1. Qual é a base teórica do assunto investigado?

a. Caracterize a doença ou condição clínica: Meningite Bacteriana em uma região com alta
incidência de infecção por HIV.

b. Caracterize o(s) fármaco(s) do estudo: características farmacodinâmicas e farmacocinéticas,

eficácia clínica já demonstrada em estudos prévios, etc.

Dexametasona – Corticoesteroide – anti-inflamatórios esteroides que atuam nos receptores

nucleares de cortisol;

Ceftriaxone – é uma cefalosporina de terceira geração, com boa penetração no SNC (atravessa
a BHE) e com boa cobertura para bactérias gram-positivas e gram-negativas. (Cobre
meningococo e pneumococo resistente). Adm IV ou IM.

c. Identifique a hipótese conceitual: Corticoide, dado como adjuvante na terapia

antimicrobiana para meningite bacteriana, possui efeito na redução de mortalidade e de
sequelas em indivíduos adultos de países em desenvolvimento e com alta incidência de HIV.
Além disso, Ceftriaxone IM possui eficácia equiparável ao ceftriaxone IV, podendo substituir
este na terapêutica.

2. Qual é o delineamento do estudo? Este é delineamento adequado para testar a hipótese

do estudo?

É um EC duplo-cego, randomizado e controlado por placebo para testar a terapia adjuvante e

rendomizado, open-label para testar a terapia com ceftriaxone. Foi usado um factorial design
para testar ambas hipóteses.

3. Descreva os critérios para seleção dos participantes.

Inclusion criteria were a clinical suspicion of bacterial meningitis and either positive
cerebrospinal fluid on microscopy (defined as organisms seen on Gram’s stain or more than
100 white cells per cubic millimeter, of which more than 50% were neutrophils) or cloudy
cerebrospinal fluid when immediate microscopy was unavailable. Exclusion criteria were age
younger than 16 years, corticosteroids received in the previous 48 hours, cryptococcus
detected in cerebrospinal fluid specimens by means of microscopy, or contraindications to
study drugs.

4. Caracterize intervenções ou exposições estudadas (p.ex. dose, intervalo de

administração).

Dexamethasone at a dose of 16 mg in 4 ml of sterile water twice daily or placebo (buffered

sterile water) at a dose of 4 ml twice daily intravenously for 4 days, and either intramuscular or
intravenous ceftriaxone at a dose of 2 g twice daily for 10 days. Dexamethasone or placebo
was administered immediately before the administration of ceftriaxone.

5. Identifique o desfecho primário, como foi quantificado e o método empregado em sua

avaliação. Classifique-o como (1) crítico para a tomada de decisão, (2) importante, mas não
crítico, (3) pouco importante. Identifique desfechos secundários.
The primary outcome was mortality at 40 days from randomization by intention-to-treat
analysis.

Secondary outcomes were time to death, combined disability and death as defined by the
Glasgow Outcome Score at day 40, hearing impairment at day 40, death at 10 days, and death
at 6 months.

Desfecho primário geralmente composto. Critérios: todos eventos devem ter magnitude
semelhante (ex, internação por IC não possui mesma magnitude que AVC). Devem ter
prevalência e incidência semelhantes, para não haver um desfecho que puxe os outros.

(1) Crítico para a tomada de decisão.

6. Qual é a hipótese nula?

O uso de corticoides como terapia adjuvante de ceftriaxone, não reduz a mortalidade em 40

dias, quando comparado ao placebo, em pacientes adultos, em sua maioria infectados com
HIV.

Respeitar a questão picos e a igualdade de hipóteses.

7. Analise fatores que podem diminuir a qualidade do estudo

a. Risco de viés

i. Geração da sequência de alocação: Foi feita em blocos de 8 e por meio de um computador.

ii. Sigilo da alocação: Alocação foi provida com um pacote selado.

iii. Viés de condução (cegamento de participantes e profissionais). O trial para ceftriaxone era
open-label. Pode ter havido, já que os profissionais podem ter dado mais atenção àqueles que
estavam na intervenção.

iv. Viés de detecção (cegamento dos avaliadores dos desfechos). O trial para corticoide estava
cegado, mas o trial para ceftriaxone era open-label. Mortalidade é um desfecho muito forte
para que esse viés seja importante.

v. Viés de atrito (perdas e exclusões): Não houve muitas perdas, e foram iguais entre os
grupos. As que houve, foram explicadas.

Acima de 20 % começa a ficar problemático, assim como se houver muita diferença entre os
grupos.

vi. Relato seletivo de desfecho. Não.

vii. Randomização inadequada. Pela tabela 1, foi adequada.

viii. Outros.

8. Como se procedeu para controle de erros aleatórios? Analise se houve estimativa de erro
alfa e cálculo do tamanho da amostra no planejamento; se houve controle para múltiplas
comparações quando da análise dos resultados; se foi feita estimativa de intervalos de
confiança.

Foi calculado o tamanho da amostra, sendo desenhado para detectar uma diferença de 30%
entre os grupos de comparação do glicocorticoide. Não diz sobre controle para múltiplas
comparações. Foi feita estimativa do IC95%. Poder de 80% do estudo.

9. Identifique a principal tabela ou figura produzida em função da hipótese nula.

Tabela 3 (corticoide) e tabela 4 (ATB).

10.Classifique a qualidade da evidência de acordo com o GRADE.

Evidência alta para corticoides, evidência alta para o uso de ATBs. Evidência fraca para usar o
corticoide e evidência forte para usar o ceftriaxone IM.

11.Os resultados permitem inferir sobre a hipótese nula? Se afirmativo, qual a inferência
adequada? Não, pois, embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre
os grupos, há um poder de 80% do estudo, e se exclui uma diferença de 23% ou mais entre os
grupos, mas pode ter havido diferenças menores que o estudo não tenha tido poder para
detectar. No entanto, grandes diferenças estão descartadas. Ele descarta a hipótese nula para
a ceftriaxone intramuscular.

12.Caracterize o perfil de segurança da intervenção.

Bastante segura, com poucos efeitos adversos, ocorrendo principalmente devido ao uso dos
antibióticos: rash cutâneo, diarreia. O uso de cef intramuscular foi relacionado a dor intensa à
administração.

13.O trabalho tem validade externa? Qual é a inferência sobre a hipótese conceitual?

O trabalho foi realizado em um único centro na África subsaariana, com uma população em
que 90% era HIV positivo e a maior parte já se encontrava com uma imunodepressão severa.
Essa diferença entre essa população com relação a populações de outros estudos explica a
diferença nos achados (corticoides tinham sido benéficos em estudos anteriores). Por isso, a
validade externa fica bastante limitada. Nega-se a hipótese conceitual.

14. Os resultados têm significância farmacológica-clínica? Qual é a sua aplicabilidade?

Quantos desfechos poderão ser evitados com a intervenção avaliada? NNT? Quanto custa
para prevenir um desfecho? Quais são os riscos?

Não, já que não se encontrou diferença entre as intervenções. Para pacientes sidéticos, o uso
adjuvante de corticoides não mostra benefícios, mas não há diferença entre a via de adm da
cefalosporina.

Não faz sentido calcular o NNT dessas intervenções.

NNT de 10 é excelente, até 30 é bom