O efeito da espironolactona na morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência

cardíaca grave.

Bertram Pitt, M.D., Faiez Zannad, M.D., Willem J. Remme, M.D., Robert Cody, M.D., Alain
Castaigne, M.D., Alfonso Perez, M.D., Jolie Palensky, M.S., and Janet Wittes, Ph.D. for the
Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators*

Abstrato

ANTECEDENTES E MÉTODOS

A aldosterona é importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Em um estudo duplo-

cego, incluímos 1663 pacientes com insuficiência cardíaca grave e fração de ejeção do
ventrículo esquerdo de no máximo 35% e que estavam sendo tratados com um inibidor da
enzima conversora de angiotensina, um diurético de alça e na maioria dos casos. digoxina. Um
total de 822 pacientes foram aleatoriamente designados para receber 25 mg de
espironolactona diariamente e 841 para receber placebo. O desfecho primário foi a morte por
todas as causas.

RESULTADOS

O ensaio foi descontinuado precocemente, após um período médio de acompanhamento de

24 meses, porque uma análise interina determinou que a espironolactona era eficaz. Houve
386 mortes no grupo placebo (46%) e 284 no grupo espironolactona (35%; risco relativo de
morte, 0,70; intervalo de confiança de 95%, 0,60 a 0,82; P <0,001). Esta redução de 30 por
cento no risco de morte entre os pacientes no grupo espironolactona foi atribuída a um menor
risco de morte por insuficiência cardíaca progressiva e morte súbita por causas cardíacas. A
frequência de hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca foi 35 por cento menor
no grupo de espironolactona do que no grupo placebo (risco relativo de hospitalização, 0,65;
intervalo de confiança de 95 por cento, 0,54 a 0,77; P <0,001). Além disso, os pacientes que
receberam espironolactona tiveram uma melhora significativa nos sintomas de insuficiência
cardíaca, avaliados com base na classe funcional da New York Heart Association (P <0,001).
Ginecomastia ou dor na mama foi relatada em 10 por cento dos homens que foram tratados
com espironolactona, em comparação com 1 por cento dos homens no grupo placebo (P
<0,001). A incidência de hipercalemia grave foi mínima em ambos os grupos de pacientes.

CONCLUSÕES

O bloqueio dos receptores de aldosterona pela espironolactona, além da terapia padrão, reduz
substancialmente o risco de morbidade e morte em pacientes com insuficiência cardíaca
grave. (N Engl J Med 1999: 341: 709-17.)

A aldosterona tem um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca.1-4 A

aldosterona promove a retenção de sódio, a perda de magnésio e potássio, ativação simpática,
inibição parassimpática, fibrose miocárdica e vascular, disfunção dos barorreceptores e dano
vascular e prejudica a complacência arterial. .4-8 Muitos médicos assumiram que a inibição do
sistema renina-angiotensina-aldosterona por um inibidor da enzima conversora de
angiotensina (ECA) suprime a formação de aldosterona. Além disso, o tratamento com um
bloqueador de receptor de aldosterona em conjunto com um inibidor da ECA tem sido
considerado relativamente contraindicado devido ao potencial de hipercalemia grave.9,10

Consequentemente, os bloqueadores dos receptores da aldosterona são usados com pouca

frequência em pacientes com insuficiência cardíaca.11,12 Há crescentes evidências que
sugerem, no entanto, que os inibidores da ECA apenas suprimem temporariamente a
produção de aldosterona.7,13-16 Além disso, o tratamento com aldosterona o bloqueador de
receptor espironolactona em dose diária de 12,5 a 25 mg em conjunto com doses padrão de
inibidor de ECA, diurético de alça e, na maioria dos casos, a digoxina é farmacologicamente
eficaz e bem tolerada, diminui as concentrações de peptídeo natriurético atrial e não leva a
sério hipercalemia (definida como uma concentração sérica de potássio de pelo menos 6,0
mmol por litro) .17 Com base nessas informações, projetamos o Randomized Aldactone
Evaluation Study (RALES) para testar a hipótese de que o tratamento diário com 25 mg de
espironolactona reduziria significativamente o risco de morte por todas as causas entre
pacientes que tiveram insuficiência cardíaca grave como resultado de disfunção ventricular
esquerda sistólica e que estavam recebendo terapia padrão, incluindo um inibidor da ECA, se
tolerado.

Métodos

PACIENTES

Os pacientes eram elegíveis para inscrição se tivessem insuficiência cardíaca classe IV da New
York Heart Association (NYHA) nos seis meses anteriores à inclusão e estivessem na classe III
ou IV da NYHA no momento da inclusão, tivessem recebido um diagnóstico de insuficiência
cardíaca pelo menos seis semanas antes da inclusão, estavam sendo tratados com um inibidor
da ECA (se tolerado) e um diurético de alça, e tinham uma fração de ejeção do ventrículo
esquerdo de não mais de 35% nos seis meses anteriores à inscrição (sem intercorrência
clinicamente significativa). O tratamento com digitálicos e vasodilatadores foi permitido, mas
os diuréticos poupadores de potássio não foram permitidos. Os suplementos orais de potássio
não foram recomendados, a menos que a hipocalemia (definida como uma concentração
sérica de potássio inferior a 3,5 mmol por litro) tenha sido desenvolvida.

Os pacientes foram excluídos do estudo se tivessem cardiopatia valvular operável primária

(além da regurgitação mitral ou tricúspide com sintomas clínicos devido à insuficiência
cardíaca sistólica do ventrículo esquerdo), cardiopatia congênita, angina instável, insuficiência
hepática primária, câncer ativo ou qualquer tipo de vida. - doença ameaçadora (para além da
insuficiência cardíaca). Os pacientes que haviam sido submetidos a transplante cardíaco ou
aguardavam o procedimento também não eram elegíveis. Outros critérios para exclusão foram
uma concentração sérica de creatinina de mais de 2,5 mg por decilitro (221 μmol por litro) e
uma concentração sérica de potássio de mais de 5,0 mmol por litro. Os comitês de revisão
institucional ou comitês de ética de todas as instituições participantes aprovaram o protocolo
e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

PROCEDIMENTOS

Após a avaliação inicial, os pacientes foram aleatoriamente designados de forma duplo-cego

para receber ou 25 mg de espironolactona (Aldactone, Searle, Skokie, Ill.) Uma vez por dia ou
um placebo correspondente. Após oito semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada
para 50 mg uma vez por dia se o doente apresentar sinais ou sintomas de progressão da
insuficiência cardíaca sem evidência de hipercalemia. Se a hipercalemia se desenvolvesse a
qualquer momento, a dose poderia ser reduzida para 25 mg a cada dois dias; no entanto, o
investigador foi incentivado primeiro a ajustar as doses de medicações concomitantes.
Avaliações de acompanhamento e medições laboratoriais, incluindo medidas de potássio
sérico, foram realizadas a cada 4 semanas durante as primeiras 12 semanas, depois a cada 3
meses por até 1 ano e a cada 6 meses a partir de então até o final do estudo. Testes
laboratoriais clínicos adicionais também foram realizados nas semanas 1 e 5. O potássio sérico
também foi medido na semana 9 em pacientes para os quais a dose foi aumentada para 50
mg. A medicação do estudo poderia ser suspensa no caso de hipercalemia grave, concentração
de creatinina sérica maior do que 4,0 mg por decilitro (354 μmol por litro), doença
intercorrente ou qualquer condição em que tal curso fosse medicamente necessário para
proteger o melhor paciente interesses. No entanto, todos os pacientes permaneceram no
estudo para que pudéssemos rastrear hospitalizações e óbitos.

Um painel independente de monitoramento de dados e segurança analisou periodicamente os

resultados de maneira cega. Comissões de eventos cujos membros desconheciam as
designações de tratamento dos pacientes avaliavam as causas de morte e os motivos da
hospitalização.

PONTOS DE FIM

O principal ponto final do estudo foi a morte por qualquer causa. Os desfechos secundários
incluíram morte por causas cardíacas, hospitalização por causas cardíacas, a incidência
combinada de morte por causas cardíacas ou hospitalização por causas cardíacas, e uma
mudança na classe da NYHA. O efeito da espironolactona também foi avaliado com o uso de
seis variáveis de pré-randomização: fração de ejeção do ventrículo esquerdo, causa da
insuficiência cardíaca, concentração sérica de creatinina, idade, uso de inibidores da ECA e uso
de digitálicos.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise da morte por todas as causas (o desfecho primário) incluiu todos os pacientes, de
acordo com o princípio da intenção de tratar. Os métodos de Kaplan-Meier foram usados para
construir curvas cumulativas de sobrevida para os dois grupos. A comparação primária entre
os dois grupos foi baseada em um teste de log-rank. Modelos de regressão de riscos
proporcionais de Cox20 foram desenvolvidos para explorar os efeitos de variáveis de linha de
base sobre o efeito estimado da espironolactona. A avaliação formal da eficácia usou um plano
de monitoramento sequencial de grupo com um limite de parada Lan – DeMets21 e uma
função de gasto de O'Brien – Fleming22.

O tamanho da amostra foi calculado com base nas seguintes hipóteses: a taxa de mortalidade
no grupo placebo seria de 38%, o risco de morte seria 17% menor no grupo espironolactona do
que no grupo placebo e aproximadamente 5% do grupo placebo. os pacientes do grupo da
espironolactona interromperiam o tratamento durante cada ano do estudo.23 O poder do
estudo para detectar uma diferença entre os grupos de tratamento foi estabelecido em 90%
(com um nível α bicaudal de 0,05).

Resultados

A randomização foi iniciada em 24 de março de 1995; o recrutamento foi concluído em 31 de

dezembro de 1996, com o acompanhamento programado para continuar até 31 de dezembro
de 1999. Entretanto, na quinta análise interina planejada, o efeito observado da
espironolactona no risco de morte por todas as causas excedeu o valor crítico z pré-
especificado . Assim, o estudo foi interrompido em 24 de agosto de 1998, após um
acompanhamento médio de 24 meses, por recomendação da equipe de monitoramento de
dados e segurança. A análise inclui todos os eventos até a meia-noite de 24 de agosto de 1998.

Um total de 1663 pacientes de 195 centros em 15 países foram submetidos à randomização:

841 receberam placebo e 822 receberam espironolactona. Como mostrado na Tabela 1, os
dois grupos tinham características semelhantes na linha de base. Sete pacientes (três no grupo
placebo e quatro no grupo espironolactona) que tinham uma história de insuficiência cardíaca
classe IV da NYHA estavam em classe II da NYHA no momento da randomização. Durante o
estudo, 414 pacientes (200 no grupo placebo e 214 no grupo espironolactona) descontinuaram
o tratamento por falta de resposta, por eventos adversos ou por razões administrativas. O
tratamento foi interrompido em 19 pacientes adicionais (11 no grupo placebo e 8 no grupo
espironolactona) por causa da necessidade de transplante cardíaco; Dois pacientes, ambos do
grupo placebo, morreram após o transplante cardíaco. Pacientes que interromperam o
tratamento foram seguidos por meio de telefonemas programados regularmente para
determinar seu estado vital. Após 24 meses de acompanhamento, a dose média diária de
medicação do estudo para os pacientes que continuaram a receber tratamento foi de 31 mg
no grupo placebo e 26 mg no grupo espironolactona.

Sobrevivência

Houve 386 mortes no grupo placebo (46 por cento) e 284 mortes no grupo espironolactona
(35 por cento), representando uma redução de 30 por cento no risco de morte (risco relativo
de morte entre os pacientes no grupo espironolactona, 0,70 por um Modelo de riscos
proporcionais de Cox; intervalo de confiança de 95 por cento, 0,60 a 0,82; P <0,001) (Figura 1 e
Tabela 2). Um total de 314 mortes no grupo placebo (37%) e 226 mortes no grupo
espironolactona (27%) foram atribuídas a causas cardíacas, representando uma redução de
31% no risco de morte por causas cardíacas (risco relativo, 0,69; 95 intervalo de confiança de
0,58 a 0,82; P <0,001). A redução no risco de morte entre os pacientes do grupo
espironolactona foi atribuída a riscos significativamente menores de morte por insuficiência
cardíaca progressiva e morte súbita por causas cardíacas (Tabela 2).

975/5000

A redução no risco de morte entre os pacientes do grupo espironolactona foi semelhante nas
análises de todos os seis subgrupos pré-especificados, bem como nas análises retrospectivas
realizadas segundo sexo, classe funcional NYHA, concentração sérica de potássio, uso de
suplementos de potássio e uso de beta-bloqueadores (Figura 2). O efeito benéfico estimado foi
semelhante entre as regiões geográficas.

MORTE DE CAUSAS CARDÍACAS E HOSPITALIZAÇÃO POR CAUSAS CARDÍACAS

Tabela 3.

Riscos Relativos dos Pontos Finais Combinados de Morte ou Hospitalização no Grupo

Espironolactona.

Durante o estudo, 336 pacientes no grupo placebo e 260 pacientes no grupo espironolactona
foram hospitalizados pelo menos uma vez por motivos cardíacos (Tabela 2). No total, houve
753 internações por causas cardíacas no grupo placebo e 515 no grupo espironolactona,
representando uma redução de 30 por cento no risco de hospitalização por causas cardíacas
entre os pacientes do grupo espironolactona (risco relativo, 0,70; intervalo de confiança de
95%, 0,59 a 0,82; p <0,001) (Tabela 2). A análise do ponto final combinado de morte por causas
cardíacas ou hospitalização por causas cardíacas revelou uma redução de 32 por cento no risco
deste desfecho entre os pacientes no grupo espironolactona, em comparação com aqueles no
grupo placebo (risco relativo, 0,68; intervalo de confiança, 0,59 a 0,78, P <0,001) (Tabela 3).

MUDANÇAS NA CLASSE DE NYHA

Três categorias foram utilizadas para avaliar mudanças nos sintomas de insuficiência cardíaca:
melhora, sem alteração e agravamento ou morte. Considerou-se que a condição dos pacientes
que faziam parte da classe III da NYHA na linha de base melhorou se estivessem na classe I ou
II da NYHA no final do estudo e considerassem ter piorado se estivessem na classe IV da NYHA
(ou tivessem morrido) . Considerou-se que a condição dos pacientes que estavam na classe IV
da NYHA na linha de base melhorou se eles estivessem na classe I, II ou III da NYHA no final do
estudo; outros pacientes na classe IV da NYHA na linha de base não tiveram nenhuma
alteração no final do estudo ou morreram. No grupo placebo, a condição de 33% dos pacientes
melhorou; não mudou em 18% e piorou em 48%. No grupo espironolactona, a condição de 41
por cento dos pacientes melhorou; não mudou em 21% e piorou em 38%. A diferença entre os
grupos foi significativa (P <0,001 pelo teste de Wilcoxon).

SEGURANÇA
Não houve diferenças significativas entre os dois grupos na concentração sérica de sódio,
pressão arterial ou frequência cardíaca durante o estudo. As concentrações médias de
creatinina e potássio não se alteraram no grupo placebo durante o primeiro ano de
acompanhamento, período no qual os dados foram mais completos. Durante o mesmo
período, no entanto, a mediana da concentração de creatinina no grupo espironolactona
aumentou em aproximadamente 0,05 a 0,10 mg por decilitro (4 a 9 μmol por litro) e a
concentração mediana de potássio aumentou em 0,30 mmol por litro. As diferenças entre os
dois grupos foram significativas (P <0,001), mas não foram clinicamente importantes.

A Tabela 4 lista as reações adversas nos dois grupos. Hipercalemia grave ocorreu em 10
pacientes no grupo placebo (1 por cento) e 14 pacientes no grupo espironolactona (2 por
cento, P = 0,42). Ginecomastia ou dor na mama foi relatada por 10 por cento dos homens no
grupo espironolactona e 1 por cento dos homens no grupo placebo (P <0,001), causando mais
pacientes no grupo espironolactona do que no grupo placebo para descontinuar o tratamento
(10 vs 1, P = 0,006).

Discussão

Descobrimos que o tratamento com espironolactona reduz o risco de morte por todas as
causas, morte por causas cardíacas, hospitalização por causas cardíacas e o desfecho
combinado de morte por causas cardíacas ou hospitalização por causas cardíacas entre
pacientes que tiveram insuficiência cardíaca grave como resultado de disfunção sistólica
ventricular esquerda e que estavam recebendo terapia padrão, incluindo um inibidor da ECA. A
espironolactona também melhorou os sintomas de insuficiência cardíaca, conforme medido
pelas alterações na classe funcional da NYHA. As reduções no risco de morte e hospitalização
foram observadas após 2 a 3 meses de tratamento e persistiram durante todo o estudo
(seguimento médio de 24 meses). Os resultados foram consistentes entre os subgrupos.
Hipercalemia grave exigindo a interrupção do tratamento era incomum, ocorrendo em um
paciente no grupo placebo e três no grupo espironolactona.

Os pacientes em nosso estudo apresentavam maior risco do que aqueles em estudos dos
efeitos do bisoprolol, 26 digoxina, 27 amlodipina28 ou carvedilol29 na insuficiência cardíaca
resultante da disfunção ventricular esquerda sistólica e tratados com terapia padrão, incluindo
um inibidor da ECA, mas eles apresentavam menor risco que os pacientes em um estudo sobre
os efeitos do enalapril.25 A redução no risco de morte com o tratamento com espironolactona
foi devida a reduções significativas no risco de morte por insuficiência cardíaca progressiva e
morte súbita por causas cardíacas. Esses resultados são consistentes com o entendimento
atual do efeito da aldosterona em pacientes com insuficiência cardíaca30-32.

Acredita-se originalmente que a aldosterona seja importante na fisiopatologia da insuficiência

cardíaca apenas por causa de sua capacidade de aumentar a retenção de sódio e a perda de
potássio. Entretanto, nos últimos anos, pesquisas mostraram que a aldosterona também causa
fibrose miocárdica e vascular, dano vascular direto, e disfunção dos barorreceptores6 e
impede a captação de noradrenalina pelo miocárdio. A redução do risco de morte em nosso
estudo não parece ser devido inteiramente a um efeito da espironolactona na retenção de
sódio ou perda de potássio; em vez disso, é provável que a espironolactona também seja
cardioprotetora. Em nosso estudo prévio de determinação de dose, uma dose de 25 mg de
espironolactona por dia não apresentou efeito diurético aparente - ou seja, não houve
alteração no peso corporal total, no escore de retenção de sódio ou na excreção urinária de
sódio. No presente estudo, a espironolactona (dose média de 26 mg por dia) não apresentou
efeito hemodinâmico clinicamente significativo. Embora não possamos descartar a
possibilidade de que a espironolactona tivesse algum efeito na excreção de sódio no presente
estudo, esse efeito provavelmente seria menor, em comparação com o efeito das altas doses
de diuréticos de alça usados. Além disso, embora tenha havido um aumento significativo da
linha de base nas concentrações séricas de potássio nos pacientes do grupo espironolactona,
essa alteração não foi clinicamente importante.

A redução de 35% no risco de hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca pode

ser atribuída à capacidade da espironolactona em reduzir a fibrose miocárdica e vascular.
Embora a causa exata da redução do risco de morte em nosso estudo permaneça especulativa,
postulamos que um bloqueador de receptor de aldosterona pode prevenir a insuficiência
cardíaca progressiva evitando a retenção de sódio e a fibrose miocárdica e prevenindo a morte
súbita por causas cardíacas, evitando a perda de potássio. aumentando a captação miocárdica
de norepinefrina. A espironolactona pode prevenir a fibrose miocárdica, bloqueando os efeitos
da aldosterona na formação de colágeno, que, por sua vez, poderiam contribuir para reduzir o
risco de morte súbita por causas cardíacas, já que a fibrose miocárdica poderia predispor os
pacientes a variações no -condução e, consequentemente, reentrar as arritmias ventriculares.

Poucos pacientes (11 por cento) no grupo de espironolactona estavam recebendo um beta-
bloqueador na linha de base, e a redução no risco de morte não diferiu significativamente
entre aqueles que foram tratados com um betabloqueador e aqueles que não foram tratados
dessa forma. Como nossos pacientes estavam em maior risco do que os pacientes que foram
avaliados em estudos recentes de betabloqueadores na insuficiência cardíaca, estudos são
necessários para examinar tanto a tolerabilidade quanto a eficácia dos betabloqueadores em
uma população de tão alto risco, bem como os efeitos do uso concomitante de um bloqueador
de receptor de aldosterona e um beta-bloqueador.

Nosso achado de que um bloqueador de receptor de aldosterona reduziu o risco de morbidade

e morte entre pacientes que estavam recebendo um inibidor de ECA enfatiza o fato de que
doses padrão de um inibidor da ECA não suprimem efetivamente a produção de aldosterona.
Os inibidores da ECA podem ser mais eficazes do que doses menores na redução do risco de
morbidade e morte em pacientes com insuficiência cardíaca, não há evidências de que doses
mais altas suprimam a produção de aldosterona mais Não há evidências de que doses mais
altas suprimam a produção de aldosterona de forma mais eficaz a longo prazo. Os inibidores
da ECA não podem suprimir totalmente a produção de aldosterona, porque outros fatores
além da angiotensina II (por exemplo, potássio sérico) são importantes na produção de
aldosterona e podem anular os efeitos da angiotensina II. Como a aldosterona permanece na
circulação, apenas a presença de um bloqueador de receptor de aldosterona suprimirá
completamente os efeitos desse hormônio.
O fato de que a espironolactona reduziu significativamente o risco de morbidade e morte
entre os pacientes de alto risco em nosso estudo, com apenas uma incidência muito baixa de
hipercalemia grave pode ser atribuído aos nossos esforços anteriores na determinação de uma
dose eficaz e segura de espironolactona quando usado em em conjunto com um inibidor da
ECA. Descobrimos que a espironolactona na dose de 12,5 a 25 mg ao dia era
farmacologicamente eficaz no bloqueio dos receptores de aldosterona e diminuição das
concentrações do peptídeo natriurético atrial e que a hipercalemia grave ocorria mais
frequentemente com doses diárias de 50 mg ou mais. No presente estudo, portanto, a terapia
com espironolactona foi iniciada com uma dose diária de 25 mg, e os médicos tiveram a opção
de reduzir a dose para 25 mg em dias alternados se as concentrações séricas de potássio
subissem para um nível hipercalêmico ou aumentassem a dose para 50 mg por dia após oito
semanas em doentes com sintomas ou sinais de agravamento da insuficiência cardíaca t sem
evidência de hipercalemia. Deve-se enfatizar, no entanto, que uma concentração sérica de
creatinina de mais de 2,5 mg por decilitro e uma concentração sérica de potássio superior a 5,0
mmol por litro foram critérios de exclusão. Além disso, o uso prolongado de agentes
conhecidos por interagir com a espironolactona aumenta o risco de hipercalemia ou ambos
não são permitidos. Embora os suplementos de potássio foram utilizados por 29 por cento dos
pacientes no grupo de espironolactona, o benefício da espironolactona nesses pacientes foi
semelhante ao dos pacientes que não usam suplementos de potássio.

No geral, a terapia com espironolactona foi bem tolerada: 8% dos pacientes no grupo
espironolactona descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, em comparação
com 5% dos pacientes no grupo placebo. Essa diferença deveu-se, em parte, a uma incidência
significativa de ginecomastia ou dor mamária entre os homens no grupo espironolactona (P
<0,001). A taxa de descontinuação do tratamento por causa deste evento foi maior no grupo
de espironolactona do que no grupo placebo (2 por cento versus 0,2 por cento, P = 0,006). A
ginecomastia foi previamente observada em pacientes tratados com espironolactona.42,43
Especificamente, foi relatado que a ginecomastia ocorre em 6,9% dos homens que receberam
doses diárias de espironolactona de 50 mg ou menos para hipertensão. O uso de aldosterona
seletiva O antagonista de receptores, como a eplerenona, que tem uma afinidade menor pelos
receptores de androgênios e progesterona do que a espironolactona, pode minimizar o risco
de ginecomastia. O risco de ginecomastia não deve, no entanto, ser um argumento contra o
uso de espironolactona em homens com insuficiência cardíaca grave, uma vez que a
espironolactona reduz o risco de morbidade e morte. A eficácia e os riscos do tratamento com
espironolactona em pacientes de menor risco do que os do nosso estudo, como aqueles com
insuficiência cardíaca menos grave, exigirão mais estudos prospectivos.

Nosso achado de que um antagonista do receptor de aldosterona, quando usado em conjunto

com um inibidor da ECA, reduz o risco de morte por insuficiência cardíaca progressiva e morte
súbita por causas cardíacas contribui para nossa compreensão da fisiopatologia da
insuficiência cardíaca e tem implicações para o tratamento de pacientes com outras condições
nas quais os inibidores da ECA são benéficos, como pacientes com hipertensão e aqueles que
tiveram um infarto do miocárdio.

Os dados preliminares foram apresentados na reunião da American Heart Association, em

Dallas, de 8 a 11 de novembro de 1998.
Apoiado por uma bolsa da Searle, Skokie, Ill.

Somos gratos a Lorraine R. Baer, Pharm.D., Pelas contribuições editoriais e assistência na

preparação do manuscrito.