Patologia II (Marcos)

Aula 4: Câncer de Mama

(29/08/2019)

Câncer de mama = Tumores malignos do epitélio glandular mamário

Carcinoma ou câncer = Neoplasia maligna epitelial

Carcinoma não invasivo (in situ) -> Não invadiram ainda o parênquima mamário, são restritos
a estrutura glandular, ou ductal, ou lobular. Se não invadiu o parênquima, não tem contato com
o vaso sanguíneo e linfático, ou seja, não tem poder de metastatizar.

→ Carcinoma intraductal
▪ Mamografia atual e 20 a 30% dos CA diagnosticados em mamografia – quando faz-se
mamografia está querendo rastrear lesões iniciais do câncer
▪ População de células malignas incapazes de atravessar a membrana basal, sem metástase,
podem espalhar por todo o sistema ductal. Não invade o parênquima
▪ Movimento das células podem crescer ao longo do ducto principal (sem invadir a mama) em
direção à pele do mamilo (epitélio da pele) -> doença de Paget do mamilo.
▪ Subtipos histológicos: comedocarcinoma (carcinoma com grau maior de malignidade), sólido,
cribiforme (aspecto de peneira), papilar e micro papilar.

Consegue-se ver o estroma ao redor,

tecido contínuo da mama, um ducto,
que pode ser o mesmo ducto em
cortes diferentes. As duas estruturas
ductais aparentes, estão repletas de
células, o ducto está completamente
fechado. Quando mais da metade do
ducto está preenchido por células é
classificado como carcinoma
intraductal sólido. A parte mais
enegrecida dentro do ducto são as
calcificações (o que se procura na
mamografia).

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 Subtipo histológico Cribiforme.
consegue-se perceber que ainda
tem luz dentro do ducto, tem
camadas de células epiteliais, que
fazem projeção para dentro do
ducto, as células estão restritas ao
interior do ducto, portanto, não há
invasão. As células fazem
fenestrações. Algumas vezes
observa-se calcificação (marcador
importante para esse tipo de tumor).

Subtipo comedocarcinoma.
Observa-se estrutura de 2 ductos
(pode ser o mesmo ducto),
apresenta células mais
hipercromáticas e no centro há
presença de necrose (resto
celular). As necroses e
calcificações são no centro, como
o epitélio é avascular, não tem uma
nutrição, ela vem lá da membrana
basal, do tecido conjuntivo que
está ao redor do epitélio. Então
esse epitélio não foi constituído
para ter várias camadas. Quando
mais rápido essas camadas crescerem, menor é a nutrição delas no centro, por causa da
distância que estão da membrana basal. Como essas células do centro não conseguem ter o
suporte nutricional adequado, elas acabam morrendo facilmente (comedonecrose).
Para a calcificação o pensamento é o mesmo, como as células do centro acabam necrosando,
a necrose leva a fibrose, que leva a calcificação, que formam as microcalcificações aparentes.
Por que a calcificação é marcador de agressividade? Porque quanto mais rápido o tumor crescer,
mais difícil da nutrição chegar nele, não dá tempo de a nutrição chegar as células centrais.
Diferente de tumor que cresce lentamente, a nutrição gradualmente c hega em todas as células.
Se é um tumor com muitas calcificações, pode-se dizer que é um tumor que cresceu muito
rapidamente e desordenadamente.

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 Subtipo Comedocarcinoma.
Percebe-se a quantidade de
calcificação no centro do ducto,
tumor com crescimento muito
rápido
Calcificações agrupadas são
sinais de malignidade
Epitélio é avascular, epitélio não
tem várias camadas de células,
quanto mais ele crescer, menor a
nutrição, então as células que
estão no centro, elas acabam
necrosando, fibrosando e
calcificando. Quanto mais rápido
o tumor crescer, maior a
necrose nos espaços centrais

→ Carcinoma lobular in situ – mais na base da mama, nos lóbulos mamários

▪ Proliferação em 1 ou mais ductos terminais e/ou ductulos, células pouco aderentes, pouco
aumentadas de tamanho, mitoses raras.
▪ Geralmente tem comportamento melhor que o intraductal in situ.
▪ Ao encontrar um carcinoma lobular em situ é marcador para multifocalidade (investiga-se
outros locais na mama) e bilateralidade
▪ Marcador para carcinoma invasivo.

Observa-se bastante tecido

adiposo presente na base da mama
e as estruturas lobulares que são
menores. Todo o lóbulo está
preenchido por células, não há
invasão do estroma, nem do tecido
adiposo (carcinoma lobular em
situ).

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 Estrutura ductal, dentro do ducto
há proliferação de células, que
fazem ponte e deixam vários
orifícios. (carcinoma in situ
cribiforme). Ao redor do estroma,
há células espalhadas e soltas
ou as vezes formando estruturas
glandulares ductais que não são
habituais na mama. Carcinoma
invasivo. Células já migraram
para o tecido fibroso ao redor,
algumas já começam a se
organizar em ductos
neoformados. Carcinoma
invasivo com componente
intraductal.

Epiderme, observa-se camada de

células espinhosas, queratina, na
camada basal além das células
basais, há presença de de células
maiores. Carcinoma ductal, que
através do ducto chegou ao
epitélio da pele. Doença de Paget.
Essas células maiores interferem
no epitélio, esse epitélio tem uma
certa drenagem que é feita pelo
tecido conjuntivo de baixo da
camada basal, essas células
impedem essa drenagem normal
e a nutrição também. Essa
epiderme com doença de Paget
tem tendência a ser mais
enrugada (casca de laranja)

Carcinoma invasivo (infiltrante)

→ Carcinoma Ductal invasivo sem outra especificação (SOE)
▪ 65 a 80% dos Ca
▪ Possui característica de fazer estroma tissular fibroso e denso (cirroso), faz uma fibrose
intensa ao redor dos ductos neoformados.

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▪ Possui várias tamanho de 1-2cm até 4-5 cm de diâmetro. Quando esse carcinoma está em
tamanhos maiores, fequentemente perde-se a mama, pois pode retrair mamilo e enrugar a
pele.
▪ Micro: células de revestimento ductal maligno, em cordões, ninhos, sólidos, glândulas,
mistos.
▪ Quanto maior a atipia dessas células, quanto mais células tiver com núcleo alterado, quanto
menos imitar o tecido normal e quanto mais mitoses ela tiver, pior é o prognostico. Mais
pouco diferenciado é o tumor.
▪ Quanto mais o tumor imitar o tecido normal, mais bem diferenciado ele é.
▪ Células pequenas com núcleos

Peça cirúrgica, importante fazer

lâminas das partes periféricas
para verificar se estão
comprometidas ou não. O
primeiro exame que se faz é o
macroscópico. Presença de
tumor que aparentemente não
atinge nenhuma margem, mas é
importante comprovar na
microscopia.

Esse tumor é maior, tem

aspecto cirroso (aspecto
arenoso), está mais perto da
margem, macroscopicamente
fica difícil de saber se a margem
está comprometida ou não,
então é necessário fazer várias
lâminas da margem para
verificar.

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 Carcinoma invasivo, há
concentração muito grande de
células epiteliais jogas no estroma
e crescendo desordenadamente,
algumas vezes fazendo
calcificação (marcador de
agressividade) e invadindo. Se
essas células fossem restritas
apenas ao ducto não neoformado,
seria um carcinoma in situ, mas ao
olhar ao redor do ducto, vê-se
várias células que extrapolaram o
ducto e começam a fazer estrutura
iguais ao ducto, fica claro que é um
carcinoma invasivo. Na estrutura ductal, há presença de c élulas mioepiteliais (função de
contratilidade) ao redor. Então ao fazer a imuno-histoquímica, e tiver presença de mioepitélio ao
redor do ducto, sabe-se que era um ducto que se transformou em carcinoma in situ e se essas
células ao redor não apresentarem o mioepitélio ao redor, sabe-se que é um ducto neoformado
por completo, é um ducto que já nasceu de um carcinoma, quanto mais ele tentar fazer luz, mais
bem diferenciado ele é.

Observa-se ducto, talvez exista

um mioepitélio ao redor
decorrente da presença de células
mais achatadas. O ducto deve ser
a parte in situ dessa lesão. Mas ao
redor há presença de grupinhos
menor de células que já infiltraram
o estroma, portanto, carcinoma
invasivo.

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 Aspecto cirroso, presença de várias
traves fibróticas em meios as células
que tentam fazer ductos normais, as
células do carcinoma ductal invasivo
sempre tentam fazer a estrutura de
um ducto normal.

Aspecto cirroso, aspecto estrelado na mamografia. Presença de ductos neoformados, portanto,

carcinoma ductal invasivo.

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→ Carcinoma medular
▪ 1 a 5% dos Ca
▪ 2, 3 até 5 cm, sem desmoplasia (fibrose) evidente como o carcinoma ductal, aspecto mais
amolecido, muitos focos de necrose e hemorragia.
▪ Acomete pacientes mais idosas.
▪ Micro: massa sólida com células grandes, núcleos vesiculares, pleomorficos, nucléolos
proeminentes e mitoses, infiltrado linfocítico (inflamatório) moderado á acentuado.
▪ Sobrevida melhor com comportamento menos agressivo
▪ Tumor hereditário

Observa-se grandes massa sólidas,

nem todas fazem aspecto de luz,
células mais eosinofílicas, o que
chama a atenção é o infiltrado
inflamatório ao redor desse tumor.
Carcinoma medular.
Olha-se a lâmina, não faz ducto, tem
infiltrado inflamatório, classifica-se
como carcinoma medular.

Massas sólidas, células eosinofílicas e

principalmente infiltrado inflamatório
ao redor desse tumor.

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→ Carcinoma mucinoso (colóide)
▪ Mais comum em mulheres idosas
▪ Apresenta crescimento mais lento
▪ Aspecto macio e gelatinoso azulado, forma pura ou mista
▪ Presença de células neoplásicas mergulhadas em tecido mucinoso
▪ Sobrevida maior e metástase pouco frequentes se for do tipo puro.

Presença de ductos, infiltrado

inflamatório e células neoplásicas
soltas em meio ao muco
(característica do carcinoma
mucinoso).

→ Doença de Paget
▪ Tipo de carcinoma ductal invasivo ou não nos ductos excretores com presença de células
neoplásicas que crescem e se estendem pelo epitélio até a pele do mamilo e aréola.
▪ Pele fica fissurada, ulcerada, hiperemiada e com porejamento pois muda a drenagem dela
▪ Micro: comprometimento da epiderme por células malignas, são células grandes com
citoplasma abundante e claro (células de Paget).
▪ Prognóstico depende se é um carcinoma invasivo ou não. A doença de Paget é apenas um
acessório para esse tipo de tumor.

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 Provavelmente era um carcinoma
invasivo, lâmina das camadas da pele.
Observa-se uma camada de queratina
espessa com muitas camadas
(diferente da pele da mama que é fina)
que é resultado da infiltração das
células neoplásicas na base desse
epitélio, que muda toda a drenagem.
Presença de células neoplásicas na
camada basal.

→ Carcinoma lobular invasivo

▪ Carcinoma lobular cresce nos lóbulos, nos ductos terminais, estão mais na base das mamas
▪ Corresponde a 5 ou 10% dos Ca de mama
▪ Acompanha bilateralidade em 20% dos casos e multicentricidade (vários focos em uma
mesma mama).
▪ Micro: Fileiras de células tumorais infiltrantes que lembram fila indiana, pouco pleomorfismo
citológico, ninhos de massa sólida e irregulares.

Observa-se várias células epiteliais

(com bastante citoplasma) jogadas
no estroma formando fileiras, em
blocos, como se fosse blocos de
moedas. As células ficam sempre
em fileiras, não formam ductos.

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Aparência de pilhas de moedas.

Peça de mama com aspecto de

porejamento

Aumento pequeno, o que chama

atenção são os ninhos de células.
Observação também presença de
vasos venosos.

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 Vaso linfático com presença de
células epiteliais agrupadas
(invasão linfática neoplásica).

Predomínio de invasão linfática

Critérios microscópicos para avaliação do grau em carcinomas mamários invasivos

→ A -grau histológico (quanto o tumor se aproxima do tecido normal)
GH 1: Maior parte do tumor (+75%) é composta por túbulos com luz central visível.
GH 2: 10 a 75% do tumor são formados por túbulos
GH 3: Todo o tumor (ou menos de 10%) não mostra formação de túbulos

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→ B - Grau nuclear
GN 1: Núcleos de forma e tamanho uniformes, cromatina nuclear finamente granular e
igualmente disperso por todo núcleo.
GN 2: Nucléos de forma e tamanho moderadamente irregulares, cromatina grosseiramente
agrupada ou com aspecto nuclear vacuolado.
GN 3: Pleomorfismo nuclear intenso e nucléolo proeminente.

→ C - Grau mitótico
GM 1: Menos de 10 mitoses / 10 CGA
GM 2: 11 a 20 mitoses / 10 CGA
GM 3: Mais de 21 mitoses / 10 CGA

CGA: Campo de grande aumento

→ D - Grau final de Bloon & Richardson

Soma dos valores GH + GN + GM = 3 a 9 pontos

Grau 1: 3 a 5 pontos -> Carcinoma bem diferenciado

Grau 2: 6 e 7 pontos -> Carcinoma moderadamente diferenciado
Grau 3: 8 e 9 pontos -> Carcinoma pouco diferenciado

Carcinoma ductal, grande parte das

células está tentando fazer ducto,
portanto grau histológico 1, grau
nuclear e grau mitótico não dá para
contar nesse aumento.

Fatores prognostico e preditivo do carcinoma de mama

→ Tamanho do tumor
→ Comprometimento de linfonodos
→ Grau e tipo histológico

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→ Índice proliferativo e receptores hormonais
→ Ploidia de DNA
→ Oncogenes
→ Anormalidades cromossômicas
→ Carboidratos de superfície celular
→ Angiogênese
→ Fator prognostico: estima o risco potencial e/ou sobrevida
→ Fator preditivo: Estima a eficácia do tratamento

Tratamentos
→ Terapêutica cirúrgica apropriada
→ Radioterapia adjuvante
→ Quimioterapia neoadjuvante
→ Terapia hormonal

Reação histoquímica por receptor de

estrógeno, tudo que se cora em laranja
são células que tem receptor de
estrógeno positivo.

→ Receptores hormonais no câncer de mama:

1) Tem valor preditivo em relação a terapêutica (70-80%), ou seja, se tiver receptor positivo
vai responder bem a hormonioterapia (fator preditivo positivo a hormonioterapia).
2) Estão relacionados a boa diferenciação do tumor.
3) Determinação por imuno-histoquímica tem o mesmo valor que a determinação
bioquímica.
4) Positividade aumenta com a idade
5) Mulheres na pós-menopausa com receptores positivos: Timoxifen prolonga a sobrevida
e aumenta intervalos de doença em pacientes com metástases axilares.
6) Mulheres na pré-menopausa com receptores positivos: Timoxifen não influencia na
sobrevida, mas aumenta o intervalo de doença em pacientes com metástases axilares.
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▪ Receptores de estrógeno e progesterona
• Uso clínico: Prognóstico/ preditivo
• Método de detecção: Imuno-histoquímica / Bioquímica
• Anticorpo: 1D5 e GF11 (RE), 1A6 (RP).
• Quantificação: Extensão e intensidade de coloração
• Utilização: rotina
• Outros: Material de citologia aspirativa

▪ RE/RP – Avaliação no CA de mama

• Graduação: Heterogeneidade da expressão RE/RP no tumor Relevância clínica:
• Melhor resposta ao Tamoxifen em pacientes com mais de 50% RE positivo em células
tumorais.

▪ Receptores de progesterona no CA de mama

• Não estão relacionados com idade ou menopausa
• Não representam fator prognóstico independentes
• Pacientes com RE e RP positivos mostram excelente resposta terapêutica hormonal nas
recidivas.
• Pacientes RP positivos exibem intervalos maiores livres de doença.

OBS: Se uma célula tem receptor de estrógeno positivo, ela está tentando imitar a normal e se
também tiver receptor de progesterona positivo, é melhor ainda. Mostra uma excelente resposta
terapêutica anti-hormonal.

Tudo que está tingido de laranja é

receptor de progesterona positivo

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Índice proliferativo
→ Grau proliferativo celular é estabelecido como fator prognóstico nos CA de mama.
Quanto mais mitose, mais desordenado o crescimento celular.
→ Status hormonal e índice proliferativo são importantes para seleção de pacientes para
terapia neoadjuvante.
→ Ciclo celular
▪ A célula passa pelo G0, G1, G2 e finalmente a mitose. Quando faz-se a contagem de mitose,
eu identifico as células que estão na fase da mitose, as c élulas estão proliferando-se e só
consegue-se identificar as células na fase M.
▪ No estudo imuno-histoquímico, as células coradas estão em fases muito anteriores a M.
▪
Proteínas que estão envolvidas no
ciclo celular, acaba-se avaliando o
K67, que estaria presente desde a
fase G1, expressa na célula.

▪ A quimioterapia ataca bem as células que se proliferam rapidamente. Então quando tem-se
índice proliferativo alto, a quimioterapia é importante pois combate melhor essas células.

Células coradas em marrom estão

próximas a fase da mitose, o que está
corado é a proteína K67. É um jeito
mais fidedigno de saber quais células
estão se proliferando rapidamente

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Marcadores de sensibilidade ou resistência à terapia
→ SIALYL-TN
Tem-se várias cadeias de
carboidratos nas células normais. Já
as células cancerosas perdem
essas cadeias de carboidratos, à
medida que ela perde, ela começa a
apresentar proteínas que estavam
na célula e não apareciam por causa
da cadeia de carboidratos, esse é o
caso do SIALYL-TN.

▪ SIALYL-TN não é usado em rotina, usado apenas em investigação.

▪ Essa marcação do SIALYL-TN é importante, pois quanto tem-se marcação positiva, mesmo
que ainda não tenha metástase tecidual, esse marcador tem uma relação com metástase,
quer dizer que vai aparecer metástase após algum tempo.

→ C-erb B2
▪ Usado em CA mama e CA gástrico.
▪ Protooncogene localizado no cromossomo 17 que codifica uma proteína receptora
transmembranar de 185 Kda semelhante ao fator de crescimento epidérmico.
▪ Expresso em cerca de 10 a 20% dos carcinomas mamários, tem correlação com sobrevida,
especialmente em pacientes com metástase axilares e disseminação precoce.
▪ Hoje em dia já é adotado pelo SUS como rotina.
▪ Alvo terapêutico com células que tem C-erb B2 presentes.
▪ Tentativa de fazer vacina com o C-erb B2

▪ C-erb B2 e Terapia gênica

• Sobre expressão do C-erb B2 tem sido observada em células neoplásicas.
• A região promotora do gene C-erb B2 humano possuí um sítio de ligação para fatores de
transcrição (OB2-1).
• Citosino- deaminase é uma enzima ( E. coli) que converte um pró-droga não tóxica (5-
fluorocitosina) em um metabólico tóxico (5-fluorucil).
• Através de um retrovírus é possível inserir o gene da Citosino-deaminase na região
promotora do C-erb B2 em células tumorais humanas.
• As células que sobre-expressam C-erb B2 passam também a sobre-expressar Citosino-
deaminase.

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 • Essas células são capazes de transformar as 5-fluorocitosinas em 5-fluorucil com
consequente toxicidade e morte celular.

→ P53
▪ QT + RT -> efeitos citotóxicos -> apoptose
▪ Vamos supor que uma célula entrou em mitose, ela vai passar para G1, ela tem um dano
nesse DNA antes de entrar na mitose, em G1, se esse dano for reparável, na mitose repara
o dano e a célula continua com seu ciclo normal. Se for um dano irreparável, a célula vai se
quebrar e vai induzir a apoptose dessa célula.
▪ Dano no DNA por droga (QT e RT), se for um dano irreparável, o p53 vai lá e promove a
apoptose, se for um dano reparável, o p53 conserta essa célula e a célula repara o dano.
▪ Se houver uma mutação no p53, ele não vai promover apoptose e nem o conserto do dano,
por tanto QT e RT não irá funcionar.
▪ Por isso é importante saber se nas células dos carcinomas tem mutação de p53.
▪ Essa pesquisa também é usada em rotina.
▪ Existe vários trabalhos mostrando que tumores e células que tem p53 mutado respondem
mal ao tratamento.
Imuno-histoquímica com p53
corado em células neoplásicas, as
células se coram pois o p53 faz
parte das células, ele está lá para
fazer o reparo do DNA, ele não se
concentra na células, só se
concentra quando ele não está
sendo utilizado, ele só não é
utilizado quando está mutado.
Então quando faz-se a imuno-
histoquímica e aparece essa
grande quantidade de células
coradas, conclui-se que ele não
está sendo utilizado, portanto,
está mutado, então o tumor não
responderá bem a essa droga.

▪ Mutações específicas de p53 estão associadas a maior resistência á Dexorubinicina em

pacientes com câncer de mama.

Índice angiogênico
→ Fator prognóstico que pode vir a ser preditivo
→ Não é utilizado em investigação, apenas em pesquisa.

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→ É dosado por imuno-histoquímica
Aqui vemos uma pele, o FA cora
apenas células endoteliais, células
endoteliais são células que são
vasos ou serão vasos ou tentam
ser vasos. Células coras em
marrom são células endoteliais,
algumas estão formando vasos,
outras estão dispostas em fileiras.
Pode-se dizer que essa peça tem
fator angiogênico alto.

→ Terapia anti-angiogênica
▪ Os inibidores da angiogênese podem potencializar a terapia convencional: Combinação de
QT + anti-angiogênese.
▪ Remição do tumor com a manutenção das metástases e estudo de latência (“infecção sem
doença” – câncer doença crônica).
▪ Não causa resistência (teste de aminas: tempo equivalente a 14 anos).

“Não existe até o momento um marcador isolado que possa prever com exatidão a
resposta terapêutica de um tumor em uma doente em particular. Entretanto, o uso
combinado de alguns marcadores pode orientar a escolha da melhor estratégia
terapêutica em um caso particular”.

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