Efeitos do Escitalopram na Ansiedade em Pacientes com Síndrome Coronariana Aguda: Um

Ensaio Clínico Controlado Aleatório

Hee-Ju Kang , 1 Kyung-Yeol Bae , 1 Kim Sung-Wan , 1 Il-Seon Shin , 1 Young Joon

Hong , 2 Youngkeun Ahn , 2Myung Ho Jeong , 2 Jin-Sang Yoon , 1 e Jae-Min Kim 1

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, vários estudos demonstraram uma associação entre depressão e mau
prognóstico em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA). A ansiedade é uma
condição comorbidade prevalente e bem estabelecida que acompanha a depressão na
população em geral e tem sido associada a um mau prognóstico em pacientes com
depressão.  Como resultado, a American Heart Association recomendou que os pacientes que
examinam positivamente a depressão também sejam avaliados quanto à ansiedade.  Além
disso, um estudo prévio de pacientes em SCA encontrou que a ansiedade era altamente
comórbida com depressão e sua contribuição independente para o mau prognóstico cardíaco. 
No entanto, estudos sobre os efeitos do tratamento da ansiedade são raros em pacientes com
SCA. Isto está em contraste com estudos extensivos que investigam os resultados de pacientes
com SCA e depressão. 

Recentemente, nosso grupo de pesquisa realizou um estudo de 24 semanas, duplo-cego,

controlado por placebo, avaliando a eficácia e segurança do escitalopram no tratamento de
transtornos depressivos em pacientes com SCA: o escitalopram para o estudo DEPression in
ACS (EsDEPACS) (número de registro ClinicalTrial.gov : NCT00419471 ). Este estudo descobriu
que o escitalopram foi superior ao placebo no tratamento da depressão, sem diferenças nos
perfis de segurança. O escitalopram é conhecido por ser eficaz no tratamento da ansiedade em
populações em geral, mas ainda não foi formalmente avaliado em pacientes com SCA. Assim, o
presente estudo investigou a eficácia e segurança do escitalopram no tratamento da
ansiedade em pacientes com SCA com transtornos depressivos. Para conseguir isso, uma
análise secundária dos dados do estudo EsDEPACS foi realizada.

MÉTODOS

Visão geral do estudo e intervenção do escitalopram

Usamos dados do estudo EsDEPACS acima mencionado em nossas análises. Note que o

desenho detalhado do estudo e os resultados do ensaio EsDEPACS foram publicados
anteriormente.  Em resumo, 1.152 pacientes consecutivos com SCA foram recrutados no
Departamento de Cardiologia do Hospital da Chonnam National University em Gwangju, Coreia
do Sul. Destes, 446 foram diagnosticados com transtornos depressivos menores ou maiores,
utilizando os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª edição
(DSM-IV), entre 1 semana e 3 meses após a apresentação com ACS. Destes doentes, 300
concordaram em participar no ensaio EsDEPACS e foram aleatoriamente designados para o
grupo escitalopram (n = 149) ou placebo (n = 151). A amostra de participantes selecionados
para análise incluiu um total de 217 pacientes que foram avaliados pelo menos uma vez após o
início (108 escitalopram, 109 placebo). Doses flexíveis de escitalopram (5, 10, 15 ou 20 mg) ou
placebo combinado foram atribuídas com base na resposta e tolerabilidade do paciente pela
decisão clínica dos pesquisadores. As avaliações foram realizadas no início e nas semanas 4, 8,
12, 16, 20 e 24. Este estudo EsDEPACS foi registrado em ClinicalTrials.gov ( NCT00419471). O
consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes, e o estudo foi
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Chonnam National (06–
026).

Sintomas de ansiedade e avaliação de linha de base

Nesta análise, a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) foi utilizada para
identificar sintomas de ansiedade. A HADS, que foi previamente desenvolvida para estimar
transtornos de depressão e ansiedade entre pacientes fisicamente doentes, consiste em uma
subescala de ansiedade (HADS-A) e uma subescala de depressão (HADS-D). Os sintomas de
ansiedade em pacientes com SCA foram avaliados usando a HADS-A, e um escore da HADS-A>
7 foi definido como reflexo de um transtorno de ansiedade. 

Foram avaliados exaustivamente no início: fatores sociodemográficos, características

depressivas, fatores de risco cardiovascular e estado cardíaco atual: 1) Os fatores
sociodemográficos incluíram idade, gênero, nível de instrução, condição de vida (morar
sozinho ou não), posse de imóvel (propriedade ou alugado) e ocupação atual (ocupada ou
não). 2) As características da depressão incluíram histórias prévias e familiares de depressão e
escores na Escala de Depressão de Montgomery Asberg (MADRS). 3) Os fatores de risco
cardiovascular incluíram história pregressa e familiar de SCA, hipertensão diagnosticada,
diabetes mellitus, presença de hipercolesterolemia (nível sérico de colesterol total> 200 mg /
dl em jejum), obesidade segundo o índice de massa corpórea e estado atual de tabagismo.  4)
O estado cardíaco atual incluiu a classificação de Killip, a fração de ejeção do ventrículo
esquerdo e os níveis séricos de troponina I e creatina quinase-MB (CK-MB).

Análise Estatística

As características basais dos pacientes tratados com escitalopram ou placebo foram

comparadas com os testes t de Student , qui-quadrado (χ 2) testes, ou testes exatos de Fisher,
quando apropriado. Em pacientes com transtorno de ansiedade, a remissão foi definida como
um escore da HADS-A ≤7 e avaliado em cada consulta de acompanhamento.  Modelos de riscos
proporcionais de Cox foram aplicados para determinar a razão de risco (HR; intervalo de
confiança de 95% [IC]) para avaliar o tempo até a remissão, ajustando para os escores HADS-A
basais e alterações na MADRS. Para relevância clínica, o número necessário para tratar (NNT)
foi calculado. Além disso, uma análise de medidas repetidas de covariância com o mesmo
modelo ajustado foi conduzida com base nos dados de todos os indivíduos submetidos ao
ensaio clínico para estimar as interações grupo a tempo para os escores da HADS-A. Para
contabilizar os dados faltantes, uma imputação múltipla por equações encadeadas foi aplicada
após o ajuste para covariáveis relevantes. Todas as análises estatísticas foram realizadas
usando o IBM SPSS Statistics ver.

RESULTADOS

Recrutamento

O processo de recrutamento e as taxas de prevalência de transtorno de ansiedade em cada

avaliação incluída neste estudo estão descritos na Figura 1 . Dos 446 doentes com SCA
diagnosticados com perturbação depressiva, 300 participaram no estudo EsDEPACS e foram
aleatorizados para o grupo escitalopram ou placebo. Dos inscritos, 83 (27,7%) saíram do
estudo devido à falta de acompanhamento após a avaliação inicial. Assim, os restantes 217
(108 em escitalopram e 109 em placebo) pacientes foram utilizados para análise. As
características basais dos grupos escitalopram e placebo estão resumidas na Tabela
Suplementar 1 . Não houve diferenças significativas entre os dois grupos foram encontrados
em qualquer característica (todos p> 0,2). Em comparação com os pacientes que completaram
as avaliações de acompanhamento após a avaliação inicial, os pacientes que saíram do estudo
apresentaram níveis significativamente mais elevados de CK-MB ( p = 0,043). Não houve outras
diferenças significativas nas características desses dois grupos. As comparações detalhadas
também são descritas na Tabela Suplementar 1 .

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Figura 1

Processo de recrutamento de participantes e prevalência de ansiedade. SCA, síndrome

coronariana aguda; BDI, Inventário de Depressão de Beck; MINI, Mini-International
Neuropsychiatric Interview; K-DEPACS, estudo de DEPressão Coreana na Síndrome
Coronariana Aguda; EsDEPACS, Escitalopram para estudo de DEPressão em Síndrome
Coronariana Aguda.
Efeito do Tratamento do Escitalopram no Transtorno de Ansiedade

Um transtorno de ansiedade estava presente em 63 (58,3%) e 65 (59,6%) pacientes nos grupos

escitalopram e placebo, respectivamente. Não houve diferença significativa nas características
basais entre os dois grupos (todos os valores de p > 0,05). Remissão no grupo escitalopram
ocorreu significativamente mais cedo versus placebo após ajuste para escores HADS-A no
início do estudo (HR, 1,89; 95% CI, 1,20–2,99) com NNT = 5 na semana 20 e 4 na semana 24.
Após incluir as alterações nos escores MADRS do início até a semana 24, a força de associação
foi enfraquecida, mas permaneceu significativa (HR, 1,69; IC95%, 1,06–2,68) ( fig. 2). De acordo
com nossa análise, incluindo todos os indivíduos randomizados (n = 217), os grupos
escitalopram (média ± desvio padrão [SD], 8,4 ± 2,6) e placebo (8,1 ± 2,2) não diferiram em
relação aos escores HADS-A basais. No entanto, os grupos diferiram significativamente nas
alterações nos escores da HADS-A (média ± DP: grupo escitalopram, −3,0 ± 2,1; grupo placebo,
-1,3 ± 1,8) em que o escitalopram reduziu significativamente os sintomas de ansiedade em
comparação com placebo. Grupo-por-tempo interacções para pontuações HADS-A foram
significativa após o ajuste para pontuações HADS-A linha de base (F = 12.366, p = 0,001) e
ainda o ajuste para mudanças na pontuação MADRS (F = 4.467, p = 0,036; A Fig. 3). Não houve
diferenças significativas no tratamento medicamentoso entre os dois grupos em relação à
dose, duração, medicações concomitantes, descontinuação ou eventos adversos ( Tabela
Suplementar 2 ).

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Figura 2

Tempo para a Ansiedade Hospitalar Depressão Escala-subescala de ansiedade (HADS-A)

remissões e números necessários para tratar (NNT) entre os grupos de tratamento (n =
128). Proporções cumulativas de participantes que alcançaram remissão (escore HADS-A ≤7)
foram conduzidas a partir dos modelos de Kaplan Meyer. A razão de risco (HR), intervalo de
confiança de 95% (CI) e valores de p foram extraídos dos testes de regressão Cox após ajuste
para os escores HADS-A basais * e posteriormente ajustados para mudanças nos escores da
Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery Asberg † . NNT indica o número de
pacientes no grupo escitalopram que seriam necessários para mais uma pessoa alcançar a
remissão.

Fig. 3

Escores médios ajustados na subescala Hospital Anxiety Depression Scale-ansiedade (HADS-A)

no tratamento duplo-cego de 24 semanas de escitalopram e placebo (n = 217).

Os coeficientes estatísticos foram obtidos a partir da análise de medidas repetidas de

covariância para calcular as interações grupo por tempo na HADS-A. Estatísticas ajustadas para
os escores da linha de base HADS-A: F = 12,366, p = 0,001; e ajustado ainda para mudanças nas
pontuações da escala de avaliação de depressão de Montgomery Asberg: F = 4,467, p = 0,036.

Vamos para:

DISCUSSÃO

Os achados deste estudo randomizado de 24 semanas, controlado por placebo, sugeriram que
o tratamento com escitalopram levou a uma remissão de ansiedade significativamente mais
precoce do que o placebo em pacientes com SCA. Além disso, foi demonstrado que o
escitalopram reduziu significativamente os sintomas de ansiedade em comparação com o
placebo. Deve-se notar que a melhora nos sintomas de ansiedade pelo escitalopram foi
independente das melhorias na depressão. Além disso, não houve diferenças nos perfis de
segurança dos grupos escitalopram e placebo.

Nossas análises demonstraram que 24 semanas de intervenção com escitalopram foi

significativamente mais eficaz para remitir o transtorno de ansiedade e reduzir os sintomas de
ansiedade. Esse efeito foi independente das melhorias na depressão em pacientes com SCA
recente e não foi associado a eventos adversos proeminentes. Semelhante aos achados na
população em geral, o escitalopram também é efetivo para o controle da ansiedade em
pacientes com SCA. Devido à notável carga de ansiedade nos pacientes com SCA, é crucial
assegurar que estratégias terapêuticas efetivas sejam desenvolvidas.

Deve notar-se que este ensaio foi originalmente concebido para tratar a depressão como um
resultado primário. Como tal, todos os participantes foram inscritos após o diagnóstico com
transtornos depressivos. No entanto, a ansiedade é freqüentemente comorbida com
depressão tanto na população geral quanto na população com SCA.  Nossos achados suportam
os efeitos do escitalopram em pacientes com transtornos ansiosos e depressivos na população
geral.  Além disso, mais cautela é necessária para interpretar nossas descobertas devido ao
atrito de acompanhamento. Havia 83 pacientes (de um total de 300 participantes
randomizados) que saíram do estudo e foram perdidos para acompanhamento. Esses
pacientes apresentaram níveis séricos de CK-MB significativamente mais elevados em
comparação com aqueles que concluíram as avaliações de acompanhamento. Pode-se supor
que os SCA de maior gravidade possam ter influenciado o atrito e, portanto, afetado nossos
achados. Finalmente, o risco potencial de desenvolver prolongamento do QTc deve ser
considerado para o tratamento da ansiedade com escitalopram em pacientes com
SCA. Recentemente, estudos sugeriram que doses mais altas de citalopram e escitalopram
estão associadas ao prolongamento do QTc.  Embora nosso estudo não tenha encontrado
diferença na duração do QTc entre escitalopram e placebo, doses relativamente baixas de
escitalopram em nosso estudo podem contribuir para esses achados, apesar de achados
semelhantes terem sido sugeridos no estudo antidepressivo de depressão em SCA com doses
mais altas de citalopram. 

Apesar dessas limitações, este é o primeiro estudo randomizado controlado por placebo a
investigar a eficácia e segurança dos antidepressivos, especificamente o escitalopram, no
tratamento da melhora da ansiedade em pacientes com SCA. Avaliações abrangentes foram
realizadas, e avaliações psiquiátricas bem validadas foram utilizadas neste estudo. Apesar de
sua alta prevalência e impacto negativo nos pacientes, atualmente não existem práticas
baseadas em evidências para o tratamento da ansiedade na população com SCA. Os presentes
achados indicam que o escitalopram pode ser recomendado como uma opção de tratamento
eficaz e segura para o tratamento da ansiedade em pacientes com SCA, mas estudos maiores
em cenários multicêntricos aumentariam sua generalização.

Agradecimentos

O estudo foi apoiado por uma concessão do Projecto de I & D de Tecnologia da Saúde da
Coreia através do Instituto de Desenvolvimento da Indústria de Saúde da Coreia (KHIDI),
financiado pelo Ministério da Saúde e Bem-Estar da República da Coreia (HC15C1405).

Nesse caso o HR mostra que é melhor intervir na ansiedade. Ele não é confiável por causa do
N. o IC tá grande para o N amostral pequeno.

UMA HORA O ARTIGO SOBRE SINTOMAS DE ANSIEDADE E OUTRA FALA SOBRE TRATAMENTO
PARA TRANSTORNO