Febre TBL PDF

XII Curso de Atualização em
Pediatria de Londrina -
Módulo 03
Febre de origem indeterminada e

síndromes febris periódicas
Tony Tannous Tahan

Coordenador do Serviço de Infectologia Pediátrica
do Departamento de Pediatria HC-UFPR
FOI e síndromes febris periódicas
Introdução
• Febre é uma das principais queixas no pronto-atendimento

pediátrico
• Febre: elevação da temperatura corpórea para um valor

acima da variação normal de temperatura
– Temperatura axilar > 37,8ºC (muito variável na literatura)
Introdução
• Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

maior do que 37,8ºC em pelo menos 2 ocasiões, pelo
tempo mínimo de três semanas, em pacientes a princípio
não imunocomprometidos, sem diagnóstico firmado após
avaliação inicial detalhada
– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,

sem causa definida após investigação inicial adequada
Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

Introdução
• Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

maior do que 37,8ºC *em pelo menos 2 ocasiões, pelo
tempo mínimo de três semanas, em pacientes a princípio
imunocompetentes, sem diagnóstico firmado após
avaliação inicial detalhada
* Na definição original, em 1961, constava 38,3oC de temperatura oral (equivalentes)
– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,

sem causa definida após investigação inicial adequada
Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

Introdução
• Houve febre de fato?
• Como foi feita a aferição?
• Alguém além do cuidador verificou a temperatura?
Duração da febre/idade de início

Resposta a anti-térmicos e AINES
Sintomas precedentes ou associados
Intolerância ao calor? Sudorese? Anidrose?
PONTOS IMPORTANTES Viagem/exposição/procedimento recente?
Etnia/história familiar/background genético
Status nutricional/DPE/DNPM
Fáscies típica/anormalidades anatômicas
Estigmas de atopia
Padrão da febre
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.
Etiologias da febre sem foco
Principal causa (80%):
 Doenças virais e auto-limitadas
 Fase prodrômica de doenças em geral benignas
Identificar doenças bacterianas (20%):

 Infecção do trato urinário
 Bacteremia oculta
 Pneumonia, otite
 Meningite, artrite, osteomielite
Brook, 2003 ; Gilio,2009

Febre – Causas Virais
Vírus Respiratórios
 Influenza, Parainfluenza, Adenovírus, Vírus Sincicial Respiratório
Enterovírus - Echovirus, Coxsackie
HerpesVírus ( 1,2, 3, 4 (EBV), 5 (CMV), 6)
Flavivírus
 Dengue, Febre amarela
Outros
Etiologias Bacterianas
Diminuição de doenças bacteriana nas FSSL

 Pós introdução de vacinas anti-pneumocócicas e anti-
meningococicas e HiB
S. pneumoniae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Neisseria meningitides
Salmonella sp, Listeria sp
Streptococcus grupo B (neonatologia) Baraff, 2008
Investigação
de Febre sem Foco
Hemograma – leucocitose / bastonetose / granulação
Fita urinária / Parcial de Urina / Urocultura
Radiografia de Tórax
Punção Liquórica
Culturas
Provas de fase aguda

 VHS
 Proteína C Reativa
 Procalcitonina - mais sensível para doença bacteriana
Gomez B. Pediatrics. 2012 Nov;130(5):815-22
Luaces-Cubells C. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):645-
Fluxo de Febre sem Foco
Sem Toxemia
0 – 1 mês internar todas
1 – 3 meses investigar
Rochester todas
3 – 36 meses investigar
Baraff
o
se temperatura maior que 39
> 36 meses expectante

FOI
• Padrões de febre prolongada
Vírus
REMITENTE
Linfoma
Febre tifóide Malária
Endocardite
Tifo
SUSTENTADA RECIDIVANTE
Borreliose
Brucelose Linfoma
Bactérias Disfunção SNC

Tuberculose Imunodeficiências
INTERMITENTE
Linfoma FEBRE RECORRENTE
Metabólicas
AIJ* Autoinflamatórias
*Artrite idiopática juvenil

Introdução
Infecções Doenças auto

auto--
Neoplasias
imunes
Síndromes
Distúrbios
febris Imunodeficiências
metabólicos
periódicas
Disúrbios do Anormalidades
Drogas
SNC anatômicas
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.  

SÍNDROMES SÍNDROMES
FEBRE DE ORIGEM
FEBRIS AUTO-
INDETERMINADA
PERIÓDICAS INFLAMATÓRIAS
Caso clínico
• WSS, masculino, 14 anos
• Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que

duram de 1 a 3 dias, de periodicidade irregular
Exantema erisipela-like
Poliartrite
• Sintomas associados
Dor abdominal + peritonite
Dor torácica
Todos os sintomas com resolução espontânea
Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ

Caso clínico
LABORATÓRIO (ALTERAÇÕES) SOROLOGIAS Negativas

VHS elevado INFECÇÃO
HEMOCULTURA Negativa
INFLAMAÇÃO
PCR elevado
Leucocitose
Plaquetose DOENÇAS AUTO-IMUNES
AUTO-ANTICORPOS Negativos
SEROSITE
ECOCARDIOGRAMA Pericardite
LAPAROTOMIA BRANCA
DOENÇA INTRA-ABDOMINAL

Na prática...
Diferentes
médicos no
PA
Especialistas
Pediatra geral
pediátricos
FOI
Febre sem foco
Sorologias
Hemograma Culturas
PCR/VHS LDH
PU/URC Auto-anticorpos
Rx tórax Ig, complemento
LCR? Painel linfocítico
Eco, TC, RNM
Na realidade...
Diagnóstico diferencial
INFECÇÕES Doenças auto

auto--
Neoplasias
imunes
Distúrbios Síndromes
febris Imunodeficiências
metabólicos
periódicas
Disúrbios do Anormalidades
Drogas
SNC anatômicas

Diagnóstico diferencial
Necessidade
Maior conhecimento
de diagnóstico
das doenças? “palpável"?
Síndromes
Melhores recursos? febris Novas drogas?
periódicas
Avanços e maior
acessibilidade em
genética?

Definição
• Grupo de doenças hereditárias da imunidade inata
• Episódios de inflamação recorrentes não provocados
• Acometimento de múltiplos órgãos e sistemas
• Amiloidose AA: complicação tardia temida
Glomérulo
(síndrome
nefrótica)
Cantarini et al. Frontiers in immunology 2013;(4)96

Suspeita clínica
• Características clínicas:
• Flares inflamatórios multissistêmicos
• Período intercrítico assintomático + normalização de

provas inflamatórias (maioria)
• Ausência de patógenos, de clones de linfócitos

autorreativos e de autoanticorpos
Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

Suspeita clínica
Sinovites
• Combinação de: Serosites
Mialgia VHS
Rash cutâneoPCR
• Dados clínicos Conjuntivite/uveíte
SAA
Corticóides
Complemento
AINES
• Reagentes de fase aguda Imunossupressores
• Resposta clínica a determinadas drogas

MEFV
TNFRSF1A
• Identificação de mutações genéticas específicas MKV
NLRP3
• Crescimento e desenvolvimento geralmente inalterados
Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

Tipos de imunidade
Resposta imune inata Resposta imune adaptativa

• Mediada por células fagocíticas e • Mediada por linfócitos e outras de
outras de linhagem mielóide linhagem linfóide
• Rápido início de ação • Lento início de ação
• Usa receptores padrão de • Usa receptores de antígenos/
reconhecimento anticorpos muito específicos
Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777-1789.

Auto--inflamação x auto
Auto auto--imunidade
DOENÇAS AUTO-INFLAMATÓRIAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
Tipo de
Inata Adaptativa
imunidade
Hiperativação da imunidade Falha na distinção do

Defeito
inata na ausência de antígenos próprio/não próprio
Auto-anticorpos Ausente Presente
Linfócitos T auto-
Ausente Presente
reativos
Síndromes febris periódicas
• Herança poligênica multifatorial: Síndrome de febre

periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA)
• Herança monogênica familiar:
 Febre familiar do Mediterrâneo (FMF)
 Síndrome periódica associada ao receptor do fator de

necrose tumoral (TRAPS)
 Deficiência de mevalonato quinase (MKD)
 Síndrome periódica associada à criopirina (CAPS)
Rigante, et al. Autoimmunity Rev, 2014;13(2014):892-900 e Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74
Periodic
Fever
Aphtous stomatitis
Pharyngitis
Adenitis
PFAPA
• Doença auto-inflamatória mais comum da infância
• Mutações desconhecidas
• Diagnóstico clínico de exclusão
• Início antes dos 5 anos
• Resolução espontânea até 10-12 anos
Terreri MTRA, Bernardo WM, Len CA et al. Diretrizes de conduta e tratamento de síndromes febris periódicas:
síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite. Rev Bras Reumatol 2016;56(1):52.
PFAPA
Mais de 3 picos febris
• Critérios diagnósticos: com duração de 2-8
dias e recorrência de 2-
12 semanas.
1. Episódios de febre regularmente recorrente de início
precoce (< 5 anos)
2. Sintomas constitucionais na ausência de infecção do
trato respiratório superior associados a pelo menos um
dos seguintes:
a. Estomatite aftosa Neutropenia
b. Faringite EXSUDATIVA OU NÃO imediatamente antes
c. Linfadenite cervical MÓVEL E INDOLORou durante os surtos
3. Exclusão de neutropenia cíclica
4. Período intercrise assintomático
5. Crescimento e desenvolvimento normais
Hernández-Bou S et al. Allergologia e Immunopathologia 2003; 13(4):238

PFAPA
• Afastam PFAPA
• Tosse • Rash
• Coriza • Sintomas
neuromusculares
• Artrite
• Provas inflamatórias
persistentemente
• Dor abdominal
elevadas
importante
• Resposta pobre ao
• Diarréia
corticóide
Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.

PFAPA
Fotos do ambulatório de reumatologia pediátrica da UFRJ (cedidas pelo dr. Flávio Sztajnbok)
PFAPA
• Laboratório: inespecífico Leucocitose
VHS e PCR
Plaquetose discreta
Normal no período intercrise
• Tratamento:
• Crise: corticóide (resposta drástica)
• Cimetidina? Colchicina?
• Estudos experimentais com drogas anti-IL-1
• Amigdalectomia
Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.  

Gengivoestomatite
• Infecção comum na infância
• Autolimitada na grande maioria
• Agentes:
• Herpes, Cocksakie, Candida, Infecção bacteriana secundária
• Tratamento : aciclovir em casos mais intensos, VO ou EV
• Métodos alternativos
Familiar
Mediterranean
Fever
FMF
• Herança autossômica recessiva: MEFV 16p13.3
• Proteína codificada: pirina
• Até 10 anos de idade, 60% terão sintomas; até 20 anos, 90%
• Ascendência mediterrânea
• Geralmente assintomáticos no período intercrise
• Gatilhos: infecção viral, atividade física intensa, extremos de

temperatura, menstruação
Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
FMF
• Diagnóstico clínico
1 a 3 dias
Resolução espontânea
• Febre
Periodicidade irregular
• Serosite: MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DOMINANTE =

PERITONITE
• Artralgia/artrite
• Lesões cutâneas erisipela-like PRINCIPALMENTE EM TORNOZELO
• Pode haver edema escrotal em pré-escolares
• Amiloidose AA em casos não tratados, refratários ou com

baixa adesão
Cabral M, Conde M, Brito MJ. Acta Reumatol Port 2011;36:69.

FMF
• Laboratório: inespecífico PCR e VHS
Proteína amilóide A (SSA)
Fibrinogênio
Haptoglobulina
C3 e C4 (complemento)
• Tratamento:
• Colchicina gravidade e frequência das crises

Previne amiloidose secundária
• Experimentais: anti-IL-1 e anti-TNF
Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
Outras síndromes febris periódicas:
TRAPS
MKD
CAPS
CAPS
• 3 tipos: FCAS (Sd. auto-inflamatória familiar associada ao frio)
MWS (Sd. Muckle-Wells)
CINCA/NOMID Sd. Neurológica cutânea e articular crônica infantil/

Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal
• Herança autossômica dominante: NLRP3 1q44
• Proteína codificada: criopirina
• Manifestações gerais: lesões urticariformes + acometimento ocular
Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495.

CAPS
• FCAS:
www.nomidalliance.org
CAPS
• MWS:
CAPS
• CINCA/NOMID:
• Fenótipo grave da CAPS
• Início: Período neonatal
• Grave retardo do crescimento
• Risco de amiloidose: < 2% (poucos sobrevivem)
Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495. www.nomidalliance.org

CAPS
• CINCA/NOMID:
Fotos do ambulatório de Reumatologia da UFRJ cedidas pelo dr. Flávio Sztajnbok.

Caso clínico
• WSS, masculino, 14 anos
Febre recorrente + dor abdominal + pericardite + inflamação sistêmica +

• Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que
lesão cutânea erisipela-like + sintomas articulares + ausência de
duram deinfecção
1 a 3 dias, sem periodicidade
ou neoplasia ou auto-anticorposregular
Todos os sintomas recorrentes e de resolução espontânea

Exantema erisipela-like
FEBRE
• Sintomas FAMILIAR
associados DOPoliartrite
MEDITERRÂNEO
Dor abdominal + peritonite
Dor torácica

Considerações finais
• A investigação da febre de origem indeterminada pode
trazer grande angústia tanto para os familiares do paciente
quanto para o médico assistente
• É importante buscar conhecer todos os diagnósticos
diferenciais possíveis, para melhor condução do paciente

• O pediatra geral deve saber suspeitar das síndromes
auto-inflamatórias para encaminhamento precoce ao
especialista para tratamento oportuno e prevenção de
amiloidose secundária
• Único medicamento anti-IL-1 disponível no Brasil é o
canaquinumabe; o melhor reconhecimento dessas
doenças aumenta o número de diagnósticos e pode
estimular a entrada de novas drogas no país

• As síndromes febris períodicas podem ser, inicialmente,
indistinguíveis. O tratamento, felizmente, é semelhante para a
maioria delas
• Apesar de o diagnóstico ser clínico, apenas os testes
genéticos são capazes de especificar qual é a síndrome de
febre periódica em questão

Kayla
OBRIGADO!
Agradecimento:
Dra. Gabriela Balbi e Dr. Flavio Stajbok

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XII Curso de Atualização em

Febre de origem indeterminada e

Tony Tannous Tahan

• Febre é uma das principais queixas no pronto-atendimento

• Febre: elevação da temperatura corpórea para um valor

• Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,

Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

• Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

– Febre sem foco: febre com duração inferior a uma semana,

Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

Duração da febre/idade de início

Identificar doenças bacterianas (20%):

Brook, 2003 ; Gilio,2009

Enterovírus - Echovirus, Coxsackie

HerpesVírus ( 1,2, 3, 4 (EBV), 5 (CMV), 6)

Diminuição de doenças bacteriana nas FSSL

Provas de fase aguda

> 36 meses expectante

• Padrões de febre prolongada

Bactérias Disfunção SNC

*Artrite idiopática juvenil

Infecções Doenças auto

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

• WSS, masculino, 14 anos

• Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que

Todos os sintomas com resolução espontânea

Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ

LABORATÓRIO (ALTERAÇÕES) SOROLOGIAS Negativas

Caso acompanhado no ambulatório de reumatologia pediátrica do IPPMG da UFRJ

INFECÇÕES Doenças auto

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

• Grupo de doenças hereditárias da imunidade inata

• Episódios de inflamação recorrentes não provocados

• Acometimento de múltiplos órgãos e sistemas

• Amiloidose AA: complicação tardia temida

Cantarini et al. Frontiers in immunology 2013;(4)96

• Flares inflamatórios multissistêmicos

• Período intercrítico assintomático + normalização de

• Ausência de patógenos, de clones de linfócitos

Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

• Resposta clínica a determinadas drogas

Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

Resposta imune inata Resposta imune adaptativa

Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777-1789.

DOENÇAS AUTO-INFLAMATÓRIAS DOENÇAS AUTO-IMUNES

Hiperativação da imunidade Falha na distinção do

Auto-anticorpos Ausente Presente

Síndromes febris periódicas

• Herança poligênica multifatorial: Síndrome de febre

• Herança monogênica familiar:

 Febre familiar do Mediterrâneo (FMF)

 Síndrome periódica associada ao receptor do fator de

 Deficiência de mevalonato quinase (MKD)

 Síndrome periódica associada à criopirina (CAPS)

• Doença auto-inflamatória mais comum da infância

• Diagnóstico clínico de exclusão

• Início antes dos 5 anos

• Resolução espontânea até 10-12 anos

Hernández-Bou S et al. Allergologia e Immunopathologia 2003; 13(4):238

Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.

• Crise: corticóide (resposta drástica)

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.  

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.  

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.  

Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.  