SUMÁRIO

1. Introdução...................................................................... 3
2. Sistema nervoso autônomo.................................... 5
3. Transmissão colinérgica.........................................10
4. Agonistas colinérgicos de ação direta..............15
5. Agonistas colinérgicos de ação indireta:
Anticolinesterásicos (reversíveis)............................. 21
6. Agonistas colinérgicos de ação indireta:
Anticolinesterásicos (irreversíveis)........................... 26
Referências Bibliográficas..........................................30
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 3

1. INTRODUÇÃO que são ativados pela acetilcolina

(ACh), e os fármacos adrenérgicos
Os fármacos que afetam o sistema
atuam em receptores que são esti-
nervoso autônomo (SNA) são dividi-
mulados pela norepinefrina ou pela
dos em dois grupos, de acordo com o
epinefrina. Os fármacos colinérgicos
tipo de neurônio envolvido nos seus
e adrenérgicos atuam estimulando ou
mecanismos de ação. Os fármacos
bloqueando receptores do SNA.
colinérgicos atuam em receptores
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 4

MAPA MENTAL: FÁRMACOS COLINÉRGICOS

FÁRMACOS
COLINÉRGICOS

Agonistas colinérgicos Agonistas colinérgicos

de ação direta de ação indireta

Agonistas Agonistas Anticolinesterá- Anticolinesterá-

muscarínicos nicotínicos sicos reversíveis sicos irreversíveis

Acetilcolina Betanecol Carbacol Pilocarpina Edrofônio Fisostigmina Neostigmina Ecotiofato

COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
2. SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo
(SNA) é composto de três divisões
anatômicas principais: a simpática, a
parassimpática e o sistema nervoso
entérico. Os sistemas simpático e pa-
rassimpático estabelecem um vínculo
entre o sistema nervoso central e os
órgãos periféricos. O sistema nervo-
so entérico compreende os plexos
nervosos intrínsecos do trato gas-
trointestinal, que estão intimamen-
te interconectados com os sistemas
simpático e parassimpático.
O sistema nervoso autônomo con-
duz todas as informações provenien-
tes do sistema nervoso central para o
restante do organismo, exceto para a
inervação motora dos músculos es-
queléticos. Os principais processos
que ele regula, em maior ou menor
extensão, são:
• A contração e o relaxamento
da musculatura lisa de vasos e
vísceras;
5
• Todas as secreções exócrinas e al-
gumas endócrinas;
• Os batimentos cardíacos;
• O metabolismo energético, parti-
cularmente no fígado e nos mús-
culos esqueléticos.
A via eferente autônoma consiste em
dois neurônios dispostos em série,
que são conhecidos, respectivamen-
te, como pré-ganglionar e pós-gan-
glionar. No sistema nervoso simpá-
tico, as sinapses estão localizadas
em gânglios autônomos, que se lo-
calizam fora do sistema nervoso cen-
tral e contêm as terminações nervo-
sas das fibras pré-ganglionares e os
corpos celulares dos neurônios pós-
-ganglionares. Nas vias parassim-
páticas, as células pós-ganglionares
são encontradas principalmente nos
órgãos-alvo, e gânglios parassimpá-
ticos isolados (ex: gânglio ciliar) são
encontrados apenas na cabeça e no
pescoço.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 6

HORA DA REVISÃO!
Os corpos celulares dos neurônios simpáticos pré-ganglionares localizam-se no cor-
no lateral da substância cinzenta dos segmentos torácicos e lombares da medula espi-
nhal, e as fibras deixam a medula espinhal em nervos espinhais como emergência simpá-
ticotoracolombar. As fibras pré-ganglionares fazem sinapse nas cadeias paravertebrais
de gânglios simpáticos, localizadas em ambos os lados da coluna vertebral. Esses gân-
glios contêm os corpos celulares dos neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos
axônios se reúnem no nervo espinhal. Muitas das fibras simpáticas pós-ganglionares al-
cançam seus destinos periféricos por meio de ramos dos nervos espinhais. Outras, cujos
destinos são as vísceras abdominais e pélvicas, têm seus corpos celulares em um grupo
de gânglios pré-vertebrais desprovidos de par e localizados na cavidade abdominal. A
única exceção a essa estrutura formada por dois neurônios é a inervação da medular da
glândula suprarrenal. As células secretoras de catecolaminas da medula suprarrenal são,
na realidade, neurônios simpáticos pós-ganglionares modificados, e os nervos que iner-
vam a glândula são equivalentes às fibras pré-ganglionares.

Os nervos parassimpáticos emergem de duas regiões diferentes do sistema nervoso

central. A emergência craniana consiste em fibras pré-ganglionares de certos nervos
cranianos, ou seja, do nervo oculomotor (que transporta fibras parassimpáticas destina-
das aos olhos), dos nervos facial e glossofaríngeo (que transportam fibras para as glân-
dulas salivares e para a nasofaringe) e do nervo vago (que transporta fibras para as vís-
ceras torácicas e abdominais). Os gânglios encontram-se espalhados e em íntima relação
com os órgãos-alvo; os neurônios pós-ganglionares são muito curtos quando compa-
rados aos do sistema simpático. As fibras parassimpáticas cujos destinos são as vísceras
abdominais e pélvicas saem da medula espinhal como emergência sacral. Trata-se de um
feixe de nervos conhecido como nervos eretores (porque sua estimulação provoca ereção
genital – um fato de certa importância para os responsáveis pela inseminação artificial do
gado). Essas fibras fazem sinapse em um grupo de gânglios pélvicos dispersos, de onde
as fibras pós-ganglionares curtas saem e rumam para tecidos-alvo como a bexiga, o reto
e os órgãos genitais. Os gânglios pélvicos transportam tanto fibras simpáticas quanto
parassimpáticas, e as duas divisões não são anatomicamente distintas nessa região.

►
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 7

Figura 1. Esquema básico do sistema nervoso autônomo de mamíferos. Legenda: C, cervical; GI, gastrointestinal;
L, lombar; S, sacral; T, torácico. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

Em alguns locais (ex: no músculo liso
visceral do intestino e da bexiga, e no
coração), os sistemas simpático e pa-
rassimpático produzem efeitos opos-
tos; há, contudo, outros locais em que
apenas uma divisão do sistema autô-
nomo opera. As glândulas sudorípa-
ras e a maioria dos vasos sanguíneos,
por exemplo, têm apenas inervação
simpática; ao passo que o músculo ci-
liar do olho tem apenas inervação pa-
rassimpática. Existem outros exem-
plos, como as glândulas salivares, em
que os dois sistemas produzem efei-
tos semelhantes, e não opostos.
SE LIGA! É um erro considerar os sis-
temas simpático e parassimpático sim-
plesmente como oponentes fisiológicos.
Cada um cumpre sua própria função
fisiológica e pode estar mais ou menos
ativo em determinado órgão ou tecido de
acordo com a necessidade do momento.
Os dois principais neurotransmis-
sores que operam no sistema au-
tônomo são a acetilcolina e a
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 8

norepinefrina. Algumas regras ge- acetilcolina, que age nos recepto-

rais são as seguintes:
• Todas as fibras nervosas autonô-
micas que deixam o sistema ner-
voso central liberam acetilcolina,
que age nos receptores nicotínicos
(embora, nos gânglios autônomos,
uma pequena parte da estimula-
ção seja resultante da ativação de
receptores muscarínicos);
• Todas as fibras parassimpáti-
cas pós-ganglionares liberam
res muscarínicos.
• Todas as fibras simpáticas pós-
-ganglionares (com uma exceção
importante) liberam norepinefrina,
que pode agir sobre receptores α
ou β-adrenérgicos. A única exce-
ção consiste na inervação simpá-
tica das glândulas sudoríparas, em
que a transmissão resulta da ação
da acetilcolina sobre receptores
muscarínicos.

Figura 2. Fisiologia e farmacologia autônoma e somática: compartimentos neuroanatômicos. Legenda: ACh, acetilco-
lina; NN, receptor nicotínico neuronal; NM, receptor nicotínico neuromuscular; M, receptor muscarínico (cinco subtipos);
α/β, receptores adrenérgicos alfa e beta Fonte: Kester et al., Farmacologia, 2008
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 9

As ações do sistema nervoso autô- antagonistas adrenérgicos e podem

nomo são importantes para com- ser resumidas da seguinte forma:
preensão dos efeitos dos fármacos

RESPOSTA COLINÉRGICA RESPOSTA ADRENÉR-

ÓRGÃO OU SISTEMA TÔNUS DOMINANTE
(RECEPTOR) GICA (RECEPTOR)
Diminuição da frequência Aumento da frequência
Coração Parassimpático (M2) (β1)
Diminuição da força (M2) Aumento da força (β2)
Bifásico
Constrição (α1): Tônus de
Dilatação
Vasos sanguíneos Simpático repouso aumenta a PA
Dilatação (β2): diminui a
RVP total e a PA
Árvore brônquica Parassimpático Broncoconstrição Broncodilatação
Olho
Íris, músculo radial Simpático - Contração (midríase; α1)
Íris, músculo circular Parassimpático Contração (miose) -
Contração (visão para Relaxamento (β2) (visão
Músculo ciliar Parassimpático
perto) para longe)
Gastrointestinal
Diminuição da motilidade
Motilidade Parassimpático Aumento da motilidade
(α1)
Esfincteres Parassimpático Relaxamento Constrição (α1)
Secreções Parassimpático Estímulo Diminuição (α1)
Bexiga urinária
Detrusor Parassimpático Contração Relaxamento (β2)
Trígono e esfíncter Simpático Relaxamento Contração (α1)
Glândulas sudoríparas e
Parassimpático Aumento da secreção Aumento da secreção (α1)
salivares
Tabela 1. Resposta fisiológica à atividade nervosa autônoma. Fonte: Kester et al., Farmacologia, 2008
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 10

MAPA MENTAL: SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

ACh Músculo Sistema somático

(nic) esquelético eferente
SISTEMA NERVOSO CENTRAL

ACh NE Vasos
(nic) (α, β) Sanguíneos, etc
ACh ACh Glândulas Sistema
(nic) (mus) sudoríparas simpático

ACh Medula
(nic) suprarrenal

ACh ACh Glândulas Sistema

(nic) (mus) Salivares, etc parassimpático

3. TRANSMISSÃO A neurotransmissão nos neurônios

COLINÉRGICA
A fibra pré-ganglionar que termina na
suprarrenal, o gânglio autônomo (tan-
to parassimpático como simpático) e
as fibras pós-ganglionares da divi-
são parassimpática usam ACh como
neurotransmissor. A divisão pós-
-ganglionar simpática das glândulas
sudoríparas também usa ACh. Além
disso, neurônios colinérgicos inervam
os músculos do sistema somático e
também desempenham função im-
portante no sistema nervoso central
(SNC). Receptor Ach nicotínico [NN]
colinérgicos envolve seis etapas
sequenciais:
• Síntese de ACh: a colina é transpor-
tada do líquido extracelular para o
citoplasma do neurônio colinérgico
por um sistema carregador depen-
dente de energia que cotransporta
sódio e pode ser inibido por hemi-
colínio. A captação da colina é o
passo limitante da síntese de ACh.
A colina-acetiltransferase catalisa
a reação da colina com a acetilco-
enzima A (CoA) para formar ACh
(um éster) no citosol.
• Armazenamento da ACh em ve-
sículas: a ACh é empacotada em
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
vesículas pré-sinápticas por um
processo de transporte ativo aco-
plado ao efluxo de prótons. A ve-
sícula madura contém não só ACh,
mas também trifosfato de adeno-
sina (ATP) e proteoglicano.
• Liberação da ACh: quando um
potencial de ação, propagado por
canais de sódio voltagem-depen-
dentes, chega ao terminal ner-
voso, abrem-se canais de cálcio
SAIBA MAIS!
A toxina da aranha viúva-negra provoca a liberação de toda a ACh armazenada nas vesícu-
las, esvaziando-a na fenda sináptica.
Ligação com o receptor: a Ach libe-
rada das vesículas sinápticas difun-
de-se através do espaço sináptico e
se liga a receptores pós-sinápticos na
célula-alvo, ao receptor pré-sináptico
na membrana do neurônio que libe-
rou a Ach ou a outros receptores-alvo
pré-sinápticos. Os receptores pós-
-sinápticos colinérgicos na superfície
dos órgãos efetores são divididos em
duas classes: muscarínicos e nico-
tínicos. A ligação ao receptor leva a
uma resposta fisiológica no interior da
célula, como o início de um impulso
nervoso na fibra pós-ganglionar ou a
ativação de enzimas específicas nas
11
voltagem-dependentes na mem-
brana pré-sináptica, causando um
aumento na concentração de cál-
cio intracelular. Níveis elevados de
cálcio promovem a fusão das vesí-
culas sinápticas com a membrana
celular e a liberação do seu conte-
údo no espaço sináptico. Essa li-
beração pode ser bloqueada pela
toxina botulínica.
células efetoras mediadas por molé-
culas segundas mensageiras.
Degradação da ACh: o sinal no local
efetor pós-juncional termina rapida-
mente devido à hidrólise da ACh pela
acetilcolinesterase (AChE), forman-
do colina e acetato na fenda sináptica.
Reciclagem da colina: A colina pode
ser recaptada por um sistema de cap-
tação de alta afinidade acoplado ao
sódio que transporta a molécula de
volta para o neurônio. Ali, ela é aceti-
lada em ACh, que é armazenada até
a liberação por um potencial de ação
subsequente.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 12

Figura 3. Síntese e liberação da acetilcolina do neurônio colinérgico. Legenda: AcCoA, acetilcoenzima A. Fonte: Far-
macologia Ilustrada, 2016

Como visto, há duas famílias de re- neuromuscular esquelética; os re-

ceptores colinérgicos, designados
muscarínicos e nicotínicos, que po-
dem ser diferenciadas entre si com
base em suas diferentes afinidades
para fármacos que mimetizam a ação
da ACh (fármacos colinomiméticos).
Os receptores nicotínicos da ACh
podem ser divididos em três classes
principais: musculares, gangliona-
res e do SNC. Os receptores mus-
culares estão confinados à junção
ceptores ganglionares são respon-
sáveis pela transmissão nos gânglios
simpáticos e parassimpáticos; e os
receptores do tipo SNC estão espa-
lhados por todo o cérebro e são hete-
rogêneos com respeito à sua compo-
sição molecular e à localização. Todos
os receptores nicotínicos da ACh são
estruturas pentaméricas que atuam
como canais iônicos controlados por
ligantes.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 13

RECEPTORES RECEPTORES
RECEPTORES DO SNC
MUSCULARES GANGLIONARES
Junção
Localização neuromuscular Gânglios autônomos: Muitas regiões Muitas regiões do
sináptica esquelética: principalmente do cérebro: pré e cérebro: pré e
principal principalmente pós-sináptica pós-sináptica pós-sináptica
pós-sináptica
Excitação pré e
Excitatória
Excitatória pós-sináptica Excitação pré e
Aumento da
Aumento da perme- Aumento da pós-sináptica
Resposta da permeabilidade a
abilidade a cátions permeabilidade Aumento da
membrana cátions
(principalmente Na a cátions permeabilidade a
(principalmente
+ e K+) (principalmente Na+ cátions
Na + e K+)
e K+)
Acetilcolina
Nicotina
Carbacol Epibatidina
Acetilcolina Epibatidina
Nicotina Dimetilfenilpipera-
Agonistas Carbacol Acetilcolina
Epibatidina zínio
Suxametônio Citosina
Dimetilfenilpipera- Vareniclina
Vareniclina
zínio
Tabela 2. Subtipos de receptores nicotínicos. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

Os receptores muscarínicos são tí- os receptores de número par (M2, M4)

picos receptores acoplados à proteí-
na G, e são conhecidos cinco subtipos
moleculares (M1-M5). Os subtipos
com numeração ímpar (M1, M3 e M5)
acoplam-se à proteína Gq para ativar
a via de fosfatos de inositol; enquanto
abrem os canais de potássio (KATP) e
causam hiperpolarização membranar
e também atuam através das prote-
ínas Gi para inibir a adenilato ciclase
e, assim, reduzir o AMPc intracelular.
Ambos os grupos ativam a via das
MAP quinases.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 14

M3 (“GLAN-
M1 M2 DULARES/
M4 M5
(“NEURONAIS”) (“CARDÍACOS”) DO
MÚSCULO LISO”)
Glândulas exócrinas:
gástricas (células
Gânglios
parietais secretoras SNC: expressão
autônomos
de muito localizada
(incluindo os Coração: átrios
Principais ácido), salivares etc. na substância
gânglios SNC:
localizações Musculatura lisa: negra
intramurais no amplamente SNC
trato Glândulas
estômago) distribuídos
gastrointestinal, salivares
Glândulas: sali-
olhos, vias aéreas, Íris/músculo
var, lacrimal etc.
bexiga ciliar
Córtex cerebral
Vasos sanguíneos:
endotélio
Estimulação do Inibição cardíaca Secreção gástrica,
SNC (? Inibição neural salivar
Resposta melhora da Efeitos Contração da Aumento da
funcional cognição) muscarínicos musculatura locomoção Desconhecida
Secreção centrais (ex: lisa gastrointestinal
gástrica tremor, e Acomodação ocular
hipotermia) Vasodilatação
Acetilcolina
Agonistas
Carbacol
não
Oxotremorina
seletivos
Pilocarpina
Betanecol
Agonistas
McNA343 Cevimelina
seletivos
Tabela 3. Subtipos de receptores muscarínicos. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 15

MAPA MENTAL: TRANSMISSÃO COLINÉRGICA

TRANSMISSÃO
COLINÉRGICA

Síntese da acetilcolina

Armazenamento

Liberação

Receptores nicotínicos
Receptores muscarínicos
(musculares, ganglionares Ligação da Ach ao receptor
(M1, M2, M3, M4, M5)
e do SNC)

Degradação na fenda sináptica

Reciclagem de colina e acetato

4. AGONISTAS • Ésteres da colina endógenos, que

COLINÉRGICOS DE AÇÃO incluem a ACh e ésteres sintéticos
DIRETA de colina, como o carbacol e o be-
tanecol; e
Os agonistas colinérgicos mimetizam
os efeitos da ACh ligando-se direta- • Alcaloides de ocorrência natural,
mente aos colinoceptores (musca- como a pilocarpina.
rínicos ou nicotínicos). Estes fárma-
cos podem ser classificados em dois
grupos:
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 16

Todos os fármacos colinérgicos de muscarínicos, e algumas vezes são

ação direta têm efeitos mais prolon-
gados do que a ACh. Alguns dos fár-
macos terapeuticamente mais úteis
(pilocarpina e betanecol) se ligam
preferencialmente aos receptores
referidos como fármacos muscarí-
nicos. Contudo, como um grupo, os
agonistas de ação direta mostram
pouca especificidade nas suas ações,
o que limita sua utilidade clínica.

HIDRÓLISE PELA
ESPECIFICIDADE PELO RECEPTOR
FÁRMACO ACETILCOLINES- USOS CLÍNICOS
TERASE
Muscarínico Nicotínico
Acetilcolina +++ +++ +++ Nenhum
Carbacol ++ +++ - Nenhum
Metacolina +++ + ++ Nenhum
Hipotonia da be-
Betanecol +++ - - xiga e do trato
gastrointestinal
Muscarina +++ - - Nenhum
Pilocarpina ++ - - Glaucoma
Oxotremorina ++ - - Nenhum
Cevimelina ++ - - Síndrome de Sjogren
Tabela 4. Agonistas muscarínicos. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

FÁRMACO LOCAL PRINCIPAL TIPO DE AÇÃO OBSERVAÇÕES

Nicotina Gânglios autônomos, SNC Estimulação seguida de -
bloqueio
Estimulação
Lobelina Gânglios autônomos Estimulação -
Terminações nervosas Estimulação -
sensitivas
Epibatidina Gânglios autônomos, Estimulação Isolada da pele de rã
SNC Altamente potente
Sem uso clínico
Vareniclina SNC, gânglios autônomos Estimulação Usado para a dependência
de nicotina
Suxametônio Junção neuromuscular Bloqueio por Empregado na clínica
despolarização como relaxante muscular
Decametônio Junção neuromuscular Bloqueio por Sem uso clínico
despolarização
Tabela 5. Agonistas nicotínicos. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
Acetilcolina
A acetilcolina é um composto amô-
nio quaternário que não consegue
penetrar membranas. Embora seja o
neurotransmissor de nervos paras-
simpáticos e somáticos, bem como
dos gânglios autônomos, não tem
importância terapêutica, devido à sua
multiplicidade de ações (que provoca
efeitos difusos) e à sua rápida inativa-
ção pelas colinesterases. A ACh tem
atividade muscarínica e nicotínica.
Suas ações incluem os itens descritos
a seguir:
• Diminuição da frequência cardíaca
(FC) e do débito cardíaco (DC): as
ações da ACh no coração mimeti-
zam os efeitos da estimulação va-
gal. Por exemplo, se injetada por
via intravenosa (IV), a ACh produz
uma breve redução na frequência
cardíaca (cronotropismo negativo)
e no volume sistólico, como resul-
tado da redução da frequência de
descargas no nó sinoatrial (NSA).
• Diminuição da pressão arterial
(PA): a injeção de ACh causa vaso-
dilatação e diminuição da pressão
sanguínea por mecanismo indire-
to. A ACh ativa receptores M3 si-
tuados nas células endoteliais que
cobrem o músculo liso dos vasos
sanguíneos. Isso resulta na produ-
ção de óxido nítrico (NO) a partir da
arginina. O NO então difunde-se
até as células musculares lisas dos
vasos para estimular a produção
17
de proteinocinase G, levando à hi-
perpolarização e ao relaxamento
do músculo liso por meio da inibi-
ção da fosfodiesterase-3. Na au-
sência da administração de fár-
macos colinérgicos, os receptores
vasculares não têm função conhe-
cida, pois a ACh nunca é liberada
no sangue em quantidade signifi-
cativa. A atropina bloqueia esses
receptores muscarínicos e evita
que a ACh produza vasodilatação.
• Outras ações:
◊ No trato gastrintestinal (TGI), a
ACh aumenta a secreção sali-
var e estimula as secreções e a
motilidade intestinal.
◊ As secreções bronquiais tam-
bém são aumentadas.
◊ No trato geniturinário, a ACh
aumenta o tônus do músculo
detrusor, causando micção.
◊ No olho, a ACh estimula a con-
tração do músculo ciliar para a
visão próxima e contrai o es-
fíncter da pupila, causando
miose (constrição acentuada
da pupila). A ACh (em solução
a 1%) é instilada na câma-
ra anterior do olho para pro-
duzir miose durante cirurgias
oftálmicas.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 18

Betanecol Aplicações terapêuticas: no trata-

mento urológico, o betanecol é usado
O betanecol é um éster carbamila
para estimular a bexiga atônica, par-
não substituído, relacionado estru-
ticularmente na retenção urinária não
turalmente com a ACh. O betanecol
obstrutiva no pós-parto ou pós-ope-
não é hidrolisado pela AChE (devido
ratório. O betanecol também pode ser
à esterificação do ácido carbâmico),
usado no tratamento da atonia neu-
embora seja inativado por meio de hi-
rogênica, bem como no megacolo do
drólise por outras esterases. Ele não
intestino.
tem ações nicotínicas (pela presença
do grupo metila), mas apresenta for- Efeitos adversos: o betanecol causa
te atividade muscarínica. Suas princi- os efeitos da estimulação colinérgica
pais ações são na musculatura lisa da generalizada, que incluem sudoração
bexiga urinária e no TGI. Tem duração (diaforese), salivação, rubor, diminui-
de ação de cerca de 1 hora. ção da pressão arterial, náuseas, dor
abdominal, diarreia e broncoespas-
Ações: o betanecol estimula direta-
mo. O sulfato de atropina pode ser
mente os receptores muscarínicos,
administrado para superar as graves
aumentando a motilidade e o tônus
respostas cardiovasculares ou bron-
intestinal. Ele também estimula o
coconstritoras desse fármaco.
músculo detrusor da bexiga e relaxa
os músculos trígono e o esfíncter. Es-
ses efeitos provocam a micção.

Figura 4. Alguns efeitos adversos observados com os agonistas colinérgicos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarí-
nicas e nicotínicas. Como o betanecol,
o carbacol é um éster do ácido car-
bâmico e um mau substrato para a
AChE. Ele é biotransformado por ou-
tras esterases, mas em uma velocida-
de muito menor.
Ações: o carbacol tem amplos efei-
tos nos sistemas cardiovascular e
gastrintestinal devido à sua atividade
estimulante ganglionar, podendo pri-
meiro estimular e depois deprimir es-
ses sistemas. Ele pode causar libera-
ção de epinefrina da suprarrenal por
sua ação nicotínica. Instilado local-
mente no olho, o carbacol mimetiza
os efeitos da ACh, causando miose e
espasmo de acomodação, no qual o
músculo ciliar permanece em um es-
tado constante de contração.
Usos terapêuticos: devido a sua alta
potência, inespecificidade por recep-
tor e duração de ação relativamente
longa, o carbacol raras vezes é usa-
do em terapêutica, exceto no olho,
como fármaco miótico no tratamen-
to do glaucoma, por causar contra-
ção pupilar e diminuição da pressão
intraocular.
Efeitos adversos: nas doses usadas
em oftalmologia, ocorre pouco ou ne-
nhum efeito adverso, devido à sua
escassa penetrabilidade sistêmica.
19
Pilocarpina
O alcaloide pilocarpina é uma ami-
na terciária e resiste à hidrólise pela
AChE. Comparado com a ACh e seus
derivados, a pilocarpina é muito me-
nos potente; porém, por não pos-
suir carga elétrica, penetra no SNC
nas dosagens terapêuticas. A pilo-
carpina apresenta atividade musca-
rínica e é usada primariamente em
oftalmologia.
Ações: aplicada localmente no olho,
a pilocarpina produz rápida miose e
contração do músculo ciliar. Quando
o olho está em miose, ocorre espas-
mo de acomodação. A visão se torna
fixa para uma distância particular, tor-
nando impossível a focalização. A pi-
locarpina é um dos mais potentes es-
timulantes das secreções, como suor,
lágrimas e saliva, mas seu emprego
para esses efeitos é limitado devido
à sua falta de seletividade. O fárma-
co é útil em promover salivação nos
pacientes com xerostomia resultante
de irradiação na cabeça e no pescoço.
A síndrome de Sjögren, caracterizada
por xerostomia e falta de lágrimas,
é tratada com comprimidos orais de
pilocarpina e cevimelina, um fármaco
colinérgico que também tem o incon-
veniente de ser inespecífico.
SE LIGA! A atropina, um bloqueador
muscarínico, possui efeito oposto no
olho.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 20

Olho tratado com

pilocarpina

Miose
(Contração da pupila)

Olho não
tratado

Midríase (Dilatação
da pupila)

Olho tratado com

atropina

Figura 5. Alguns efeitos adversos observados com os agonistas colinérgicos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016

Usos terapêuticos: a pilocarpina é imediata na pressão intraocular de-

usada no tratamento do glaucoma e
é o fármaco de escolha na redução
emergencial da pressão intraocular
nos glaucomas de ângulo aberto e
ângulo fechado. A pilocarpina é ex-
tremamente eficaz na abertura da
rede trabecular ao redor do canal de
Schlemm, causando uma redução
vido à drenagem do humor aquoso.
Essa ação ocorre em minutos, dura
de 4 a 8 horas e pode ser repetida. A
ação miótica da pilocarpina também
é útil na reversão da midríase devido
à atropina.
Efeitos adversos: a pilocarpina pode
causar visão turva, cegueira noturna
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 21

e dor na testa. A intoxicação com de cogumelos do gênero Inocybe. A

esse fármaco se caracteriza pelo exa-
gero de vários efeitos parassimpáti-
cos, incluindo sudoração (diaforese)
e salivação. Os efeitos são similares
àqueles produzidos pelo consumo
administração parenteral de atropina,
em dosagem que consegue atraves-
sar a barreira cerebrospinal, é usa-
da para antagonizar a toxicidade da
pilocarpina.

MAPA MENTAL: AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA

Acetilcolina Betanecol Carbacol Pilocarpina

Composto amônio Éster carbamila Éster do ácido Amina terciária, menos

quaternário não substituído carbâmico potente, penetra no SNC

Uso: Hipotonia da
Sem uso terapêutico Sem uso terapêutico Uso: Glaucoma
bexiga e do TGI

Efeitos: ↓ FC e DC, Efeitos: ↑ motilidade

↓ PA, ↑ secreções e tônus intestinal,
Efeitos: estimulação
do TGI, ↑ motilidade estimula músculo Efeitos: miose, ↑
seguida de depressão
intestinal, ↑ secreção detrusor da bexiga e secreções (suor,
do sistema CV e
brônquica, ↑ tônus relaxa os músculos lágrimas, saliva)
gastrintestinal, miose
do músculo detrusor trígono e esfíncter
(micção), miose (micção)

Efeitos adversos:
Efeitos adversos:
diaforese, salivação,
Efeitos adversos: pouco visão turva, cegueira
rubor, ↓ PA, náuseas,
ou nenhum (colírio) noturna, dor na testa,
dor abdmonial, diarreia,
diaforese, salivação
broncoespasmo

5. AGONISTAS (anti-ChE). Em consequência, provocam

COLINÉRGICOS DE o acúmulo de ACh nas proximidades
AÇÃO INDIRETA: das terminações nervosas colinérgicas
ANTICOLINESTERÁSICOS e, assim, são potencialmente capazes de
(REVERSÍVEIS) exercer efeitos equivalentes à estimula-
ção excessiva dos receptores colinérgi-
OsfármacosqueinibemaAChEsãodeno-
cos em todo o sistema nervoso central
minados agentes anticolinesterásicos
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
e no periférico. Portanto, esses fár-
macos podem provocar uma resposta
CONCEITO!
Os inibidores da AChE promovem
ações colinérgicas indiretamente, pre-
venindo a degradação da ACh.
Figura 6. Mecanismos de ação dos agonistas colinérgicos indiretos. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016
22
em todos os colinoceptores do orga-
nismo, incluindo os receptores mus-
carínicos e nicotínicos do SNA, bem
como nas junções neuromusculares
(JNMs) e no cérebro. Os inibidores re-
versíveis da AChE podem ser classi-
ficados como fármacos de ação curta
ou intermediária.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
Edrofônio
O edrofônio é o protótipo do inibidor
da AChE de ação curta. Ele se liga de
modo reversível ao centro ativo da
AChE, impedindo a hidrólise da ACh.
Ele é absorvido rapidamente e tem
duração de ação curta (10-20 minu-
tos), devido à eliminação renal rápida.
O edrofônio é uma amina quaternária,
e suas ações são limitadas à periferia.
É usado no diagnóstico da miastenia
grave, uma doença autoimune cau-
sada por anticorpos contra o receptor
nicotínico nas JNMs. Isso causa sua
degradação e reduz o número de re-
ceptores disponíveis para interação
com a ACh. A injeção IV do edrofônio
leva a um rápido aumento da força
muscular. Deve-se ter cuidado, pois o
excesso desse fármaco pode provo-
car uma crise colinérgica (a atropina é
o antagonista). O edrofônio pode ser
usado também para avaliar o trata-
mento inibidor da colinesterase, para
diferenciar entre crises colinérgicas e
miastênicas e para reverter os efeitos
de bloqueadores neuromusculares
não despolarizantes após a cirurgia.
SE LIGA! Devido à disponibilidade de
outros fármacos, o uso do edrofônio se
tornou limitado.
23
Fisostigmina
A fisostigmina é um éster nitrogena-
do do ácido carbâmico encontrado
em plantas e é uma amina terciária.
Ela é substrato da AChE, com quem
forma um intermediário carbamilado
relativamente estável, que, então, se
torna reversivelmente inativado. O re-
sultado é a potenciação da atividade
colinérgica em todo o organismo.
Ações: a fisostigmina tem uma am-
pla faixa de efeitos como resultado
de sua ação e estimula os receptores
muscarínicos e nicotínicos do SNA e
os receptores nicotínicos da JNM. Sua
duração de ação é de cerca de 30 mi-
nutos a 2 horas, sendo considerada
um fármaco de ação intermediária.
A fisostigmina pode entrar no SNC e
estimular os locais colinérgicos.
Usos terapêuticos: a fisostigmina au-
menta a motilidade do intestino e da
bexiga, servindo no tratamento de
atonia nos dois órgãos. Ela é usada
também no tratamento de doses ex-
cessivas de fármacos com ações an-
ticolinérgicas, como a atropina.
Efeitos adversos: no SNC, a fisostig-
mina pode causar convulsões quando
são usadas dosagens elevadas. Bra-
dicardia e queda da pressão arterial
também podem ocorrer. A inibição da
AChE nas JNMs causa acúmulo de
ACh e, no final, resulta em paralisia
dos músculos esqueléticos. Contudo,
esses efeitos raramente são observa-
dos com doses terapêuticas.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 24

Figura 7. Algumas ações da fisostigmina. Fonte: Farmacologia Ilustrada, 2016

Neostigmina fármacos bloqueadores musculares

competitivos. A neostigmina é usada
A neostigmina é um fármaco sin-
ainda no tratamento sintomático da
tético que também é um éster do
miastenia grave.
ácido carbâmico e inibe reversivel-
mente a AChE de forma similar à da Efeitos adversos: incluem os da es-
fisostigmina. timulação colinérgica generalizada,
como salivação, rubor, redução da
Ações: ao contrário da fisostigmina, a
pressão arterial, náusea, dor abdomi-
neostigmina tem um nitrogênio qua-
nal, diarreia e broncoespasmo. A ne-
ternário; por isso, ela é mais polar, é
ostigmina não causa efeitos adversos
pouco absorvida no TGI e não entra
no SNC e não é usada para tratar os
no SNC. Seu efeito nos músculos
efeitos tóxicos de fármacos antimus-
esqueléticos é maior do que o da fi-
carínicos de ação central, como a atro-
sostigmina e pode estimular a con-
pina. A neostigmina é contraindicada
tratilidade antes de paralisá-la. A ne-
quando há obstrução do intestino ou
ostigmina tem uma duração de ação
da bexiga.
intermediária, em geral 30 minutos a
2 horas.
Usos terapêuticos: a neostigmina Outros
é usada para estimular a bexiga e o A piridostigmina e o ambenônio
TGI, e também como antagonista de são outros inibidores da colinesterase
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 25

usados no tratamento crônico da ao desenvolvimento de anticolines-

miastenia grave. Suas durações de
ação são intermediárias (3-6 horas
e 4-8 horas, respectivamente), mas
mais longas do que a da neostigmina.
Os efeitos adversos desses fármacos
são similares aos da neostigmina.
Tacrina, donepezila, rivastigmina e
galantamina
Pacientes com a doença de Alzheimer
têm deficiência de neurônios colinér-
gicos no SNC. Essa observação levou
terásicos como possíveis remédios
para a perda da função cognitiva. A
tacrina foi o primeiro disponível, mas
foi substituída por outros devido à sua
hepatotoxicidade. Apesar de done-
pezila, rivastigmina e galantamina
retardarem o avanço da doença, ne-
nhum evitou sua progressão. O efeito
adverso primário desses fármacos é
o distúrbio gastrintestinal (GI). Esses
medicamentos são abordados em
Material específico.

MAPA MENTAL: AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA:

ANTICOLINESTERÁSICOS (REVERSÍVEIS)

ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS

Edrofônio Fisostigmina Neostigmina Outros

Amina terciária
Éster do ácido
Amina quaternária (éster nitrogenado do Piridostigmina
carbâmico
ácido carbâmico)

Ação curta Ação intermediária Ação intermediária Ambenônio

Uso: Miastenia
Uso: Hipomotilidade do gravis, Antagonista
Uso: diagnóstico de
intestino e da bexiga, de bloqueadores Tacrina
miastenia gravis neuromusculares
Glaucoma
competitivos

Efeitos: ↑ motilidade Efeitos: contração

Efeitos: ↑ rápido
do intestino e da seguida de paralisia dos Donepezila
força muscular
bexiga, miose músculos esqueléticos

Efeitos adversos:
Efeitos adversos:
Efeitos adversos: salivação, rubor, ↓ PA,
convulsões, bradicardia, Rivastigmina
crise colinérgica náusea, dor abdominal,
↓ PA, paralisia
diarreia, broncoespasmo

Galantamina
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 26

6. AGONISTAS AChE. O resultado é um aumento de

COLINÉRGICOS DE longa duração nos níveis de ACh em
AÇÃO INDIRETA: todos os locais onde ela é liberada.
ANTICOLINESTERÁSICOS Vários desses fármacos são extrema-
(IRREVERSÍVEIS) mente tóxicos e foram desenvolvidos
como agentes “contranervos” com
Inúmeros compostos organofosfora-
fins militares. Os compostos relacio-
dos sintéticos apresentam a proprie-
nados, como paration e malation, são
dade de ligar-se covalentemente à
usados como inseticidas.

SAIBA MAIS!
Antes da Segunda Guerra Mundial, apenas os agentes anti-ChE “reversíveis” eram geralmen-
te conhecidos, entre os quais o protótipo fisostigmina. Pouco antes e no decorrer da guerra,
uma nova classe de substâncias químicas altamente tóxicas, os organofosforados, foi desen-
volvida primeiro como inseticida para agricultura e, posterionnente, como agente potencial na
guerra química. Foi constatado que a extrema toxicidade desses compostos era decorrente
da inativação “irreversível” da AChE, resultando em inibição prolongada da enzima.

Ecotiofato Ações: as ações do ecotiofato in-

Mecanismo de ação: o ecotiofato é
um organofosforado que se liga co-
valentemente no local ativo da AChE
por meio do seu grupo fosfato. Quan-
do isso ocorre, a enzima é inativada
permanentemente, e o restabeleci-
mento da atividade da AChE requer
a síntese de novas moléculas de en-
zimas. Após a modificação covalente
da AChE, a enzima fosforilada libera
lentamente um de seus grupos eti-
la. A perda do grupo alquila, o que é
denominado envelhecimento, torna
impossível para os reativadores quí-
micos, como a pralidoxima, romper a
ligação entre o fármaco remanescen-
te e a enzima.
cluem estimulação colinérgica gene-
ralizada, paralisia da função motora
(causando dificuldades respiratórias)
e convulsões. O ecotiofato provoca
intensa miose, e tem uso terapêutico
para isso. A pressão intraocular cai
pela facilitação do efluxo do humor
aquoso. A atropina em dosagem ele-
vada pode reverter vários dos efeitos
periféricos e alguns dos efeitos mus-
carínicos centrais do ecotiofato.
Usos terapêuticos: está disponível
uma solução oftálmica tópica para o
tratamento do glaucoma de ângulo
aberto. Contudo, o ecotiofato rara-
mente é usado, devido ao perfil de
efeitos adversos, incluindo o risco de
causar catarata.
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 27

PRINCIPAL
DURAÇÃO
FÁRMACO LOCAL DE OBSERVAÇÕES
DA AÇÃO
AÇÃO
Utilizado principalmente no diagnóstico da miastenia gravis
Edrofônio Curta JNM
Ação muito curta para ter uso terapêutico
Utilizada por via intravenosa para reverter o bloqueio neuro-
muscular competitivo
Neostigmina Média JNP
Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
Efeitos colaterais viscerais
Fisostigmina Média P Utilizada em forma de colírio no tratamento do glaucoma
Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
Piridostigmina Média JNM Mais bem absorvida que a neostigmina e tem duração de ação
mais prolongada
Organofosforado altamente tóxico, com ação muito prolongada
Diflos Longa P
Tem sido utilizado em forma de colírio em casos de glaucoma
Utilizado em forma de colírio no tratamento do glaucoma
Ecotiofato Longa P
Ação prolongada; pode causar efeitos sistêmicos
Convertido em metabólito ativo pela substituição do enxofre
por oxigênio
Paration Longa -
Utilizado como inseticida, mas também causa envenenamento
em humanos
Tabela 6. Fármacos anticolinesterásicos. Legenda: JNM, junção neuromuscular; P, junção pós-ganglionar parassimpá-
tica. Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

Toxicologia sistema nervoso autônomo, junção

Os inibidores irreversíveis da AchE
(na maioria compostos organofosfo-
rados) são usados comumente como
inseticidas na agricultura, o que tem
gerado numerosos casos de enve-
nenamentos acidentais com essas
substâncias. Além disso, são frequen-
temente usados com propósito suici-
da e homicida. Gases organofosfo-
rados que atuam em nervos, como o
sarin, são usados em armas de guerra
e terrorismo químico.
A toxicidade aguda por agentes or-
ganofosforados apresenta manifes-
tações de excesso colinérgico. Os
efeitos tóxicos primários envolvem o
neuromuscular e sistema nervoso
central.
As características clínicas dominan-
tes da toxicidade colinérgica aguda
incluem bradicardia, miose, lacrima-
ção, salivação, broncorreia, bronco-
espasmo, micção, êmese e diarreia. A
diaforese ocorre porque as glândulas
sudoríparas são reguladas pela ativa-
ção simpática dos receptores musca-
rínicos pós-ganglionares. Às vezes,
no entanto, midríase e taquicardia po-
dem ser observados, pois os gânglios
simpáticos também contêm recepto-
res nicotínicos. Os efeitos nicotínicos
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 28

incluem fasciculações, fraqueza mus- específico é realizado com atropina e

cular e paralisia. uma oxima (tipicamente pralidoxima).
O manejo desses pacientes é feito com
a ressuscitação inicial e o tratamento

MAPA MENTAL: AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA:

ANTICOLINESTERÁSICOS (IRREVERSÍVEIS)

ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS

Ecotiofato Toxicologia

Organofosforado Organofosforados (Paration, Malation)

Ação prolongada Uso comum como inseticida

Toxicidade aguda: manifestações de

excesso colinérgico (bradicardia, miose,
Uso (raro): glaucoma de ângulo aberto lacrimação, salivação, broncorreia,
broncoespasmo, micção, êmese, diarreia,
diaforese, fasciculações, fraqueza, paralisia)

Efeitos: estimulação colinérgica

Manejo: ressuscitação, atropina, pralidoxima
generalizada, miose

Efeitos adversos: paralisia da função motora

(causando dificuldades respiratórias), convulsões
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 29

MAPA MENTAL: COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS

Acetilcolina

Betanecol
Principais representantes:
Carbacol
Mecanismo de ação: ligação
direta aos colinoceptores
Pilocarpina
AGONISTAS
COLINÉRGICOS DE Hipotonia da bexiga
AÇÃO DIRETA e do TGI

Usos: Glaucoma

Efeitos adversos: estimulação

colinérgica generalizada, visão Síndrome de Sjogren
turva, cegueira noturna
COLINOMIMÉTICOS E
Edrofônio
ANTICOLINESTERÁSICOS

Principais representantes: Neostigmina

Mecanismo de ação: inibição

trocar Fisostigmina
reversível da anti-ChE

Diagnóstico de miastenia
ANTICOLINESTERÁSICOS gravis (edrofônio)
REVERSÍVEIS
Tratamento de
miastenia gravis
Usos:
Glaucoma
Efeitos adversos: estimulação
trocar
colinérgica generalizada,
convulsões (fisostigmina) Antagonista de bloqueadores
neuromusculares competitivos

Ecotiofato

Principais representantes: Paration

Mecanismo de ação:
inibição trocar
irreversível da Malation
anti-Ache (ligação covalente)
ANTICOLINESTERÁSICOS
Glaucoma
IRREVERSÍVEIS
trocar
Usos:
Inseticidas (Paration, Malation)

Efeitos adversos: estimulação Intoxicação aguda: ressus-

colinérgica generalizada,
trocar
paralisia, convulsões citação, atropina, pralidoxima
COLINOMIMÉTICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS 30

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Whalen, Karen. Finkel, Richard. Panaveli, Thomas A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto
Alegre: Artmed, 2016.
Rang H. P., et al. Rang & Dale: farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Bruntos, Laurence L. Chabner, Bruce A. Knollmann, Bjorn C. As bases farmacológicas da
terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
Bird, Steven. Organophosphate and carbamate poisoning. Post TW, ed. UpToDate. Wal-
tham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Acesso em 06 de maio de 2020).
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