NEVIRAPINA

Propriedades físico químicas:

A nevirapina é representada pela fórmula molecular C15H14N4O e possui massa molecular 266,30
g/mol. Caracteriza-se como pó cristalino branco a branco-amarelado.

Este IFApode existir sob duas formas pseudopolimórficas, anidra e hemi-hidratada. A forma anidra é
utilizada no desenvolvimento dos comprimidos, devido à sua maior solubilidade aquosa intrínseca (90
μg/mL a 25 °C), por não se mostrar higroscópica e a conversão na forma hemi-hidratada não ocorrer
mesmo em amostras expostas a 92%de umidade relativa durante24 meses a 30ºC(SCIENTIFIC
DISCUSSION VIRAMUNE, 2015; PEREIRA, 2007). A nevirapina é fornecida na forma de base livre, sendo
um fármaco lipofílico(Log P 83)e pKa igual a 2,8, caracterizando-se como uma base fraca.

Propriedades farmacocinéticas:

A nevirapina é bem absorvida por via oral, e a sua biodisponibilidade não é alterada pela presença de
alimentos ou antiácidos. O fármaco atravessa facilmente a placenta e o leite materno, uma
característica que incentivou o seu uso para prevenção da transmissão vertical do HIV (FLEXNER et al.,
2012; MIROCHNICK et al., 1998). A nevirapina é eliminada principalmente por metabolismo hepático,
sendo biotransformada em vários metabólitos hidroxilados, via metabolismo oxidativo do
citocromoP450. A via principal de excreção é a renal (81,3% dos metabólitos hidroxilados conjugados
ao ácido glicurônico na urina). Trata-se de um fármaco indutor moderado das CYP, incluindo a
CYP3A4, dessa forma induz o seu próprio metabolismo, com consequente redução da meia-vida de 45
horas após a primeira dose para 25-30 horas depois de duas semanas. Para compensar essa redução,
recomenda-se que a administração durante os primeiros 14 dias seja de uma dose de 200 mg uma vez
ao dia e, em seguida, a dose é então aumentada para 200 mg duas vezes ao dia(400 mg/dia)
(MEDICINANET, 2015).

Os picos de concentração plasmática da nevirapina, de 2 ± 0,4 μg/mL (7,5 μM) são atingidos quatro
horas após a administração de uma dose única de 200 mg. O estado de equilíbrio com concentrações de
nevirapina de 4,5 ± 1,9 μg/mL (17 ± 7 μM) é atingido com dose de 400 mg/dia (MEDICINANET, 2015)
Toxicológicas:
A nevirapina atravessa facilmente a placenta e tem sido encontrada no leite materno (CHEESEMAN,
1993). Os eventos adversos mais frequentes associados à nevirapina consistem em exantema, febre,
fadiga, cefaleia, sonolência, náuseas e elevação das enzimas hepáticas (ALTICE, 1999). Ocorre
exantema em cerca de 16% dos pacientes. Em geral, trata-se de uma erupção macular ou papulosa
discreta, que acomete o tronco, a face e os membros e que em geral surge nas primeiras 6 semanas de
terapia. É comum haver prurido. Cerca de 7% dos pacientes interrompem o tratamento devido ao
exantema, e a administração preferencial de glicocorticoides pode causar paradoxalmente um
exantema mais grave.

Ocorre síndrome de Stevens-Johnson em uma incidência de cerca de 0,3%. A incidência da hepatite

induzida por nevirapina aproxima-se de 1% (ALTICE, 1999).

Aspectos sobre o processo de desenvolvimento do fármaco analisado:

Assim como outros compostos dessa classe, a nevirapina não possui atividade significativa contra o
HIV-2 e outros retrovírus (ZHANG, 1996). Este fármaco é a segunda escolha da classe dos INNTR para o
esquema antirretroviral, de modo que a nevirapina é utilizada preferencialmente em alternativa ao
efavirenz em casos de contraindicação ou intolerância ao mesmo.

Com o nome comercial de Viramune® fabricado na farmacêutica Boehringer Ingelheim,

foi aprovado pela FDA em 21 de Junho de 1996 para adultos e a 11 de Setembro de 1998
para crianças[18,19]. Sóem 1997 é que foi aprovado na Europa. A NVP foi descoberta por
Hargrave e colaboradores, também,na Boehringer Ingelheim.

A nevirapina foi desenvolvida a partir de um composto de chumbo descoberto por meio de um

programa de triagem aleatório e tem uma conformação rígida em forma de borboleta que a torna
quiral. Uma 'asa' interage por meio de interações hidrofóbicas e de van der Waals com resíduos
aromáticos no local de ligação, enquanto a outra asa interage com resíduos alifáticos. Outros inibidores
de NNRTI ligam-se à mesma bolsa e parecem funcionar como doadores de elétrons π para resíduos
aromáticos da cadeia lateral.

Atualmente o melhor processo descrito para a síntese da NVP é o que envolve a Piridina
num primeiro passo de amidação por reação com a ciclopropilamina,sob aquecimento,
seguida de hidrólise ácida ficando na forma zwiteriónica8. Este composto é isolado e
clorado para dar9, a que é adicionada a piridina 10 levando à formação da amida 11 que
com a adição de uma base forte promove a ciclização dando origem à NVP.
Inibidores da transcriptase reversanão nucleosídeos:

.1.Mecanismo de acção

Vários estudos têm mostrado que os ITRNNs bloqueiam a replicação viral ao ligarem-se a uma região
hidrofóbica (NNRTI binding pocket-NNIBP) perto do centro catalítico da TR de VIH-1, inibindo a acção da
polimerase.Dados mais recentes, sugerem que a inibição da transcrição reversa pode também ser
resultante do efeito destes fármacos sobre a actividade da RNase H(Hang et al. 2007,Radzio et al.
2007,Shaw-Reid et al.2005).Apesar da heterogeneidade química, todos osITRNNs ligam-se à TR através
do NNIBP, que se localiza no domínio “palma” na subunidade p66, entre as estruturas β6-β10-β9 e β12-
β13-β14e sobre a base de β4-β7-β8, a uma distância de aproximadamente de 10Å do local catalítico da
ADN polimerase e a 60 Å do local activo da RNaseH. Este local de ligação é de natureza hidrofóbica e é
constituído por aminoácidos aromáticos (Tyr181, Tyr188, Phe227, Trp229, Tyr232), hidrofóbicos (Pro59,
Leu100, Val106, Val179, Leu234, Pro236) e hidrofílicos 44(Lys101, Lys103, Ser105, Asp132, Glu224) da
subunidade p66 e por dois aminoácidos da subunidade p51(Ile135 e Glu138) (Béthune et al.2010,De
Clerq et al.2004,Pedersen et al.1999,Sluis-Cremer et al. 2008,Sarafianos et al.2009).

Estudos efectuados à estrutura da TR de VIH-1 mostraram que o local de ligação na enzima, só se forma
quando esta interage com o ITRNN(Kolstaedt et al.1992,Nikolenko et al.2010). Na realidade, a ligação do
ITRNNé conseguida através da alteração conformacional que promove a rotação das cadeias laterais dos
aminoácidos Tyr181 e Tyr188, direcionando-os para o local catalítico.Este processo resulta na
deslocação em cerca de 2 Å da estrutura β4-β7-β8, que contém parte do local activo da polimerase
incluindo atríade catalítica (Asp110, Asp185 e Asp186). Estas alterações conformacionais, induzidas pela
ligação do ITRNN à TR podem alterar a ligação dos catiões divalentes Mg2+, enfraquecendo a interacção
com o dNTP, inviabilizando a sua incorporação na cadeia (Béthune et al.2010,Menéndez-Arias et
al.2011).Outra grande alteração observada na estrutura da TR,após a ligação do ITRNN,é aposição
estrutural do subdomínio “polegar”na subunidade p66, que adopta uma conformação mais
aberta,comparativamente à apresentada pela TR quando não está ligada. Este rearranjo dificulta a
interacção correcta entre a TR e o iniciador/cadeia molde de ADN, evitando e/ou atrasando o processo
deelongação da cadeia simples de ADN (Kohlstaedt et al.1992).A compreensão do mecanismo de acção
dos ITRNNssobre a actividade da TR tem sido sustentada porestudos cinéticos, que têmpor base os
eventos catalíticos que ocorrem no local activo da enzima. Da reacção entre o ITRNNe a TR existe uma
inibição não competitiva, com ligação a um local denominado alostérico, distinto do local catalítico da
enzima, não alterando a afinidade da mesmaao substrato (Béthune et al.2010,Menéndez-Arias et al.
2011,Spence et al.1995). Contrariamente ao esperado, os ITRNNs parecem aumentar a afinidade da
ligação tanto do dNTP como do complexo iniciador/cadeia molde de ADN à TR. Todavia, o complexo que
se forma com a ligação do fármaco (ITRNN-TR-iniciador/cadeia molde) diminui a taxa de incorporação
dos dNTP.Inicialmente foi defendido que este mecanismo seria resultante da inibição das ligações
fosfodiéster, masna realidade este deve-se àalteração/perturbação do posicionamento dos dNTPsno
local catalítico (Sluis-Cremer et al. 2008,Xia et al.2007). Para além da ADNpolimerase estes
fármacostambém afectam, de forma alostérica, a taxa e o padrão de clivagem da RNaseH. O
reposicionamento da molécula iniciadora e da cadeia molde de ADN, após a ligação do ITRNNà TR,
diminui a actividade da RNaseH, inibindo o processo de polimerização(Grobler et al.2007)
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV

Os inibidores não-nucleosídeos da transcritase reversa do HIV (NNTRs) são inibidores não competitivos
que se ligam a um sítio alostérico da enzima. Como resultado desta interação, o sítio ativo responsável
pela formação da dupla hélice de DNA tem sua mobilidade e flexibilidade restritas, que acarretam em
uma drástica redução da eficiência da enzima.21

Apenas três fármacos foram aprovados pelo FDA, nevirapina (Viramune ®), delavirdina (Rescriptor®) e
efavirenz (Sustiva®). Devido ao potencial destes fármacos, são amplamentes usados como componentes
do HAART. A nevirapina é, inclusive um dos poucos fármacos utilizados para prevenir a transmissão do
HIV de mãe para filho.

Mais de 30 classes de moléculas com diferentes estruturas foram identificadas como inibidores da
transcriptase reversa do HIV. Infelizmente a grande maioria destas moléculas tem suas fases clínicas
descontinuadas por diversos motivos, como toxidade; propriedade farmacocinética ruim; baixa eficácia
in vivo; potência insuficiente contra vírus mutantes. 22

A geração de NNTRs mais promissora é a classe das diarilpirimidinas (DAPY - diarylpyrimidines). A

descoberta dos DAPY é resultado de 20 anos de pesquisa, iniciada em 1987 com a molécula TIBO, uma
das primeiras moléculas não-nucleosídicas inibidoras da transcriptase reversa (Figura 9).23 O TIBO (17),
assim como a nevirapina e o α-APA (18), liga-se ao sítio em uma conformação "tipo-borboleta". Novas
moléculas foram sintetizadas baseadas no α-APA (18), sendo que o ITU (19) (imidotiouréia) mostrou ser
uma classe promissora. A molécula de ITU (19) por ser mais flexível que o α-APA (18), liga-se ao sítio
com uma conformação ferradura "tipo U". Os derivados desta série apresentaram potência superior
contra os vírus mutantes resistentes ao TIBO (17) e à nevirapina, que possuem ligação "tipo-borboleta",
porém a instabilidade da imidotiouréia aparentemente não é ideal para um fármaco oral. O próximo
passo foi a obtenção das moléculas DATA (20) (diariltriazinas). Nestas moléculas, a tiouréia presente no
ITU (19) foi substituída pelo anel triazina, mantendo a mesma conformação tipo ferradura. O anel
reduziu algumas torções irrelevantes na parte central, preservando a flexibilidade nas "asas". A restrição
destas indesejadas rotações é esperada que seja entropicamente favorável, corroborando a atividade
superior dos derivados DATA (20) em comparação com seus predecessores.

(https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422008000800035

Ler

A Nevirapina (NVP) (Figura 25) foi a primeira dentre as drogas desta classe a ser aprovada pelo FDA para
uso no tratamento contra o HIV (BOWERSOX, 1996). O mecanismo de ação desta classe de drogas é
baseado no bloqueio direto da transcriptase reversa, através de sua interação com um sítio de ligação
alostérico localizado a aproximadamente 10Å de distância do sítio catalítico da enzima, promovendo
mudanças em suas características conformacionais e levando à inativação da mesma (BOWERS, 1996;
DE CLERCQ, 1996a; DE CLERCQ, 1996b; ESNOUF, 1995; TANTILLO, 1994). As outras drogas
antirretrovirais que compõem esta classe são a Etravirine (ETR), a Delavirdina (DLV) e o Efavirenz (EFV)
(FDA, 2011).

5.4.3.1. NEVIRAPINA

A nevirapina é um inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa com potente atividade contra o

HIV-1A nevirapina é bem absorvida por via oral. Nem os alimentos nem os antiácidos afetam a sua
biodisponibilidade.
Viramune

Mec acao

Induzem uma alteração de configuração na estrutura tridimensional da enzima transcriptase reversa,

reduzindo a sua atividade acentuadamente, atuando, dessa maneira, como inibidores não competitivos.

3.6 Nevirapina

Aprovadapelo FDAem 1996para o tratamento da AIDS, a nevirapina foi o primeiro medicamento da

classe dosinibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa. Os INNTRligam-se a uma bolsa da
transcriptase reversa do HIV(essa bolsa não é essencial para a função da enzima e tem a sua
localização distante do sítio ativo), dessa forma, esses fármacos induzem uma alteração de
configuração na estrutura tridimensional da enzima, reduzindo a sua atividade acentuadamente,
atuando, assim, como inibidores não competitivos (FLEXNER et al., 2012).Este fármaco é a segunda
escolha da classe dos INNTRpara o esquema antirretroviral, de modo que a nevirapinaé utilizada
preferencialmente em alternativa ao efavirenz em casos de contraindicação ou intolerância ao mesmo.
É considerada uma opção segura,efetiva, e de baixo custo, além de ser produzida pela indústria nacional
(BRASIL, 2014[b]).Além disso, a nevirapina é indicada no esquema triplo em gestantes e profilaxia da
transmissão vertical do vírus HIV. Durante a gestação o efavirenz é contradindicado por possuir
potencial teratogênico, nesses casos, a sua substituição pela nevirapina é recomendada (BRASIL,
2014[b]).A nota técnica nº 388/2012, publicada pelo Ministério da Saúde em 28 de setembro de 2012,
introduz a nevirapina ao esquema de quimioprofilaxia da transmissão vertical do HIV para recém-
nascidos de mães vivendo com HIV/AIDS que não receberam tratamento antirretroviral durante a
gestação (BRASIL, 2012).

Alguns estudos, como os realizados por Maggi e colaboradores (2011) e por Podzamczere colaboradores
(2011), demonstramum melhor perfil metabólico relacionado ao uso de nevirapina, caracterizado por
redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade, do inglês Low Density Lipoproteins(colesterol
LDL)e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade, do inglês High Density
Lipoproteins(colesterol HDL), o que se torna uma boa alternativa para uso em pacientes diabéticos,
portadores de coronariopatia, ou indivíduos com elevado risco cardiovascular, quando comparado ao
uso de efavirenz (BRASIL, 2014[b]; MAGGIet al., 2011; PODZAMCZER et al., 2011). Em contrapartida, a
nevirapina está associada ao maior risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade, portanto,não sendo
indicada para pacientes hepatopatas (BRASIL, 2014[b]).A nevirapina consta na Relação Nacional de
Medicamentos Essenciais (RENAME), no anexo II, que diz respeito aos medicamentos do componente
estratégico da assistência farmacêutica, e está disponível nas formas farmacêuticas de comprimido (200
mg) e suspensão oral (10 mg/mL) (BRASIL, 2013[a]).3.6.

https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-
BAWK7F/1/disserta__o_mestrado_naialy_nevirapina_final_pdf.pdf

AMES toxicity No Categorical (Yes/No)

Toxicity Max. tolerated dose (human) -0.444 Numeric (log mg/kg/day)
Toxicity hERG I inhibitor No Categorical (Yes/No)
Toxicity hERG II inhibitor No Categorical (Yes/No)
Toxicity Oral Rat Acute Toxicity (LD50) 2.672 Numeric (mol/kg)
Toxicity Oral Rat Chronic Toxicity (LOAEL) 1.022 Numeric (log mg/kg_bw/day)
Toxicity Hepatotoxicity Yes Categorical (Yes/No)
Toxicity Skin Sensitisation No Categorical (Yes/No)
Toxicity T.Pyriformis toxicity 0.392 Numeric (log ug/L)
Toxicity Minnow toxicity 2.024 Numeric (log mM)

Absorption Water solubility -3.278 Numeric (log mol/L)

Absorption Caco2 permeability 1.319 Numeric (log Papp in 10-6 cm/s)
Absorption Intestinal absorption (human) 96.218 Numeric (% Absorbed)
Absorption Skin Permeability -2.817 Numeric (log Kp)
Absorption P-glycoprotein substrate No Categorical (Yes/No)
Absorption P-glycoprotein I inhibitor No Categorical (Yes/No)
Absorption P-glycoprotein II inhibitor No Categorical (Yes/No)
Distribution VDss (human) -0.049 Numeric (log L/kg)
Distribution Fraction unbound (human) 0.364 Numeric (Fu)
Distribution BBB permeability 0.153 Numeric (log BB)
Distribution CNS permeability -2.854 Numeric (log PS)
Metabolism CYP2D6 substrate No Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP3A4 substrate No Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP1A2 inhibitior Yes Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP2C19 inhibitior No Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP2C9 inhibitior No Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP2D6 inhibitior No Categorical (Yes/No)
Metabolism CYP3A4 inhibitior No Categorical (Yes/No)
Excretion Total Clearance 0.047 Numeric (log ml/min/kg)
Excretion Renal OCT2 substrate No Categorical (Yes/No)
Forma eletricamente neutra. Note que existe uma densidade de carga negativa e uma
densidade de carga positiva sobre a molécula, conferindo carga total nula. Essa forma também
é denominada isoelétrica ou zwitteriônica.

Inibidores não-nucleosídeo da Transcriptase reversa

São geralmente moléculas hidrofóbicas que se ligam a um sítio de ligação alostérico que é de natureza
hidrofóbica. Uma vez que o local de ligação alostérico é separado do local de ligação ao substrato, os
NNRTIs são inibidores reversíveis não competitivos.

 NNRTIs de primeira geração, como nevirapina e delavirdina,

 Segunda geração, como efavirenz, etravirina e rilpivirina.
Estudos cristalográficos de raios-X em complexos inibidor - enzima mostram que o local de ligação
alostérica é adjacente ao local de ligação do substrato. A ligação de um NNRTI ao sítio alostérico resulta
em um ajuste induzido que bloqueia o sítio de ligação do substrato vizinho em uma conformação
inativa.

Infelizmente, a resistência rápida emerge como resultado de mutações no local de ligação do NNRTI - a
maioria como sendo a substituição de Lys-103 por asparagina. Esta mutação é chamada K103N e é
definida como uma mutação de resistência à classe pan. O problema de resistência pode ser combatido
combinando um NNRTI com um NRTI desde o início do tratamento. E dois tipos de drogas podem ser
usados juntos, pois os locais de ligação são distintos.

A nevirapina foi desenvolvida a partir de um composto de chumbo descoberto por meio de um

programa de triagem aleatório e tem uma conformação rígida em forma de borboleta que a torna
quiral. Uma 'asa' interage por meio de interações hidrofóbicas e de van der Waals com resíduos
aromáticos no local de ligação, enquanto a outra asa interage com resíduos alifáticos. Outros inibidores
de NNRTI ligam-se à mesma bolsa e parecem funcionar como doadores de elétrons π para resíduos
aromáticos da cadeia lateral.

Delavirdina foi desenvolvida a partir de um composto de chumbo descoberto por um programa de

triagem de 1.500 compostos estruturalmente diversos. É maior do que outros NNRTIs e se estende além
da bolsa normal, de modo que se projeta no solvente circundante. A região da piridina Thand e os
grupos isopropilamina são as partes mais profundamente enterradas da molécula e interagem com os
resíduos de tirosina e triptofano. Existem também contatos hidrofóbicos extensos.

Ao contrário de outros NNRTIs de primeira geração, há ligação de hidrogênio à cadeia peptídica principal
ao lado de Lys-103. O anel indol da delavirdina interage com o Pro-236, e mutações envolvendo o Pro-
236 levam à resistência. Análogos com um anel pirrol no lugar do indol podem evitar este problema,
bem como vírus do tipo selvagem. Este desenvolvimento foi auxiliado por estudos cristalográficos de
raios-X, que mostram como as estruturas se ligam ao local de ligação. Foi demonstrado a partir de
estudos de sequenciação que na maioria das mutações que causam resistência aos NNRTIs de primeira
geração, um grande aminoácido é substituído por um menor, implicando que uma importante interação
de ligação foi perdida. Curiosamente, mutações que substituem um aminoácido por um aminoácido
maior também parecem ser prejudiciais para a atividade da enzima, mas nenhuma mutação foi
encontrada que bloqueie os NNRTIs estericamente de entrar no local de ligação.

Efavirenz é uma estrutura de benzoxazinona que tem atividade contra muitas variantes mutadas, mas
tem menos atividade contra a variante K103N. No entanto, a atividade cai menos do que para a
nevirapina e um estudo das estruturas de raios-X de cada complexo revelou que o grupo ciclopropil do
efavirenz tem menos interações com Tyr-181 e Tyr-188 do que a nevirapina. Consequentemente, as
mutações nestes aminoácidos têm um efeito menor no efavirenz do que na nevirapina. O efavirenz
também é uma estrutura menor e pode mudar sua posição de ligação quando ocorre a mutação K103N,
permitindo-lhe formar ligações de hidrogênio à cadeia peptídica principal do sítio de ligação.

Estudos cristalográficos de raios-X de complexos enzimáticos com vários NNRTIs de segunda geração
revelam que esses agentes contêm uma porção não aromática que interage com os resíduos aromáticos
Tyr-181, Tyr-188 e Trp 229 no topo da bolsa de ligação. Um volume relativamente pequeno e a
capacidade de formar ligações de hidrogênio com o principal

As cadeias peptídicas são importantes, pois permitem que os compostos alterem seu modo de ligação
quando ocorrem mutações. Os mais recentes NNRTIs a serem aprovados são etravirina (2008) e
rilpivirina (2011).