PARTI:IMPURITIES:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS

Having reached Step 4of the ICH Process at the ICH Steering Committee
meeting on 17 July 1997, this Guideline is recommended for adoption
to the three regulatory parties to ICH
1. INTRODUÇÃO

O objetivo desta diretriz é recomendar valores aceitáveis para resíduos

Solventes em produtos farmacêuticos para a segurança do paciente. A diretriz
recomenda Uso de solventes menos tóxicos e descreve os níveis considerados
toxicologicamente Aceitável para alguns solventes residuais.

Os solventes residuais em produtos farmacêuticos são definidos aqui como

produtos químicos orgânicos voláteis Que são utilizados ou produzidos no
fabrico de substâncias ou excipientes de drogas, ou em A preparação de
produtos farmacêuticos. Os solventes não são completamente removidos por
Técnicas práticas de fabricação. Seleção adequada do solvente para o A
síntese de substância medicamentosa pode aumentar o rendimento ou
determinar características como Como forma de cristal, pureza e solubilidade.
Portanto, o solvente às vezes pode ser um Parâmetro crítico no processo
sintético. Esta diretriz não aborda solventes usado deliberadamente como
excipientes e não aborda solvatos. No entanto, o conteúdo de Os solventes em
tais produtos devem ser avaliados e justificados. Como não há benefício
terapêutico de solventes residuais, todos os solventes residuais deve ser
removido na medida do possível para atender às especificações do produto,
bom Práticas de fabricação ou outros requisitos baseados em qualidade. Os
medicamentos devem não devem conter níveis mais elevados de solventes
residuais do que possa ser garantida segurança.

Alguns solventes que são conhecidos por causar toxicidades inaceitáveis

(Classe 1, Tabela 1) Deve ser evitado na produção de substâncias
medicamentosas, excipientes ou medicamentos A menos que seu uso possa
ser fortemente justificado em uma avaliação risco-benefício. Alguns solventes

Associado a toxicidade menos grave (Classe 2, Tabela 2) deve ser limitado

para Proteja os pacientes de potenciais efeitos adversos. Idealmente, solventes
menos tóxicos (classe 3,Tabela 3) deve ser usado sempre que possível. A lista
completa de solventes incluídos neste A orientação é dada no Apêndice 1.

As listas não são exaustivas e outros solventes podem ser usados e

posteriormente adicionados ao Listas. Os limites recomendados de solventes
Classe 1 e 2 ou classificação de solventes podem Mudança à medida que
novos dados de segurança estiverem disponíveis. Apoiar os dados de
segurança em um mercado O pedido de um novo medicamento que contenha
um novo solvente pode basear-se em Conceitos nesta orientação ou o
conceito de qualificação de impurezas, conforme expresso em A diretriz para
substância medicamentosa (Q3A, impurezas em novas substâncias
medicamentosas) ou medicamento Produto (Q3B, impurezas em novos
medicamentos), ou as três diretrizes.

2. ÂMBITO DA GUIA

Os solventes residuais em substâncias medicamentosas, excipientes e em

produtos farmacêuticos estão dentro da Âmbito desta orientação. Portanto, os
testes devem ser realizados para solventes residuais Quando os processos de
produção ou purificação são conhecidos por resultar na presença de tais
Solventes. Só é necessário testar os solventes que são utilizados ou
produzidos na Fabricação ou purificação de substâncias medicamentosas,
excipientes ou fármaco. Apesar Os fabricantes podem optar por testar o
medicamento, um método cumulativo pode ser Usado para calcular os níveis
de solventes residuais no medicamento a partir dos níveis na Ingredientes
utilizados para produzir o medicamento. Se o cálculo resultar em um nível Igual
ou inferior à recomendada nesta orientação, nenhum teste do medicamento
Para os solventes residuais precisam ser considerados. Se, no entanto, o nível
calculado estiver acima do Nível recomendado, o medicamento deve ser
testado para determinar se oO processo de formulação reduziu o nível de
solvente relevante dentro do nível aceitável.montante. O produto farmacêutico
também deve ser testado se um solvente for usado durante sua Fabrico.Esta
diretriz não se aplica a potenciais novas substâncias medicamentosas,
excipientes ou drogas Produtos utilizados durante os estágios de
desenvolvimento clínico do desenvolvimento, nem se aplica a Produtos de
medicamentos comercializados existentes.A diretriz aplica-se a todas as
formas de dosagem e rotas de administração. Níveis mais altosDe solventes
residuais podem ser aceitáveis em certos casos, como curto prazo (30 dias
ouMenos) ou aplicação tópica. A justificação para estes níveis deve ser feita
em um caso porCaso base.

3. PRINCÍPIOS GERAIS

3.1 Classificação de solventes residuais por avaliação de risco

O termo "consumo diário tolerável" (TDI) é utilizado pelo Programa

Internacional sobre Segurança química (IPCS) para descrever os limites de
exposição de produtos químicos tóxicos e "aceitável Ingestão diária "(ADI) é
utilizada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e outros Autoridades e
institutos nacionais e internacionais de saúde. O novo termo "Exposição diária
permitida" (PDE) é definida na presente orientação como uma Ingestão
farmaceuticamente aceitável de solventes residuais para evitar confusões de
diferentes Valores para ADIs da mesma substância.
Os solventes residuais avaliados nesta diretriz estão listados no Apêndice 1 por
nomes comuns E estruturas. Foram avaliados pelo possível risco para a saúde
humana e colocados Em uma das três classes da seguinte forma:

Solventes de classe 1: solventes a serem evitados Carcinógenos humanos

conhecidos, carcinógenos humanos fortemente suspeitos e perigos ambientais.

Disolventes classe 2: solventes a serem limitados Carcinogénicos de animais

não genotóxicos ou possíveis agentes causais de outros Toxicidade
irreversível, como neurotoxicidade ou teratogenicidade. Solventes suspeita de
outras toxicidades significativas, mas reversíveis.

Solventes de classe 3: solventes com baixo potencial tóxico Solventes com

baixo potencial tóxico para o homem; Nenhum limite de exposição baseado na
saúde é necessário. Os solventes Classe 3 possuem PDE de 50 mg ou mais
por dia.

3.2 Métodos para estabelecer limites de exposição

O método utilizado para estabelecer exposições diárias permitidas para

solventes residuais é Apresentado no Apêndice 3. Sínteses dos dados de
toxicidade que foram utilizados para estabelecer Os limites são publicados em
Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Suplemento, abril de 1997

3.3 Opções para descrever limites de solventes Classe 2

Duas opções estão disponíveis ao estabelecer limites para solventes Classe 2.

Opção 1: os limites de concentração em ppm indicados na Tabela 2 podem ser

utilizados. Eles eram Calculado usando a equação (1) abaixo assumindo uma
massa de produto de 10 g administrada diariamente.

Concentração (ppm) 1000 x PDE

Dose

Aqui, a PDE é administrada em termos de mg / dia e a dose é administrada em

g / dia.

Estes limites são considerados aceitáveis para todas as substâncias,

excipientes ou produtos.
Portanto, esta opção pode ser aplicada se a dose diária não for conhecida ou
corrigida. Excipientes e substâncias medicamentosas em uma formulação
atendem aos limites indicados na Opção 1,

Então esses componentes podem ser usados em qualquer proporção. Nenhum

cálculo adicional é Necessário desde que a dose diária não exceda 10 g.
Produtos que são Administrados em doses superiores a 10 g por dia, deve ser
considerado na Opção 2.

Opção 2: não é considerado necessário que cada componente do

medicamento Cumpre os limites indicados na Opção 1. A PDE em termos de
mg / dia como indicado em A Tabela 2 pode ser usada com a dose diária
máxima conhecida e a equação (1) acima para Determinar a concentração de
solvente residual permitida no medicamento. Tais limites São considerados
aceitáveis desde que tenha sido demonstrado que o residual O solvente foi
reduzido ao mínimo prático. Os limites devem ser realistas em Relação com
precisão analítica, capacidade de fabricação, variação razoável na Processo de
fabricação, e os limites devem refletir a fabricação contemporânea padrões.

A opção 2 pode ser aplicada adicionando as quantidades de um solvente

residual presente em cada Dos componentes do medicamento. A soma das
quantidades de solvente por dia Deve ser inferior ao fornecido pela PDE.

Considere um exemplo do uso da Opção 1 e da Opção 2 aplicada ao

acetonitrilo em um Produto farmacêutico. A exposição diária permitida ao
acetonitrilo é de 4,1 mg por dia; portanto, O limite de Opção 1 é de 410 ppm. A
massa diária máxima administrada de uma droga Produto é 5,0 g, e o produto
do fármaco contém dois excipientes. A composição do Produto farmacêutico e
o teor máximo calculado de acetonitrilo residual são fornecidos Na tabela a
seguir.

Quantidade de Componente em formulação

O Excipiente 1 cumpre o limite da Opção 1, mas a substância medicamentosa,
o excipiente 2 e a droga O produto não cumpre o limite da Opção 1. No
entanto, o produto atende a opção 2Limite de 4,1 mg por dia e, portanto, está
em conformidade com as recomendações desta orientação.

O Excipiente 1 cumpre o limite da Opção 1, mas a substância medicamentosa,

o excipiente 2 e a drogaO produto não cumpre o limite da Opção 1. No entanto,
o produto atende a opção 2Limite de 4,1 mg por dia e, portanto, está em
conformidade com as recomendações desta orientação Considere outro
exemplo usando acetonitrilo como solvente residual. O máximoA massa diária
administrada de um medicamento é de 5,0 g, e o medicamento contém
doisExcipientes.

A composição do medicamento e o teor máximo calculadoDe acetonitrilo

residual são apresentados na tabela a seguir Neste exemplo, o produto não
atende nem a opção 1 nem o limite da opção 2De acordo com esta soma. O
fabricante poderia testar o medicamento paraDetermine se o processo de
formulação reduziu o nível de acetonitrilo. Se o nível deO acetonitrilo não foi
reduzido durante a formulação ao limite permitido, então oO fabricante do
medicamento deve tomar outras medidas para reduzir a quantidade de
Acetonitrilo no medicamento. Se todas essas etapas não conseguem reduzir o
nível de resíduos Solvente, em casos excepcionais, o fabricante poderia
fornecer um resumo dos esforços Feito para reduzir o nível de solvente para
atender ao valor da orientação e fornecer um benefício de risco Análise para
apoiar permitindo que o produto seja utilizado com solvente residual emUm
nível superior.

Considere outro exemplo usando acetonitrilo como solvente residual. O

máximoA massa diária administrada de um medicamento é de 5,0 g, e o
medicamento contém dois Excipientes. A composição do medicamento e o teor
máximo calculado De acetonitrilo residual são apresentados na tabela a seguir

Neste exemplo, o produto não atende nem a opção 1 nem o limite da opção
2De acordo com esta soma. O fabricante poderia testar o medicamento para
Determine se o processo de formulação reduziu o nível de acetonitrilo. Se o
nível de O acetonitrilo não foi reduzido durante a formulação ao limite
permitido, então o fabricante do medicamento deve tomar outras medidas para
reduzir a quantidade de Acetonitrilo no medicamento. Se todas essas etapas
não conseguem reduzir o nível de resíduos Solvente, em casos excepcionais, o
fabricante poderia fornecer um resumo dos esforços Feito para reduzir o nível
de solvente para atender ao valor da orientação e fornecer um benefício de
risco Análise para apoiar permitindo que o produto seja utilizado com solvente
residual em Um nível superior

3.4 Procedimentos analíticos

Os solventes residuais são normalmente determinados utilizando técnicas

cromatográficas, tais como cromatografia em fase gasosa. Quaisquer
procedimentos harmonizados para determinar os níveis de resíduos Os
solventes descritos nas farmacopeias devem ser utilizados, se possível. De
outra forma, Os fabricantes seriam livres para selecionar o analítico validado
mais adequado. Procedimento para uma aplicação específica. Se estiverem
presentes solventes Classe 3, um não específico Um método como a perda por
secagem pode ser usado. A validação de métodos para solventes residuais
deve estar de acordo com as diretrizes do ICH. Validação de Procedimentos
Analíticos e Extensão do Texto ICH sobre Validação de Procedimentos
analíticos.

3.5 Relatórios dos níveis de solventes residuais

Os fabricantes de produtos farmacêuticos precisam de certas informações

sobre o Conteúdo de solventes residuais em excipientes ou substâncias
medicamentosas para atender Critérios desta orientação. As seguintes
afirmações são dadas como exemplos aceitáveis Das informações que
poderiam ser fornecidas por um fornecedor de excipientes ou drogas
Substâncias para um fabricante farmacêutico. O fornecedor pode escolher um
dos Seguindo, conforme apropriado: "H Somente os solventes Classe 3
provavelmente estarão presentes. A perda por secagem é inferior a 0,5%."H
Somente os solventes de classe 2 X, Y, ... provavelmente estarão presentes.
Todos estão abaixo da Opção 1limite. (Aqui, o fornecedor nomearia os
solventes Classe 2 representados por X, Y, ...)"H Apenas os solventes de
classe 2 solventes X, Y, ... e classe 3 estão presentes.Os solventes de Classe
2 residuais estão abaixo do limite da Opção 1 e Classe residual 3Os solventes
são inferiores a 0,5%.

Se os solventes Classe 1 estiverem provavelmente presentes, devem ser

identificados e quantificados ."Provavelmente estar presente" refere-se ao
solvente usado na etapa final de fabricação e Para solventes que são usados
em etapas anteriores de fabricação e não removidos de forma consistentePor
um processo validado.Se os solventes de Classe 2 ou Classe 3 estiverem
presentes em maiores que os limites da Opção 1 ou 0,5%, respectivamente,
devem ser identificados e quantificados.

4. LIMITES DE SOLVENTES RESIDUAIS

4.1 Solventes a evitar Os solventes na classe 1 não devem ser utilizados no

fabrico de substâncias medicamentosas, Excipientes e produtos farmacêuticos
devido à sua toxicidade inaceitável ou à sua Efeito ambiental prejudicial. No
entanto, se o seu uso for inevitável para Produzir um medicamento com um
avanço terapêutico significativo, então seus níveis Deve ser restrito conforme
mostrado na Tabela 1, a menos que seja justificado de outra forma. 1,1,1-
Tricloroetano está incluído na Tabela 1 porque é um perigo ambiental. O limite
indicado de 1500 ppm é baseado em uma revisão dos dados de segurança.

4.2 O solventes com uso limitado estão listados na Tabela 2 devem ser
limitados em produtos farmacêuticos por causa de Sua toxicidade inerente. As
PDEs são administradas a 0,1 mg / dia, e As concentrações são dadas aos 10
ppm mais próximos. Os valores indicados não Reflete a precisão analítica
necessária da determinação. A precisão deve ser Determinado como parte da
validação do método.
4.3 Solventes com baixo potencial tóxico

Os solventes da classe 3 (mostrados na tabela 3) podem ser considerados

menos tóxicos e de menor risco Para a saúde humana. A classe 3 não inclui
nenhum solvente conhecido como risco para a saúde humana em Níveis
normalmente aceitos em produtos farmacêuticos. No entanto, não há longo
prazo Estudos de toxicidade ou carcinogenicidade para muitos dos solventes
da classe 3. Dados disponíveis Indicam que são menos tóxicos em estudos
agudos ou de curto prazo e negativos em Estudos de genotoxicidade.
Considera-se que quantidades destes solventes residuais de 50 por dia ou
menos (correspondente a 5000 ppm ou 0,5% na opção 1) seria Aceitável sem
justificação. Quantidades mais elevadas também podem ser aceitáveis desde
que Eles são realistas em relação à capacidade de fabricação e boa fabricação
prática.
4.4 Solventes para os quais não foram encontrados Dados Toxicológicos
Adequados os seguintes solventes (Tabela 4) também podem ser de interesse
para os fabricantes de Excipientes, substâncias medicamentosas ou
medicamentos. No entanto, nenhum toxicológico adequado Os dados nos
quais basear uma PDE foram encontrados. Os fabricantes devem fornecer
justificaçãoPara os níveis residuais desses solventes em produtos
farmacêuticos.

GLOSSÁRIO

Carcinógenos genotóxicos:

Carcinogênicos que produzem câncer ao afetar genes ou cromossomos.

LOEL:

Abreviação do nível de efeito observado mais baixo.

Nível de efeito observado mais baixo:

A menor dose de substância em um estudo ou grupo de estudos que produzem

biologicamente Aumentos significativos na frequência ou gravidade de
quaisquer efeitos nos seres humanos expostos ou Animais.

Fator de modificação:

Um fator determinado pelo julgamento profissional de um toxicologista e

aplicado ao bioensaio Dados para relacionar esses dados com segurança aos
seres humanos.

Neurotoxicidade:

A capacidade de uma substância causar efeitos adversos no sistema nervoso.

NOEL:

Abreviação para o nível de efeito não observado.

Nível sem efeito observado:

A maior dose de substância em que não há aumentos biologicamente

significativos Em frequência ou gravidade de quaisquer efeitos nos seres
humanos ou animais expostos.

PDE:

Abreviatura da exposição diária permitida.

Exposição diária permitida:

A ingestão aceitável máxima por dia de solvente residual em produtos

farmacêuticosprodutos.

Toxicidade Reversível:
A ocorrência de efeitos nocivos causados por uma substância e que
Desaparecer após a exposição à substância terminar.

Carcinógeno humano fortemente suspeitado:

Uma substância para a qual não há evidências epidemiológicas de

carcinogênese, mas lá São dados de genotoxicidade positivos e evidências
claras de carcinogênese em roedores.

Teratogenicidade:

A ocorrência de malformações estruturais em um feto em desenvolvimento

quando uma substância é Administrado durante a gravidez.

APÊNDICE 2. ANTECEDENTES ADICIONAIS

A2.1 Regulamento Ambiental dos Solventes Orgânicos Voláteis

Vários dos solventes residuais utilizados frequentemente na produção de

produtos farmacêuticos estão listados como substâncias químicas tóxicas em
monografias de critérios de saúde ambiental (EHC) eo Sistema Integrado de
Informações sobre Riscos (IRIS). Os objetivos de grupos como o Programa
Internacional de Segurança Química (IPCS), Estados Unidos da América e
Agência de Proteção (USEPA) e a Food and Drug Administration dos Estados
Unidos (USFDA) incluem a determinação de níveis de exposição aceitáveis. O
objetivo é

Proteção da saúde humana e manutenção da integridade ambiental contra a

Possíveis efeitos deletérios de produtos químicos resultantes de um ambiente a

longo prazo exposição. Os métodos envolvidos na estimativa de limites
máximos de exposição segura são Geralmente com base em estudos de longo
prazo. Quando os dados do estudo de longo prazo não estão disponíveis,
Dados de estudo de curto prazo podem ser usados com modificação da
abordagem, como o uso de maiores fatores de segurança. A abordagem
descrita nela refere-se principalmente a longo prazo ou Exposição ao tempo
de vida da população em geral no meio ambiente, ou seja, ambiente Ar,
comida, água potável e outros meios de comunicação.
A2.2 Solventes Residuais em Produtos Farmacêuticos

Os limites de exposição nesta diretriz são estabelecidos por meio de

metodologias e dados de toxicidade descritos nas monografias EHC e IRIS. No
entanto, alguns Pressupostos sobre solventes residuais a serem utilizados na
síntese e formulação dos produtos farmacêuticos devem ser levados em
consideração ao estabelecer a exposição

Limites. Eles são:

1) Os pacientes (não a população em geral) usam produtos farmacêuticos para

tratar suas doenças Ou para profilaxia para prevenir infecção ou doença.

2) A hipótese de exposição ao paciente ao longo da vida não é necessária para

a maioria Produtos farmacêuticos, mas pode ser apropriado como uma
hipótese de trabalho para Reduzir o risco para a saúde humana.

3) Os solventes residuais são componentes inevitáveis na produção

farmacêutica e Muitas vezes será uma parte dos produtos farmacêuticos.

4) Os solventes residuais não devem exceder os níveis recomendados, exceto

excepcionalmente circunstâncias.

5) Dados de estudos toxicológicos que são utilizados para determinar níveis

aceitáveis dos solventes residuais deveriam ter sido gerados usando protocolos
apropriados, comoAqueles descritos, por exemplo, pela OCDE, a EPA e o Livro
Vermelho da FDA.

APÊNDICE 3. MÉTODOS PARA ESTABELECIMENTO DE LIMITES DE

EXPOSIÇÃO

O método Gaylor-Kodell de avaliação de risco (Gaylor, D. W. e Kodell, R. L .:

Linear

Algoritmo de interpolação para avaliação de baixa dose de substância tóxica. J

Environ.

Pathology, 4, 305, 1980) é apropriado para solventes cancerígenos de Classe

1. Somente em
Casos em que dados de carcinogenicidade confiáveis estejam disponíveis, a
extrapolação

O uso de modelos matemáticos deve ser aplicado para estabelecer limites de

exposição. Limites de exposição para

Os solventes da classe 1 podem ser determinados com o uso de um grande

fator de segurança (ou seja, 10 000 Para 100.000) em relação ao nível de
efeito não observado (NOEL). Detecção e a quantificação destes solventes
deve ser feita por técnicas analíticas de ponta.

Os níveis de exposição aceitáveis nesta orientação para solventes Classe 2

foram estabelecidos por Cálculo de valores PDE de acordo com os
procedimentos para a definição de limites de exposição em Farmacêuticos
(Fórum Farmacopeial, novembro-1989) e o método adotado por IPCS para
Avaliar o Risco de Produtos Químicos em Saúde Humana (Critérios Ambientais
de Saúde 170, WHO, 1994). Estes métodos são semelhantes aos utilizados
pela USEPA (IRIS) e O USFDA (Red Book) e outros. O método é delineado
aqui para dar um melhor Compreensão da origem dos valores PDE. Não é
necessário realizar estes Cálculos para usar os valores de PDE tabulados na
Seção 4 deste documento. A PDE é derivada do nível de efeito não observado
(NOEL), ou o nível de efeito observado mais baixo Nível de efeito (LOEL) no
estudo animal mais relevante da seguinte maneira:

O PDE é derivado de preferência de um NOEL. Se não for obtido NOEL, o

LOEL pode ser usado. Os fatores de modificação propostos aqui, para
relacionar os dados com os seres humanos, são os Mesmo tipo de "fatores de
incerteza" usados nos critérios de saúde ambiental (Environmental Health
Criteria 170, Organização Mundial da Saúde, Genebra, 1994) e
"Fatores modificadores" ou "fatores de segurança" no Fórum Farmacopeial. A
suposição de A exposição sistêmica a 100% é utilizada em todos os cálculos,
independentemente da rota de administração.

Os fatores modificadores são os seguintes:

F1 = Um fator para explicar a extrapolação entre espécies

F1 = 5 para extrapolação de ratos para humanos

F1 = 12 para extrapolação de camundongos para humanos

F1 = 2 para extrapolação de cães para humanos

F1 = 2,5 para extrapolação de coelhos para humanos

F1 = 3 para extrapolação de macacos para humanos

F1 = 10 para extrapolação de outros animais para humanos

F1 leva em consideração a superfície comparativa: proporções de peso

corporal para as espécies

Preocupado e para o homem. A área de superfície (S) é calculada como:

S = kM0.67 (2)

Em que M = massa corporal, e a constante k foi tomada como sendo 10. O

corpo

Os pesos utilizados na equação são os mostrados abaixo na Tabela A3.1.

F2 = Um fator de 10 para explicar a variabilidade entre indivíduos Um fator de

10 geralmente é dado para todos os solventes orgânicos, e 10 é usado
consistentemente em Esta diretriz.

F3 = Um fator variável para explicar estudos de toxicidade de exposição de

curto prazo

F3 = 1 para estudos que duram pelo menos uma meia vida (1 ano para
roedores ou coelhos;
7 anos para gatos, cães e macacos).

F3 = 1 para estudos reprodutivos em que todo o período de organogênese é

coberto.

F3 = 2 para um estudo de 6 meses em roedores, ou um estudo de 3,5 anos em

não roedores.

F3 = 5 para um estudo de 3 meses em roedores, ou um estudo de 2 anos em

não roedores.

F3 = 10 para estudos de menor duração.

Em todos os casos, o fator mais alto foi usado para durações de estudo entre o
tempo

Pontos, por exemplo, um fator de 2 para um estudo de roedores de 9 meses.

F4 = Fator que pode ser aplicado em casos de toxicidade grave, por exemplo,
não genotóxico

Carcinogenicidade, neurotoxicidade ou teratogenicidade. Em estudos de

toxicidade reprodutiva, o

São utilizados os seguintes fatores:

F4 = 1 para toxicidade fetal associada à toxicidade materna

F4 = 5 para toxicidade fetal sem toxicidade materna

F4 = 5 para um efeito teratogênico com toxicidade materna

F4 = 10 para um efeito teratogênico sem toxicidade materna

F5 = Um fator variável que pode ser aplicado se o nível sem efeito não foi
estabelecido

Quando apenas um LOEL está disponível, um fator de até 10 pode ser usado
dependendo da Gravidade da toxicidade.
O ajuste de peso assume um peso de corpo humano adulto arbitrário para
ambos os sexos De 50 kg. Este peso relativamente baixo fornece um fator de
segurança adicional contra o Pesos padrão de 60 kg ou 70 kg que são
frequentemente utilizados neste tipo de cálculo. Isto é Reconheceu que alguns
pacientes adultos pesam menos de 50 kg; Esses pacientes são Considerado
acomodado pelos fatores de segurança incorporados usados para determinar
uma.PDE. Se o solvente estava presente numa formulação especificamente
destinada a pediatria Usa, um ajuste para um menor peso corporal seria
apropriado.

Como exemplo da aplicação desta equação, considere um estudo de

toxicidade de Acetonitrilo em camundongos que é resumido em Pharmeuropa,
Vol. 9, No. 1, Suplemento, Abril de 1997, página S24. O NOEL é calculado para
ser de 50,7 mg kg-1 dia-1. A PDE para O acetonitrilo neste estudo é calculado
da seguinte forma.

Neste exemplo,

F1 = 12 para explicar a extrapolação de camundongos para humanos

F2 = 10 para explicar diferenças entre humanos individuais

F3 = 5, pois a duração do estudo foi de apenas 13 semanas

F4 = 1 porque não foi encontrada toxicidade grave

F5 = 1 porque o nível de não efeito foi determinado