Síndrome de Prader-Willi

Introdução
 Distúrbio decorrente a um defeito, silenciamento ou deleção de uma região crítica nas áreas q11 e q12
do cromossomo 15 de origem paterna.
o Pode ocorrer quando parte do cromossomo 15 do pai é apagada.
o Ou então, a pessoa tem duas cópias do cromossomo 15 da mãe e nenhuma do pai.
 Como partes do cromossomo da mãe são desligadas, eles terminam sem cópias operantes
de certos genes.
 A síndrome geralmente não é herdada.
 Afeta principalmente o hipotálamo.
 Os sintomas mais comuns da síndrome de Prader-Willi são problemas de comportamento, deficiência
intelectual e baixa estatura. Os sintomas hormonais incluem puberdade atrasada e fome constante,
levando à obesidade.
o Em recém-nascidos, os sintomas incluem músculos fracos, má alimentação e desenvolvimento
lento.
o Na infância, a criança fica constantemente com fome, o que muitas vezes leva à obesidade e II.
o Também há tipicamente deficiência intelectual leve a moderada e problemas comportamentais.
o Muitas vezes, a testa é estreita, as mãos e os pés pequenos, a altura baixa, a cor da pele clara. O
portador também é incapaz de ter filhos.
 Não há cura para a essa síndrome, mas muitos pacientes são beneficiados com uma dieta
supervisionada.
 Alguns sintomas podem ser tratados com terapia hormonal

Apanhado histórico
 A síndrome de Prader–Willi se encontra dentre as síndromes relacionadas a deleção, entretanto, é um
tipo de síndrome que também pode ser expressa por meio do silenciamento de uma região crítica de um
cromossomo.
 Foi descrita pela primeira vez pelos médicos suiços A. Prader, H. Willi e A. Labhart, no ano de 1956.
Considerada uma doença neurogenética complexa, caracterizada por hipotonia neonatal, atraso de
desenvolvimento psicomotor (RDNPM), baixa estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, hiperfagia,
sinais crânio faciais dismórficos característicos como olhos amendoados e boca triangular, também
considerado como uma das principais causas de obesidade com origem genética.
 Sobre o diagnóstico: antigamente era tipicamente clínico. Atualmente, o diagnóstico é alcançado por
meio de exames genéticos, indicados para recém-nascidos com hipotonia.
 Sobre o tratamento: com o desenvolvimento de técnicas e por meio de pesquisas, descobriu-se que por
meio da aplicação de hormônios do crescimento, em associação com intervenções terapêuticas e
educacionais poderiam melhorar as condições de vida do paciente e também da família, buscando
fornecer a estes criando um ambiente estruturado, inclusivo, seguro e assistido, bem como um
acompanhamento médico e nutricional.
 Criou-se também no decorrer da história, por meio de pessoas que se sentiam na necessidade de
compartilhar suas experiências, diversos meios de interação e informação para as famílias que tinham
algum indivíduo com tal síndrome, meios estes físicos ou virtuais, como grupos de apoio e interação e
sites, bloggers e paginas respectivamente.
Epidemiologia
 É um tanto quanto difícil fazer uma estimativa da proporção de ocorrências, variando bastante de acordo
com as literaturas, mas há um consenso de que ocorre 1 a cada 10000 á 25000 nascimentos, sendo,
portanto, considerada uma doença rara.
 A doença atinge sem distinção, igualmente a homens e mulheres, assim como não há diferenças também
entre as diferentes etnias.
 Outro fator importante é que a sintomatologia varia com o ambiente no qual as crianças e os outros
indivíduos que possuem a síndrome vivem, sendo que estímulos externos e acompanhamento
terapêutico influenciam muito na evolução do paciente.
 Os portadores desta condição apresentam baixo Apgar ao nascer, problemas de sucção, choro fraco e
são menos ativos do que o normal, dormindo grande parte do tempo. O desenvolvimento neuromotor é
vagaroso e, por esse motivo, as crianças sentam, engatinham e andam tardiamente.
 A Escala ou Índice de Apgar é um teste desenvolvido pela Dra. Virginia Apgar, médica norte-americana.
O teste consiste na avaliação de cinco sinais objetivos do recém-nascido por um pediatra, atribuindo-se a
cada um dos sinais uma pontuação de 0 a 2. O teste, aplicado duas vezes (no primeiro e no quinto
minuto após o nascimento), é utilizado para avaliar o ajuste imediato do recém-nascido à vida
extrauterina, sendo que os sinais avaliados são: frequência cardíaca, respiração, tônus muscular,
irritabilidade reflexa e cor da pele. O somatório da pontuação (no mínimo 0 e no máximo 10) resultará
no Índice de Apgar e o recém-nascido será classificado

Aspectos genéticos
 Para a grande maioria dos genes autossômicos, a expressão ocorre a partir dos dois alelos simultanemante.
Entretanto, uma pequena proporção (menor que 1%) de genes é "imprintada", ou seja, a sua expressão ocorre a
partir de somente um alelo.
 O mesmo permite apenas a expressão de um dos alelos parentais, ao contrário da maioria dos genes em que a
expressão é bialélica.
 Deste modo, o encontro dos dois alelos parentais, um metilado e outro não metilado, na fertilização, vai permitir
um desenvolvimento embrionário normal.
 Através de uma microdeleção no cromossoma 15 de origem paterna, na região q11.-q13, se desenvolve a
chamada síndrome de prader-willi.
 Sendo assim, no caso de SPW, o alelo ativo, herdado de um dos progenitores, enquanto o outro é inativo e não se
expressa devido a um processo de metilação.
 Falha de expressão, de uma cópia parental do cromossoma 15, na região q11-q13, responsável pela codificação de
proteínas necessárias para o desenvolvimento do cérebro e, em particular, do hipotálamo.
 A deficiência no desenvolvimento do hipotálamo que irá gerar a sintomatologia característica dessa síndrome.

Fases clínicas:

 Na primeira, os sintomas cardinais são: hipotonia neonatal, dificuldade de alimentação, letargia, choro fraco e
hiporreflexia;
● A segunda, a partir dos seis meses, apresenta melhora gradual da hipotonia, ganho de peso e desenvolvimento
progressivo da hiperfagia e obesidade;
● Alterações genitais como criptorquidismo, micropênis e bolsa escrotal hipoplásica são encontradas em crianças do
sexo masculino e, hipoplasia dos genitais externos, no sexo feminino;
● Crianças com obesidade de outras causas não apresentam complicações respiratórias significativas, já indivíduos
com SPW podem ter problemas ventilatórios fatais.

Diversas alterações de comportamento na infância, adolescência e vida adulta ocorrem:

 Comportamentos do espectro obsessivo-compulsivo;
● Crises de raiva e violência;
● Tendência à rigidez;
 ● Condutas de oposicionismo;
● Comportamentos de mentir e furtar;
● Deficiência mental leve a moderada;
● Alterações neuropsicológicas associadas com a atividade do lobo frontal no que concerne à atenção, habilidades
executivas e organização visoespacial.

Manifestações Patológicas

 Muitas das manifestações patológicas de natureza comportamental se associam à falta de controle inibitório de
base biológica frente a diversos estímulos, dentre eles os alimentares e a restrição dos pais para evitar ingestão
calórica exagerada. As queixas psicológicas mais frequentes no quadro de hiperfagia são alterações de
comportamento e transtornos psiquiátricos.
 Doenças psiquiátricas, como transtorno do humor, transtornos psicóticos, alterações em habilidades de
competência social, problemas somáticos e de hiperatividade, com déficit de atenção, foram relatados em crianças
com SPW.

Ponto de Vista Reprodutivo

 Do ponto de vista reprodutivo, a atividade sexual dos portadores da SPW é rara, prevalecendo a infertilidade. O
hipogonadismo é evidenciado nessa síndrome, sendo caracterizado pela hipoplasia dos órgãos genitais,
criptorquia, pouco desenvolvimento do escroto, pênis pequeno no sexo masculino e hipoplasia do clitóris e lábios
menores no sexo feminino. Essas características permanecem no indivíduo por toda sua vida, com exceção dos
testículos que descem na adolescência.
 Ainda nessa perspectiva, a maioria dos portadores dessa síndrome possuem deficiência na produção dos
hormônios gonadotrofina, estrógeno e testosterona, sendo a causa do hipogonadismo de origem hipotalâmica.

Aconselhamento genético

 Deve abordar todas as consequências que a patologia causa de acordo com a idade do paciente. Realizar
diagnóstico precoce, principalmente durante a idade pré-escolar, favorece a melhora da saúde e da qualidade de
vida do indivíduo com a síndrome.
 Uma equipe multidisciplinar, que deve ser formada de várias especialidades da área da saúde, pediatra,
ortopedista, endocrinologista, geneticista, nutricionista, dentista e psicólogo.
 Hipotonia:
o Para tentar minimizar as dificuldades de sucção destas crianças, associadas à hipotonia, utilizam-se
instrumentos de auxílio à amamentação, tais como mamilos de borracha que se adaptem à anatomia do
palato da criança. Aconselha-se a aplicação de programas de estimulação infantil precoce, de forma a
assegurar uma interação adequada e a optimizar a força muscular. A atividade física é extremamente
importante para que, nestes pacientes, melhore a força e a agilidade em qualquer idade.
 Obesidade:
o É fundamental realizar acompanhamento nutricional, devido a problemas de obesidade. Deve se iniciar
desde a infância. É importante monitorizar o crescimento dos pacientes, registrando suas medições pelo
menos duas vezes ao ano. Na idade adulta, devem ser realizados controlos de peso, pelo menos duas
vezes por ano, comparando-se sempre os dados face aos registados anteriormente.
 Hipogonadismo:
o As alterações puberais podem ser tratadas através da reposição dos diversos hormônios sexuais, os quais
poderão proporcionar características sexuais secundárias adequadas.
 Baixa estatura:
o A terapêutica com hormônio de crescimento (GH) leva a um aumento da velocidade de crescimento,
obtendo-se assim, melhorias na função respiratória, altura, composição corporal (ocorrendo um aumento
da massa magra corporal e diminuição da massa gorda), função muscular e nível de atividade física.
  Distúrbios comportamentais e psiquiátricos:
o Precocemente os problemas comportamentais devem ser detectados e tratados através de educação
familiar, aconselhamento médico e medicação.

Angelman

Introdução
 Doença genética que causa deficiência de desenvolvimento e sintomas relacionados aos nervos.
 É um exemplo clássico de imprinting genômico causado pela deleção ou inativação de genes críticos do
cromossomo 15 herdado da mãe.
o A maioria das características da Síndrome são causadas pela perda de função de um gene
chamado UBE3A.
o A perda de sua função ocorre de forma desigual e difusa pelo cérebro do portador.
o Setenta por cento dos casos são oriundos da perda de um pedaço da parte materna deste gene e
11% por mutação num segmento deste gene.
o Normalmente, não são mutações herdáveis e novos portadores são afetados por erros acidentais
no gene.
 Normalmente, a síndrome de Angelman não é detectada até o aparecimento de atrasos de
desenvolvimento, geralmente quando o bebê tem cerca de seis a doze meses de idade.
 Os sintomas incluem incapacidade de engatinhar ou balbuciar, fala mínima e risos frequentes. Podem
incluir também incapacidade de andar, mover-se ou equilibrar-se bem (ataxia).
 O tratamento pode ajudar, mas essa doença não tem cura.
 O tratamento inclui medicação anticonvulsiva e terapias para ajudar a controlar preocupações médicas e
de desenvolvimento.

Apanhado histórico
 Descrita pela primeira vez em 1965, pelo pediatra inglês Harry Angelman, a síndrome que atualmente
leva seu sobrenome e caracteriza por retardo mental (RM) severo, acompanhado por incapacidade de
falar palavras ou frases, distúrbios do sono andar atáxico e movimentos desconexos e desequilibrados,
convulsões e pelo fato de seus portadores rirem excessivamente sempre que há um estímulo de
qualquer natureza.
 Tal doença recebeu anteriormente a nomenclatura “Síndrome de Algelman” a denominação de “happy
puppet syndrome” (síndrome da marionete feliz) para essa condição. Só posteriormente, considerada
pejorativa que foi renomeada para síndrome de Angelman (AS).
 Essas risadas inapropriadas, que ocorrem independentemente de um fato alegre, quase como um
reflexo, além do andar vacilante, levaram à denominação citada anteriormente.

Epidemiologia
 As estimativas da incidência desta doença também variam bastante conforme diversos estudos, mas
geralmente de 1/10.000 a 1/40.000 nascimentos, sendo também uma doença rara.
 Além disso, é um exemplo clássico de imprinting genômico causado pela deleção ou inativação de genes
críticos do cromossomo 15 herdado da mãe. Sua síndrome irmã é chamada de síndrome de Prader-Willi,
sendo causada pela deleção de genes paternos. Em 1987, estudos demonstraram a deleção do
cromossomo 15q11-13 em pacientes com a síndrome, mais tarde foram descritos vários mecanismos
que podem gerar a doença, como imprinting genético (CLAYTON-SMITH, LAAN, 2003).
 Em 1997, a causa da síndrome de Angelman foi relacionada à perda da função de UBE3A. O gene UBE3A,
localizado no cromossomo 15, apresenta uma característica incomum, pois a transcrição desse gene não
 ocorre do alelo herdado do pai nos neurônios de pessoas normais, um mecanismo denominado de
impressão genômica paterna (imprinting paterno), pois todas as pessoas dependem do alelo herdado da
mãe para expressar a proteína UBE3A nessas células.

Aspectos genéticos
 Aproximadamente 70% dos pacientes com síndrome de Angelman apresentam deleção de origem materna
na porção proximal do braço longo do cromossomo 15.
 3% a 5% apresentam dissomia uniparental (os dois alelos vêem de origem parterna) paterna do
cromossomo 15.
 E por volta de 8% ocorre uma mutação no gene UBE3A
o Envolve somente os tecidos neuronais, todos os outros tecidos expressam o gene UBE3A de forma
bialélica, não sendo afetados.
o Todas as pessoas dependem do alelo herdado da mãe para expressar a proteína UBE3A nessas células
neuronais.
o A síndrome de Angelman se deve a alterações genéticas que impedem a produção de UBE3A do alelo
materno, pois então não haverá a função dessa proteína nos neurônios.
o Evidências recentes indicam que desbalanços na função de UBE3A comprometem a função e a plasticidade
neuronal; quando não há atividade de UBE3A nos neurônios, desenvolve-se a síndrome de Angelman; já
sua expressão aumentada está relacionada com sintomas de autismo.
o Esse comprometimento da função advém de defeitos no sistema de ubiquitina-proteassoma pela falta da
proteína UBE3A.

Sintomatologia clínica
 Geralmente, as crianças com a síndrome de Angelman nascem com aparência e desenvolvimento muito similares a
outros bebês saudáveis, com peso e tamanho normais. Porém, entre os seis meses a um ano de idade começam a
aparecer alguns sinais.
 Os principais achados clínicos em pacientes com SA são:
o Deficiência mental grave;
o Acessos de risos (“happy puppet syndrome”);
o Ataxia - marcha desajeitada;
o Língua protusa - incapacidade de falar;
o Déficit motor;
o Eletroencefalograma anormal;
o Hipertonia;
o Hiperfagia;
o Hipotonia - dificuldades para sucção e deglutição, dificultando a alimentação;
o Obesidade;
o Déficit neuromotor e mental - incapacidade no aprendizado e retardo no desenvolvimento;
o Hipogonadismo;
o Sonorização limitada em 3 ou 4 sílabas;
o Crises convulsivas em 80% dos casos antes dos 4 anos;
o Hiperexcitabilidade e hiperatividade;
o Distúrbios do sono (comum na infância);
o Quietos e concentrados (adultos).

 A idade média do diagnóstico é 6 anos.

 A entrada na puberdade ocorre no período normal, assim como o desenvolvimento sexual. Indivíduos com AS são
férteis e há ao menos um caso relatado de uma mulher com AS transmitindo a mutação para uma filha.
 Sua expectativa de vida sob cuidados é considerada normal, porém, após os 50 anos, podem apresentar distonia
ou parkinsonismo.
  O tratamento da síndrome de Angelman envolve terapias adequadas para os problemas físicos e neurológicos e a
necessidade de educação especial, visto que os perfis cognitivos e as características comportamentais são muito
específicos.

Aconselhamento genético
 O aconselhamento genético para síndrome de Angelman consiste na combinação de terapias e medicamentos
para melhor qualidade de vida do indivíduo.
 Fisioterapia
o Estimula as articulações e previne a rigidez, sintoma característico da doença
 Terapia ocupacional
o Auxilia os portadores da síndrome a desenvolverem a sua autonomia em situações do dia a dia,
envolvendo atividades como se vestir, escovar os dentes e pentear o cabelo.
 Terapia da fala
o O uso dessa terapia é muito frequente, pois os portadores da síndrome de Angelman têm o aspecto
comunicacional muito prejudicado e a terapia ajuda no desenvolvimento da linguagem.
 Hidroterapia
o Atividades na água tonificam a musculatura e relaxam os indivíduos, diminuindo os sintomas de
hiperatividade, distúrbios do sono e défict de atenção
 Musicoterapia
o Utiliza a música como instrumento terapêutico, proporcionando aos indivíduos a diminuição da ansiedade
e da hiperatividade.
 Hipoterapia
o É uma terapia que utiliza cavalos e proporciona aos portadores da síndrome de Angelman a tonificação
dos músculos, melhora o equilíbrio e a coordenação motora.

Bibliografia:
1. NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; WILLARD. H.F.. Thompson & Thompson Genética Médica. 7ª ed. Rio de
Janeiro.
2. Tese de Mestrado; Síndrome de Prader Willi; Universidade de Lisboa Faculdade de medicina dentária;
Juraci Ramos Lopes; 2011; Acesso:
http://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/27294/1/ulfmd08030_tm_Juraci_Lopes.pdf.
3. A patogênese genética e molecular da síndrome de Angelman; Angelica Francesca Maris1 , Alexis Trott2;
revisão de literatura; Acesso: http://www.ipub.ufrj.br/portal/jbp/60/04/14_JBP_60_4.pdf.
4. Links de sites utilizados:
a. http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5135
b. https://pt.wikipedia.org/wiki/Escala_de_Apgar
c. https://www.infoescola.com/doencas/sindrome-de-prader-willi/
d. https://www.spwbrasil.com/textos-inspiradores-da-spw
e. http://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-prader-willi.htm