toxicológico

PENETRAÇÃO / ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO /FIXAÇÃO
TRANSFORMAÇÃO

ELIMINAÇÃO / EXCREÇÃO
 Ciclo toxicológico

Tudo aquilo que favoreça a absorção e distribuição de um

tóxico, tende a intensificar os seus efeitos; tudo o que
incremente a sua transformação ou eliminação potencia a sua
atenuação

Toxicocinética - conjunto de processos envolvidos na

Penetração e Absorção, Distribuição e Fixação e Eliminação /
Excreção de tóxicos

Toxicodinâmica - estudo dos mecanismos de acção pelos

quais os tóxicos determinam os seus efeitos
 Ciclo toxicológico

Toxicocinética Toxicodinâmica

Percurso Mecanismo
do tóxico de acção
no organismo do tóxico

Acção
Acção
do tóxico
do organismo
sobre o organismo
sobre o tóxico
 Membranas celulares

A questão da toxicidade de uma substância química coloca-se

sobretudo na possibilidade e capacidade de atingir as
estruturas orgânicas susceptíveis de por ela serem
biologicamente afectadas

A uma vez que todas as unidades orgânicas são fruto da

organização celular, o percurso do tóxico, na sua relação com o
organismo, está intimamente dependente da forma e da
capacidade de atravessar as membranas celulares
Membranas celulares

Meio externo

Pele e mucosas

Líquido intersticial

Membrana capilar

Sangue (linfa)

Membrana capilar
Líquido intersticial

Membrana celular

Líquido intracelular

Membrana de
organelos
Células e organelos
 Membranas celulares

Para além de especificidades próprias, relacionadas com as

exigências funcionais de cada tipo de célula, as membranas
celulares têm uma estrutura geral comum e um comportamento
global uniforme

Essencialmente, a sua função tem por objectivos:

• assegurar a integridade da estrutura que envolve
• garantir a união estrutural com as células vizinhas
• regular os processos de intercâmbio com os meios externos
• promover a manutenção da composição do seu meio interno
(homeostase ou homeostasia)
• mediar as respostas aos estímulos externos de activação ou
inactivação dos seus processos metabólicos
TOXICOCINÉTICA
Penetração e absorção
 Penetração e absorção

Absorção - conjunto de equilíbrios bioquímicos que permitem

que um tóxico passe de um meio externo para a corrente
sanguínea (meio interno)

Em geral, a designação abrange a travessia das membranas

celulares e a posterior chegada à corrente sanguínea mas
alguns autores separam a denominação de tais processos,
designando o primeiro de Penetração e reservando para o
segundo o termo Absorção propriamente dita
 Vias de penetração

Respiratória Cutânea Digestiva

Via respiratória
 Via respiratória

A grande maioria dos tóxicos presentes em meio laboral

encontra-se disperso no meio ambiente o que determina que a
principal via de entrada no organismo seja a via respiratória

As substâncias que sejam absorvidas pela parede alveolar para

a circulação sanguínea podem atingir directamente os locais de
fixação e as células-alvo, mesmo sem passarem pelo fígado,
orgão de eleição dos processos de destoxicação

As diferentes características do tóxico, inerentes às suas

propriedades físicas, conduzem a diferentes processos de
resposta das estruturas orgânicas respiratórias - tóxicos
sobre a forma gasosa (gases e vapores) ou sob a forma sólida
(poeiras, fumos e aerossóis)
Estado físico

POEIRAS

AEROSSÓIS
NEBLINAS

FUMOS

GASES

VAPORES
 Estado físico

POEIRAS FUMOS
E FIBRAS

GASES

VAPORES

AEROSSÓIS
Orgãos-alvo
Orgãos-alvo
 Gases e vapores

Tendo em conta a grande extensão da superfície alveolar

(cerca de 80 m2), a diminuta espessura da membrana alveolar
(0,5 micron) e a elevada vascularização da área alveolo-capilar,
poderá entender-se que a velocidade de difusão destes tipos
de tóxicos depende essencialmente, por um lado, das suas
características químicas e, por outro, do gradiente de
concentrações em presença

Na prática, quando mais lipossolúvel for a substância

tóxica e maior a sua concentração no ar respirável,
mais fácil será a sua absorção pelo organismo
 Poeiras, fumos e aerossóis
De modo diferente ao que se passa com os gases e vapores,
estas partículas estão sujeitas a mecanismos de defesa do
tracto respiratório que podem dificultar a respectiva
concentração no ar alveolar
O processo de penetração e absorção de tóxicos sob a forma
sólida (poeiras, fumos ou aerossóis) depende de diversos
factores, de entre os quais assume especial relevo a dimensão
das suas partículas

Tendo em conta a divisão tricompartimental das vias

respiratórias (naso-faringe, traqueia / árvore brônquica e
compartimento pulmonar), com diferentes calibres a as
diferentes velocidades do ar no seu interior, condiciona-se o
potencial tóxico de depósito ou de eventual absorção para a
corrente sanguínea
 Vias respiratórias
NASO-
-FARINGE TRAQUEIA /
ARV. BRÔNQUICA
PELOS NASAIS
COMPART.
PULMONAR

CÍLIOS

REVESTIMENTO
MUCOSO

REFLEXO
DA TOSSE
 Poeiras, fumos e aerossóis
Partículas com dimensões superiores a 30 micron não representam
preocupação toxicológica uma vez que raramente penetram nas vias
respiratórias

Partículas com dimensões entre 5 a 30 micron tendem a depositar-se

por impacto a nível da naso-faringe, onde a velocidade de circulação
do ar inalado é maior
Partículas com dimensões entre 1 a 5 micron tendem a depositar-se
por impacto e por sedimentação a nível da traqueia e árvore
brônquica, à medida que a velocidade do ar inalado diminui

Partículas de diâmetro inferior a 1 micron constituem as que podem

atingir a zona alveolar (fracção respirável), onde se depositam e são
absorvíveis para a circulação sanguínea, fundamentalmente por
filtração ou transporte activo e, por vezes, por difusão simples
Poeiras, fumos e aerossóis
Via cutânea
 Via cutânea
A PELE tem uma estrutura morfológica em três camadas, com
diferentes características e funções:

EPIDERME - camada mais externa, é constituída por vários estratos,

dos quais o mais interior é designado por membrana basal, tendo por
objectivo ir regenerando as camadas celulares mais superiores que se
vão deteriorando ou morrendo; é de pequena espessura e não tem
vascularização

DERME - camada intermédia, é mais espessa e contém os anexos

cutâneos (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas); é
ricamente vascularizada e nela se situam as terminações nervosas;
rica em tecido conjuntivo, desempenha funções de suporte

HIPODERME - camada mais profunda, tem uma espessura variável; é

rica em tecido adiposo e pobre em vascularização; funciona como
isolante térmico
 Via cutânea
A frequente manipulação de substâncias químicas e a possibilidade de,
atavés da pele, atingirem o interior do organismo, constitui a
importância que esta via de entrada tem na Toxicologia Ocupacional

A penetração de tóxicos por via cutânea está dificultada pela própria

estrutura deste orgão; apenas alguns conseguem desenvolver os seus
efeitos a nível local (efeitos locais); outros, no entanto, podem ser
absorvidos determinando efeitos em estruturas distantes do local de
entrada (efeitos sistémicos)

A penetração de tóxicos por via cutânea pode efectuar-se por dois

trajectos distintos: a via trans-epidérmica (percurso mais lento mas
que contribui em maior escala para o total das absorções cutâneas) e
a via pilo-sebácea (de mais rápida absorção mas de menor expressão
pois os anexos cutâneos têm uma superfície de muito menor
dimensão); há quem descreva também a via parentérica (“picada”)
como uma via de penetração, habitualmente acidental
 Via cutânea

Factores que condicionam a absorção:

Morfologia local da pele

Circulação sanguínea local

Circulação dimensões moleculares e grau de ionização

do tóxico

Características de solubilidade

Metabolismo intercutâneo do tóxico

Reacção local com outras substâncias químicas

Via digestiva
 Via digestiva
Se é um facto que em Toxicologia Ocupacional as vias respiratória e
cutânea representam a principal preocupação na penetração e
absorção de tóxicos, a via digestiva representa um papel não
negligenciável em relação a alguns tipos de tóxicos

Os tóxicos em meio profissional podem penetrar no organismo por via

digestiva, essencialmente em função de dois tipos de processos:

Secundariamente à sua inalação, por deglutição das secreções

mucosas respiratórias contendo moléculas da substância

Por contacto através da boca com objectos, alimentos e pele

(designadamente das mãos) conspurcados com a própria
substância química
A ingestão propriamente dita poderá ocorrer apenas
ocasionalmente em caso de acidente por deficiente rotulagem
 Via digestiva

Factores que condicionam a absorção:

Diferentes pH ao longo do lúmen intestinal

Enzimas digestivas

Presença de alimentos

Flora intestinal

Presença de substâncias quelantes

 Outras vias

Embora as substâncias químicas possam penetrar e

ser absorvidas por outras vias (vidé também a já
falada via parentérica), a sua importância não é
relevante em Toxicologia Ocupacional

Existem, contudo, referências, por exemplo, à

possibilidade de absorção de alguns pesticidas
organofosforados por via ocular (mucosa ocular) em
quantidade suficiente para desencadearem efeitos
tóxicos sistémicos
Distribuição e fixação
 Distribuição e fixação
Uma vez absorvidos e antes de serem eliminados (sob a forma
original ou de metabolito), os tóxicos distribuem-se pelo organismo e
tendem a fixar-se nalguns grupos celulares, quer sejam locais de
acção, quer apenas de depósito

A distribuição efectua-se no sentido de três diferentes

compartimentos do meio interno - o plasmático, o intersticial e o
intracelular - os quais, no seu conjunto, constituem o chamado
Sistema Activo

A distribuição do tóxico é um processo muito dinâmico que depende

de vários factores - velocidades de absorção e de eliminação, grau de
vascularização dos tecidos, capacidade de ligação às proteínas, as
características das membranas celulares dos vários compartimentos,
etc. …..
 Distribuição e fixação
Designa-se por Fixação a retenção de um tóxico num tecido ou num
grupo celular, a um nível superior da sua concentração no sangue

Os tóxicos podem apresentar uma tendência selectiva para se unir a

determinados grupos celulares, em função das suas afinidades químicas,
podendo considerar-se esquematicamente 4 grupos de tóxicos:

Tóxicos de grande hidrossolubilidade, que se distribuem em função do

conteúdo de água nos líquidos corporais (ex.: lítio e cloro)

Tóxicos com grande afinidade pelos lípidos (lipossolúveis) que têm

tendência a fixar-se no sistema nervoso central e tecido adiposo (ex.:
álcoois, hidrocarbonetos clorados como o DDT)

Tóxicos que formam partículas coloidais que são fixados pelas células
do sistema reticuloendotelial (ex.: césio)

Tóxicos com elevada afinidade para os ossos e tecido conjuntivo (ex.:

cádmio e chumbo)
Transformação
 Transformação
A maioria dos tóxicos, uma vez absorvidos pelo organismo, tende a
sofrer alterações moleculares resultantes de reacções químicas
catalisadas por enzimas de actividade muito específica.

A este processo dá-se o nome de Transformação,

Biotransformação ou Metabolização de Tóxicos

Alterações metabólicas

TÓXICO METABOLITO

Enzimas
 Transformação
Este tipo de reacções tende a originar novas moléculas de natureza
mais hidrossolúvel, logo de maior solubilidade nos meios orgânicos
(que são aquosos) e, portanto, mais facilmente elimináveis pelo
organismo; no entanto, tal em sempre acontece, e podem formar-se
metabolitos de toxicidade superior à do tóxico metabolizado

Assim, a produção de metabolitos a partir de um tóxico pode

determinar dois tipos de consequências:

Um efeito Destoxicante, quando o metabolito originado é

metabolicamente inactivo ou, pelo menos, menos activo do que o
tóxico original

Um efeito Activante, quando o metabolito produzido tem um potencial

de acção ainda maior que a substância inicial, quer com o mesmo, quer
com diferente efeito tóxico
 Transformação

Factores que afectam a actividade enzimática:

Características genéticas (ex.: deficiência das colinesterases pode
originar maior susceptibilidade a certos insecticidas organofosforados)

Sexo e idade (menor capacidade nas idades extremas e diferentes

reacções relacionadas com as constituições hormonais)

Altura do dia e ritmos circadianos (a actividade dos sistemas

enzimáticos não é uniforme ao longo a 24 horas, pelo que poderá não
ser indiferente a altura da exposição)

Estados patológicos e tipo de dieta (ex.: um portador de insuficiência

hepática terá dificuldades acrescidas em metabolizar os tóxicos)

Gravidez (ocorre uma redução da actividade enzimática envolvida nos

processos metabólicos de destoxicação)
Eliminação / Excreção
 Eliminação / Excreção
Os processos homeostáticos do organismo implicam a tendência à
expulsão se substâncias estranhas ou em quantidades excessivas

A maioria dos tóxicos são eliminados após metabolisados, ou seja, sob

a forma de metabolitos; no entanto, alguns são-no na sua forma
inalterada

Os processos de excreção requerem os mesmo mecanismos de

travessia de membranas que a absorção, pressupondo as mesmas
regras físico-químicas, só que, neste caso, desenrolando-se em
sentido inverso

A principal via de ecreção de tóxicos é a via renal, desempenhando um

papel importante também as vias respiratória e biliar; em quantidades
e situações limitadas, os tóxicos são também passíveis de eliminação
através do suor, da saliva, do leite materno e outras secreções, bem
como pelas faneras
Excreção renal
 Excreção renal

O rim elimina substâncias tóxicas segundo os mesmos mecanismos

pelos quais elimina os produtos derivados do metabolismo celular:
filtração glomerular, transporte tubular passivo e transporte tubular
activo

A maioria dos tóxicos, na sua fracção livre, tem dimensões

moleculares inferiores ao diâmetro dos poros da cápsula de Bowman,
o que permite que, nesta forma, possam ser eliminados por filtração
glomerular; por outro lado, quando ligados às proteínas plasmáticas,
constituem complexos de altas dimensões moleculares, constituindo
um factor limitante da sua excreção
Excreção biliar
 Excreção biliar
As substâncias tóxicas que penetram por via digestiva e são
absorvidas ao nível do epitélio intestinal, são transportadas pela
circulação sanguínea até ao fígado onde são, regra geral,
metabolizadas

A passagem para o líquido biliar é efectuada por mecanismos de

transporte activo, existindo quatro sistemas específicos de
transporte: para ácidos orgânicos, para bases, para compostos
neutros e para metais

Os metabolitos (ou o tóxico na sua forma original) podem em seguida

ser excretados pela bílis e, com esta, ser reintroduzidos no lúmen
intestinal, sendo na sua maioria eliminados com as fezes; alguns,
contudo, podem sofrer processos de hidrólise por acção da flora
intestinal, originando-se novos compostos reabsorvíveis que
regressam à circulação sanguínea, conduzindo, assim, a um maior
tempo de permanência do tóxico no organismo
 Excreção pulmonar

A eliminação por via pulmonar é possível para substâncias gasosas à

temperatura corporal (ex.: solventes orgânicos) e segue as mesmas
regras que a absorção mas em direcção oposta

A eliminação efectua-se por mecanismos de difusão simples, pelo que

a respectiva velocidade está dependente da lipossolubilidade e do
gradiente de concentrações do tóxico no sangue e no ar alveolar

O grau de solubilidade no sangue desempenha, assim, um papel

importante - compostos de baixa solubilidade (ex.: etileno) eliminam-
se de forma rápida; pelo contrário, os que possuem elevada
solubilidade (ex.: halotano e outros gases anestésicos) são lentamente
eliminados
 Excreção pulmonar

Eliminação pulmonar de alguns tóxicos

 Outras vias de excreção
Alguns tóxicos (principalmente electrólitos) são passíveis de
eliminação parcial pelo suor (ex.: acetona e alguns hidrocarbonetos
clorados), podendo ser responsáveis pelo aparecimento de dermatites
(ex.: arsénio)

Pela saliva (e mucosa da boca) são elimináveis alguns iões metálicos

(ex.: chumbo - pode resultar coloração acinzentada do rebordo
gengival - linha de Burton)
O leite materno representa uma possível via de eliminação de tóxicos,
questionando-se a exposição a alguns tóxicos as mulheres em idade
fértil, sendo mais facilmente difundidas para o leite substâncias com
alto grau de lipossolubilidade (ex.: pesticidas) e metais com afinidade
para o cálcio (ex.: chumbo)

Através das pilosidades e unhas podem ainda eliminar-se alguns

tóxicos (ex.: metais pesados)
 Outras vias de excreção

Eliminação pela pele e mucosas de alguns tóxicos

TOXICODINÂMICA
 Recordando ….

Toxicocinética Toxicodinâmica

Percurso Mecanismo
do tóxico de acção
no organismo do tóxico

Acção
Acção
do tóxico
do organismo
sobre o organismo
sobre o tóxico
Mecanismos de acção dos tóxicos
 Mecanismos de acção dos tóxicos

O conhecimento do mecanismo de acção dos tóxicos permite

identificar os efeitos e os sinais precoces de lesão e, com base
nestes, definir os limites aceitáveis de exposição, para além de
estabelecer um conjunto de testes aplicáveis à sua vigilância

O estudo da Toxicodinâmica é, assim, indispensável para que se

possam desenvolver protocolos de vigilância de saúde
especificamente orientados para a prevenção ou a detecção
precoce de alterações do estado de saúde dos trabalhadores
expostos, profissionalmente a factores de risco de natureza
química
 Mecanismos de acção dos tóxicos

Interferência com o transporte ou utilização de oxigénio

Acção sobre as enzimas

Toxicidade celular

Produção de radicais livres

Alteração do equilíbrio ácido-base

Acção sobre o sistema imunológico

Efeitos genotóxicos e cancerigénese

Efeitos sobre a reprodução

 Interferência com o transporte
ou utilização de oxigénio

Por diversos processos, alguns tóxicos são capazes de interferir com

a capacidade de transporte ou de utilização de oxigénio, podendo
levar a uma carência drástica de disponibilidade de O2 nos tecidos,
com consequente anóxia e, em casos extremos, asfixia tissular e
morte celular

O monóxido de carbono liga-se à hemoglobina, conduzindo à formação

de carboxihemoglobina, sendo esta afinidade química mais de 200
vezes superior ao do oxigénio

A oxidação do ferro ferroso da hemoglobina em ferro férrico (Fe3+),

conduzindo à formação de metahemoglobina, pode ser desencadeada
(directa ou indirectamente) por diversos tóxicos (ex.: nitrobenzeno e
nitritos), sendo que a metahemoglobina não é capaz de fixar o oxigénio

Outras substâncias têm a capacidade de formar sulfahemoglobina

(ex.: anilinas e arsina), perdendo o organismo, parcialmente, a
capacidade de fixar o oxigénio
 Acção sobre as enzimas

Numerosos agentes químicos ne natureza profissional podem

interferir com a actividade enzimática,
tica quer de forma
inibitória, quer estimuladora
 Toxicidade celular

Numerosos tóxicos afectam as funções e as estruturas celulares

podendo conduzir, dessa forma, à morte celular; para além de acções
já anteriormente descritas, alguns químicos podem:

Alterar a fosforilação oxidativa e/ou o controlo do Ca2+ intracelular

(ex.: metilmercúrio)

Lesar directamente a membrana celular (ex.: alguns solventes)

Lesar a membrana lisossómica (ex.: hidrocarbonetos)

Destruir o citoesqueleto (ex.: toxinas endocelulares)

Alterar a síntese proteica (ex.: etanol)

 Produção de radicais livres
Um radical livre é uma molécula (ou fragmento molecular) de uma substância
química que possui um ou mais electrões sem emparelhamento, na sua órbita
externa; a sua produção relaciona-se com a perda, aceitação ou alteração de
ligações covalentes de electrões sendo, por isso, substâncias instáveis e de
grande reactividade química; a dissociação química que se encontra na base da
sua formação necessita de energia que pode ser produzida por uma reacção
química ou pela exposição a factores físicos (ex.: radiação ultravioleta)

Exemplos de tóxicos que podem gerar radicais livres:

livres

Paraquat

Tetracloreto de carbono

Ozono

Fosgénio

Clorofórmio
 Alteração de equilíbrio
ácido-base

Vários são os tóxicos que podem alterar o

mecanismo ácido-base; por exemplo, a toxicidade do
metanol resulta da sua oxidação em ácido fórmico;

a acumulação deste metabolito (que pode ser

mensurado na urina), encontra-se relacionado com o
desenvolvimento de acidose metabólica
 Acção sobre o sistema imunológico

O estudo da imunotoxicidade envolve os acontecimentos resultantes da

interacção dos tóxicos com o sistema imunitário, cuja função se relaciona com
a capacidade contra as agressões externas e ainda as acções internas (ex.:
vigilância imunológica contra a formação de células tumorais)

A exposição a substância químicas que atinjam o sistema imunitário pode ter

uma acção de imunossupressão (deficiência), de imunoestimulação ou de
modificação da resposta imunitária

Acção imunosupressora: PCB’s (bifenis policlorados), amianto,

medicamentos citostáticos e corticóides

Imunoestimulação: indução do lúpus (doença sistémica do colagéneo)

pelas aminas aromáticas ou pelo hexaclorobenzeno

Modificação da resposta imunitária, com o desencadear de reacções

alérgicas: níquel e crómio (hipersensibilidade cutânea de contacto),
isocianatos, berílio e sais de platina (alergia respiratória)
 Efeitos genotóxicos e cancerigénese

A genotoxidadade está relacionada com a capacidade de

certos tóxicos poderem actuar sobre o DNA
 Efeitos genotóxicos e cancerigénese

A carcinogénese induzida por substância químicas, apesar dos mecanismos não

serem totalmente conhecidos, desenvolve-se segundo um processo complexo,
em que as características genéticas têm elevada importância em alguns tipos
de cancro e que envolve vários acontecimentos sequenciais:

Activação: processo de biotransformação originando substâncias

intermediárias capazes de induzir mutagénese

Iniciação: mutação do genes envolvidos no crescimento celular e na

diferenciação (ex.: cloreto de vinilo, cádmio, benzopireno)

Promoção: estímulo da expansão clonal das células sujeitas a mutação

em colónias, isto é, os agentes químicos podem estimular o
desenvolvimento de células pré-cancerosas (ex.: amianto, tetracloreto
de carbono, benzopireno)

Progressão: ocorrência de mutações adicionais que favoreçam o

crescimento e a diferenciação das células
 Efeitos genotóxicos e cancerigénese

Classificação da carcinogenicidade de tóxicos

(segundo o IARC - International Agengy for Research on Cancer)
Efeitos genotóxicos e cancerigénese

Cancro do fígado
Efeitos genotóxicos e cancerigénese

Cancro do rim
 Efeitos sobre a reprodução

A estima-se que apenas tenham sido testadas 3300 substâncias químicas para
avaliar a sua teratogenicidade, das quais 63% não se revelaram como agentes
tóxicos reprodutivos; foram demonstradas alterações perinatais em humanos
para 35 substâncias químicas (ex.: mercúrio, chumbo, clorobifenis, óxido de
etileno); algumas têm efeitos nefastos também para o recém-nascido
decorrentes da excreção do tóxico pelo leite materno (pesticidas, arsénico,
mercúrio); segundo a OMS -Organização Mundial de Saúde, temos que:

Embriotoxicidade: potencial que uma determinada substância química

tem para induzir efeitos adversos no embrião, no primeiro trimestre
da gravidez (entre a concepção e o estado fetal)

Fetotoxicidade: potencial que de uma determinada substância química

tem para induzir efeitos adversos no feto

Teratogenicidade: potencial que uma determinada substância química

tem para produzir malformações estruturais ou defeitos num embrião
ou num feto
Avaliação da exposição
 Avaliação da exposição
As substâncias químicas constituem o mais extenso dos grupos de
factores de risco de natureza profissional; o número de substâncias
químicas a que se encontram expostos os trabalhadores em ambientes
profissionais é cada vez mais elevado, sabendo-se que hoje existem
pelo menos 100.000 substâncias químicas com utilização industrial e
consideradas agentes de doença profissional

Em Saúde Ocupacional, o diagnóstico e prevenção das doenças

profissionais assenta esquematicamente em 4 etapas metodológicas

Estudo das situações de trabalho

Diagnóstico das situações de risco de doença profissional

Selecção dos indicadores de exposição mais pertinentes

Definição dos decorrentes programas de prevenção

Avaliação da exposição
 Avaliação da exposição
O conhecimento das relações existentes entre a exposição
profissional e as repercussões na saúde dos trabalhadores expostos
adquire-se pelo estudo simultâneo dos factores ambientais e dos
respectivos efeitos, com adequada caracterização das denominadas
relações exposição-efeito e exposição-resposta

A estratégia de prevenção dos riscos profissionais engloba,

sistematicamente, a abordagem simultânea da exposição ambiental e
dos efeitos (ou respostas) por ela provocados; neste sentido, a CE
(Comissão Europeia), a NIOSH (US National Institute for
Occupational Health e a OSHA (Occupational Safety and Health
Administration, acordaram na seguinte divisão:

Vigilância ambiental

Vigilância biológica

Vigilância médica
 Avaliação da exposição

Vigilância ambiental:
ambiental quantificação e controlo dos factores
de risco no local de trabalho para avaliação da exposição
ambiental e os riscos para a saúde, comparados com uma
referência apropriada

Vigilância biológica:
gica quantificação e controlo dos factores
de risco ou seus metabolitos nos tecidos, secreções,
excreções, ar expirado ou qualquer combinação destes, para
avaliar o risco de exposição e os riscos para a saúde,
comparados com uma referência apropriada

Vigilância médica:
dica observações periódicas médico-
fisiológicas dos trabalhadores expostos com o objectivo de
proteger a saúde e prevenir as doenças relacionadas com o
trabalho
 Vigilância ambiental
A estratégia de prevenção dos riscos químicos baseia-se, no essencial,
na definição de valores máximos admissíveis, que resultam do
conceito de limiar (threshold), que significa a concentração ou dose
de determinada substância química que não deve ser excedida

É a partir do conhecimento do NOEL, LOEL, NOAEL e/ou do LOAEL

que se fixam os valores máximos admissíveis, também designados por
Valores Limite de Exposição (VLE), TLV (Threshold Limit Values),
OEL (Occupational Exposure Limits) ou MAC (Maximum Allowable
Concentrations)

Correspondem à maior concentração ou dose de uma substância

química a que a quase totalidade dos trabalhadores pode estar
exposta, ao longo das respectivas jornadas de trabalho, sem que daí
resulte a ocorrência de determinado efeito (ou efeito adverso)
para a saúde
 Vigilância biológica
Ou monitorização biológica ou biological monitoring : importa
conhecer o risco efectivo em causa e que deriva da quantidade de
tóxico que, na realidade, tenha sido absorvida pelo organismo;
comporta, portanto, a selecção dos indicadores mais adequados em
função do conhecimentos dos efeitos adversos para a saúde
resultantes da exposição a agentes químicos
Estes indicadores biológicos de exposição, também denominados BEI
(Biological Exposure Indices) medem a substância química ou o(s)
metabolito(s), na urina, no sangue, no ar expirado ou noutros meios

Os BEI são concebidos como um valor-referência (e não valores “de

segurança”, representando os níveis de exposição interna a teores de
exposição de indivíduos saudáveis a VLE’s de uma qualquer substância;
na avaliação do risco de exposição, são os elementos mais rigorosos
em relação às condições reais de trabalho pois têm em conta aspectos
relacionados com as características individuais dos trabalhadores e
as diversas vias de exposição
 Vigilância biológica

Exemplos de indicadores, BEI e meios de colheita

 Vigilância biológica

Critérios de escolha de um teste

 Vigilância médica
A vigilância médica dos trabalhadores expostos a factores de risco
de natureza química comporta, desde logo, acções sistemáticas,
repetidas e periódicas (de monitorização) da avaliação do estado de
saúde de cada trabalhador, em função da exposição profissional
concreta a que se encontra sujeito, devendo necessariamente
englobar os indicadores biológicos de exposição adequados

Tipos de indicadores
 Bibliografia

João Prista
António de Sousa Uva
ASPECTOS GERAIS DE TOXICOLOGIA PARA MÉDICOS DO
TRABALHO
Escola Nacional de Saúde Pública
2002
ISBN: 972-98811-0-3

José Bello Gutiérrez

Adela López de Cerain Salsamendi
FUNDAMENTOS DE CIENCIA TOXICOLÓGICA
Ediciones Días de Santos, S.A.
2001
ISBN: 84-7978-472-5
 Sítios / sites Internet

TOXNET - Toxicology Data Network

www.toxnet.com

INRS - Institut National de Recherche et de Securité

www.inrs.fr

CIS - Chemical Information (ILO/CIS)

www.inchem.org

CHEMINDEX DATABASE
www.ccinfoweb.ccohs.ca
Questões ?…..

MOVIE