ESQUIZOFRENIA

ENSINANDO E APRENDENDO SOBRE ESQUIZOFRENIA

Um programa educacional WPA-ABP

NEUROIMAGEM

A neuroimagem, também chamada "estudo de imagem" cerebral, abrange um grupo de técnicas

relacionadas que permite aos clínicos e cientistas pesquisadores visualizar diretamente a estrutura e o
funcionamento do cérebro em seres humanos vivos. Duas técnicas são usadas principalmente para visualizar
a estrutura cerebral; tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MR). Duas outras
permitem o estudo de funções fisiológicas e bioquímicas: a tomografia computadorizada por emissão de
fóton único (SPECT) e a tomografia por emissão de pósitron (PET). TC, a mais antiga destas técnicas,
encontra-se disponível desde a década de 70. As outras três entraram no repertório da neuroimagem na
década de 80. Embora as aplicações iniciais da neuroimagem fossem freqüentes na neurologia e na
neurocirurgia, os psiquiatras tornaram-se cada vez mais conscientes da importância destas técnicas também
para o estudo de doenças mentais e todas as quatro estão agora firmemente estabelecidas como parte do
repertório psiquiátrico.

As técnicas de neuroimagem ampliaram o domínio clínico e científico da psiquiatria. A neuroimagem

tornou-se o principal método pelo qual os psiquiatras podem abordar a dimensão da neurociência básica de
sua área. Esta tecnologia proporcionou-lhes a oportunidade de estudar diretamente a estrutura e a atividade
do cérebro, permitindo muitas novas aplicações para definir e mapear a natureza do funcionamento cerebral
normal e determinar como ela é perturbada em pacientes que sofrem de doença mental. Cada uma das
técnicas de neuroimagem é complementar às outras, pois contribuem com um tipo particular de informação
e cada uma apresenta seus próprios pontos fortes e suas próprias limitações.

PRINCÍPIOS BÁSICOS DA NEUROIMAGEM

As imagens de TC são geradas passando-se um facho de raios X pela cabeça e medindo seu grau de
atenuação. O líquido cerebrospinal (CSF), os ossos e o tecido cerebral variam em sua capacidade de atenuar
os raios X, com os ossos produzindo a maior atenuação e o CSF, a menor. O grau de atenuação é captado
por detectores sobre o lado oposto e mapeado em uma base de corte sobre corte; cada corte é subdividido
em uma grade de minúsculos cubos (referidos como "elementos de volume" ou "voxels", de "volume
elements") e a extensão da atenuação dentro de cada um destes voxels pode ser medida numericamente
como um "número de densidade de tecido". O termo "tomografia", na tomografia computadorizada, refere-
se ao fato de que o cérebro é cortado em partes, enquanto o termo "computadorizada" refere-se ao fato de
que são necessários computadores de alta velocidade para coletar informações concernentes a esta grande
quantidade de números, gerada para transformar todas estas informações em uma figura que exibe
visualmente o grau de atenuação do raio x dentro de cada segmento minúsculo de tecido. Os números de
densidade são convertidos em um valor na escala de cor cinza com números baixos (ou seja, CSF)
codificados como pretos e números elevados (ou seja, ossos) codificados como brancos. Quando os números
são exibidos visualmente, eles são referidos como "elementos de figura" ou "pixels", de "picture elements".
O mapa de escala cinza geral toma então a aparência de figuras familiares geradas por um "scanner" de TC.
Uma variedade de técnicas de construção e filtragem é aplicada para suavizar as fronteiras entre os "pixels"
e tornar a figura visualmente mais atraente. Um progresso tecnológico estável ocorreu desde o
desenvolvimento original da TC clínica; as primeiras varreduras produziam seis fatias e levavam 35 minutos,
enquanto os scanners atuais podem produzir inúmeros cortes e varrer o cérebro em segundos ou até mesmo
milissegundos.

Os princípios básicos envolvidos na TC são aplicáveis a todas as outras técnicas de neuroimagem.

Todos se baseiam no princípio de cortes geradores, coletando informações de uma grade de voxels e usando
computadores de alta velocidade e técnicas de filtragem para produzir uma imagem visual que é uma matriz
de pontos de pixels. A principal diferença entre TC, MR, SPECT e PET é "o que entra" no cérebro. Para a TC,
um facho de raios X é atenuado. Para a MR, os prótons de hidrogênio no cérebro são perturbados ao serem
colocados em um campo magnético e subseqüentemente sua taxa de retorno a sua condição original
("tempo de relaxamento") é medida. Para a SPECT e a PET, são injetados marcadores radioativos, e depois
localizados em regiões particulares do cérebro com base na atividade fisiológica ou bioquímica. Após, é feita
a medida do número de emissões radiativas na região de captação. As várias diferenças entre TC, MR,
SPECT e PET giram sobre como estes diferentes "fatores de input" afetam as informações que podem ser
derivadas. De modo geral, a MR, a SPECT e a PET são muito mais complexas que a TC, pois são processos
de medição mais complicados do que a simples atenuação de um facho de raios X.
 A ressonância magnética - outra importante técnica de estrutura cerebral - tornou-se disponível
apenas a partir de meados da década de 80. Ao contrário do sinal da TC, que possui um único componente,
o sinal de MR é produzido por três componentes diferentes. O sinal de MR é produzido colocando-se a cabeça
do paciente sob um campo de força magnética relativamente elevado (1,5 tesla na maioria dos
equipamentos atuais) que exerce o efeito de concentrar o momento magnético produzido pelos prótons
individuais no tecido de modo que ele seja suficientemente grande para ser medido. A rede de momento
magnético pode então ser desviada ou inclinada, enviando sinais de freqüência de rádio que estimulam o
tecido e mudam o momento magnético dos prótons de hidrogênio. Após a estimulação, os prótons relaxam
lentamente e retornam a sua posição original. O sinal de MR é produzido através de uma combinação da
densidade dos prótons de hidrogênio e dos dois componentes diferentes de relaxamento, conhecidos como
T1 e T2. O ritmo das estimulações (ou seqüências de pulsação) pode ser selecionado a fim de regular a
contribuição relativa dos três componentes do sinal MR.

A aparência dos estudos, de MR e as informações que eles vão fornecer irão variar dependendo da
ponderação dos três componentes do sinal de MR. A imagem de densidade de próton produz tonalidades de
cores semelhantes para o CSF e a matéria branca e tornam a substância cinzenta relativamente clara; a
imagem ponderada em T1 apresenta a melhor discriminação tecidual, com o CSF aparecendo bastante
escuro, a substância cinzenta mais clara, mas em um tom de cinza e a substância branca aparecendo
relativamente clara; a imagem ponderada em T2 torna o CSF brilhante e apresenta uma discriminação mais
pobre entre substância cinzenta e branca. Estes tipos diferentes de seqüências de estudo não só produzem
uma escala cinza diferente para os diferentes tipos de tecido, mas também apresentam poder diferente para
identificar tecidos patológicos. Por exemplo, as seqüências ponderadas em T2 são particularmente úteis para
identificar regiões de patologia tecidual como placas de esclerose múltipla ou áreas de infarto, as quais
tendem a produzir um sinal relativamente claro nesta seqüência. As variáveis de seqüências de pulsação
manipuladas para produzir estes tipos diferentes de imagens são conhecidas como Tempo de Eco (TE) e
Tempo de Repetição (TR). Um TE curto e um TR longo produzem uma imagem de densidade de próton; um
TE curto e um TR curto produzem uma imagem ponderada em T1; e um TE longo e um TR longo produzem
uma imagem ponderada em T2. Os inter-relacionamentos entre TE, TR e os três componentes do sinal de
MR podem ser resumidos esquematicamente.

O tipo de seqüência de triagem variará tipicamente, dependendo da pergunta que está sendo feita. De
modo geral, se a meta é obter excelente discriminação cinza/branco/CSF e visualizar bem a anatomia, o
ideal é obter uma seqüência ponderada em T1. Se o objetivo é identificar áreas de patologia tecidual, a
escolha recai na seqüência ponderada em T2. O plano da secção para MR encontra-se também sob o
controle do operador do aparelho e pode ser transaxial, coronal ou sagital. Às vezes, é possível escolher
diversas seqüências de varredura.

Devido a sua flexibilidade e poder, a MR está progressivamente ultrapassando a TC como técnica de

estudo estrutural. Os pontos fortes e as limitações dessas duas técnicas estruturais são diferentes. A MR não
envolve o uso de radiação ionizante, portanto, é considerada um procedimento relativamente seguro;
conseqüentemente, é particularmente desejável para a avaliação de crianças. A TC, por outro lado, envolve
exposição à radiação. Contudo, a TC não apresenta outros riscos significativos e é relativamente confortável
para o paciente, enquanto alguns pacientes experimentam claustrofobia durante um estudo de MR porque
têm que ser colocados em um túnel relativamente longo e dispõem de um campo visual limitado devido à
bobina eletro-magnético que cerca sua cabeça. Embora a resolução tecidual da TC tenha melhorado
estavelmente, ela é pobre comparada à MR. O único tecido que a TC visualiza bem é o ósseo, que não pode
ser visualizado com MR (embora a medula óssea o possa). Os planos de corte da TC são no momento
limitados a visões transaxiais, enquanto a MR pode produzir cortes em qualquer plano. Além disso, a MR
pode também produzir uma aquisição e reconstrução tridimensional. A TC leva também um pouco menos de
tempo do que a MR, embora os tempos de varredura por MR estejam se tornando cada vez mais breves. A
TC apresenta poucas capacidades adicionais. A MR, por outro lado, está atualmente sendo usada para
estudar a fisiologia e o metabolismo tecidual através da aplicação de técnicas de espectroscopia por
ressonância magnética e até mesmo técnicas para medir o fluxo sanguíneo. No entanto, a TC é mais barata
do que a MR e encontra-se amplamente disponível no mundo inteiro, enquanto a MR encontra-se limitada
principalmente a universidades e grandes centros urbanos, e principalmente nas nações mais desenvolvidas.

ESTUDOS DE TC E MR

Os estudos em esquizofrenia demonstram claramente que o poder e a flexibilidade das técnicas de

imagem estrutural vão além da mera visualização de anomalias cerebrais e usam estas técnicas como
métodos de sondagens científicas para explorar a progressão da doença e os mecanismos que podem
contribuir para o seu início. Uma variedade de anomalias cerebrais foi descrita na esquizofrenia, incluindo
aumento ventricular, aumento sulcal, diminuição do tamanho cerebral e uma redução no tamanho de sub-
regiões do cérebro como o hipocampo, lobos temporais ou lobos frontais.

O aumento ventricular na esquizofrenia tornou-se talvez o achado mais amplamente reproduzido na

psiquiatria biológica. Mais de 50 estudos TC foram realizados e aproximadamente 80% mostraram que os
esquizofrênicos, como grupo, apresentam ventrículos aumentados quando comparados a sujeitos de
controle. A maioria dos estudos TC mediu o tamanho ventricular usando um corte do cérebro,
especificamente o que passa pelo corpo do sistema ventricular lateral. Este corte possibilita o cálculo de uma
razão de áreas de ventrículos em relação à área do cérebro obtida na mesma lâmina. É a chamada Razão
Ventrículo-Cérebro ou "ventricular brain ratio" (VBR). Esta medição proporcionou um modo relativamente
rudimentar de controlar diferenças individuais no tamanho da cabeça.

Embora o VBR tenha servido bem aos estudos nesta área, ele apresenta uma variedade de limitações.
Já que o alargamento sulcal é também comumente relatado na esquizofrenia e já que o alargamento sulcal é
provavelmente acompanhado por uma redução no tamanho cerebral, o VBR não necessariamente indica se
os ventrículos são maiores ou se o cérebro é menor, já que ambos são usados em termos proporcionais. O
VBR também apresenta outras limitações estatísticas. Um modo preferível de controlar a variação do
tamanho da cabeça e do corpo é covariar o tamanho do cérebro usando a altura ou o tamanho do crânio
como covariável. Além disso, estudos mais recentes empregaram MR, que fornece cortes múltiplos ao longo
do sistema ventricular com um grau relativamente elevado de resolução. Com isto, permite aferições mais
confiáveis do volume ventricular. De uma maneira geral, os estudos com estes refinamentos metodológicos
continuaram a reforçar o achado de alargamento ventricular na esquizofrenia.

Uma vez que o tamanho sulcal seja relativamente difícil de se medir usando TC, a maioria dos estudos
confiou em classificações visuais em oposição a medições quantitativas. A MR permitiu avanços
metodológicos adicionais, visto que pode gerar medidas quantitativas do volume do CSF e obter medições
independentes do CSF central (ou seja, ventricular) e periférico (ou seja, sulcal). O aumento sulcal na
esquizofrenia também permanece um achado solidamente reproduzido, usando ambas modalidades.

Embora ambos achados tenham sido reproduzidos de modo relativamente consistente, devemos
enfatizar que de forma alguma eles são fatores de diagnóstico, Ou seja, muitos pacientes esquizofrênicos
apresentam estudos de TC e MR que são lidos como normais e que exibem ventrículos comparáveis em
tamanho aos de controles normais quando medições quantitativas são empregadas. A contribuição mais
significativa dos estudos TC e MR ao entendimento da esquizofrenia foi enfatizar a existência de um processo
cerebral patológico em pelo menos um grupo grande de pacientes e estimulou pesquisas sobre os correlatos
clínicos e neurobiológicos destas anomalias. Devido à freqüência tanto do aumento ventricular quanto do
sulcal na esquizofrenia, as interpretações iniciais sugeriram que algum tipo de processo degenerativo
ocorrera e referiram-se aos achados como "atrofia" cortical ou cerebral. No entanto, novos achados
mudaram esta interpretação. Usando tanto TC como MR, alguns investigadores conseguiram medir o
tamanho ventricular em pacientes no primeiro episódio de esquizofrenia. Esses estudos indicaram que o
aumento ventricular já se encontrava presente no momento em que a doença foi primeiro diagnosticada.
Além disso, diversos investigadores levaram a cabo estudos longitudinais que tentaram determinar se o
aumento ventricular na esquizofrenia é progressivo. No cérebro normal, a perda neuronal ocorre devido ao
processo de envelhecimento, produzindo aumentos regulares no CSF que substituem o tecido cerebral
perdido; isso pode ser considerado tanto como um aumento lento no tamanho ventricular quanto como uma
diminuição do CSF nos sulcos. Se o aumento ventricular na esquizofrenia fosse progressivo, então ele
apareceria como uma curva com uma inclinação mais íngreme do que a observada em normais. Esta
possibilidade não foi confirmada na maioria dos estudos, seja do tipo longitudinal, envolvendo avaliações
repetidas do mesmo paciente ou de tipo caso controle, envolvendo grandes grupos de esquizofrênicos e
controles normais de diferentes faixas etárias. Esses achados chamaram a atenção para a possibilidade de
que a esquizofrenia possa ser um distúrbio de neurogênese (Nota dos Editores: o termo neurogênese foi
utilizado como tradução de “neurodesenvolvimental", na ausência do termo na língua portuguesa.) ao invés
de neurodegeneração.

Essa possibilidade foi sendo fortalecida por uma série de achados. Alguns dos investigadores relataram
um aumento na taxa de defeitos de neurogênese de linha média cerebral na esquizofrenia, incluindo
cavidade no septo pelúcido e agenesia parcial ou incompleta do corpo caloso. Além disso, os investigadores
observaram que pacientes com esquizofrenia podem apresentar uma redução no volume cerebral ou
intracraniano. O crescimento do crânio é, em grande parte, determinado pelo crescimento do cérebro; nos
seres humanos, o crescimento craniano é parcialmente estabelecido pelo fechamento das suturas,
aproximadamente aos 2 anos de idade e está quase concluído aos 6 anos. O tamanho craniano reduzido na
esquizofrenia sugere a ocorrência de uma anomalia na neurogênese, que desacelerou o processo de
crescimento cerebral. Estes achados despertaram interesse nos vários tipos de processos que poderiam
produzir uma suspensão ou lesão de desenvolvimento cerebral, incluindo fatores genéticos, de nutrição,
toxinas, vírus e complicações obstétricas. A combinação de técnicas de imagem estrutural e o paradigma de
estudos de gêmeos acrescentou uma dimensão fascinante a estes achados. O paradigma dos estudos de
gêmeos foi inicialmente usado em um estudo de TC conduzido por Reveley e colaboradores. Este estudo
examinou sete gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia e um grupo de gêmeos dizigóticos e
monozigóticos normais. Usando o VBR como parâmetro de medida, observaram um nível elevado de
hereditariedade no tamanho ventricular de gêmeos normais. Além disso, o tamanho ventricular foi
levemente maior nos normais dizigóticos do que nos normais monozigóticos e apresentou um grau mais
baixo de hereditariedade nestes últimos, conforme seria previsto geneticamente. Nos pares discordantes, um
gêmeo com esquizofrenia apresentava ventrículos significativamente maiores do que o outro, bem como
ventrículos significativamente maiores do que os gêmeos monozigóticos normais, Um achado algo
surpreendente, no entanto, foi o fato de que o gêmeo saudável apresentava um aumento ventricular quando
comparado aos normais monozigóticos. Este estudo pode ser interpretado como sugerindo que um fator
genético (e potencialmente de neurodesenvolvimento) contribui para o aumento ventricular em ambos os
gêmeos no par; algum tipo de trauma ambiental pode ter ocorrido além do problema genético subjacente,
produzido um aumento ventricular adicional e levando ao desenvolvimento da esquizofrenia. Sendo assim,
os achados são consistentes com o chamado modelo de sensibilidade ao stress (stress: diatesis).

Suddath e colegas relataram um achado bastante semelhante usando MR. Neste estudo, o gêmeo
afetado pode ser distinguido do gêmeo doente em 12 dos 15 pares. Além do aumento ventricular, também
foram relatados aumento sulcal e tamanho hipocampal reduzido.

Estudos adicionais de MR permitiram aos investigadores focalizar sua atenção em sub-regiões

cerebrais específicas a fim de tentar determinar se anomalias cerebrais mais localizadas ou focais poderiam
ser identificadas. Os lobos temporais, as estruturas límbicas, como o hipocampo, e os lobos frontais foram as
principais áreas de interesse nestes estudos. Uma literatura neuropatológica relativamente grande descreveu
uma variedade de anomalias em regiões temporolímbicas, incluindo um tamanho reduzido de hipocampo,
redução de substância branca nos lobos temporais e giro parahipocampal, e anomalias no alinhamento
celular. Estes relatos foram agora complementados por uma série de estudos de MR que descreveram
tamanho reduzido de lobo temporal, de substância cinzenta de lobo temporal e de hipocampo.
Adicionalmente, foram relatados alguns estudos negativos.

Outras regiões do cérebro também foram vistas como implicadas no processo patológico que pode
predispor à esquizofrenia. O córtex pré-frontal foi amplamente estudado por técnicas de imagem funcional
(ver abaixo) com um reforço relativamente forte para a hipótese de "hipofrontalidacle" na esquizofrenia. Foi
relatada a redução de tamanho de lobo frontal reduzido na esquizofrenia, embora este achado não tenha
sido reproduzido em um estudo subseqüente, possivelmente devido a uma mudança na natureza do grupo
de controle. Também foi relatada uma redução de tamanho de lobos temporais. Um aumento no tamanho do
putamen também foi descrito. Embora este achado possa ser inicialmente contra-intuitivo, ele foi
interpretado como consistente com um defeito de neurogênese em nível de alteração de plasticidade
cerebral de "podadura" (pruring) neuronal. Alternativamente, um outro estudo descreveu uma redução no
tamanho de núcleo caudado em pacientes esquizofrênicos que desenvolveram discinesia tardia, em
comparação com pacientes esquizofrênicos que não desenvolveram este efeito colateral. Também foi
relatado tamanho talâmico reduzido.

Muitos investigadores tentaram determinar existência de um relacionamento entre a ocorrência de

anomalias cerebrais estruturais e a apresentação clínica. A literatura contém muitos resultados conflitantes,
porém com a emergência de algumas tendências. Talvez as relações mais consistentes sejam entre
anomalias estruturais e prejuízo cognitivo. Também pode existir uma associação com adaptação pré-mórbida
pobre, presença de muitos sintomas negativos, resposta pobre ao tratamento e uma sensibilidade
aumentada a efeitos colaterais extrapiramidais.

O USO DA MR PARA ESTUDAR PADRÕES SULCAIS/GIRAIS NO CÉREBRO

A disponibilidade de novas seqüências de aquisição de imagens cerebrais nos últimos anos expandiu a
capacidade da MR de efetivar estudos anatômicos cerebrais. Novas seqüências de estudo permitem agora a
aquisição de cortes relativamente finos de alta resolução (ou seja, 1,5 mm). Estas seqüências podem ser
concluídas em um período de tempo relativamente breve (ou seja, 10 minutos) e podem ser submetidas a
processamento de imagem pós-aquisição que permite revisualização e reamostragem, permitindo aos
clínicos e investigadores reconstituir o cérebro em qualquer plano de escolha.

Estas novas técnicas apresentam uma variedade de aplicações. Por exemplo, permitem visualização da
anatomia da superfície do cérebro com um nível de detalhamento previamente não alcançado. Estudos de
cérebros post mortem e suas reconstruções embasadas em MR indicam a fidelidade da visualização que é
fornecida. Essas técnicas permitem a medição do volume de regiões cerebrais, tais como os lobos frontais,
usando marcos sulcais reais e com isso aumentando a precisão das medições. O estudo da anatomia da
superfície cerebral também é potencialmente útil por ser um indicador do processo do desenvolvimento
cerebral. Os sulcos e giros são formados em resposta à enorme expansão do cérebro que ocorre durante o
desenvolvimento fetal tardio e a infância. Esta expansão acaba fazendo com que o córtex se ondule e dobre.
Potencialmente os padrões de desdobramento (enfolding) são decisivos tanto para os processos de
desenvolvimento cerebral quanto para quebras no desenvolvimento, como as que ocorrem durante a
síndrome de álcool fetal.

USO DE MR PARA ESTUDAR METABOLISMO E FLUXO SANGÜÍNEO

A aplicação de espectroscopia de MR em populações psiquiátricas é, hoje em dia, uma área em rápido

desenvolvimento. Em sua aplicação atual a espectroscopia de MR usa bobinas eletromagnéticas aplicadas a
regiões específicas do cérebro (ex: lobos frontais) e a medição de espectros de fósforo ou hidrogênio. Por
exemplo, a medição do espectro P31 permite aos investigadores determinar a concentração de substâncias
como trifosfato de adenosina, fosforomonoésteres, fosforodiésteres, fosforocreatina ou fosfato inorgânico.
Dependendo da concentração relativa de tais componentes e do tecido, podem ser feitas deduções
concernentes a acúmulo de tecido versus colapso de tecido em membranas ricas em lipídios do tecido
nervoso. Os fosforomonoésteres são blocos construtores, enquanto os fosfodiésteres são produtos de
colapso. Uma proporção diferente destas substâncias foi observada na doença de Alzheimer versus
esquizofrenia. Na doença de Alzheimer há um aumento relativo de diésteres, sugerindo a ocorrência de
colapso de tecido, enquanto, na esquizofrenia, os monoésteres diminuem, sugerindo a possibilidade de
algum tipo de mecanismo compensatório para a remoção rápida de tecido. Tais achados apresentam
implicações evidentes para o entendimento da fisiopatologia destes distúrbios, bem como potenciais
aplicações diagnósticas. Uma outra área, atualmente, sob exploração ativa é o uso de espectroscopia de MR
para medir concentrações de droga no cérebro. Lítio, carbono e fluoreto produzem sinais de MR que podem
ser medidos espectroscopicamente, embora as concentrações sejam relativamente baixas e os sinais sejam
relativamente fracos. Não obstante, há alguma evidência de que esta técnica pode ser usada para monitorar
a captação de drogas no cérebro e para conduzir estudos de relação dose e resposta terapêutica.

Uma aplicação final da ressonância magnética é estudar o fluxo sangüíneo cerebral. A Imagem por
Ressonância Magnética funcional (fMRI) permite a medição quantitativa do fluxo sangüíneo regional, de
modo bastante semelhante ao que é feito através da SPECT ou PET. Visto que a fMRI não é invasiva, não
envolve exposição à radiação ionizante e apresenta uma resolução temporal em uma extensão de
milissegundos, esta aplicação particular se mostra consideravelmente promissora para o estudo da atividade
cerebral funcional, especialmente em esquizofrenia.

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA POR EMISSÃO DE FÓTON ÚNICO (SPECT)

A SPECT é um membro da família tradicional das técnicas de imagem funcional que originalmente
incluiu a PET e agora inclui também a MRI funcional, Kety e Schmidt foram os primeiros investigadores a
tentar medir o fluxo sangüíneo cerebral em seres humanos. Estes investigadores mediram a captação celular
de óxido nitroso monitorando a diferença entre input arterial e "input" venoso; inicialmente essa técnica era
aplicada ao cérebro inteiro, mas Kety e Schmidt sugeriram que ela acabaria sendo aplicada ao estudo do
fluxo sangüíneo regional à medida que a tecnologia avançasse. Novos marcadores não difundíveis foram
subseqüentemente aplicados, particularmente o xenônio-133, permitindo a medição do fluxo sangüíneo
cerebral regional (rCBF) através da aplicação, de pequenos raios detectores de gama ("sondas corticais")
sobre a superfície do cérebro. Melhorias regulares na técnica permitiram a administração do xenônio através
de inalação e a monitoração da entrada do marcador através da colocação de uma sonda sobre os pulmões;
sendo assim, esta técnica evoluiu para um método de medição quantitativa do fluxo sangüíneo cerebral
cortical na matéria cinzenta e sua subseqüente aplicação a uma variedade de populações psiquiátricas (ver
abaixo).

A técnica de sondagem cortical acabou sendo superada pelo desenvolvimento do equipamento

tomográfico, que permitiu a medição do fluxo sangüíneo em cortes cerebrais inteiros utilizando xenônio. O
desenvolvimento desses instrumentos inaugurou a era SPECT. Esses primeiros instrumentos SPECT eram
unidades exclusivas de cabeça e foram projetadas para o uso do xenônio como marcador principal. Conforme
descrevemos abaixo, o xenônio 133 apresenta tonto vantagens quanto desvantagens particulares como
marcador.

Na era mais recente da SPECT, facilitada através do desenvolvimento de marcadores “estáticos" para
a medição do fluxo sangüíneo cerebral (I123 IMP, Tc99HMPAO), a coleta de imagens cerebrais
tridimensionais tornou-se possível. A instrumentação para esta técnica também melhorou
consideravelmente. Nas primeiras aplicações, os investigadores usaram uma câmara gama giratória do tipo
amplamente disponível na maioria dos departamentos e serviços de medicina nuclear e comumente usada
para estudos do coração com o tálio. Mais recentemente, câmaras gama de três e quatro cabeças foram
desenvolvidas, as quais melhoraram substancialmente a resolução das imagens, levando-as de um calibre de
12mm para 8mm. Os equipamentos mais elegantes, que apresentam uma configuração em forma de anel
(semelhante a scanners PET) e que proporcionam observação com instrumento adequado para diversos tipos
de marcadores, para uma ampla gama de tipos de marcadores, está cada dia mais disponível.

Os marcadores estáticos mais recentes introduziram a vantagem substancial de permitir a medida de

fluxo sangüíneo com marcadores e equipamentos de medicina nuclear amplamente disponíveis. Devido a sua
facilidade de uso e sua ampla disponibilidade, os marcadores estáticos suplantaram amplamente o estudo de
xenônio do fluxo sangüíneo cerebral. Cada um desses marcadores/técnicas apresenta suas vantagens e
desvantagens. O xenônio é um marcador “dinâmico" que se difunde rapidamente no tecido, mas também
desaparece rapidamente; conseqüentemente, sua curva de desaparecimento pode ser medida juntamente
com uma estimativa quantitativa do fluxo sangüíneo cerebral regional. Por outro lado, o xenônio apresenta
energia relativamente baixa, um fator que reduz a qualidade da resolução para a extensão de 2 a 3cm.

Devido a sua baixa energia, ele requer detectores de cintilação de alta sensibilidade, que exigem a
colocação de anéis de detectores muito próximos da cabeça, limitando os scanning a alguns poucos cortes
(tipicamente três a cinco) coletados de forma tomográfica. Pelo fato de ser rapidamente removido do
cérebro, o xenônio é adequado para estudos múltiplos do cérebro, tornando-o adaptável para uso
comparativo entre condições basais e de “sobrecarga cognitiva", uma característica que o torna valioso para
o estudo da função e disfunção cognitiva. De modo geral, a técnica é bastante aceitável para os pacientes, já
que o tempo de scanning é relativamente breve.

Os marcadores estáticos de alta energia como o I123 IMP ou o Tc99HMPAO são também rapidamente
difundidos e acredita-se que sejam removidos do sangue em uma "extração de primeira passagem". No
entanto, depois que são levados para dentro das células, eles permanecem fixos estaticamente por até 24
horas. Visto que input e output não podem ser dinamicamente medidos, estes marcadores não podem ser
usados para gerar estimativas quantitativas do fluxo sangüíneo cerebral; ao contrário, as medições devem
ser geradas como uma taxa de uma região particular de interesse para uma região metabolicamente neutra
(ex: uma taxa entre córtex frontal e substância branca ou cerebelo). Embora sua alta energia produza
melhor resolução (atualmente na faixa de 8mm), o tempo de reconstrução de imagem é mais longo. Em
geral, por quanto mais tempo as contagens coletadas, melhor a resolução, e os estudos deste tipo requerem
pelo menos 30 minutos. Embora diversas estratégias inovadoras tenham sido desenvolvidas recentemente a
fim de permitir a aplicação de marcadores estáticos ao estudo da cognição humana através do uso de
injeções múltiplas, de modo geral estas técnicas foram usadas para medir o fluxo sangüíneo cerebral em um
estudo isolado, geralmente em “estado de repouso". Os dados adquiridos formam uma matriz tridimensional
completa do tecido dentro do cérebro.

Embora, atualmente, a maioria dos estudos SPECT esteja focalizada no uso dos marcadores para
detectar o fluxo sangüíneo, a SPECT foi também adaptada para o estudo de neuroreceptores. Esta aplicação
é especialmente promissora para o estudo do tratamento medicamentoso. Um exemplo disto é o uso da I123
Iodobenzamida (IBZM) para visualizar receptores dopaminérgicos e para avaliar a taxa de ligação a
receptores no tratamento com neurolépticos.

TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRON (PET)

A PET difere da SPECT em vários aspectos. Os marcadores usados na SPECT emitem fótons isolados
(por isso, é chamada de tomografia computadorizada por emissão de fóton único), enquanto os marcadores
para PET são emissores de pósitron. Em ambos os casos, o marcador é captado no tecido cerebral e o
processo de imagem gera uma figura de sua distribuição regional, o que possibilita o fornecimento de um
índice de fluxo sangüíneo/atividade metabólica/atividade química. As imagens derivadas de marcadores
emissores de pósitron, no entanto, são embasadas na detecção de dois fótons ao invés de um só; quando o
pósitron é emitido no tecido no cérebro, ele colide com um elétron e ambos são aniquilados, produzindo dois
fótons de 511 keV no processo. Esses fótons são captados por detectores de cintilação que cercam o cérebro
montado em uma configuração em forma de anel. Visto que a "linha de coincidência de dois pontos" gerada
pelo par de fótons proporciona uma técnica mais acurada para localizar a atividade, a resolução da PET é
melhor que a da SPECT.

A SPECT e a PET diferem em seus pontos fortes e limitações. Usando marcadores e equipamento
disponíveis comercialmente, a SPECT é relativamente mais simples, mais acessível e menos dispendiosa.
Suas limitações são uma resolução mais pobre e a sua maior dificuldade de obter medições quantitativas
absolutas. A PET, por outro lado, requer a disponibilidade de um ciclotron no local do estudo para gerar
marcadores emissores de pósitron, um tomógrafo altamente especializado dedicado exclusivamente à
imagem de PET, um laboratório de radioquímica bem equipado no qual possam ser sintetizados marcadores
no local, uma equipe experiente de físicos e radioquímicos e uma despesa substancialmente maior. Os
custos de equipamento inicial para a instalação da PET, em meados da década de 90, encontram-se por
volta de seis milhões de dólares e os custos operacionais médios mínimos, ao redor de US$600,000/ano.
Embora a SPECT possa ser usada em diferentes tipos de instalações, a PET encontra-se necessariamente
limitada a centros urbanos ricos. Por outro lado, a PET apresenta enorme poder e flexibilidade devido a sua
resolução relativamente alta, sua maior capacidade para quantificação e adaptação a uma ampla faixa de
paradigmas de estudos de imagem.

A PET depende do uso de marcadores de meia vida relativamente curta. Os mais amplamente usados
para estudos de imagem de Sistema Nervoso Central (CNS) são o flúor18 (meia vida (MV) de 110 minutos),
carbono11 (MV 20 minutos) e oxigênio15 (MV 2 minutos). Isótopos com meia vida mais longa (ex.: flúor18)
permitem maior tempo de imaginologia e melhoram a definição. O Fluor deoxyglucose (FDG) marcado com
flúor18 tem sido o marcador mais amplamente usado até o momento em PET, possibilitando a medida da
taxa de utilização de glicose e, constituindo-se, portanto, num indicador de metabolismo tecidual. No
extremo oposto o OH2O15, um marcador que pode ser usado para medir o fluxo sangüíneo cerebral, produz
imagens com uma resolução relativamente inferior. Enquanto um único estudo com FDG, levando entre uma
e duas horas, é feito apenas uma vez, o OH2O15 é usado em oito a dez estudos seriais, cada um dos quais
envolve uma “janela de tempo de aquisição" de 40 segundos. A técnica OH2O15 é particularmente útil para
se obter imagens "instantâneas" e múltiplas do cérebro enquanto ele está engajado em uma série de tarefas
cognitivas inter-relacionadas. As imagens podem ser separadas através de técnicas de subtração de
imagem, permitindo assim o mapeamento de funções cognitivas cerebrais. O C11 é, às vezes, usado para
marcar a glicose, mas é também usado para marcar drogas farmacologicamente ativas que podem ser
aplicadas ao estudo de sistemas neuroquímicos no cérebro. O C11 é um agente intermediário, tanto em
termos de meia vida como de resolução de imagem; no entanto, ele é um isótopo particularmente desejável
como marcador devido à ampla disponibilidade do carbono nos sistemas biológicos. Uma variedade de
litigantes, marcados com F18 ou C11 foram desenvolvidos visando o estudo de sistemas de
neurotransmissores dentro do cérebro. Devido às complexidades de modelar sistemas neurotransmissores, a
maioria dos marcadores atuais foram selecionados porque rotulam neuroreceptores específicos.

ESTUDOS FUNCIONAIS DE INDIVÍDUOS NORMAIS

Visto que as técnicas de imagem funcional são ferramentas poderosas para estudar a fisiologia
cerebral normal e a função metabólica, hoje em dia elas estão sendo usadas para mapear tanto sistemas de
neuroreceptores como processos cognitivos dentro do cérebro e também para estudar os efeitos do sexo e
da idade sobre a fisiologia cerebral. O entendimento do cérebro normal é fundamental para desenvolver um
entendimento de como ele é perturbado em estados psicopatológicos. Conseqüentemente, dados
concernentes ao cérebro normal apresentam interesse clínico significativo.

Estudos mostraram em diferentes faixas etárias os efeitos do envelhecimento de forma consistente. O

fluxo sangüíneo cerebral e o metabolismo cerebral diminuem progressivamente com a idade, provavelmente
devido a uma perda subjacente no tecido cerebral, particularmente em tecido de substância cinzenta. Um
decréscimo nos receptores D2 também foi observado em decorrência do processo de envelhecimento.
Observou-se que uma variedade de outros fatores influencia o fluxo sangüíneo ou o metabolismo cerebral. A
ansiedade exerce um efeito em forma de U, produzindo altos níveis de fluxo com níveis relativamente baixos
de ansiedade, uma redução estável do fluxo à medida que a ansiedade aumenta, com um retorno ao fluxo
elevado quando a ansiedade atinge níveis extremos. O uso crônico de nicotina bem como a cafeína produz
uma redução no fluxo sangüíneo, possivelmente em decorrência de vasoconstrição. Tais resultados sugerem
a importância de se tentar controlar essas variáveis nos estudos que comparam indivíduos normais com
pacientes psiquiátricos.

O paradigma 15OH2O foi usado para gerar progressivamente um mapa mais detalhado das áreas
funcionais de atividade no cérebro humano. Os estudos iniciais com FDG usaram estímulos isolados simples
como input visual, input auditivo ou produção de linguagem. Os estudos individuais com fluorodeoxiglucose
produziram um mapa sugerindo a existência de “centros processadores regionais" e levaram, durante certo
tempo, à montagem de modelos nos quais estes foram propostos como ligados em série uns aos outros. A
visão básica derivada destes estudos foi "dar uma tarefa: acender uma área do cérebro”. Os paradigmas
mais elegantes 15OH2O permitem análise seriada de operações cognitivas envolvidas em tarefas relacionadas
entre si. Os estudos iniciais envolviam a dissecção de componentes do sistema visual e mostraram que áreas
diferentes do córtex visual poderiam ser ativadas dependendo da natureza do estímulo. Os estudos mais
recentes focalizaram a atenção em problemas cada vez mais complexos. Assim, foram realizados estudos
para explorar mecanismos de atenção, linguagem e volição. De modo geral grande parte dos estudos mais
recentes são consistentes com o modelo de existência de extensas redes distribuídas de regiões ativadas que
são interligadas através de circuitos paralelos complexos. Quando estudos PET são combinados com MR, a
atividade funcional pode ser localizada de forma bastante específica.

ESTUDOS FUNCIONAIS DA ESQUIZOFRENIA

Uma extensa e a cada dia mais sofisticada literatura foi sendo acumulada sobre a questão das
alterações fisiológicas regionais na esquizofrenia. Grande parte do interesse foi focalizada na “hipótese da
hipofrontalidade” da esquizofrenia. Originalmente proposta por Ingvar e embasada em estudos usando a
técnica xenônio e estudos corticais, esta hipótese foi explorada mais recentemente em cerca de trinta
estudos com PET ou SPECT. Os estudos iniciais tinham seu foco na atividade basal do cérebro e usavam
xenônio ou FDG durante o estado de repouso. Posteriormente, Weinberger e colegas usaram uma tarefa
experimental específica para determinar se os lobos frontais eram capazes de responder a uma sobrecarga
cognitiva. Este grupo escolheu uma tarefa de completar números para medida de função basal e o Wisconsin
Card Sorting Test para a sua condição de ativação, verificando que os pacientes esquizofrênicos foram
incapazes de ativar seu córtex pré-frontal ao receber uma sobrecarga cognitiva. De modo geral, relatos
subseqüentes usando este paradigma encontraram resultados semelhantes. Além disso, outras sobrecargas
cognitivas foram exploradas. Buchsbaum usou o Continuous Performance Test (CPT) com PET, enquanto
Andreasen usou SPECT com xenônio para explorar o Tower of London (TL) e uma variedade de paradigmas
de linguagem, memória e atenção com a técnica de PET com 15OH2O. Diversos investigadores observaram
adicionalmente uma associação entre sintomas negativos e hipofrontalidade. No entanto, muitos destes
estudos são confundidos pelos possíveis efeitos de cronicidade ou de tratamento neuroléptico de longa
duração. Um padrão hiperfrontal foi relatado em sujeitos jamais medicados com neurolépticos durante o
estado de repouso. Por outro lado, Andreasen e colegas verificaram que os pacientes jamais medicados com
neurolépticos eram hipofrontais quando estressados com uma sobrecarga cognitiva e que eles não diferiam
significativamente, em relação a isso, dos esquizofrênicos tratados cronicamente e que tiveram sua
medicação suspensa por um período de três semanas. De modo geral, a maioria das evidências parece
sugerir algum relacionamento entre déficit de função de córtex pré-frontal e esquizofrenia. Liddle e colegas
também mostraram um relacionamento entre regiões cerebrais específicas diferentes (ou seja, esquerda e
direita, frontal, temporal) e as três dimensões da psicopatologia que surgiram de estudos recentes de
dimensões de sintomas da esquizofrenia (ou seja, sintomas negativos, desorganização e psychoticism).

O trabalho mais recente com estudo de imagem funcional e cognição parece sugerir que os pacientes
com esquizofrenia não somente apresentam fluxo ou atividade metabólica reduzidos em regiões específicas
como o córtex pré-frontal, mas também usam um padrão diferente de circuitos que parece indicar uma
diminuição de eficiência no processamento conceitual e uma fragmentação das atividades cognitivas.

Uma importante aplicação dos estudos de imagem funcional constitui no estudo do sistema de
dopamina na esquizofrenia. Um volume grande de estudos farmacológicos e post mortem foi sendo
acumulado para apoiar a visão de que a eficácia terapêutica de drogas neurolépticas correlaciona-se
altamente com sua capacidade de bloquear receptores D2 (mas não D1), que os recepto as D2 encontram-se
aumentados na esquizofrenia e que o distúrbio poderia ser explicado por uma hiperatividade funcional no
sistema de dopamina. Esses estudos poderiam ser criticados por dependerem do uso de material cerebral
não humano ou material cerebral humano post mortem derivado principalmente de pacientes esquizofrênicos
cronicamente tratados, cujos receptores poderiam ter sido aumentados em decorrência do bloqueio
persistente do receptor. A PET provê o laboratório ideal para testar se os receptores D2 são aumentados na
esquizofrenia, pois permite o estudo de pacientes esquizofrênicos nunca tratados e a medição quantitativa
dos receptores D2 no seu cérebro.

Até o momento, dois estudos cuidadosamente montados sobre este tópico foram concluídos.
Infelizmente os dois estudos apresentaram resultados conflitantes. O estudo conduzido na Johns Hopkins
University, em Baltimore, encontrou um aumento estatisticamente significativo nos receptores D2 nos
esquizofrênicos jamais medicados, enquanto o estudo realizado no Instituto Karolinska, em Estocolmo,
produziu um resultado negativo. Embora os investigadores estivessem esperançosos de que esses estudos
iniciais PET dos receptores D2 decidiriam de forma definitiva a validade da hipótese da dopamina, em
retrospectiva esta esperança parece ter sido ingênua.

As diferenças entre os dois estudos acima foram extensamente revisadas. Os dois estudos diferiram
de quase todos os modos possíveis. O grupo Hopkins estudou pacientes relativamente mais velhos,
cronicamente doentes, porém jamais tratados, enquanto o grupo Karolinska estudou pacientes agudos
relativamente jovens. Os dois grupos usaram marcadores diferentes para os receptores D2 (18F n-
metilespiperona no estudo Hopkins, 11C raclopride no estudo Karolinska) e usaram modelos muito diferentes
para calcular a densidade de receptores D2 (um modelo cinético no estudo Hopkins, um modelo de equilíbrio
no estudo Karolinska), Portanto, não é surpreendente que os dois grupos tenham obtido resultados
diferentes. Atualmente, ambos os grupos estão estudando os dois marcadores e os dois modelos em um
subconjunto de pacientes a fim de alcançar resposta definitiva para esta questão particular.

Enquanto isso, estudos do sistema dopaminérgico na esquizofrenia com PET produziram uma
variedade de resultados interessantes. O grupo Karolinska demonstrou com PET que, ao contrário de muitas
expectativas, os receptores D2 não são visualizados em regiões extrastriatais (ex: frontal, límbica). Este
resultado aumentou o interesse no sistema D1, que pode ter uma distribuição muito mais ampla no cérebro
humano e deu apoio adicional para o desenvolvimento de drogas que funcionam tanto no sistema D1 como
no D2 (ex: Clozapina). Ademais, o grupo Karolinska conduziu alguns estudos interessantes nos quais
exploraram a relação entre dose e taxa de ocupação de receptor, demonstrando que uma ocupação de
receptor extensa é produzida por doses relativamente baixas de neurolépticos. Além disso, foram feitos
estudos com PET do fenômeno da indução de receptor, e focalizando em pacientes com discinesia tardia.
Embora nenhum estudo tenha demonstrado up-regulation de receptor D2 em pacientes com discinesia
tardia, ambos apresentaram tamanho de amostras relativamente pequeno e outros problemas
metodológicos, tais como período inadequado de “washout" de droga no grupo de discinesia tardia.