MÓDULO 21 – TUTORIAL 3 Isabela Concer – Med 121

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)

Doença inflamatória crônica, autoimune e multissistêmica, que ocorre devido a danos teciduais causados ppmente por alteração da
resposta imune e Ac contra proteínas do próprio corpo
Ocorre através da resposta imune, havendo formação de focos inflamatórios por todo o corpo.
Possui apresentação clínica heterogênea, e costuma evoluir com períodos de remissão e exacerbação → remissão completa é rara.
Gravidade variável → Pode ser leve e intermitente ou ter quadros graves e fulminantes

DIAGNÓSTICO DE LES → Surgiu novos critérios p/ classificação em

que inclui as manifestações clínicas que não tinha nos do ACR e
precisa ter pelo menos 4 critérios → sendo, no mínimo, 1 clínico (de
11) e 1 imunológico (de 6) ou ter nefrite confirmada com biópsia +
FAN ou anti-DNA nativo (+)
A especificidade é parecida, mas a sensibilidade é um pouco maior
que a do ACR

O critério renal, é definido por pelo menos 1 dos seguintes:

* Proteinúria persistente >500mg/24h ou ≥ 3+ no sedimento urinário
* Sedimento contendo cilindros celulares (hemáticos, leucocitários,
epiteliais ou granulosos).

NEFROPATIA LÚPICA (NL)

É uma complicação comum (70%) e potencialmente grave da LES → É uma das ppais causas de morbi/mortalidade no LES
O envolvimento renal no LES ocorre ppmente nos glomérulos, que é onde se depositam os imunocomplexos (IC) produzidos durante a
atividade da doença.
Mas, outras estruturas tbm podem ser afetadas (túbulo-interstício, a. interlobar, arteríola eferente)
Pode ocorrer desde uma discreta alteração na sedimentoscopia até uma Sd. nefrótica franca, GNRP e rins terminais
De todas as manifestações sistêmicas do LES, o comprometimento renal é a que + interfere na morbi/mortalidade da doença.

EPIDEMIOLOGIA → Ele se manifesta em 50-70% dos pctes, mas praticamente 100% deles tem doença renal na ME.
As manifestações renais acontecem nos primeiros 2-5anos da doença.
Negros e hispânicos tem maior incidência de nefrite lúpica e doença + grave.
NL ocorre + em mulheres jovens (até pq o próprio LES é mais frequente em mulheres)
A doença renal é uma manifestação clínica frequente no LES e se desenvolve por ocasião do diagnóstico ou durante seguimento clínico
a médio prazo.

FISIOPATOLOGIA → Os glomérulos são os ppais alvos renais, mas tbm envolve o interstício e túbulos
Há formação de imunocomplexos circulantes (devido hiper-reatividade dos LB) que vão se depositar no glomérulo → Ativa o sistema
complemento (↓ complemento) com depósitos de C3, C4 e C1q → Indica envolvimento tanto da via alternativa quanto da clássica.
Com a ativação do complemento, há atração de céls inflamatórias → Inflamação, necrose e cicatrização
Além da deposição, há formação in situ de imunocomplexos.
Essas alterações se manifestam histologicamente como uma GN proliferativa (focal ou difusa) e, clinicamente, por um sedimento
urinário ativo, proteinúria e ↓ da função renal.
A histopatologia é mto diversificada e ainda tem a capacidade de mudança (em 15-40% dos casos), de evolução ou involução do padrão
histológico. Isso pode ocorrer de forma espontânea ou como resultado do tratamento realizado.
A presença de Ac anti-DNA dupla-hélice em pcte com LES está mto associada com desenvolvimento de lesão renal.

PATOLOGIA → As lesões histológicas renais no LES são heterogêneas e sujeitas a transformações no decorrer do seguimento a longo prazo.
A GN focal/segmentar e a GN proliferativa difusa são as formas + graves de envolvimento renal.
As lesões podem evoluir de um tipo p/ outro de forma espontânea ou pelo tto.
Na ME, tem depósitos eletrodensos mesangial em todos os padrões,
mas se esse depósito for mto grande, há ↑ da parede vascular e aparece Índices de Atividade Índices de Cronicidade
-hipercelularidade endocapilar -esclerose glomerular
na MO como “lesão em alça de arame” → mostra atividade e gravidade
-infiltrado de leucócitos -crescentes fibróticos
da doença. -depósitos hialinos subendoteliais -atrofia tubular
Necrose fibrinóide, lesões em “alça de arame”, crescentes epiteliais e IF -necrose fibrinóide e cariorréxis -fibrose intersticial
rica são achados típicos da nefrite lúpica. -crescentes celulares
-infiltrado intersticial
Índice de Atividade e Cronicidade → Devido a grande variabilidade
histológica encontrada na NL, mtos pesquisadores têm proposto um sistema semiquantitativo de graduação das lesões ativas,
potencialmente reversíveis, e das lesões cronificadas, que representam dano renal irreversível.
Um dos sistemas + utilizados é o que classifica as lesões ativas e cronificadas em, respectivamente, 6 e 4 parâmetros histológicos.
Cada parâmetro pode receber uma nota na escala de 1 a 3, exceto as crescentes epiteliais e a necrose fibrinóide, que, pela sua
importância prognóstica, recebem notas de 2 a 6.
Dessa forma, o IA (índice de atividade) pode ter valor de 0-24 e o IC (índice de cronicidade) de 0-12.
CLASSIFICAÇÃO → A OMS classificou a nefrite lúpica em 6 categorias, de acordo com as alterações encontradas na biopsia por microscopia
óptica, eletrônica e imunofluerencência.
Classe IV é a de pior prognóstico NOVA CLASSIFICAÇÃO DA NEFRITE LÚPICA PELA ISN E RPS
Classe DESCRIÇÃO
I Mesangial Mínima
Além das glomerulonefrites, pode ter nefrite
II Mesangial Proliferativa
tubulointersticial, doença vascular ou doença renal III Focal (<50% dos glomérulos)
associa ao LES induzido por drogas: A – Lesões ativas: Proliferação Focal
- Nefrite Tubulointersticial → Comum nos pctes com LES A/C – Lesões Ativas e Crônicas: Proliferativa e Esclerosante Focal
e quase sempre é vista junto com a glomerulonefrite. C - Lesões Inativas Crônicas com Cicatrizes: Esclerosante Focal
A gravidade dessa doença é importante sinal IV Difusa (>50% dos glomérulos)
A – Lesões ativas: Proliferação Difusa
prognóstico e está bem associada com HAS, ↑creatinina
A/C – Lesões Ativas e Crônicas: Proliferativa e Esclerosante Difusa
e piora clínica progressiva C - Lesões Inativas Crônicas com Cicatrizes: Esclerosante Difusa
V Membranosa
- Doença Vascular → Tbm é comum e interfere no VI Esclerosante Avançada
prognóstico
Há deposição de imunocomplexos nos vasos, microangiopatia trombótica → causa uma Sd. parecida com a púrpura
trombocitopênica idiopática (PTT) e vasculite.
Classe DESCRIÇÃO CARACTERÍSTICAS
I Glomérulos normais - Este estágio é pouco observado, pq o pcte que preenche os critérios p/ LES, geralmente, já tem algum grau
(MO, ME, IF) de lesão renal, no mínimo, classe II.
F - O exame de urina e Cr sérica estão normais, sem ou com mínima proteinúra.
O Mesangial (10-20%) - É a forma + leve e precoce de lesão renal, onde há alteração do mesângio dos glomérulos.
C II IIa – - Geralmente, há poucos achados clínicos → Proteinúria leve (<1g/24h) e hematúria discreta
A Imunodepósitos - Cr sérica e taxa de filtração glomerular normais.
I sem proliferação - Pode ter ↑Ac anti-DNA e ↓complemento sérico.
S - Raramente evoluem p/ Sd. nefrótica e insuf. renal.
IIb – Proliferação - Geralmente é benigno, a não ser que tenha a sobreposição de uma forma + grave.
mesangial - Nessa fase, não há tto espécífico indicado
- Há alterações proliferativas (hipercelularidade) focal (<50% dos glomérulos) e segmentar.
Proliferativa Focal e - Há mais depósitos subendoteliais. Tbm pode ter áreas de necrose
III Segmentar (10- - Geralmente tem HAS, proteinúria leve/moderada (>1g/24h) hematúria recorrente
20%) - 25% dos pctes tem Sd. nefrótica e /ou ↑ Cr sérica, em diversos graus de insuf. renal.
- A maioria evolui bem, sem sequelas. Mas parte pode evoluir p/ episódios repetidos de inflamação aguda ou
comprometimento progressivo (glomerulonefrite difusa, GEFS ou preogredir p/ classe IV).
- É a forma + grave e a lesão renal + comum pelo LES.
- Há alterações proliferativas globais em >50% dos glomérulos.
- Grande depósito subendotelial*, subepitelial, mesangial e áreas de necrose fibrinoide e formação de
IV Proliferativa Difusa crescentes
(40-60%) - Há ↑Ac anti-DNA e ↓complemento.
- Quase todos os pctes tem HAS, proteinúria nefrótica, hematúria macro, cilindrúria hemática e celular e
insuf. renal com retenção de escórias.
- Alguns pctes evoluem p/ Sd. da GNRP
D - Pode ser indistinguível da nefropatia membranosa idiopática, com espessamento da parede capilar
I glomerular e depósitos subepiteliais*, subendoteliais, mesangiais.
F - Geralmente, o pcte tem proteinúria nefrótica (>3,5g/24h), mas com hematúria micro, insuf. renal pouco
U V Membranosa expressiva e de evolução lenta.
S (10-20%) - Há edema, hipoproteinemia, hiperlipidemia (pior prognóstico), HAS,
A - Em 60% dos casos tem Sd. nefrótica franca → Se tiver ↑níveis lipídicos, há pior prognóstico
S - Manifestação trombótica é comum, ppmente trombose de veia renal.
- Pode ter consumo de complemento (≠ da idiopática)
- As alterações mais comuns são a esclerose glomerular.
VI - Esclerose global de + de 90% dos glomérulos.
Esclerosante - É um estágio final de lesão renal do LES, resultante de dano imunológico e não imunológico, devido ao ↓ nº
Avançada (5%) de néfrons funcionantes → É o estágio avançado das classes III, IV e V crônicas.
- Ocorre insuficiência renal progressiva, proteinúria, sedimento urinário sem mtas alterações.
- A imunossupressão não tem benefícios nessa fase.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS → São mto variáveis e dependem do tipo histológico da glomerulopatia

De modo geral, as alterações urinárias ou funcionais são concomitantes com outros sintomas
sistêmicos do LES e, raramente, sinais de nefrite se apresentam como manifestação inicial nesta
doença.
No seguimento a médio e longo prazos de pctes com nefropatia lúpica é frequente a
transformação de uma classe histológica para outra.
As alterações mesangiais podem evoluir para lesões mais graves (classe III, IV) e, quando isto
ocorre, muda tbm o perfil laboratorial, que passa a se apresentar com sorologia positiva, sedimento
urinário ativo, aumento da proteinúria e até certo grau de disfunção renal.
DIAGNÓSTICO
-Urina de 24h → Proteinúria >500mg/24h

-Exame do sedimento urinário → Proteinúria e

piora da função renal causam alteração do
sedimento urinário (hemácia, piócito, cilindro
granuloso e celular)
Estudo do sedimento urinário: - Avaliar se tem ou não hematúria
- Cilindros → Hialino, granuloso, gorduroso (nefrótica), celulares (hematócitos → indicam nefrite lúpica)
Não é comum ter sintomas renais até que se tenha uma Sd. nefrótica ou insuficiência renal
Então, tem que acompanhar o pcte com: Sedimento urinário, dosagem sérica de ureia e Cr, TFG estimado, relação proteína/creatinina
na urina e proteinúria de 24h.
Qnd há ↑Ac anti-DNA e ↓complemento (C3, C4) → está associado com nefrite lúpica ativa
No pcte com LES, o acometimento renal é suspeitado qnd tem → Proteinúria de 24h e cilindrúria no sedimento urinário

-Testes sorológicos →*LES: VHS, PCR, frações do complemento, auto-Ac, imunocomplexos, citocinas
*Nefrite lúpica: - ↓ Complemento sérico total (CH50)
- ↓ C3 e C4
- ↑ anti-DNA dupla-hélice (está fortemente associado ao desenvolvimento renal)
Hipocomplementemia persistente tem sido associada com progressão da doença renal no LES, mas esta correlação nem sempre está
presente.
A atividade da doença renal deve ser monitorizada pelo ↑ dos níveis do anti-DNAds e pela ↓ dos níveis séricos do CH50 e C3, C4.
Indicação de Biopsia Motivo da Indicação
-Biópsia renal → Ela é capaz de Anormalidades leves no exame de urina, não Diferenciar entre Mesangial (II) ou Focal (III) de
avaliar a classe, os índices de sugestiva de uma classe específica, mas refratária Proliferativa Difusa oligossintomática (IV)
atividade e cronicidade renal, além a ↓ doses de prednisona (0,5mg/kg/dia)
de dar informações sobre o Proteinúria nefrótica com escórias normais Diferenciar Proliferativa difusa (IV) de Membranosa
prognóstico. (V)
Aumento lentamente progressivo das escórias Diferenciar Proliferativa difusa (IV) ou Membranosa
Mas, a biopsia não está indicada
(V) de Esclerosante avançada (VI)
em todos os casos.

Deve ser feita nos pctes c/ acometimento renal p/ confirmar o diagnostico e ver a classe histológica da nefrite → Isso é importante pq
elas tem prognóstico e tto diferentes.
Só há indicação se o resultado influenciar no tto, pq é um exame invasivo, que pode causar complicações sérias (hemorragia e
necessidade de nefrectomia
A apresentação clínica não se correlaciona com a gravidade dos achados histológicos.
Indicações de biopsia no LES: - Proteinúria >500mg/dia - Sedimento urinário ativo com hematúria e cilindros celulares
- LES não definido - Pcte com Sd. nefrótica
- Reavaliação risco/benefício do tto - Sedimento urinário persistentemente ativo msm com o tto

TRATAMENTO → O tto vai depender da lesão histológica subjacente, do grau de comprometimento da filtração glomerular e,
possivelmente, das notas atribuídas aos índices de atividade e cronicidade avaliados pela biópsia renal.

1.Nefrite Mesangial (classe II)

Possui excelente prognóstico.
Não precisa de tto específico para o dano renal, sendo indicado apenas o controle das manifestações extra-renais.

2.Nefrite Proliferativa Focal (classe III)

O tto dependerá da gravidade do achado histológico
Se lesões proliferativas moderadas, sem áreas de necrose fibrinoide ou formações crescentes → Bom prognóstico e, geralmente,
respondem a um curto período de corticoterapia em baixa dose (30mg/dia de Prednisona).
Se lesões glomerulares extensas, necrose e formação de crescentes → Fazer terapia semelhante à da nefrite proliferativa difusa.

3.Nefrite Proliferativa Difusa (classe IV)

Como é a forma + grave, precisa de tto + agressivo p/ tentar evitar o desenvolvimento de doença renal terminal.
Fazer imunossupressão prolongada → Associação dos corticoides + Imunossupressores
A forma de adm dos corticoides depende de como se manifesta a nefrite classe IV
*Pcte evoluindo com um quadro de GN RP → Pulsoterapia com
metilpredsnisolona (1g-500mg IV/dia por 3 dias)
*Pcte com evolução mais arrastada → Prednisona 1mg/kg/dia, reduzindo-se aos poucos
após a estabilização do quadro renal, para 5-10mg/dia até completar 6 meses.
Os imunossupressores devem ser prontamente iniciados, pq seu efeito máximo só aparece
após o 1º mês, com início de ação em torno de 14 dias.
O tto com imunossupressores é dividido em:
* Indução de remissão → Ciclofosfamida 1g/m² pulsos mensais, por 6 meses
Mofetil micofenolato em estudos, parece ser superior.
* Manutenção → Azatioprina ou micofenolato por 18-24meses
4.Nefrite Membranosa (classe V)
O tto da classe V é controverso, evitar imunossupressão agressiva
Se assintomático, geralmente, não precisa de tto, pq a remissão espontânea ocorre em 50%
Doença moderada → Altas doses de prednisona (1mg/kg/dia)
Se não responder e piorar a função renal → Imunossupressores
IECA e diuréticos → P/ controle da proteinúria, HAS e edema associados.
Estatinas → P/ controle do LDL- colesterol.

PROGNÓSTICO → É mto variável e é determinado, ppmente pela classe histológica.

Os parâmetros clínicos, como: PROGNÓSTICO DAS LESÕES RENAIS DO LES
proteinúria, azotemia tbm são CLASSE DESCRIÇÃO
importantes I Nenhum
II Excelente curso e prognóstico
A resposta ao tratamento deve III Proliferação leve – Bom prognóstico (5% evolui p/ IRC em 5anos)
ser monitorada com parâmetros Proliferação grave – Prognóstico ruim (semelhante à classe IV). Alguns podem evoluir p/ a classe IV
clínicos e laboratoriais. IV Pior prognóstico de todas as classes
O tto agressivo com corticoide/imunossupressor nos últimos meses aumentou a sobrevida de
Os + usados são: EAS,
<60% em 5anos p/ 90% em 5anos.
proteinúria, Cl creatinina,
V A sobrevida desse grupo é de 90% em 5anos e 70% em 10 anos.
complemento sérico e título do Pior prognóstico em pcte com Sd. nefrótica franca, ↑ creatinina, HAS, negro e/ou mudança do
anti-DNA dupla hélice. padrão histológico
Apesar da terapia VI
imunossupressora, cerca de 20%
dos pctes com nefrite lúpica grave evoluem para rins em fase terminal, necessitando de diálise ou transplante renal.
Os resultados do transplante são bons, sendo incomum a recorrência da nefrite.

DIABETES MELLITUS
Critérios diagnósticos p/ DM →→
TTGO deve ser feita em todos os pctes cm glicemia de jejum entre 100-125

NEFROPATIA DIABÉTICA (ND)

Nefropatia decorrente da complicação crônica do DM tipo 1 ou tipo 2

EPIDEMIOLOGIA → É a causa + comum de IRC nos EUA e na Europa.

A ND é responsável por 45% dos pctes que precisam de diálise ou transplante renal
Os ppais fatores que contribuíram para esta observação foram: FATORES DE RISCO (instalação e progressão)
- O ↑ da prevalência do DM HF de ND
- O prolongamento da sobrevida dos pctes com DM HAS
Chance de ocorrer ND: - 30-40% no DM1 Níveis de HbA1c
- 10-20% no DM2 → Mas, como do DM 2 é + Duração do DM (até 30 anos de doença) → Se o pcte tem
prevalente, em nº absoluto, há mais ND por DM2 DM há >30 anos e não tem microalbuminúria, o risco é quase
A doença está associada a uma > mortalidade dos pacientes com DM tipo zero
1 (100x) e tipo 2 (5x) Retinopatia
Hipercolesterolemia
Nos EUA, cerca de 40% dos pctes que realizam terapia de substituição
Raça (negros, hispânicos e índios Pima)
renal são diabéticos, enquanto no BR este grupo de doentes atinge 26% dos Tabagismo
pacientes em diálise Hiperfiltração e alteração da homeostase pressórica?
A DN é a principal causa de insuficiência renal terminal (IRT) Alimentação?

PATOLOGIA → O ppal tipo de lesão renal no DM é a glomeruloesclerose diabética → É um tipo especial de esclerose glomerular, com áreas
de expansão acelular da matriz mesangial, formando material amorfo PAS +, embrenhando-se entre as alças capilares.
Os glomérulos são os principais alvos renais do DM
Com a progressão da doença glomerular, outros locais renais podem ser atingidos, como: Sistema tubular, interstício e papila renal.

1. Lesão Glomerular (Glomeruloesclerose Nodular / Difusa)

Inicia cerca de 2 anos após o diagnóstico do DM.
As alterações mais precoces da ND são:
- Espessamento da membrana basal glomerular (MBG)
- Hipertrofia glomerular → Está relacionada com hiperfiltração. Ela é acompanhada de hipertrofia tubular, levando a rins de tamanho
aumentado (nefromegalia).
- Expansão mesangial acelular (correspondente a um material amorfo eosinofílico PAS positivo) → É um marcador de ND e, em alguns
de pctes, progride causando colapso e distorção dos capilares glomerulares (glomeruloesclerose).

A hipertrofia glomerular e o espessamento da MBG são observados em quase todos os diabéticos, então, não é necessariamente
ameaça de evolução para a glomeruloesclerose.
Os glomérulos estão aumentados em volume, por alongamento das alças capilares.
O dano na barreira de filtração com ↓ e distorção dos podócitos, permite o extravasamento de proteínas, causando proteinúria.
 A área de filtração declina proporcionalmente
A organização intraglomerular dos depósitos mesangiais PAS positivos causa 2 apresentações histológicas da ND:
- Glomeruloesclerose Difusa (75%): Se a distribuição for homogênea
- Glomeruloesclerose Nodular (25%): Se ocorrer sob a forma de nódulos intercapilares (nódulos de Kimmelstiel-Wilson - KW) que
são específicos da ND desde que excluídos amiloidose, GNMP e GN associada à doença de cadeia leve.
Com o tempo, a perda progressiva de glomérulos por esclerose global, associada à isquemia e fibrose tubulointersticial, leva aos poucos
ao estado de rins terminais.

2. Lesão Tubulointersticial e Vascular

A glomeruloesclerose diabética tbm causa isquemia tubulointersticial, levando à fibrose intersticial e atrofia tubular.
A isquemia do interstício renal (mesmo em fases + precoces de ND) favorece a necrose da papila renal
Lesão de Armanni-Ebstein → É uma lesão quase patognomônica da ND, caracterizada pelo acúmulo de glicogênio e vacuolização das
céls da alça de Henle e do túbulo coletor.
Arterioloesclerose hialina → Está comumente associada à glomeruloesclerose diabética nos DM 2.
É o espessamento da parede arteriolar por um material hialino, devido o acúmulo de proteínas extravasadas do plasma.
Ela contribui para a isquemia glomerular.
Ao contrário da arterioloesclerose renal hipertensiva (exclusiva de artérias interlobulares e arteríolas aferentes), na ND a lesão afeta
tbm as arteríolas eferentes.

FISIOPATOLOGIA → Há 3 fatores envolvidos no desenvolvimento da ND:

- FATORES METABÓLICOS
1.Glicosilação de Proteínas → A hiperglicemia crônica causa glicosilação não enzimática de proteínas plasmáticas e teciduais.
Isso forma produtos glicosilados que sofrem um rearranjo molecular e formam produtos glicosilados avançados (AGE).
AGE são reativos com outras proteínas e podem causar dano tecidual, mudar a estrutura ou função de outras proteínas e ativar céls
endoteliais, fibroblastos, céls mesangiais e macrófagos.
Essas alterações justificam a expansão mesangial e o espessamento da MBG.

2.Dislipidemia → Hipercolesterolemia é um fator de risco, mas não se sabe o mecanismo.

3.Sorbitol → A glicose que penetra nas células é parcialmente convertida em sorbitol pela aldose redutase.
A hiperatividade desta via enzimática é importante na patogênese da catarata, retinopatia e Neuropatia, na ND ainda está em estudos.

4.Citoquinas e hormônios → Há ↑ produção de TGF-beta na ND e isso ajuda na proliferação mesangial e síntese de colágeno nos
glomérulos.
Fatores hormonais, como angiotensina II, GH (hormônio do crescimento) e IGF-l (fator de crescimento insuIina-símile), tbm possuem
um papel importante

5.Pró-renina → Possui papel na patogênese da ND em crianças e adolescentes c/ DM 1.

Portadores de ND tem ↑ de pró-renina.
A pró-renina é a precursora da renina e está inadequadamente secretada pelas céls do aparelho justaglomerular neses casos.

- FATORES HEMODINÂMICOS
O ppal determinante da ND é o hiperfluxo renal que leva a uma hiperfiltração glomerular.
Essa hiperfiltração glomerular (TFG >125 ml/min) ocorre logo após o diagnóstico em 50% DM 1 e 40% DM 2
Quanto maior a TFG (pplmente >150 mI/min), maior a chance de se desenvolver ND
O ↑fluxo pela arteríola aferente causa hipertensão intraglomerular, que se reflete sobre as alças capilares, o que pode desesncadear a
esclerose do glomérulo.
A hiperfiltração glomerular nos diabéticos é totalmente dependente da hiperglicemia. Ela é logo com o adequado controle glicêmico.
Uma hipótese para explicar este fenômeno é o aumento da filtração de glicose:

↑↑ filtração
filtração de
de Dilatação
Dilatação da
da ↑ TFG
↑ Reabsorção ↑ Reabsorção Liberação de
glicose
glicose ee ↑↑ Volemia
Volemia arteríola
arteríola
de Glicose de Na e H2O PNA ↑↑ Natriurese
Natriurese
sódio no TCP aferente

A longo prazo esse mecanismo compensatório causa sobrecarga glomerular e glomeruloesclerose

Qnd a glomeruloesclerose se estabelece, a progressão da doença provavelmente ocorre devido à hiperfiltração compensatória,
condição adaptativa dos néfrons remanescentes p/ tentar manter a TFG.

- FATORES GENÉTICOS
Nem todos os pacientes com DM desenvolvem ND
O risco de ND aumenta de 30% p/ 70% em DM 1que possuem um irmão que teve ND
Negros possuem maior risco do que brancos.
Evidências recentes sugerem que pode haver polimorfismos no gene que codifica a ECA.
Pctes com ND apresentam maior prevalência de história familiar de HAS, cardiopatia isquêmica e da própria ND

História Natural da ND → Início do DM até microalbuminúria: 10 anos

Microalbuminúria até proteinúria declarada: 5-7anos
Proteinúria declarada até rins terminais: 5-10anos
EVOLUÇÃO CLÍNICA
FASE 1- HIPERFILTRAÇÃO (Pré-Nefropatia) → Logo após o início do DM, >50% dos pctes já apresentar estado de hiperfiltração glomerular,
com ↑ do FSR (fluxo sang. renal) e da TFG
Os rins estão aumentados (nefromegalia) e os glomérulos e túbulos ficam hipertrofiados.
A TFG aumenta 20-40%, variando entre 120-170 mL/min (maior no DM1 do que no DM2)
Já se nota um espessamento da MBG.
Estas alterações hemodinâmicas e estruturais ocorrem, pelo menos em parte, devido a hiperglicemia crônica. Isso pq o controle
glicêmico adequado pode preveni-las e revertê-las.
Só 20-40% evoluem para a fase II nos próximos 10 anos.

FASE 2- MICROALBUMINÚRIA FIXA (ND Incipiente) → Ainda é reversível

A microalbuminúria fixa marca o início da ND propriamente dita, numa fase precoce ou incipiente.
*Microalbuminúria → Excreção de albumina entre 30-300mg/dia ou entre 30-300mg/g de creatinina em amostra urinária matinal.
*Microalbumninúria Fixa → O resultado de albuminúria deve se repetir em pelo menos 2 de 3 amostras de urina, colhidas num
período de 3-6 meses.
*Microalbuminúria Transitória → Pode ocorrer em pessoas normais ou diabéticos na fase I.
É desencadeado pela posição ortostática prolongada, exercício físico, infecção urinária ou doença febril aguda.
Se o pcte com DM tem microalbuminúria, ele já apresenta lesão glomerular visível à MO (expansão da matriz mesangial)

DM 1 → 80% dos pctes c/ microalbuminúria nos primeiros 10 anos de DM, irão evoluir para formas mais avançadas de nefropatia.
DM 2 → O risco de progressão é menor (30-40%), pq a microalbuminúria pode estar ocorrendo por outra nefropatia (ex: nefroesclerose
associada a HAS).
A microalbuminúria ↑5x + a mortalidade cardiovascular, correlacionando-se com um perfil lipídico desfavorável.
A microalbuminúria pode representar um sinal de disfunção endotelial sistêmica, cursando com ↑ da permeabilidade da parede
vascular às partículas lipoprotéicas aterogênicas.
Além do DM, há outros fatores de risco para a microalbuminúria fixa: HAS, tabagismo, dislipidemia.

FASE 3- PROTEINÚRIA “MANIFESTA” (ND Declarada) → Qnd há excreção urinária de albumina >300 mg/24 horas, em pelo menos 2
amostras
No EQU já pode ter proteinúria.
A proteinuria evolui rapidamente e pode chegar a níveis nefróticos em poucos anos (>3,5g/24h)
Leva de 5-7anos desde a instalação da microalbuminúria até o aparecimento da proteinúria.
Com a glomeruloesclerose, a TFG começa a ↓ → Diminui 12ml/min/ano

É comum ter HAS, nesta fase, mesmo antes do desenvolvimento da azotemia (↑escórias nitrogenadas).
Tbm é comum o surgimento de edema periférico (1º sinal clínico). A patogenia ainda é pouco esclarecida, já que frequentemente corre
em pctes com proteinúria <3,5g /24h e sem hipoproteinemia.
Não é comum ter hipoalbuminemia
A proteinúria da ND continua elevada mesmo após a evolução para falência renal.
Sd. nefrótica → Quando há anasarca e proteinúria >3,5 g/24h.
A retinopatia tbm aparece nesta fase em 90% (DM 1) e em 60% (DM 2)
Se não houver retinopatia em pctes diabéticos com proteinúria ou Sd. nefrótica → Investigar outras glomerulopatias associadas.
Os pctes proteinúricos têm um pior prognóstico devido a maior incidência de eventos cardiovasculares (5x + do que não proteinúricos)

Determinantes da ↓ da TFG: PA, colesterol, tabagismo, glicemia, proteinúria >2g de proteínas totais/24h, lesão histopatológica renal
Sem intervenção terapêutica, em cerca de 7-10 anos estes pacientes necessitarão de terapia de substituição renal
Pctes com DM tipo 1 podem regredir as lesões renais histopatológicas após reversão para normoglicemia (transplante de pâncreas) →
Associação do controle glicêmico com a lentificação da disfunção renal

FASE 4- FASE AZOTÊMICA (IRC e Uremia) →

Ocorre qnd TFG <40 mL/min e começa a ↑Cr sérica (azotemia) → IR propriamente dita.
Esta fase ocorre entre 4-6 anos após o início da proteinúria declarada.
Nesse momento, a evolução p/ Sd. urêmica e rim terminal é a regra, msm com as intervenções atualmente disponíveis que retardam o
processo de deterioração renal.
Há a necessidade de métodos de substituição renal (diálise/transplante) em 2-3 anos

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS → Os sintomas clínicos são geralmente tardios, quando as possibilidades de intervenção são limitadas.
ND insipiente →
Perfil aterogênico, o que propicia o desenvolvimento de doenças cardiovasculares
Dislipidemia: ↑LDL, ↑apolipoproteína B1, ↑TGL, ↓HDL
Disfunção endotelial e hemostática: ↑fator VII, ↑ativador do inibidor do plasminogênio e do fibrinogênio
Alterações histopatológicas renais: espessamento da membrana basal glomerular, ↑volume mesangial
A microalbuminúria, por si só, é um fator de risco isolado para cardiopatia isquêmica e > mortalidade em pctes com DM
ND Declarada →
- HAS → É comum, identificada antes mesmo da ↓ acentuada da TFG
- Edema → Não relacionado a hipoalbuminemia
- Anasarca → Edema generalizado pode ocorrer mesmo s/ proteinúria nefrótica ou hipoalbuminemia
- Hipoglicemia → Em diabéticos insulino-dependentes, pq como a insulina era depurada pelos rins e a ↓ da TFG, ela não é mais ou é
pouco, então, isso ↑insulina sérica.
Neste momento, se diz que a hiperglicemia já pode ser autocontrolada pela nefropatia.
É por esse motivo, que se faz ajuste na dose da insulina em nefropatas → Pode-se ↓ a dose ou até suspender a medicação.
- Sd. Urêmica → Qnd TFG <15mL/min, ocorre sintomas urêmicos.
Eles são mal tolerados nos diabéticos, pq o DM e a SU agem sobre as mesmas estruturas → Dor da neuropatia, náusea, vômitos
(gastroparesia), hipercalemia mais precoce.
Por causa disso, os pctes História Natural e Patologia Sinais Manifestações Recomendações específicas
diabéticos vão + tempo de evolução Laboratoriais clínicas
precocemente para a terapia FASE DE -Hipertrofia ↑ TFG
HIPERFLUXO glomerular ↑Fluxo Nenhuma Controle Glicêmico
de substituição renal
(10anos) -Espessamento da sanguíneo renal
(diálise/transplante). MBG
Sintomas de SU → FASE MICRO Expansão acelular Microalbuminúria -Controle glicemia
Anorexia, náusea, vômitos, ALBUMINÚRICA da matriz (Alb/Cr >30mg/g) Nenhuma -IECA ou BRA
pericardite, polineuropatia (~5-10 anos) mesangial 2-3 amostras em -80% tipo 1 e 30-40% tipo 2
periférica de predomínio 3-6 meses irão evoluir
-Proteinúria - HAS -IECA ou BRA
sensitivo, encefalopatia FASE Glomerulo- >300mg/24h - Edema -Anti-hipertensivos
(convulsões, letargia ou PROTEINÚRICA esclerose difusa - ↑de potássio - Sd Nefrótica -Antilipêmicos
coma), dispneia, edema, (5-7 anos) nodular (eventual) -Dieta restrita em proteínas
derrames cavitários (ascite, - ↓TFG
derrame pleural e - HAS -IECA ou BRA
pericárdio), HAS de difícil FASE DE IRC Glomerulo- - Edema -Anti-hipertensivos
controle, hipercalemia c/ ↓ (~3-5 anos) esclerose ↑ do potássio - Sd Nefrótica -Antilipêmicos
avançada - Anemia -Dieta restrita em proteínas
generalizada da força
- Uremia incipiente
muscular e ↑ risco de
Rim terminal: ↑ Cr, Uréia, -Terapia de substituição renal
arritmias fatais, astenia e
FASE URÊMICA - Esclerose Fosfato, K, TGL Sd. Urêmica Franca -Hemodiálise
cansaço (pela anemia). glomerular ↓ Ca, -Diálise peritoneal
- Fibrose e atrofia Hemoglobina -Transplante Renal
DIAGNÓSTICO → tubulo-intersticial
- QC → Presença de DM, por
quanto tempo?
- Fundo de olho → Se houver retinopatia diabética, a nefropatia é pelo DM
- Biópsia Renal → Sempre que houver indícios clínico-laboratoriais de que a nefropatia do pcte pode não ser diabética, mas sim uma outra
causa associada.
Indicada, se: - Proteinúria for encontrada antes de 5 anos do diagnóstico do DM 1.
- Se houver hematúria dismórfica e/ou cilindros celulares (hemáticos e/ou Ieucocitários) no EAS.
- Pcte com preteinúria sem retinopatia diabética.
- Rins de tamanho reduzido, em vez de rins de tamanho normal ou aumentado (ausência de nefromegalia).
- Laboratoriais:
*Microalbuminúria → É o aumento da excreção urinária de albumina que é indetectável pelos métodos tradicionais.
Pode ser quantificada por 2 métodos diferentes:
a) Urina de 24h c/ dosagem direta superior a 30mg.
b) Urina coletada pela manhã c/ relação (albumina/creatinina) >30/mg/g → Esse é o + simples e é considerado o método de
escolha para o rastreamento.
*↑ Albumina / Creatinina
*Proteinúria (>300mg/dia) → A proteinúria detectada pelos métodos convencionais é o achado que marca definitivamente a evolução
p/ nefropatia diabética declarada
Uma pessoa normal pode ter até 150mg de proteína em 24h.
P/ albumina, o valor máximo considerado normal é de 30mg/24h.
A albuminúria entre 30-300mg/24h não é detectada pelos métodos convencionais como EQU, esse só é positivo qnd a excreção
urinária de albumina é >300mg/24h ou a de proteína total >500mg/24h.
P/ detectar a microalbuminúria, utilizam-se as técnicas do tipo radioimunoensaio ou ensaio imunoenzimático.

- Rastreamento da ND: - Todo pcte DM 1 >12 anos de idade, a partir de 5 anos do diagnóstico
- Todo pcte DM 2 já no momento do diagnóstico (devido a dificuldade em datar o início da doença).
Se houver proteinúria (confirmada numa 2ª amostra), sem hematúria e cilindros celulares → O pcte a princípio tem ND, já na fase III.
Se o EQU negativo p/ proteinúria (ppmente o exame de sedimento urinário) → Pesquisar microalbuminúria.
Pesquisa da microalbuminúria (+) na 1ª dosagem → Repetir o teste mais 3x num período de 3-6meses.
P/ ser considerada fixa, tem que dar (+) em 2 das 3 amostras.
Pesquisa de microalbuminúria (-)→ Rastreamento deve ser repetido anualmente.
Nos pctes com micro ou macroalbuminúria, é necessário medir a TFG anualmente p/ avaliar perda da função renal ou eficácia de
intervenção terapêutica.
TRATAMENTO → Recomenda-se uma estratégia de controle multifatorial, envolvendo medidas não-farmacológicas (↓o peso, atividade
física e cessar tabagismo), bem como tto agressivo da hiperglicemia, da microalbuminúria, da HAS e da hipercolesterolemia.

1. Controle Glicêmico → O controle rigoroso da hiperglicemia ajuda no prognóstico da doença. Ele ↓ incidência e evolução das lesões
As fases de maior benefício dessa estratégia são a pré-nefropática (Fase I) e a da microalbuminúria (Fase II).
Metas p/ o bom controle glicêmico → Glicemia pré-prandial e de jejum → 90-130mg/dL
Glicemia pós-prandial <180mg/dL
HbA1c <7% → tem ↓ acurácia na DRC, pq se confunde com a HbCa (carbamilada)

2. IECA e BRA → Podem prevenir ou retardar a evolução da microalbuminúria p/ proteinúria declarada, além de retardar a progressão das
fases mais avançadas da ND.
Os IECA e BRA dilatam preferencialmente a arteríola eferente, o que alivia a P intraglomerular (ppal fator deflagrador da
glomeruloesclerose e da proteinúria)
15% dos pctes com Sd. nefrótica e proteinúria maciça entram em remissão depois do uso de IECA
IECA ↓proteinúria e ↓ a queda da TFG → Seu uso é independente da presença de HAS
BRA: indicados em pacientes com DM tipo 2 e microalbuminúria
Em alguns pctes da fase II, eles podem reverter completamente a microalbuminúria.
A combinação de IECA e BRA pode ser superior ao seu uso isolado.
Ainda não se sabe a eficácia na profilaxia primária, então, se recomenda como profilaxia secundária, ou seja, nos diabéticos que
apresentam microalbuminúria, proteinúria ou IRC.
Cuidar nos pctes com Cr >2,5-3,0 mg/dl → A adm de IECA ou BRA pode precipitar IRA e/ou hipercalemia grave. Então, deve-se dosar
ureia, Cr e potássio sérico até 1 semana depois.

3. Controle da HAS → Todos os pctes diabéticos devem manter PA <130 x 80 mmHg.

Se o pcte tiver proteinúria > 1g/24h recomenda-se PA <125 x 75 mmHg.
Há uma grande relação entre HAS e DM: * 65% dos DM 2 tem HAS e >80% dos DM c/ nefropatia na fase ≥III tem HAS
* No DM 2, a HAS faz parte de uma Sd. plurimetabólica, podendo anteceder a ND
* No DM 1, a HAS quase sempre é consequência direta da nefropatia.
Iniciar o tto com IECA e/ou BRA, mas 80% precisa de outro anti-HAS associados:
* Diuréticos tiazídicos em baixas doses (clorotiazida)
* Bloq de canal de cálcio não-diidropiridinas (verapamil, diltiazem)
* β-bloq cardiosseletivos (atenolol)
OBS: Bloq de canal de Ca diidropiridínicos (nifedipina, anlodipina) são menos benéficos pq dilatam preferencialmente a arteríola aferente.

4. Restrição Proteica → A restrição proteica moderada (0,8g/kg/dia), retardou a ↓ da TFG em 75% (de 12 mL/min/ano p/ 3 ml/min/ano).
A restrição proteica moderada é sugerida pelo último consenso da ADA em pctes com ND.
Porém, é difícil p/ DM, pq já precisam têm dieta c/ restrição de carboidratos simples e gorduras saturadas
Pode ↓ a hiperfiltração, P intraglomerular e retardar a progressão da ND

5. Controle da Dislipidemia → A hipercolesterolemia pode se correlacionar com pior evolução e o tto pode ↓ a intensidade da proteinúria
Mas, com a insuficiência renal e alterações secundárias do metabolismo lipoproteico, a hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia são
comumente identificadas como consequência da ND, contribuindo significativamente p/ o ↑ da morbi/mortalidade cardiovascular.
Por esses 2 motivos, o tto da hipercolesterolemia nesses pctes deve ser precoce e agressiva
Pq ela pode causar ou exacerbar ND ou RD. O objetivo é manter TGL<150mg/dL, CT <200mg/dL, LDL <100mg/dL

6. Controle de distúrbios endócrinos e metabólicos que ocorrem com a progressão da doença → Anemia, hipervolemia, hiperfosfatemia,
hipocalcemia, hipercalemia, hiperlipidemia, acidose metabólica.

7. Tratamento Dialítico → Diálise qnd ClCr <20mL/min.

Se indica precocemente pq os sintomas nesses pctes ficam + intensos qnd tem uremia.
Indicado na presença de Sd. urêmica (TFG < 15 mL/min ou Clcr < 20 mL/min).
A hemodiálise é o tto de reposição da função renal + comumente usado p/ portadores de IRCT por ND
A sobrevida após o início da diálise também é menor.

8. Transplante Renal → A sobrevida é de 5 anos em 75 e 83%, enquanto nos pctes tratados com diálise a sobrevida é de aprox. 25%.
Além disso, há mais benefícios relacionados à qualidade de vida.
Condições para Transplante → Na avaliação da elegibilidade p/ transplante, o rastreamento de doença coronariana com testes não
invasivos (teste ergométrico ou cintilografia miocárdica) é mto importante, devido ↑ prevalência desta patologia (~40%) na população de
diabéticos em programa de diálise.
Se confirmadas por coronariografia, e não passíveis de intervenção, o transplante renal deve ser contraindicado.
A recorrência da ND no rim transplantado é praticamente universal e pod ser prevenida ou retardada pelo controle da glicemia e da PA.

9. Outras medidas → Restrição de Na em pcte hipertenso ou com edema

Diuréticos se houver retenção de líquidos
Eritropoetina p/ anemia
Eliminar o tabagismo
Tratamento por Estágio
• Estágio I e II → lesão parcialmente reversível, desde que tenha controle glicêmico, PA e lípides, com reversão da hiperfiltração
• Estágio III (já com MA) → Otimizar o controle glicêmico, PA e, se não der certo, usar IECA msm em normotensos (o bloqueio do
SRAA pode prevenir a MA) → isso pode reverter ou estabilizar a MA
• Estágio IV → Controle de PA, uso de IECA, dieta hipoproteica, o contole glicêmico nessa fase já tem menor influencia, mas tem
que fazer tbm → uma intervenção terapêutica pode ↓ a velocidade de progressão da ND, com ↓ da proteinúria, do RFG e do Ccr
• Estágio V → Diálise peritoneal, hemodiálise ou transplante. O controle glicêmico não previne a DRC, mas pode melhorar a
sobrevida desses pctes em diálise.

PREVENÇÃO → Essas ações podem prevenir a instalação de ND declarada em pcte com

microalbuminúria e diminuir a progressão de ND declarada p/ rins terminais: IECA/BRA
Controle da PA
Controle da glicemia
Tratar dislipidemia
Evitar tabagismo
Pcte com ND devem ser avaliados, no mínimo, a cada 3 meses

OUTRAS DOENÇAS SISTÊMICAS COM REPERCUSSÃO RENAL

• HAS → Compromete os vasos renais, ppmente arteríola aferente (arterioloesclerose) por ↑P hidrostática intraluminal
Causa estreitamento da luz da arteríola, com isquemia glomerular e tubulointersticial.
É + comum em negros
Nefroesclerose Benigna → Pode causar glomeruloesclerose Focal
HAS crônico com ↑de Cr sérica, mais alguns desses: Retinopatia grau I ou II, hipertrofia do VE,
sedimento urinário normal, proteinúria <1,5g/24h, leve redução do tamanho renal, IR lentamente progressiva, exclusão de outras causas
Nefroesclerose Maligna → Pode causar glomerulonefrite isquêmica necrosante
HAS mto grave, progressiva, IR, proteinúria acentuada, hematúria micro ou macro, retinopatia III ou IV

• Colagenoses → - LES
- Esclerodermia
- Sd. do Ac antifosfolipido
- Sd. deSjögren
- Artrite Reumatoide → Por acometimento direto da doença, desenvolvimento de amiloidose secundária ao estado
inflamatório crônico ou devido medicações nefrotóxicas do tto.

• Vasculites → - Vasculite necrosante: - Granulomatose de Wegener

- Poliarterite microscópica
- Poliarterite nodosa clássica
- Sd. de Churg-Strauss
- Vasculite Leucocitoclástica: - Púrpura de Henoch-Schönlein
- Crioglobulinemia

• Doenças Hematológicas → - Anemia Falciforme

- PTT
- Mieloma Múltiplo
- Neoplasias linfo-hematopoiéticas

• Doenças Infecciosas → - Endocardite infecciosa

- Sepse
- Leptospirose
- Sífilis
- Tuberculose
- Hanseníase
- Hepatite B e C
- HIV/AIDS
- Febre amarela
- Dengue
- Hantavirose
- Malária
- Doença de Chagas
- Esquistossomose

• Outras situações → - Amiloidose

- Gestação