Outubro

2014

volume 36

nº 10
ISSN 0100-7203

Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia  Outubro 2014 volume 36 número 10 p. 433-480

CAPA 4 - HAVERÁ ANÚNCIO?
 NOVO

Chegou o primeiro contraceptivo oral combinado com hormônios

semelhantes aos produzidos naturalmente pela mulher1,2
em regime monofásico
Acetato de 1
nomegestrol

Estrogênio
Disponível em duas Regime
estruturalmente
apresentações, com
idêntico ao monofásico
1 ou 3 blísteres natural de 24+4 com
alta eficácia
Cartela com 28 comprimidos:
17ß 1 contraceptiva1,3,4
• 24 comprimidos ativos
• 4 comprimidos de placebo
estradiol

Períodos
curtos de
sangramento1,3,4

Uma nova opção para as iniciantes da contracepção oral combinada.1,2

Referências Bibliográficas: 1. Circular aos Médicos (bula) de STEZZA. São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda., 2014. 2. Diário Oficial da União. Ofício de aprovação de registro de medicamento novo: STEZZA. Disponível em: http://www.in.gov.br/autenticidade.html [código de verificação: 10102014033100180]. Acesso em abril de 2014. 3. Mansour D, Verhoeven
C, Sommer W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(6):430-443. 4. Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, et al. Efficacy,safety,
and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-estradiol. A randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;119:989-999.
STEZZA (acetato de nomegestrol/estradiol). INDICAÇÃO: anticoncepção oral. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade aos princípios ativos ou excipientes, presença ou histórico de trombose venosa (TV), trombose arterial (TA) ou condições prodrômicas, acidente vascular cerebral (AVC). Histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais, um fator de risco

06-2015-STE-14-BR-J WOMN-1124205-0000 IMPRESSO EM JUNHO/2014

grave ou fatores de risco múltiplos para TV ou TA como: diabetes mellitus (DM) com sintomas vasculares; hipertensão grave; dislipoproteinemia grave. Predisposição hereditária ou adquirida para TV ou TA, como resistência à proteína C ativada, deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, hiper-homocisteinemia e anticorpos
antifosfolipídicos. Pancreatite ou histórico se associado à hipertrigliceridemia grave. Presença ou histórico de doença hepática grave enquanto os valores de função hepática não retornarem ao normal. Presença ou histórico de tumores hepáticos. Presença ou suspeita de malignidades influenciadas por esteroides sexuais. Gravidez ou suspeita de gravidez.
ADVERTÊNCIAS: Distúrbios circulatórios: o uso de AHCO é associado a aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. O risco TEV é maior durante o primeiro ano de uso. Estudos epidemiológicos demonstraram que a incidência de TEV em mulheres sem fator de risco conhecido para TEV que utilizam AHCOs com EE em baixa
dose (< 50 mcg) varia de 20 a 40 casos por 100.000 mulheres-anos, comparada com 5 a 10 casos por 100.000 mulheres-anos para não usuárias e 60 casos por 100.000 casos de gravidez. Estudos epidemiológicos associaram ao uso de AHCOs um maior risco de tromboembolia arterial (TEA). Há relatos da ocorrência de trombose em outros vasos em usuárias de
AHCOs (por exemplo: veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas). O risco de eventos tromboembólicos venosos cresce com o aumento da idade; histórico familiar (HF) positivo; imobilização prolongada; cirurgia de grande porte; qualquer cirurgia nas pernas; ou grande trauma; obesidade. O risco de complicações tromboembólicas arteriais
ou de AVC cresce com o aumento da idade; tabagismo, dislipoproteinemia; obesidade; hipertensão; enxaqueca; doença cardíaca valvular; fibrilação atrial; HF positivo. Outras condições associadas a eventos adversos circulatórios: DM, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome hemolítica urêmica, doença intestinal inflamatória crônica e anemia falciforme.
Aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante uso de AHCO pode ser razão para descontinuação imediata de STEZZA. Em caso de ocorrência ou suspeita de trombose, o AHCO deve ser descontinuado. Tumores: o fator de risco mais importante para câncer de colo de útero é infecção pelo papilomavírus humano (HPV); estudos epidemiológicos indicaram
que o uso prolongado de AHCOs com EE contribui para esse aumento de risco. Com o uso de AHCOs de doses mais altas (50 mcg EE) o risco de câncer endometrial e de ovário é reduzido. É preciso confirmar se isto se aplica aos AHCOs com 17β-estradiol. Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou aumento discreto do risco relativo (RR = 1,24) de câncer
de mama em mulheres em uso de AHCOs com EE. Em usuárias de AHCOs, houve relatos de tumores hepáticos benignos e malignos. Em casos isolados, esses tumores causaram hemorragia intra-abdominal potencialmente fatal. Em caso de dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal em usuárias de AHCOs, considerar
a presença de tumor hepático no diagnóstico diferencial. Outras condições: pacientes com HF ou hiperpertrigliceridemia têm maior risco de pancreatite ao utilizarem AHCOs. Se hipertensão sustentada se desenvolver durante o uso de AHCO, suspender AHCO e tratar a hipertensão. Em sete estudos clínicos multicêntricos de até dois anos de duração, não
foram observadas alterações relevantes de pressão arterial com STEZZA. A ocorrência ou piora das seguintes condições foi relatada na gestação e durante o uso de AHCO: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; LES; síndrome hemolítica urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada à
otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, pode ocorrer indução ou exacerbação de estrogênios exógenos. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do AHCO. Recorrência de icterícia colestática que ocorreu pela primeira vez durante a gestação ou uso anterior de esteroides sexuais requer a descontinuação
do uso dos AHCOs. Os AHCOs podem apresentar efeitos sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glicose. Mulheres com diabetes devem ser criteriosamente monitoradas. STEZZA não apresentou efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose em mulheres saudáveis. Agravamento da depressão, doença de Crohn e colite
ulcerativa foram associadas ao uso de AHCOs. Ocasionalmente pode ocorrer cloasma. Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: interações entre anticoncepcionais orais e medicamentos indutores
enzimáticos podem causar sangramento inesperado e falha anticonceptiva. Exemplos: fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentana, carbamazepina, rifampicina e medicamentos ou preparações à base de plantas contendo erva-de-são-joão, oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina, inibidores da protease HIV com um potencial indutor e inibidores não
nucleosídicos da transcriptase reversa. Estudos de interação medicamentosa não foram realizados com STEZZA, mas dois estudos com rifampicina e cetoconazol, respectivamente, foram realizados com doses mais elevadas de combinação de acetato nomegestrol-estradiol (acetato de nomegestrol 3,75 mg + 1,5 mg de estradiol) em mulheres na pós-menopausa.
O uso concomitante de rifampicina diminui a AUC0-∞ de acetato de nomegestrol em 95% e aumenta a AUC0-t último de estradiol em 25%. O uso concomitante de cetoconazol (dose única de 200 mg) não modifica o metabolismo do estradiol, enquanto foram observados aumentos de concentração de pico (85%) e de AUC0-∞ (115%) de acetato de nomegestrol, os
quais não tiveram relevância clínica. Os anticoncepcionais orais podem afetar o metabolismo de outros medicamentos. Dar atenção especial para a interação com lamotrigina. REAÇÕES ADVERSAS: muito comuns (≥ 1/10): acne (cística, oleosa), sangramento de privação anormal (menstruação irregular, menstruação atrasada, polimenorreia); comuns
(≥1/100 a < 1/10): diminuição da libido, perda da libido, depressão/humor deprimido (depressão maior, depressão pós-parto, sintoma, depressivo, diminuição do interesse, choro), humor alterado (oscilações de humor, distúrbio emocional, raiva, apatia, indiferença, sofrimento emocional, instabilidade emocional, transtorno afetivo), cefaleia (tensional, sinusal), enxaqueca,
enxaqueca com aura, náusea, metrorragia (menometrorragia, hemorragia vaginal), menorragia, dor/desconforto/sensibilidade nas mamas, dor pélvica, desconforto pélvico, aumento de peso, aumento do índice de massa corporal; incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100): aumento de apetite, desejo por alimentos, retenção hídrica, fogacho, distensão abdominal, flatulência,
hiperidrose, sudorese noturna, alopecia, alopecia androgenética, prurido, prurido alérgico, pele seca, seborreia, sensação de peso, hipomenorreia, oligomenorreia, inchaço/aumento da mama, edema da mama, ingurgitamento da mama, galactorreia (secreção mamária), espasmo uterino, síndrome pré-menstrual, massa na mama, dispareunia ressecamento vulvovaginal,
lubrificação inadequada, irritabilidade, edema (periférico, generalizado e localizado), aumento de enzimas hepáticas; raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): diminuição do apetite, aumento da libido, distúrbio de atenção, intolerância à lente de contato/olho ressecado, boca seca, cloasma, hipertricose, odor vaginal, desconforto/dor vulvovaginal, fome. A acne foi evento cujo relato
foi solicitado, isto é, não foi relatado espontaneamente, sendo determinado em todas as visitas de estudo. Adicionalmente têm sido relatadas reações de hipersensibilidade em usuárias de STEZZA (frequência desconhecida). POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: um comprimido diariamente, por 28 dias consecutivos. Uma cartela subsequente é iniciada imediatamente
após o término da embalagem anterior, sem interrupção na ingestão diária de comprimidos e independentemente da presença ou ausência de sangramento de privação. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0029.0186.
Nota: antes de prescrever STEZZA, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.
STEZZA é marca registrada de Laboratoire Theramex.
Dentre as informações citadas em bula, ressaltamos que este medicamento é contraindicado para usuárias com presença ou histórico de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar), de
trombose arterial (p.ex., infarto do miocárdio) ou condições prodrômicas (p.ex., crise isquêmica transitória, angina pectoris). Interações entre anticoncepcionais orais e medicamentos indutores enzimáticos podem
causar sangramento inesperado e falha anticonceptiva.
A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO.
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Rev Bras Ginecol Obstet v. 36, n. 10, p. 433-480, outubro 2014
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Rev Bras Ginecol Obstet v. 36, n. 10, p. 433-480, outubro 2014 Sumário

Editorial

433 Fatores ambientais e endometriose: um ponto de vista

Environmental factors and endometriosis: a point of view
Patrick Bellelis
Sergio Podgaec
Mauricio Simões Abrão

Artigos Originais

436 Changes in motor behavior during pregnancy in rats: the basis

for a possible animal model of restless legs syndrome
Melise Oliveira Mariano
Andrea Maculano Esteves
Alterações no comportamento motor de ratas prenhes: bases para um possível modelo animal
Miriam Kannebley Frank da síndrome das pernas inquietas
Luciana Chagas Caperuto
Mauro Manconi
Sergio Tufik
Marco Tulio de Mello

442 Morbidade e mortalidade perinatal em gestações que

Samara Maria Messias da Silva
Luma Caroline Gomes Mattos
Lucas Felipe de Macedo
Thiago Santos de Araújo
cursaram com amniorrexe prematura em maternidade
pública do Norte do Brasil
Perinatal morbidity and mortality in pregnancies that progressed with ruptured
membranes at a public hospital in Northern Brazil

449 Obesidade e fatores de risco cardiometabólicos durante a

gravidez
Sandra Beatriz Mangucci Callegari
Elisabete Aparecida Mantovani
Obesity and cardiometabolic risk factors during pregnancy
Rodrigues de Resende
Octávio Barbosa Neto
Virmondes Rodrigues Junior
Eduardo Mangucci de Oliveira
Maria de Fátima Borges
 456 Papel protetor do alelo G do polimorfismo no gene Interleucina
10 (-1082G/A) contra o desenvolvimento de pré-eclâmpsia
Cristina Wide Pissetti
Thiago Mantello Bianco
Protective role of the G allele of the polymorphism in the Interleukin 10 gene (-1082G/A)
Sarah Cristina Sato Vaz Tanaka against the development of preeclampsia
Gabriel Antonio Nogueira Nascentes
Roseane Lopes da Silva Grecco
Sueli Riul da Silva
Marly Aparecida Spadotto Balarin

461 Características clínicas e laboratoriais de gestantes com

pré-eclâmpsia versus hipertensão gestacional
Nathalia Franco Martinez
Gabriela Campos de Oliveira Filgueira
Clinical and laboratory characteristics of pregnant women with preeclampsia
Jackeline de Souza Rangel Machado versus gestational hypertension
José Eduardo Tanus dos Santos
Valéria Cristina Sandrim
Geraldo Duarte
Ricardo de Carvalho Cavalli

467 Factors associated with the onset of hypertension in women of

50 years of age or more in a city in Southeastern Brazil
Vanessa de Souza Santos Machado
Ana Lúcia Ribeiro Valadares
Fatores associados à taxa acumulada de ocorrência de hipertensão em mulheres com 50 anos ou
Lúcia Costa-Paiva mais num município do sudeste brasileiro
Maria Helena de Sousa
Aarão Mendes Pinto-Neto

473 Número de folículos antrais e o sucesso da fertilização in vitro:

uma análise multivariada
Geisa Mara da Silva
Angélica Lemos Debs Diniz
Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization: a multivariate analysis
Morun Bernardino Neto
Túlio Tadeu Marcolini
Luis Carlos Alves Perillo
Waldely de Paula Pires
Sílvio Marques Pessoa

Agenda

480 Agenda
Instruções aos Autores
A Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia (Rev Bras Gincecol
Obstet., ISSN 0100 7203), publicação mensal de divulgação científica
da Federação das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo),
é dirigida a obstetras, ginecologistas e profissionais de áreas afins, com
o propósito de publicar contribuições originais sobre temas relevantes no
campo da Ginecologia, Obstetrícia e áreas correlatas. É aberta a contri-
buições nacionais e internacionais. A revista aceita e publica trabalhos em
português, inglês e espanhol.
O material enviado para análise não pode ter sido submetido simulta-
neamente à publicação em outras revistas nem publicado anteriormente.
Na seleção dos manuscritos para publicação, são avaliadas originalidade,
relevância do tema e qualidade da metodologia utilizada, além da ade-
quação às normas editoriais adotadas pela revista. O material publicado
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Os manuscritos submetidos à revista são analisados por pareceristas
e o sigilo sobre a autoria e a identidade dos revisores é garantido durante
todo o processo de edição. Os pareceres dos revisores e as instruções do
editor serão enviados para os autores para que eles tomem conhecimento
das alterações a serem introduzidas. Os autores devem reenviar o texto com
as modificações solicitadas assim que possível, devendo justificar, na carta
de encaminhamento, se for o caso, o motivo do não atendimento de alguma
sugestão para modificação. Não havendo retorno do trabalho após três
meses, presume-se que os autores não têm mais interesse na publicação. Os
autores podem solicitar em qualquer ponto do processo de análise e edição
do texto a sustação do processo e a retirada do trabalho. Os conceitos e
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A revista publica contribuições nas seguintes categorias:
1. Artigos Originais, trabalhos completos prospectivos, experimentais ou
retrospectivos. Manuscritos contendo resultados de pesquisa clínica
ou experimental original têm prioridade para publicação.
2. Relatos de Casos, de grande interesse e bem documentados, do
ponto de vista clínico e laboratorial. Os autores deverão indicar na
carta de encaminhamento os aspectos novos ou inesperados em
relação aos casos já publicados. O texto das seções Introdução e
Discussão deve ser baseado em revisão bibliográfica atualizada.
O número de referências pode ser igual ao dos trabalhos completos.
3. Técnicas e Equipamentos, para apresentação de inovações em diagnós-
tico, técnicas cirúrgicas e tratamentos, desde que não sejam, clara ou
veladamente, propaganda de drogas ou outros produtos. Valem para
essa categoria todas as normas aplicadas para trabalhos completos.
4. Artigos de Revisão, incluindo avaliação crítica e sistematizada da literatura,
meta-análises ou revisões sistemáticas. A seleção dos temas e o convite
aos autores têm como base planejamento estabelecido pela editoria.
Contribuições espontâneas podem ser aceitas. Nesse caso, devem ser
enviados inicialmente um resumo ou roteiro do texto, a lista de autores e
as respectivas publicações sobre o tema. Se houver interesse da revista,
será enviado convite para apresentação do texto definitivo. Todos os
autores devem ter publicações em periódicos regulares, indexados
sobre o tema da revisão. O número de autores é limitado a quatro,
dependendo do tipo de texto e da metodologia empregada. Devem ser
descritos os métodos e procedimentos adotados para a obtenção do
texto, que deve ter como base referências recentes, inclusive do ano em
curso. Tratando-se de tema ainda sujeito a controvérsias, a revisão deve
discutir as tendências e as linhas de investigação em curso. Apresentar,
além do texto da revisão, resumo, abstract e conclusões. Ver a seção
“Preparo do manuscrito” para informações quanto ao texto principal,
página de rosto, resumo e abstract;
5. Comentários Editoriais, solicitados pelo editor;
6. Resumos de Teses apresentadas e aprovadas nos últimos 12 meses,
contados da data de envio do resumo. Devem conter, aproximada-
mente, 300 palavras e, para serem aceitos, devem seguir as normas
da revista quanto à estruturação, à forma e ao conteúdo. Incluir título
em português e inglês e, no mínimo, três palavras ou expressões-
chave. Não há revisão do texto dos Resumos de Teses. No arquivo
enviado, informar: nome completo do autor e do orientador; membros
da banca; data de apresentação e a identificação do serviço ou
departamento onde a tese foi desenvolvida e apresentada. Lembramos
que a publicação do resumo não impede a posterior publicação do
trabalho completo em qualquer periódico.
7. Cartas dos Leitores para o Editor, versando sobre matéria editorial
ou não, mas com apresentação de informações relevantes ao leitor.
As cartas podem ser resumidas pela editoria, mas com manutenção
dos pontos principais. No caso de críticas a trabalhos publicados,
a carta é enviada aos autores para que sua resposta possa ser
publicada simultaneamente.
Informações gerais
1. A revista não aceita material editorial com objetivos comerciais.
2. Conflito de interesses: devem ser mencionadas as situações que podem
influenciar de forma inadequada o desenvolvimento ou as conclusões do
trabalho. Entre essas situações, menciona-se a participação societária
nas empresas produtoras das drogas ou dos equipamentos citados
ou utilizados no trabalho, assim como em concorrentes da mesma.
São também consideradas fontes de conflito os auxílios recebidos, as
relações de subordinação no trabalho, as consultorias etc.
3. No texto, deve ser mencionada a submissão e a aprovação do es-
tudo por um Comitê de Ética em Pesquisa reconhecido pelo Comitê
Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP).
4. Artigo que trate de pesquisa clínica com seres humanos deve incluir
a declaração, na seção Métodos, de que os sujeitos do estudo
assinaram o termo de consentimento livre e informado. Os autores
v
 devem informar, também, que a pesquisa foi conduzida de acordo
com a Declaração de Helsinque revisada em 2008.
5. No caso de trabalhos envolvendo experimentação animal, os
autores devem indicar na seção Métodos que foram seguidas as
normas contidas no CIOMS (Council for International Organization
of Medical Sciences) Ethical Code for Animal Experimentation (WHO
Chronicle 1985; 39(2):51-6) e os preceitos do Colégio Brasileiro
de Experimentação Animal - COBEA (www.cobea.org.br).
6. Todos os ensaios controlados aleatórios (randomized controlled trials)
e clínicos (clinical trials) submetidos à publicação devem ter o registro
em uma base de dados de ensaios clínicos. Essa é uma orientação
da Plataforma Internacional para Registros de Ensaios Clínicos (IC-
TRP) da Organização Mundial da Saúde (OMS), e do International
Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). As instruções para o
registro estão disponíveis no endereço eletrônico do ICMJE (http://
www.icmje.org/clin_trialup.htm) e o registro pode ser feito na base
de dados de ensaios clínicos da National Library of Medicine,
disponível em http://clinicaltrials.gov/ct/gui.
7. O número de autores de trabalhos completos e relatos de casos é limi-
tado a sete. Trabalhos de autoria coletiva (institucionais) devem ter os
responsáveis especificados. Trabalhos e estudos multicêntricos podem
ter número de autores compatível com o número de centros (cada situ-
ação será avaliada pela editoria e pelos revisores). Os investigadores
responsáveis pelos protocolos aplicados devem ser especificados. Todos
os autores devem ter conhecimento do texto enviado para a revista.
8. O conceito de coautoria é baseado na contribuição de cada um, para
a concepção e planejamento do trabalho, análise e interpretação
dos dados, para a redação ou revisão crítica do texto. A inclusão
de nomes cuja contribuição não se enquadre nos critérios citados
ou que tenham fornecido apenas suporte material não é justificável.
9. Os autores serão informados, por correspondência eletrônica, do
recebimento dos trabalhos. Os trabalhos que estiverem de acordo
com as Instruções aos Autores e se enquadram na política editorial
da revista serão enviados para análise por revisores indicados pelo
editor. Os originais em desacordo com os objetivos da revista ou
com essas instruções são devolvidos aos autores para as adaptações
necessárias antes da avaliação pelo Conselho Editorial ou recusados
sem análise por revisores.
10. Junto dos arquivos originais, deve ser enviada uma carta de enca-
minhamento, na qual deve ficar explícita a concordância com as
normas editoriais, com o processo de revisão e com a transferência
de copyright para a revista.
11. Para manuscritos originais, não ultrapassar 25 páginas de texto
digitado ou aproximadamente 30.000 caracteres. Limitar o número
de tabelas e figuras ao necessário para apresentação dos resultados
que são discutidos (como norma geral, limitar a cinco). Para manus-
critos do tipo Relato de Caso, não ultrapassar 15 páginas de texto
ou 18.000 caracteres (ver “Preparo do manuscrito”, “Resultados”).
12. O trabalho deve ser enviado pelo sistema de submissão online no portal
SciELO. O endereço eletrônico de todos os autores deve ser fornecido.
Desta forma, os coautores receberão informação sobre a submissão do
vi
trabalho e, assim, não será necessária a assinatura de todos na carta
de encaminhamento. O endereço eletrônico para correspondência com
a revista é rbgo@fmrp.usp.br. O arquivo correspondente ao trabalho
deve ser único e deve conter texto, referências, tabelas e figuras.
Preparo dos manuscritos
As normas que seguem foram baseadas no formato proposto pelo ICMJE
e publicado no artigo “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to
Biomedical Journals”, atualizado em Outubro de 2008 e disponível no
endereço eletrônico: http://www.icmje.org/.
Apresentação do texto
1. Os trabalhos devem ser digitados em espaço 2 em todas as seções, da
página de rosto às referências bibliográficas, tabelas e legendas. Cada
página deve conter aproximadamente 25 linhas em uma coluna. Usar
preferencialmente o processador de texto Microsoft Word® e a fonte Times
New Roman 12. Não dar destaque a trechos do texto: não sublinhar ou
usar negrito. Numerar todas as páginas, iniciando pela de rosto.
2. Não usar maiúsculas nos nomes próprios (a não ser a primeira letra)
no texto ou nas referências bibliográficas. Não utilizar pontos nas
siglas (DPP em vez de D.P.P.). Quando usar siglas ou abreviaturas,
descrevê-las por extenso na primeira vez que mencionadas no texto.
Iniciar cada seção em uma nova página: página de rosto; resumo e
palavras ou expressões-chave; abstract e keywords; texto; agradeci-
mentos; referências; tabelas individuais e legendas das figuras.
Página de rosto
Apresentar o título do trabalho em português e em inglês; nomes
completos dos autores sem abreviaturas; endereços eletrônicos válidos de
todos os autores (opcional, em substituição à carta de encaminhamento);
nome da instituição onde o trabalho foi desenvolvido; afiliação institucional
dos autores; informações sobre auxílios recebidos sob forma de bolsas de
estudos, financiamento, fornecimento de drogas, reagentes ou equipamen-
tos. Obrigatoriamente deve ser fornecido o endereço da instituição onde o
trabalho foi desenvolvido, o qual é publicado na página inicial do trabalho.
Devem ser indicados nome, endereço, telefone/fax e e-mail do autor para
o qual a correspondência deve ser enviada. Essas informações pessoais
são empregadas apenas para correspondência com a revista e somente
são publicadas se houver pedido do(s) autor(es).
Resumo
O resumo do trabalho deve aparecer na segunda página. Para traba-
lhos completos, redigir um resumo estruturado, que deve ser dividido em
seções identificadas: objetivo, métodos, resultados e conclusões. Deve ter
aproximadamente 300 palavras. O resumo deve conter as informações
relevantes, permitindo que o leitor tenha uma ideia geral do trabalho. Deve
incluir descrição resumida de todos os métodos empregados e da análise
estatística efetuada. Expor os resultados numéricos mais relevantes, e não
apenas indicação de significância estatística. As conclusões devem ser
baseadas nos resultados do trabalho e não da literatura. Evitar o uso de
abreviações e símbolos. Não citar referências bibliográficas no resumo.
Abaixo do texto do resumo indicar o número de registro e/ou identifi-
cação para os ensaios controlados aleatórios e ensaios clínicos (ver item
5 das “Informações Gerais”).
 Na mesma página do resumo, citar pelo menos três palavras ou
expressões-chave que serão empregadas para compor o índice anual da
revista. Devem ser baseadas nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS)
publicado pela Bireme, que é uma tradução do Medical Subject Headings
(MeSH) da National Library of Medicine e está disponível no endereço
eletrônico: http://decs.bvs.br.
O abstract deve ser versão fiel do texto do resumo estruturado (purpose,
methods, results e conclusions). Deve ser também acompanhado da versão
para o inglês das palavras ou expressões-chave (keywords). O resumo e o
abstract dos Relatos de Casos e dos Artigos de Revisão e de Atualização
não devem ser estruturados e são limitados a 150 palavras.
Introdução
Repetir, na primeira página da introdução, o título completo em português
e inglês. Nessa seção, mostre a situação atual dos conhecimentos sobre o
tópico em estudo, divergências e lacunas que possam eventualmente justifi-
car o desenvolvimento do trabalho, mas sem revisão extensa da literatura.
Para Relatos de Casos, apresentar um resumo dos casos já publicados,
epidemiologia da condição relatada e uma justificativa para a apresentação
como caso isolado. Expor claramente os objetivos do trabalho.
Métodos
Iniciar essa seção indicando o planejamento do trabalho: se prospectivo
ou retrospectivo; ensaio clínico ou experimental; se a distribuição dos casos
foi aleatória ou não etc. Descrever os critérios para seleção das pacientes
ou Grupo Experimental, inclusive dos Controles. Identificar os equipamentos
e reagentes empregados (fabricante, cidade e país). Se a metodologia
aplicada já tiver sido empregada, indicar as referências, além da descrição
resumida do método. Descrever também os métodos estatísticos empregados
e as comparações para as quais cada teste foi empregado.
Os trabalhos que apresentam como objetivo a avaliação da eficácia
ou a tolerabilidade de tratamentos ou drogas devem, necessariamente,
incluir Grupo Controle adequado. Para informações adicionais sobre o
desenho de trabalhos desse tipo, consultar ICH Harmonized Tripartite
Guideline - Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials
(http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/e10_e.html). Ver também
itens 4 e 5 das “Informações Gerais”.
Resultados
Apresentar os resultados em sequência lógica, no texto, nas tabelas
e nas figuras. Expor os resultados relevantes para o objetivo do trabalho
e que são discutidos. Não repetir no texto dessa seção todos os dados
das tabelas e figuras, mas descrever e enfatizar os mais importantes, sem
interpretação dos mesmos (ver também “Tabelas”). Nos Relatos de Casos,
as seções “Métodos” e “Resultados” são substituídas pela “Descrição do
caso”, mantendo-se as demais.
Discussão
Devem ser realçadas as informações novas e originais obtidas na
investigação. Não repetir dados e informações já mencionados nas seções
“Introdução” e “Resultados”. Evitar citação de tabelas e figuras. Ressaltar
a adequação dos métodos empregados na investigação. Comparar e
relacionar suas observações com as de outros autores, comentando e expli-
cando as diferenças. Explicar as implicações dos achados, suas limitações
e fazer as recomendações decorrentes. Para Relatos de Casos, basear a
discussão em ampla e atualizada revisão da literatura. As informações
sobre os casos já publicados podem ser tabuladas e exibidas nessa seção
para comparações.
Agradecimentos
Dirigidos a pessoas que tenham colaborado intelectualmente, mas
cuja contribuição não justifica coautoria, ou para aquelas que tenham
provido apoio material.
Referências
Todos os autores e trabalhos citados no texto devem constar dessa
seção e vice-versa. Numerar as referências bibliográficas por ordem de
entrada no trabalho e usar esses números para as citações no texto. Evitar
número excessivo de referências, selecionando as mais relevantes para
cada afirmação e dando preferência para os trabalhos mais recentes.
Não empregar citações de difícil acesso, como resumos de trabalhos
apresentados em congressos, teses ou publicações de circulação restrita
(não indexados). Não empregar referências do tipo “observações não
publicadas” e “comunicação pessoal”. Artigos aceitos para publicação
podem ser citados acompanhados da expressão: “aceito e aguardando
publicação” ou “in press”, indicando-se periódico, volume e ano. Trabalhos
aceitos por periódicos que estejam disponíveis online, mas sem indicação
de fascículos e páginas, devem ser citados como “ahead of print”.
Outras publicações dos autores (autocitação) devem ser empregadas
apenas se houver necessidade clara e forem relacionadas ao tema. Nesse
caso, incluir entre as referências bibliográficas apenas trabalhos originais
publicados em periódicos regulares (não citar capítulos ou revisões).
O número de referências bibliográficas deve ser aproximadamente
35. Os autores são responsáveis pela exatidão dos dados constantes das
referências bibliográficas.
Para todas as referências, citar os autores até o sexto. Se houver
mais de seis autores, citar os seis primeiros, seguidos da expressão et al.,
conforme os seguintes modelos:
Formato impresso
• Artigos em revistas
- Ceccarelli F, Barberi S, Pontesilli A, Zancla S, Ranieri E. Ovarian
carcinoma presenting with axillary lymph node metastasis: a case
report. Eur J Gynaecol Oncol. 2011;32(2):237-9.
- Jiang Y, Brassard P, Severini A, Goleski V, Santos M, Leamon A, et al.
Type-specific prevalence of Human Papillomavirus infection among
women in the Northwest Territories, Canada. J Infect Public Health.
2011;4(5-6):219-27.
• Artigos com título em inglês e texto em português ou outra língua
Utilizar o titulo em inglês, entre colchetes e no final da referência,
indicar a língua na qual o artigo foi publicado.
- Prado DS, Santos DL. [Contraception in users of the public and private
sectors of health]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011;33(7)143-9.
Portuguese.
- Taketani Y, Mizuno M. [Application of anti-progesterone agents for
contraception]. Rinsho Fujinka Sanka. 1988;42(11):997-1000.
Japanese.
• Livro
- Baggish MS, Karram MM. Atlas of pelvic anatomy and gynecologic
surgery. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 2006.
vii
 • Capítulos de livro
- Picciano MF. Pregnancy and lactation. In: Ziegler EE, Filer LJ, editors.
Present knowledge in nutrition. Washington (DC): ILSI Press; 1996.
p. 384-95.
Formato eletrônico
Apenas para informações estatísticas oficiais e citação de referên-
cias de periódicos não impressos. Para estatísticas oficiais, indicar
a entidade responsável, o endereço eletrônico, o nome do arquivo
ou entrada. Incluir o número de tela, data e hora do acesso. Termos
como “serial”, “periódico”, “homepage” e “monography”, por
exemplo, não são mais utilizados. Todos os documentos devem ser
indicados apenas como [Internet]. Para documentos eletrônicos com o
identificador DOI (Digital Object Identifier), este deve ser mencionado
no final da referência, além das informações que seguem:
- Brasil. Ministério da Saúde. DATASUS [Internet]. Informações de
Saúde. Estatísticas vitais. Mortalidade e nascidos vivos: nascidos
vivos desde 1994. Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2008. [citado
2007 Fev 7]. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/
deftohtm.exe?sinasc/cnv/nvuf.def>
• Monografia na Internet ou livro eletrônico
- Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer
[Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul
9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/
Tabelas
Apresentar as tabelas em páginas separadas, com espaço duplo e
preferencialmente fonte Arial 8. A numeração deve ser sequencial, em
algarismos arábicos, na ordem em que foram citadas no texto. Todas as
tabelas devem ter título e todas as colunas da tabela devem ser identificadas
com um cabeçalho. A legenda deve conter informações que permitam ao
leitor entender o conteúdo das tabelas e figuras, mesmo sem a leitura do
texto do trabalho. As linhas horizontais devem ser simples e limitadas a
duas no topo e uma no final da tabela. Não empregar linhas verticais.
Não usar funções de criação de tabelas, comandos de justificação, tabu-
lações decimais ou centralizadas. Utilizar comandos de tabulação (tab)
e não o espaçador para separar as colunas e, para nova linha, a tecla
enter. No rodapé da tabela, deve constar legenda para abreviaturas e
testes estatísticos utilizados.
Figuras (gráficos, fotografias e ilustrações)
As figuras devem ser apresentadas em páginas separadas e numeradas
sequencialmente, em algarismos arábicos, conforme a ordem de aparecimento
no texto. Todas as figuras devem ter qualidade gráfica adequada e apresentar
título e legenda. Para evitar problemas que comprometam o padrão da revista,
o processo de digitalização de imagens (scan) deve obedecer aos seguintes
parâmetros: para gráficos ou esquemas, usar 300 dpi/bitmap para traço;
para ilustrações e fotos (preto e branco), usar 300 dpi/RGB ou grayscale. Em
todos os casos, os arquivos devem ter extensão .tif e/ou .jpg. Também são
aceitos arquivos com extensão .xls (Excel), .eps, .psd para ilustrações em curva
(gráficos, desenhos e esquemas). São aceitas, no máximo, cinco figuras. Se as
figuras já tiverem sido publicadas, devem vir acompanhadas de autorização
por escrito do autor/editor e constando a fonte na legenda da ilustração.
viii
Legendas
Digitar as legendas usando espaço duplo, acompanhando as respec-
tivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações). Cada legenda deve ser
numerada em algarismos arábicos, correspondendo a cada figura, e na
ordem em que foram citadas no trabalho.
Abreviaturas e siglas
Devem ser precedidas do nome completo quando citadas pela primeira
vez no texto. Nas legendas das tabelas e figuras, devem ser acompanhadas
de seu nome por extenso. As abreviaturas e as siglas não devem ser usadas
no título dos artigos e nem no resumo.
Empregar o seguinte endereço para correspondências não previstas nas
instruções:
Jurandyr Moreira de Andrade
Editor
Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia – Editoria – Avenida
Bandeirantes, 3.900, 8º andar – Campus Universitário – CEP 14049-900
– Ribeirão Preto (SP) – Fone: (16) 3602-2803 – Fax: (16) 3633-0946 –
E-mail: rbgo@fmrp.usp.br.
Itens para a conferência para a submissão do manuscrito
Antes de enviar o manuscrito, conferir se as Instruções aos Autores foram
seguidas e verificar o atendimento dos itens listados a seguir:
1. carta de encaminhamento assinada por todos os autores (escaneada
e anexada como documento suplementar ou enviada pelo correio)
ou informação dos endereços eletrônicos válidos de todos os autores
na página de rosto;
2. citação da aprovação do projeto do trabalho por Comissão de
Ética em Pesquisa, assinatura do termo de consentimento livre e
informado (na seção “Métodos”) e informação sobre o atendimento
das exigências para pesquisa em animais;
3. número ou código do registro do estudo, se necessário, na página
de rosto (item 5 das “Informações Gerais”);
4. conflito de interesses: informar se há ou não. Se houver, explicar sem
omissão de informações relevantes;
5. página de rosto com todas as informações solicitadas;
6. resumo e abstract estruturados e compatíveis com o texto do trabalho;
7. três ou mais palavras-chave relacionadas ao texto e respectivas
keywords baseadas no Decs;
8. verificar se todas as tabelas e figuras estão corretamente citadas no
texto e numeradas, e se as legendas permitem o entendimento das
mesmas;
9. referências bibliográficas: numeradas na ordem de aparecimento e
corretamente digitadas. Verificar se todos os trabalhos citados estão
na lista de referências e se todos os listados estão citados no texto.
 Patrick Bellelis1
Sergio Podgaec1 Fatores ambientais e endometriose:
Mauricio Simões Abrão1
um ponto de vista
Environmental factors and endometriosis: a point of view

Editorial
Endometriose é uma afecção ginecológica comum, que atinge de 10 a 15% das mulheres
no período reprodutivo e até metade das mulheres com dor pélvica crônica e/ou infertilidade1,2.
Estima-se que o número de mulheres com endometriose seja de 7 milhões nos Estados Unidos
da América e de mais de 70 milhões no mundo. Em países industrializados, essa é uma das
principais causas de hospitalização ginecológica3.
Apesar de ser uma das doenças mais estudadas em ginecologia4, alguns aspectos conti-
nuam sendo alvo de pesquisa, destacando-se a busca pela sua etiopatogenia5-7. Muitos estudos
têm sido realizados na tentativa de se identificar as alterações imunológicas, genéticas, ou
mesmo as respostas a contaminantes ambientais que podem estar presentes em pacientes
com endometriose. Desta forma, seria possível chegar a uma explicação do porquê somente
em algumas mulheres, as células endometriais que adentram a cavidade peritoneal, na
menstruação retrograda, não são eliminadas.
Na tentativa de se estabelecer um diagnóstico não invasivo e, desta forma, um trata-
mento mais precoce, cada vez mais estudos têm sido conduzidos para se avaliar possíveis
fatores indutores/desencadeadores dessa doença. Desses possíveis fatores desencadeadores
da endometriose, estão alguns fatores ambientais. É sabido que a poluição pode desenca-
dear inúmeras doenças, principalmente, as respiratórias. No entanto, cada vez mais tem se
observado que os referidos poluentes podem causar outras doenças, ou ainda, funcionarem
como fatores concausais.
Muitos desses poluentes ambientais são persistentes, com meias-vidas longas, podendo
se acumular no meio ambiente e influenciar negativamente desde o processo gestacional até a
vida adulta. Uma análise do Environmental Working Group8 revelou a presença de 287 agentes
químicos diferentes no cordão umbilical humano , e apesar de nem todas as crianças terem sido
expostas a todos os poluentes detectados, nenhuma criança não foi exposta a nenhum poluente.
Considerado o poluente ambiental mais tóxico ao homem, o tetrachlorodibenzo-p-dioxina
(TCDD)2,3,7,8 tem sido amplamente estudado9. Entretanto, certos bifenilos policlorados (PCBs)
apresentam toxicidade biológica similar ao TCDD e, portanto, também podem agir compro-
metendo a função reprodutiva.
Os PCBs foram amplamente utilizados em transformadores, capacitores e refrigerantes
por décadas. Embora sua produção tenha sido proibida, os PCBs persistem no meio ambiente

Correspondência Setor de Endometriose, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Patrick Bellelis Universidade de São Paulo – USP – São Paulo (SP), Brasil.
Avenida Doutor Enéas Carvalho de Aguiar, 255 – 10º andar –
1
Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – USP –
Cerqueira César São Paulo (SP), Brasil.
CEP: 05403-000 Conflito de intesesses: não há.
São Paulo (SP), Brasil

Recebido
22/07/2014

Aceito com modificações

25/08/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140005128
 Bellelis P, Podgaec S, Abrão MS

e têm se acumulado no tecido gorduroso de inúmeros animais por todo o planeta. Desta forma, os humanos continuam
sendo expostos a eles em consequência do consumo de produtos de origem animal e laticínios10.
Há, aproximadamente duas décadas, a relação entre a exposição humana aos PCBs e o desenvolvimento de doenças
hormônio-dependentes tem sido objeto de pesquisa em diversos estudos epidemiológicos. A maioria dos estudos de
endometriose se concentra em uma forma de PCB, a dioxina, embora nenhuma associação tenha sido encontrada10.
Tanto o TCDD quanto os PCBs são extremamente resistentes à degradação e se acumulam nos tecidos, devido à
sua natureza lipofílica, magnificando sua concentração tecidual na cadeia alimentar10,11.
Devido à reconhecida habilidade dos PCBs de alterarem a função endometrial, tanto em animais quanto em hu-
manos, não é surpresa que se tentasse relacionar a atuação desses poluentes na etiopatogenia dessa doença. Entretanto,
como a contaminação pode estar inclusive em nossos alimentos, mesmo em um estudo controlado, pode ser difícil
excluir completamente outras fontes de exposição pela comida ou pela água12.
A perda da sensibilidade endometrial à progesterona é reconhecidamente um potencial fator causal da endome-
triose. Durante o ciclo menstrual, conforme os níveis de progesterona diminuem na fase secretória, percebemos um
aumento de citocinas e quimiocinas proinflamatórias e de MMPs, preparando o endométrio para o intenso processo
inflamatório da menstruação13,14.
Além disso, complexos PCBs/TCDD + receptores AhR podem ativar genes proinflamatórios de citocinas e qui-
miocinas, podendo propiciar um padrão crônico de sinalização pro-inflamatória que ocasionaria em uma interrupção
da função endometrial normal. Além disso, a combinação do TCDD ao estradiol pode potencializar ainda mais esse
efeito pró-inflamatório, aumentando a capacidade de invasão das células estromais endometriais15.
Além de poluentes ambientais, alguns estudos têm tentado demonstrar a atuação de alguns fatores dietéticos na
gênese dessa doença. Hoje em dia, sabemos que algumas doenças são conhecidamente influenciadas pela dieta (resis-
tência insulínica, hipertensão, colecistopatia, doença celíaca, intolerância à lactose, etc)16.
Existem diversas teorias plausíveis relacionando a dieta à endometriose e à dismenorreia. A liberação de prosta-
glandinas parece ser um fator patogênico tanto da endometriose quanto da dismenorreia. Os ácidos graxos da dieta são
precursores das prostaglandinas. Dependendo do alimento consumido, pode-se estimular ou inibir o desencadeamento
da dismenorreia e da própria endometriose17.
A ingesta de fibras pode aumentar a excreção de estrogênio18,19 e poderia, desta forma, desempenhar um papel
inverso no risco de endometriose, assim como a redução na ingesta de gorduras também poderia diminuir os níveis
séricos de estrogênio. Dietas vegetarianas poderiam, supostamente, aumentar os níveis séricos de ligantes e proteínas
carreadoras de hormônios sexuais, diminuindo, desta forma, a concentração disponível de estrogênio20.
Em uma revisão da Cochrane de 2004, Yap et al.21 puderam verificar que o consumo de vitaminas do complexo B,
magnésio e a suplementação de ômega 3 podem exercer um papel anti-inflamatório em pacientes com endometriose.
Foi proposto que os ácidos graxos ômega 3 e 6, magnésio e vitaminas do complexo B podem melhorar os sintomas
álgicos relacionados com a endometriose, modulando a biossíntese e a atividade bioquímica de prostaglandinas rela-
cionadas à dor pélvica. Além disso, uma dieta rica nesses nutrientes acaba diminuindo a ingesta de proteínas animais
e, portanto, diminuindo o excesso de gordura corporal e a produção periférica de estrogênio21.
Alguns estudos tentam correlacionar adventos provindos da evolução da tecnologia com doenças humanas. Em 2013,
Naziroğlu et al.22, publicaram uma revisão mostrando possíveis o papel das radiações eletromagnéticas (REM) pro-
vindas, principalmente, de aparelhos celulares e dispositivos Wi-Fi. No entanto, concluíram que os estudos são falhos
em provar qualquer relação das REMs com possíveis doenças do aparelho reprodutor masculino e/ou feminino22.
Condições adversas de vida e nutricionais intraútero e na primeira infância podem influenciar o risco do desen-
volvimento de doenças na vida adulta, já que o crescimento fetal parece estar determinado por interações entre o
genoma e o meio ambiente. Essas interações podem determinar o risco de doenças pós-natais, além da capacidade de
reagir e se adaptar a esse meio ambiente. Já está provado que a exposição fetal massiva a alguns agentes tóxicos pode
comprometer os resultados perinatais23. Nosso interesse específico seria a exposição a agentes tóxicos intraútero e o
risco de se desenvolver endometriose.
A exposição a microorganismos poderia estimular vias pró-inflamatórias e a resposta imune inata24, sendo, desta
forma, o ponta-pé inicial para que a endometriose se instale e desenvolva.
Poluentes ambientais a que estamos expostos, como a dioxina e seus similares (TCDD/PCBs), fatores dietéticos e
radiações, poderiam ter papel importante nas mulheres grávidas, ocasionando um desbalanço hormonal, além é claro,
da resposta endometrial, levando assim a uma maior chance de desenvolvimento dessa doença23. No entanto, apesar das
associações serem teoricamente bastante plausíveis, todos os estudos que tentaram estabelecer tais relações fracassaram.

434 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):433-5

 Fatores ambientais e endometriose – um ponto de vista

O mecanismo pelo qual os fatores ambientais e nutricionais atuam na alteração da fisiologia endometrial perma-
nece incerto e ainda é especulativa devido à dificuldade em se avaliar precisamente a exposição aos mesmos durante
a vida intrauterina, infância e vida adulta, e suas reais consequências, além das limitações de sua reprodução in vitro.
Novos estudos avaliando exposição, faixa etária e fatores concomitantes devem ser conduzidos em uma tentativa
de se determinar como estes patógenos poderiam contribuir para a gênese da endometriose.
Além disso, deve-se entender melhor o mecanismo de ação destes fatores ambientais, não só na saúde reprodutiva,
mas na saúde em geral do indivíduo. Desta forma, promovendo, se possível, estratégias de prevenção, incluindo não
só a educação populacional mas também o estabelecimento de limites de exposição, técnicas menos poluentes e um
melhor aproveitamento dos recursos naturais.

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Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):433-5 435

 Melise Oliveira Mariano1
Andrea Maculano Esteves2 Changes in motor behavior during
Miriam Kannebley Frank2
Luciana Chagas Caperuto3 pregnancy in rats: the basis for a possible
animal model of restless legs syndrome
Mauro Manconi4
Sergio Tufik1
Marco Tulio de Mello1
Alterações no comportamento motor de ratas prenhes: bases para
um possível modelo animal da síndrome das pernas inquietas

Original Article
Abstract
Keywords PURPOSE: Pregnant women have a 2-3 fold higher probability of developing restless legs syndrome (RLS – sleep-related
Restless legs syndrome movement disorders) than general population. This study aims to evaluate the behavior and locomotion of rats during
Motor activity pregnancy in order to verify if part of these animals exhibit some RLS-like features. METHODS: We used 14 female
Pregnancy 80-day-old Wistar rats that weighed between 200 and 250 g. The rats were distributed into control (CTRL) and
Rats, Wistar
pregnant (PN) groups. After a baseline evaluation of their behavior and locomotor activity in an open-field environment,
Palavras-chave the PN group was inducted into pregnancy, and their behavior and locomotor activity were evaluated on days 3, 10
Síndrome das pernas inquietas and 19 of pregnancy and in the post-lactation period in parallel with the CTRL group. The serum iron and transferrin
Atividade motora levels in the CTRL and PN groups were analyzed in blood collected after euthanasia by decapitation. RESULTS:
Gravidez There were no significant differences in the total ambulation, grooming events, fecal boli or urine pools between the
Ratos Wistar CTRL and PN groups. However, the PN group exhibited fewer rearing events, increased grooming time and reduced
immobilization time than the CTRL group (ANOVA, p<0.05). CONCLUSION: These results suggest that pregnant rats
show behavioral and locomotor alterations similar to those observed in animal models of RLS, demonstrating to be a
possible animal model of this sleep disorder.

Resumo
OBJETIVO: Mulheres grávidas apresentam de duas a trêz vezes maior probabilidade de desenvolver a Síndrome
das Pernas Inquietas (SPI – distúrbio do movimento relacionado ao sono) do que a população geral. O objetivo do
estudo foi avaliar o comportamento e a locomoção de ratas durante a gravidez, a fim de verificar se esses animais
apresentam algumas características SPI-like. MÉTODOS: Foram utilizadas 14 fêmeas Wistar de 80 dias de idade,
pesando entre 200 e 250 g. Os ratos foram distribuídos em grupos controle (CTRL) e prenhes (PN). Após uma
avaliação inicial do comportamento e da atividade locomotora em um ambiente de campo aberto, o grupo PN
foi introduzido a prenhez, e sua atividade e comportamento locomotor foram avaliados nos dias 3, 10 e 19 de
prenhez e no período pós-lactação em paralelo ao grupo CTRL. Os níveis de ferro e transferrina séricos nos grupos
CTRL e PN foram analisados em sangue coletado após eutanásia por decapitação. RESULTADOS: Não houve
diferenças significativas na deambulação total, nos eventos de grooming, bolos fecais e urina entre os grupos CTRL
e PN. No entanto, o grupo PN apresentou menos eventos de rearing, aumento no tempo de duração de grooming e
redução no tempo de imobilização em relação ao grupo CTRL (ANOVA, p<0,05). CONCLUSÃO: Esses resultados
sugerem que ratas prenhes apresentam alterações comportamentais e locomotoras semelhantes às observadas em
modelos animais de SPI, demonstrando ser um possível modelo animal desse distúrbio do sono.

Correspondence Department of Psychobiology da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
Andrea Maculano Esteves
1
Department of Psychobiology, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brazil.
Faculdade de Ciências Aplicadas,
2
Faculdade de Ciências Aplicadas, Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP – Limeira (SP), Brazil.
Universidade Estadual de Campinas
3
Department of Biological Sciences, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brazil.
Rua Pedro Zaccaria, 1300
4
Sleep and Epilepsy Center, Neurocenter of the Southern Switzerland, Civic Hospital of Lugano – Lugano, Switzerland.
Zip code: 13484-350 Conflict of interests: none.
Limeira (SP), Brazil

Received
07/31/2014

Accepted with modifications

08/07/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140005105
 Changes in motor behavior during pregnancy in rats: the basis for a possible animal model of restless legs syndrome
Introduction
Restless legs syndrome (RLS) is a sleep-related
movement disorder with estimated prevalence between
5 and 10% of the general population1 and is negatively
associated with quality of life2. RLS is a sensory-motor
disorder characterized by leg dysesthesia and restless-
ness while awake3.
Among the so called secondary forms of RLS, the
pregnancy-related one is one of the most common and
well studied. Pregnant women have a 2–3 fold higher
probability of developing RLS than general population4,5.
Around 25% of women experience RLS during the
third trimester of pregnancy. Recognized risk factors
for RLS during pregnancy are multiparity, positive
family history of RLS, previous history of RLS out-
side of pregnancy or in a previous pregnancy, other
sleep disorders (insomnia, snoring), age and use of
hypnotics. Possible etiologic factors implicated in this
form of RLS are iron and folate deficiency, hormonal
changes, mechanical stretching of the nervous lumbar
roots, genetic predisposition, however the pathogen-
esis remains unknown5-12. The prevalence of RLS in
pregnant women varies from between 11 and 30%,
as assessed in groups of 100–642 women5,6,13-16. This
variability in rates might be due to racial/geographi-
cal differences among the studies, the gestational stage
of women recruited, and to the different criteria and
method used for the diagnosis of RLS5,17.
Low iron and folate levels may also be associated
with the development of RLS during pregnancy, given
that the demand for iron and folate increases consider-
ably in pregnant women while plasma levels decrease5.
The prevalence of RLS progressively increases
from the third and fourth month of gestation, with
a peak of intensity and frequency of the symptoms
in the third trimester of gestation. The symptoms
decrease during the ninth month and usually disappear
or drop down around delivery5. An animal model of
RLS might help in understanding the etiopathogen-
esis of the syndrome, and secondary forms of RLS can
be a model to replicate in animals the RLS symptoms.
However, to develop an animal model of RLS, several
key components of the animal phenotype (behavior)
of the syndrome must be defined and several studies
have been performed to demonstrate an animal model
that exhibits those characteristics18-26.
Thus, due to the increased propensity of developing
RLS during pregnancy, the objective of this study was to
evaluate the behavior and locomotor activity of rats dur-
ing pregnancy in order to verify if part of these animals
exhibit some RLS-like features.
Methods
A total of 17 80-day-old female Wistar rats weighing
between 200 and 250 g were obtained from the Center for
the Development of Experimental Models for Medicine
and Biology at the Universidade Federal de São Paulo
(CEDEME/UNIFESP, São Paulo, Brazil). During the
study period, the animals were maintained in the vivar-
ium of the Departamento de Psicobiologia/UNIFESP.
They were acclimatized to a room with a constant light-
dark cycle (12/12h). The animals were given access to
food and water ad libitum and were housed in collective
cages. The rats used in this study were maintained and
treated in accordance with the Council for International
Organization of Medical Sciences (CIOMS) Ethical Code
for Animal Experimentation27 and the precepts of Colégio
Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) (www.
cobea.org.br). All procedures were approved by the Ethics
Committee of UNIFESP (# 207/11).
The rats were divided into two groupsgroups: con-
trol (CTRL) and pregnant (PN), where the PN group was
previously placed with male rats to induce pregnancy.
Experimental design
One week after the open-field test for environmen-
tal adaptation, which was used to evaluate the behav-
ior and locomotor activity (each test lasted 10 minutes
per animal), the animals began the baseline testing
session. After the baseline session, the rats in the PN
group were impregnated and then re-evaluated in the
open-field tests on days 3, 10 and 19 of pregnancy and
after their pups were weaned. The rats in the CTRL
group were tested alongside the PN group. Analyses
of the iron and transferrin levels were performed after
the pups from the PN group were weaned.
Experimental procedures
Vaginal smears and breeding
To identify the phases of the estrous cycle, vaginal
smears were performed daily on the rats during the same
period of the day. The vaginal smears were performed
by introducing saline into the vaginal opening of the
rat with a 200-μl tip and aspirating the liquid contain-
ing the vaginal epithelial cells after a few moments.
The  ­liquid was spread onto a slide for microscopic exam-
ination at 40x magnification to determine the predomi-
nant cell type, which helps to identify the estrus phase.
During this phase, the rats were placed with male rats
to breed for a period of approximately 12 hours (19 h,
day 1, 7 h, day 2). After being placed with the male rats,
saline was again introduced into the female’s vaginal
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 Mariano MO, Esteves AM, Frank MK, Caperuto LC, Manconi M, Tufik S, Mello MT

cavity to aspirate the material contained following cop-
ulation. The aspirate was spread onto a slide for micro-
scopic examination to detect spermatozoa28-30.
Determination of serum iron and transferrin levels
The iron levels were determined using a two-point
enzymatic method (VITROS®, Johnson & Johnson,
NJ, USA) and were read at a wavelength of 600 nm.
Transferrin, an iron transporter protein, was analyzed
using an immunoturbidimetric reaction (Advia 1650®,
Bayer, Holliston, MA, USA).
The open-field test
Locomotor activity was assessed by using the open-
field paradigm, which consists of a circular wooden ring
measuring 81 cm in diameter and enclosed by 41 cm high
white walls. The ceiling was open, and the ground was
divided into 19 quadrants. The open-field test is one of
the most commonly used tests to assess locomotor activity
in rodents. It has been already applied to quantify move-
ment in the contest of previous attempts in obtaining
animal model of RLS18,23,31.
Each animal was individually placed in the center of
the apparatus and observed for 10 minutes. However, only
the final 5 minutes were evaluated. In line with the circa-
dian pattern of the human RLS symptoms, which appear
or worsen during night, all tests were performed between
9 a.m. and 11 a.m. because rats are nocturnal animals23.
Observers quantified the following parameters: cen-
tral ambulation (number of quadrants that the animal
stepped on with four feet that were not close to the walls
of the apparatus), peripheral ambulation (number of quad-
rants that the animal stepped on with four feet near the
walls of the apparatus), total ambulation (the total num-
ber of quadrants that the animal stepped on with four
feet), rearing frequency (the number of times that the
animal supported itself with both hind legs), grooming
frequency (the number of times that the animal put its
mouth or paws on its body or head), total duration of
grooming (the total amount of time that the animal put
its mouth or paws on its body or head), total immobi-
lization time (the total amount of time that the animal
remained perfectly still, moving only the vibrissae) and
total fecal boli and urine pools32.
The same two observers participated in all open-field
sessions. The first observer was responsible for record-
ing the total time and observing the rearing events and
total ambulation. The other observer was responsible for
observing the total immobilization time and the dura-
tion and number of grooming events.
Statistical analysis
Repeated-measures analysis of variance (ANOVA)
followed by the post hoc Tukey’s test were used to
analyze the behavior and locomotor activity over the
course of the pregnancy. For the iron and transferrin
analyses, Student’s t-tests were used for independent
measurements. The level of significance considered to
reject the null hypothesis was p<0.05. The values are
expressed as the means ± standard error.
Results
Table 1 presents the results for the CTRL and PN
groups at baseline, on days 3, 10 and 19 of pregnancy
and after the weaning period. There were no significant
differences in the central, peripheral or total ambula-
tion; grooming events; fecal boli or urine pools between
the CTRL and PN rats.
Repeated-measures ANOVA indicated significant dif-
ferences between the groups in the number of rearing events
(F(1,12)=8.137; p=0.01), duration of grooming (F(1,12)=18.882;
p<0.001) and duration of immobilization (F(4,48)= 8.889;
p<0.001). The results presented in Figure 1 show that the

Table 1. Results of the open-field evaluations for the Control and Pregnant groups from the following sessions: basal, days 3, 10 and 19 of pregnancy and during the post-weaning period

Baseline 3 days pregnancy 10 days pregnancy 19 days pregnancy Post-lactation period

Open-Field
variables
CTRL PN CTRL PN CTRL PN CTRL PN CTRL PN

CLA 8.00±3.14 5.85±1.69 6.42±3.16 2.28±0.80 5.00±2.10 2.00±0.95 8.14±4.59 3.42±3.10 15.00±2.91 5.71±1.89

PLA 29.71±9.80 34.57±9.59 40.57±8.28 23.42±6.24 28.57±7.68 22.42±5.56 33.14±4.31 23.14±5.91 47.71±8.49 24.42±5.00

LA 37.71±12.57 40.42±10.63 47.00±10.31 25.71±6.32 33.57±9.44 24.42±6.28 41.28±8.46 26.57±8.19 62.71±10.70 30.14±6.65

GRO 2.42±0.52 3.42±0.48 2.14±0.50 2.28±0.56 3.57±0.64 2.42±0.36 2.42±0.36 4.00±0.53 3.28±1.10 3.85±0.70

FB 0.57±0.57 0.42±0.20 2.28±1.01 2.42±1.34 1.57±1.11 0.85±0.45 1.28±0.89 0.42±0.29 0.00±0.00 1.00±0.69

UP 1.28±0.68 1.85±0.80 1.42±0.86 1.14±0.45 2.57±1.15 0.28±0.18 1.85±0.98 0.00±0.00 0.71±0.42 4.28±1.42
CTRL: control; PN: pregnant; CLA: central locomotor activity; PLA: peripheral locomotor activity; LA: locomotor activity; GRO: grooming (events); FB: fecal boli; UP: urine
pools. ANOVA (p>0.05)

438 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):436-41

 Changes in motor behavior during pregnancy in rats: the basis for a possible animal model of restless legs syndrome

Table 2. Iron and transferrin serum levels in rats from the Control and Pregnant groups
A Group Iron (µg/dL) Transferrin (mg/dL)
30
25 * CTRL 279.28±85.86 360.86±52.67
*
Rearing (events)

20 PN 300.86±45.29 341.86±29.75
15 CTRL: control; PN: pregnant. Student’s t-test (p>0.05)
10
5
0 Table 2 shows the results of the iron and transferrin
Baseline 3 days 10 days 19 days Post-lactation
pregnancy pregnancy pregnancy period evaluations, which were performed using blood collected
six days after the pups from the PN group were weaned.
B
6000 No significant differences in the serum iron or transferrin
5000
concentrations were observed between the CTRL group
*#$ and the PN group.
Grooming (h sec)

4000 *#
3000 Discussion
2000
1000 This study assessed the behavior and locomotor activ-
0
ity of rats during pregnancy. Pregnant rats were shown to
Baseline 3 days 10 days 19 days Post-lactation exhibit fewer rearing events, increased grooming time and
pregnancy pregnancy pregnancy period
less immobilization time compared to the CTRL group.
C However, no significant difference in ambulation and reduc-
7000 tion in number of rearing events were observed, maybe due
6000 to anatomical reasons related to the pregnant condition in
Immobility time (h sec)

5000
#
#
4000
3000
2000
1000
0 have some difficulty to relieve the symptoms by walking
Baseline 3 days 10 days 19 days
pregnancy pregnancy pregnancy
CTRL PN
Repeated-measures ANOVA (p<0.05). *differs from the CTRL group in the same
session; #differs from the baseline session of both groups; $differs from the post-
weaning session for both groups. H sec: hundred seconds.
Figure 1. Rearing (A), grooming (B) and immobilization time (C) for the
­control (CTRL) and pregnant (PN) groups at the following time-points: base-
line, days 3, 10 and 19 of pregnancy and post-weaning
PN group exhibited fewer rearing events, increased groom-
ing time and reduced immobilization time compared to the
CTRL group during the period of pregnancy, given that
the duration of grooming returned to the baseline during
the evaluation performed after the lactation period.
No significant differences in the serum iron (CTRL:
279.28±85.86 µg/dL; PN: 300.86±45.29 µg/dL) or transfer-
rin (CTRL: 360.86±52.67 mg/dL; PN: 341.86±29.75 mg/
dL) concentrations were observed between the CTRL group
and the PN group, performed using blood collected six
days after the pups from the PN group were weaned.
Wistar rats. Pregnant rats are relatively small considering
#
the average number of pups per pregnancy (10 to 12 pups),
and significant weight gain occurs over a short period (21
days). Similarly, pregnant women who experience RLS symp-
toms, especially during the third trimester of pregnancy6,
Post-lactation or stretching, preferring to move their limbs in bed.
period
The pregnant rats spent more time grooming com-
pared to the CTRL rats, demonstrating that the condition
of pregnancy affected this behavior and suggesting that this
may have occurred because of increased limb discomfort.
Like any other animal model in which the subjective
elements of pathology cannot be evaluated, this model
is also not able to assess the subjective need to move,
which is necessary for a clinical diagnosis of RLS22.
However, this model is consistent with the motor com-
ponent of human RLS when particular attention is paid
to the symptoms: the desire to move the limb, usually
accompanied or caused by an uncomfortable sensation
in the legs that begins or worsens during periods of
rest or inactivity, when the patient is sitting or lying
down, and where the symptoms are partially or totally
relieved by movement such as walking or stretching17.
Unpleasant sensory symptoms in the limbs of experi-
mental animals can result in increased attention to the
affected limb, which is manifested by licking, scratch-
ing, stretching or holding24. These behaviors were
observed in the present study.

Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):436-41 439

 Mariano MO, Esteves AM, Frank MK, Caperuto LC, Manconi M, Tufik S, Mello MT
After analyzing the immobility time in the CTRL
group, a clear decrease in the immobility time could be
observed when the length on day 10 of the pregnancy
(early symptoms of RLS in human pregnancy) and day
19 of pregnancy (peak RLS symptoms) were compared
to the baseline session. This finding indicates that preg-
nancy can interfere with the rats ability to remain inactive.
In 2004, Manconi et al.11 conducted a study on
a group of 642 women throughout their pregnancies
and reported a prevalence of 26.6% for RLS, of which
9.9% had been previously affected and 16.7% had not
been previously affected. According to this study, the
prevalence of the syndrome progressively increased dur-
ing the third or fourth month of pregnancy, with the
peak intensity and frequency of symptoms occurring
during the third trimester, especially during the eighth
month, followed by a reduction in symptoms in the
ninth month and relief around delivery11. One month
after delivery, the prevalence of RLS in the women
evaluated decreased to 6.8% and remained between 5
and 6% in the 6 months following delivery. In 2001,
Lee et al.9 reported an increase in the prevalence of the
syndrome in the last trimester of pregnancy. Initially,
32 pregnant women were evaluated, including 4 who
experienced RLS symptoms at 12 weeks of pregnancy
and 5 who reported symptoms at 24 weeks. In the
3rd trimester, 7 women reported symptoms of RLS,
which corresponds to 23% (N was reduced to 30). One
month after delivery, only one woman still presented
with RLS symptoms9. This reduction in RLS symp-
toms in women after pregnancy is consistent with the
results of the present study, which demonstrated that
the duration of grooming in rats returned to baseline
levels following the lactation period.
If we translate the human knowledge to the animal,
we would expect that only about one quarter of rats will
develop RLS during pregnancy, so this will decrease the
statistical power of our final results.
The temporal relationship between RLS symptoms
and the third trimester of pregnancy suggests that there
are pregnancy-related factors that exacerbate RLS dur-
ing this period, but the presence and duration of the
syndrome depends primarily on the predisposition of
each individual woman who experiences symptoms5,11.
For the measurements of serum iron and transfer-
rin levels 1 week after the pups in the PN group were
weaned, the blood was analyzed approximately 1 month
after delivery (21 days of feeding+6 days post-weaning).
There was no significant difference between the CTRL
and PN groups in the measured parameters because the
440 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):436-41
degree of hemodilution that occurs during pregnancy
in the PN group had already reverted to normal levels9.
Similarly, the RLS symptoms most likely decreased because
the secondary conditions related to the syndrome, such
as pregnancy, were no longer present.
According to several studies that have analyzed
serum and cerebral Fe, ferritin and transferrin levels in
patients affected by RLS from either idiopathic causes
or secondary to conditions such as pregnancy, most
patients exhibited normal serum iron, ferritin and trans-
ferrin levels. However, the Fe and ferritin levels in the
cerebrospinal fluid were reduced, and this dysfunction
was probably due to the transport of elements from
the blood to the brain via transferrin, resulting in an
increase in transferrin in the brain33,34.
In the 2001 study by Lee et al.9 linking RLS and
pregnancy, the group affected by RLS frequently mani-
fested slightly higher serum Fe levels and lower ferritin
levels, and these levels did not significantly change dur-
ing pregnancy in either the affected group or in the group
unaffected by RLS. In both groups, the lowest ferritin
levels were measured in the third trimester when RLS
is most prevalent. In the first month postpartum, both
groups showed an improvement in the Fe, ferritin and
hemoglobin levels due to the absence of hemodilution
that occurs during pregnancy9.
Technical difficulties prevented us in analyzing
the animal blood to confirm that the hormone lev-
els were altered by the pregnancy. The lack of this
information is limitation of this study. Nonetheless,
we have clearly demonstrated changes in the animals’
behavior patterns.
In summary, our results suggest that pregnant rats
exhibit behavioral changes that appear similar to an
experimental model of RLS, demonstrating increased dis-
comfort in the limbs and reduced immobilization time
during pregnancy.
Acknowledgements
The authors would like to thank Roberto Frussa-
Filho (in memoriam) for all of his efforts in helping us
on this work. This work was supported by grants from
the Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa (AFIP)
and Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de
São Paulo (CEPID no. 98/14303-3 to ST). Centro
de Estudos em Psicobiologia e Exercício (CEPE) and
Centro de Estudos Multidisciplinar em Sonolência e
Acidentes (CEMSA). ST and MTM are recipients of
CNPq fellowships.
 Changes in motor behavior during pregnancy in rats: the basis for a possible animal model of restless legs syndrome
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 Samara Maria Messias da Silva1,2
Luma Caroline Gomes Mattos3 Morbidade e mortalidade perinatal
Lucas Felipe de Macedo3
Thiago Santos de Araújo1 em gestações que cursaram com
amniorrexe prematura em maternidade
pública do Norte do Brasil
Perinatal morbidity and mortality in pregnancies that progressed
with ruptured membranes at a public hospital in Northern Brazil
Artigo Original
Resumo
Palavras-chave OBJETIVO: Identificar os fatores obstétricos e perinatais associados à morbimortalidade perinatal em gestações que
Ruptura prematura de membranas fetais cursaram com amniorrexe prematura. MÉTODOS: Estudo transversal de base hospitalar, com dados secundários de
Prematuro prontuários de pacientes (n=87) que evoluíram com quadro de amniorrexe prematura com idade gestacional entre
Morbidade 24 e 42 semanas, definida pela ultrassonografia, e internadas no período de janeiro a abril de 2013 em uma
Corioamnionite
maternidade pública no estado do Acre, região Norte do Brasil. Os dados foram submetidos à análise bivariada
Recém-nascido de baixo peso
para seleção de variáveis que compuseram o modelo múltiplo utilizando a técnica de regressão logística de Poisson.
Keywords RESULTADOS: A prevalência de morbimortalidade perinatal foi de 51,4%. Nesse total estão computados 2,3% de
Fetal membranes, premature rupture óbitos fetais (2 casos) e 9,2% de óbitos neonatais (8 casos). As variáveis que apresentaram associação no modelo
Infant, premature múltiplo final com morbimortalidade foram: número de consultas de pré-natal ≥6, com razão de prevalência (RP) 0,5
Morbidity e intervalo de confiança de 95% (IC95%) 0,3–0,9, idade gestacional ≥30 semanas (RP=0,6; IC95% 0,4–0,8),
Chorioamnionitis
baixo peso ao nascer (RP=2,9; IC95% 1,5–5,4) e necessidade de ventilação mecânica (RP=3,8; IC95% 2,0–7,2).
Infant, low birth weight
CONCLUSÃO: Observou-se elevada morbimortalidade perinatal entre casos que cursaram com amniorrexe prematura.
A morbimortalidade esteve associada a fatores como menor número de consultas de pré-natal, extrema prematuridade
e o baixo peso.

Abstract
PURPOSE: To identify obstetric and perinatal factors associated with perinatal morbidity and mortality in pregnancies
that progressed with ruptured membranes. METHODS: A cross-sectional hospital-based study with secondary data
from records of patients (n=87) that evolved with the premature rupture of membranes between 24 and 42 weeks of
gestation, admitted from January to April 2013 to a public hospital in Acre State, North of Brazil. Data were subjected
to bivariate analysis for selection of variables to be used in a multiple regression model according to Poisson logistic
regression with robust error. RESULTS: The prevalence of perinatal morbidity-mortality was 51.4%, including a 2.3%
death rate (2 cases) and a 9.2% fetal neonatal death rate (8 cases). The variables associated with mortality in the final
multiple model were: number of prenatal consultations ≥6, with a prevalence ratio (PR) of 0.5 and a 95% confidence
interval (95%CI) of 0.3–0.9, gestational age ≥30 weeks (PR=0.6; 95%CI 0.4–0.8), low birth weight (PR=2.9; 95%CI
1.5–5.4), and mechanical ventilation (PR=3.8; 95%CI 2.0–7.2). CONCLUSION: Perinatal morbidity and mortality
were high among  cases  of  ruptured membranes. Morbidity and mortality were associated with factors such as fewer
prenatal visits, extreme prematurity and low birth weight in this group.

Correspondência Centro de Ciências da Saúde e do Desporto da Universidade Federal do Acre – Rio Branco (AC), Brasil.
Samara Maria Messias da Silva
1
Centro de Ciências da Saúde e do Desporto, Universidade Federal do Acre – Rio Branco (AC), Brasil.
Centro de Ciências da Saúde e do Desporto,
2
Secretaria de Saúde do Estado Acre – Rio Branco (AC), Brasil.
Universidade Federal do Acre
3
Curso de Medicina, Universidade Federal do Acre – Rio Branco (AC), Brasil.
Campus Universitário, BR 364, Km 04
Distrito Industrial
CEP: 69920-900
Rio Branco (AC), Brasil

Recebido
28/01/2014

Aceito com modificações

20/08/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140004941
 Morbidade e mortalidade perinatal em gestações que cursaram com amniorrexe prematura em maternidade pública do norte do Brasil
Introdução
A ruptura prematura das membranas (RPM) ou
amniorrexe prematura (AP) é definida como a perda de
integridade das membranas ovulares (coriônica e amniótica)
antes do início do trabalho de parto, independente da idade
gestacional, ocorrendo em cerca de 8% das gestações1.
A RPM pré-termo, isto é, ruptura das membranas em
idade gestacional inferior a 37 semanas, é observada em
cerca de 2% das gestações e tem como principal reper-
cussão o aumento das taxas de nascimentos prematuros,
respondendo por até um terço desses casos2.
A RPM pode gerar complicações tanto maternas
quanto perinatais. Em relação ao risco materno, observa-se
o aumento da morbimortalidade secundária à infecção
e aumento da incidência de cesarianas3. Além disso, as
pacientes com RPM pré-termo apresentam maior risco
de desenvolver corioamnionite, resultante da ascensão de
bactérias do trato genital inferior antes ou após a ruptura
das membranas, podendo ser causa ou complicação da
ruptura, ocorrendo sepse e óbito, respectivamente, em
0,8 e 0,14% dos casos4.
Para o feto, a perda da integridade das membra-
nas ovulares pré-termo está fortemente relacionada à
prematuridade4. O nascimento antes da 37ª semana é
considerado uma das principais causas de mortalidade
no Brasil, respondendo por 20,4% do total. Outras
causas que seguem a prematuridade nesse contexto são
infecções (11,7%) e asfixia perinatal (12,7%)5. Como a
RPM tem estreita associação com os problemas citados
anteriormente, ela aparece como mais uma variável
importante no agravamento do cenário da morbidade
e mortalidade perinatal. Além disso, é uma das con-
dições que mais levam à internação de recém-nascido
(RN) em unidade de terapia intensiva (UTI)6, podendo
aumentar os gastos na saúde pública relacionados à
manutenção dos que sobrevivem aos agravos, ainda
que a maior sobrevida não signifique necessariamente
ausência de comorbidades7.
A taxa de mortalidade neonatal diminuiu nas últimas
décadas devido aos avanços tecnológicos. No entanto, as
incidências de morbidades nos prematuros afetados pela
RPM têm mostrado poucas alterações8. Surge ainda uma
nova questão trazida pelo avanço tecnológico: o aumento no
número de RN muito prematuros e de peso muito baixo,
agregando preocupações não somente para a mortalidade,
mas também para a sobrevida com sequelas, repercutindo
na qualidade de vida futura dessas crianças9.
Em virtude da importância da RPM sobre a mor-
bidade e mortalidade neonatal e perinatal, buscou-se
identificar os fatores relacionados ao desenvolvimento
desses agravos nesse grupo particular de gestantes. Dessa
forma, esse trabalho tem como objetivo avaliar os fatores
obstétricos e perinatais relacionados à morbimortalidade
perinatal em um estado da região Norte do Brasil.
Métodos
Trata-se de um estudo transversal retrospectivo de
base institucional com informações obtidas a partir dos
prontuários arquivados no Setor de Arquivos Médicos e
Estatística (SAME) da Maternidade Bárbara Heliodora
(MBH) de Rio Branco, Acre. Foram obtidas informações
sobre os RN e suas mães, sendo selecionadas as gestantes
que apresentavam diagnóstico médico de AP à admissão
na instituição. Foram excluídos aqueles que apresentaram
idade gestacional (IG) inferior a 24 semanas no momento
da ruptura da membrana, devido às baixas taxas de su-
cesso na conduta conservadora nesse período, associadas
ao risco elevado de infecção materna, morte neonatal e
lesão neurológica grave10. Também foram excluídos os
prontuários de gestantes que cursaram com RPM que não
possuíam o prontuário com os dados dos seus respectivos
conceptos. O cálculo da idade gestacional foi feito a partir
das informações contidas na primeira ultrassonografia
da gestante e na data da última menstruação (DUM),
encontrando-se valores semelhantes nos dois métodos
utilizados, optou-se pelo primeiro em virtude do menor
número de perdas encontradas na variável.
O diagnóstico da AP foi pautado na história da pa-
ciente, com queixa de perda líquida através da vagina, e
do exame clínico, com a visualização da saída de líquido
amniótico pelo orifício cervical. A ultrassonografia foi
utilizada como método complementar, tendo sido suges-
tivo de AP os casos de diminuição do líquido amniótico
(LA) com história clínica de perda líquida através da
vagina, excluindo-se outras causas que podem provocar
redução do LA.
A partir dos prontuários das pacientes e dos RN
foi realizado o preenchimento da Ficha Individual de
Coleta de Dados, elaborada exclusivamente para este
estudo. Para manipulação dos prontuários foi solicitado
um documento de autorização e assinado um termo de
obrigatoriedade de sigilo das informações acessadas pela
direção geral da maternidade Bárbara Heliodora e pela
equipe de pesquisa. Os dados foram coletados no período
de janeiro de 2013 a abril de 2013. Esses meses foram
escolhidos em virtude da organização dos prontuários
que davam entrada no Setor de Arquivos Médicos da
Maternidade Bárbara Heliodora e eram separados pela
funcionária do setor. Em média eram recebidos 25 pron-
tuários de gestantes com RPM a cada mês, o que gerou
a necessidade de coletar a informação de 4 meses, já que
o cálculo do tamanho amostral era de 87 prontuários.
Para a definição do tamanho amostral foram utili-
zados os seguintes parâmetros: poder de teste 80,0%,
Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):442-8 443
 Silva SM, Mattos LC, Macedo LF, Araújo TS
uma proporção de não exposição para exposição de 4,8:1
obtida a partir de estudo piloto com os prontuários da
instituição, sendo elegida como variável de exposição
o baixo peso ao nascer e as informações de proporção
de doentes entre os não expostos de 21,3% e odds artio
(OR) de 6,1, obtidas a partir do estudo de Paula et al.7.
Com essas informações, utilizando o programa Epi
Info 3.5.4 for Windows11 em sua ferramenta Statcalc,
se chegou a essa amostra necessária de 87 prontuários
para a produção de estimativa de risco com intervalo
de confiança de 95% (IC95%).
As variáveis coletadas foram divididas em mater-
nas, que incluem variáveis epidemiológicas, clínicas e
obstétricas, e variáveis neonatais. As variáveis maternas
incluídas foram: idade materna; município de procedên-
cia; estado civil; escolaridade; estado civil; número de
consultas pré-natal; idade gestacional no momento do
parto utilizando-se o método ultrassonográfico (USG);
uso de corticoide em gestantes com idade gestacional
entre 24 e 34 semanas7; tocólise; uso de antibiótico
profilático; via de parto; e corioamnionite.
O diagnóstico clínico de corioamnionite foi
baseado nos critérios estabelecidos pelo protocolo
da MBH que são: presença de temperatura axilar
≥37,8ºC, na ausência de outro foco infeccioso ou dois
ou mais dos seguintes sinais e sintomas: taquicardia
materna, taquicardia fetal, útero irritável, secreção
purulenta ou odor fétido do líquido amniótico e
leucocitose materna.
As variáveis neonatais avaliadas foram: idade
gestacional do RN; índice de Apgar no primeiro e no
quinto minuto; peso ao nascer; atendimento em UTI;
ventilação mecânica; reanimação cardíaca e óbito do RN;
e presença de morbimortalidade. Para caracterização do
desfecho principal foram considerados como apresentando
morbimortalidade os RN que apresentaram um ou mais
dos seguintes sinais e sintomas: síndrome do descon-
forto respiratório, taquipneia transitória, pneumonia
adquirida, kernicterus, icterícia, policitemia, sepse,
alterações metabólicas; alterações anatômico-faciais;
malformações congênitas. Também foram computados
nessa definição os óbitos fetais e neonatais.
Os dados foram digitados no programa Epi Info
3.5.4. Em seguida foi verificada a consistência dos
dados através obtenção das tabelas de distribuição
de frequência para identificação de valores aberrantes
e diferenças notáveis de cada variável. As variáveis
quantitativas foram descritas em termos de média,
e desvio padrão, e as qualitativas através de medidas
absolutas e proporções.
Foi realizada análise de regressão logística hierarquizada
por blocos para identificação das variáveis relacionados à
444 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):442-8
morbimortalidade. Para isso foram selecionadas aquelas que
apresentaram valor de p<0,1 na aplicação do teste do χ2
(chi-quadrado) de Pearson na análise bivariada. As variáveis
foram ajustadas dentro de cada bloco, permanecendo para
o ajuste dos blocos seguintes apenas as que mantiveram
valor de p<0,05. As variáveis que apresentaram valores
de p>0,05 foram retiradas do modelo e reavaliadas uma
a uma quanto a alterações na magnitude das RP das
variáveis que permaneceram no modelo. Se ocorressem
alterações nas magnitudes acima de 10,0%, a variável
era novamente inserida e mantida no modelo múltiplo
final. As variáveis foram organizadas em quatro blocos
hierarquizados: o primeiro foi composto pela variável
distal número de consultas pré-natal. O segundo bloco
foi composto pelas características e intercorrências no
período gestacional (idade gestacional pelo método ultras-
sonográfico e infecção do trato urinário). O terceiro pelas
alterações maternas e fetais no final da gestação e do parto
(uso de corticoide, taquicardia fetal, corioamnionite, peso
ao nascer, tipo de conduta e tocólise). O quarto bloco
por aquelas variáveis relacionadas às condições pós-parto
(via de parto, reanimação cardíaca, internação em UTI e
ventilação mecânica).
A pesquisa foi conduzida de acordo com a Declaração de
Helsinque revisada em 2008 e seguindo as recomendações
da Resolução nº 466, de 2012. O estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do
Acre, com protocolo número 219.793 (2013).
Resultados
A idade das gestantes que integraram o estudo va-
riou de 16 a 39 anos, com média de 25,4 (±6,2) anos,
sendo que 64,0% residiam em Rio Branco, Acre. Apenas
três pacientes moravam fora do Estado do Acre. Houve
um predomínio de pacientes com ensino fundamental
incompleto (29,8%). Em relação ao estado civil, 28,7%
delas não têm uma vida conjugal estável.
A idade gestacional no momento do diagnóstico da
RPM variou entre 24,2 e 41,1 semanas, com média de
34,9±4,5. Quanto aos períodos de ocorrência da amnior-
rexe, observou-se que 11,5% das mulheres apresentaram
a perda da integridade das membranas ovulares antes da
30ª semana de idade gestacional. Foi constatada gestação
múltipla em apenas uma paciente e cirurgia cesárea prévia
em 23,3% dos casos. Quanto à paridade, 40,7% eram
primíparas e 59,3% multíparas.
Em relação ao pré-natal, 50,6% frequentaram 6 ou
mais consultas (média de 5,6±2,5 consultas). Infecção do
trato urinário foi evidenciada em 47,2% das gestantes
com AP e corioamnionite clínica foi diagnosticada em
14,6% das gestações. Em 68,6% dos casos optou-se por
 Morbidade e mortalidade perinatal em gestações que cursaram com amniorrexe prematura em maternidade pública do norte do Brasil

interrupção da gravidez, sendo a via de parto cesárea a mais
frequente (60,5%). Realizou-se em 33,3% dos casos o uso
de corticoide, sendo a betametasona a principal escolha.
A terapia tocolítica foi usada apenas em 4,6% dos casos e
o uso de antibioticoprofilaxia, em 78,2% dos casos, sendo
mais frequente o uso de ampicilina (73,6%). A média
do tempo de internação hospitalar foi de 5,6±2,2 dias,
com 95,0% das pacientes não apresentando complicações
imediatas no pós-parto. Não foram encontrados registros
de óbito materno nos prontuários analisados (Tabela 1).
No tocante às variáveis perinatais, 52,9% dos RN
tiveram idade gestacional, aferida pelo neonatologista pelo
método Capurro, maior ou igual a 37 semanas e 21,8%
com menos de 34 semanas. Apresentaram peso ao nascer
menor do que 2.500 g, 42,5% dos RN. A taquicardia
fetal (mais que 160 batimentos cardíacos por minuto) foi
evidenciada em 13,8% dos casos. Houve a necessidade
de internação em UTI em 25,3% e 40,2% dos RN ne-
cessitaram de ventilação mecânica.
Das variáveis que compõem o desfecho morbimorta-
lidade perinatal, as que tiveram maior frequência foram
sepse (18,6%), síndrome do desconforto respiratório
agudo (14,0%), pneumonia (10,5%) e icterícia (10,5%).
Apresentaram alterações anatômico-faciais 2,3% dos casos.
A frequência de óbito perinatal foi de 11,5%.
A prevalência de morbimortalidade perinatal foi de 51,4%,
sendo que a Tabela 1 apresenta os fatores clínico-obstétricos
e neonatais que se relacionam com o desfecho, segundo aná-
lise bivariada. Essas foram escolhidas para compor o modelo
múltiplo por apresentarem p<0,1.
Na modelagem multivariada final, conforme demons-
trado na Tabela 2, observa-se associação de morbimortali-
dade perinatal com as variáveis número de consultas no
pré-natal ≥6 (RP=0,5; IC95% 0,3–0,9; p=0,01), idade
gestacional pela ultrassonografia no momento do diag-
nóstico da AP (RP=0,6; IC95% 0,4–0,8; p<0,0001), peso
ao nascer (RP=2,9; IC95% 1,5–5,4; p=0,001) e ventilação
mecânica (RP=3,8; IC95% 2,0–7,2; p<0,0001).

Tabela 1. Distribuição percentual e razão de prevalência bruta da morbimortalidade perinatal segundo variáveis obstétricas e clínicas de recém-nascidos de gestações que evoluíram com
amniorrexe prematura.
Morbimortalidade
Variáveis Sim Não RP IC95% Valor p§
n % n %
Idade gestacional no diagnóstico
≥30 semanas de gestação 34 44,7 42 55,3 1
<30 semanas de gestação 11 100 0 – 2,2 (1,7–2,9) 0,001
Peso ao nascer
≥2.500 g 13 26,5 36 73,5 1
<2.500 g 32 83,8 6 16,2 4,5 (2,1–9,6) <0,0001
Corioamnionite*
Presença 11 91,7 1 8,3 1
Ausência 29 42,0 40 58 0,4 (0,3–0,6) 0,002
Tipo de conduta*
Interrupção da gestação 20 34,5 38 65,5 1
Conservadora 24 88,9 3 11,1 2,6 (1,8–3,8) <0,0001
Internação em unidade de terapia intensiva
Sim 22 100 0 0 1
Não 22 34,4 42 65,6 0,3 (0,2–0,5) <0,0001
Uso de ventilação mecânica
Sim 33 94,3 3 5,7 1
Não 11 21,6 40 78,4 0,2 (0,1–0,4) <0,0001
Nº de consulta de pré-natal*
<6 consultas 26 65,0 14 35 1
≥6 consultas 15 35,7 27 64,3 0,5 (0,3–0,9) 0,01
Via de parto*
Vaginal 12 36,4 21 63,3 1
Cesáreo 32 61,5 20 38,5 1,6 (1,1–2,5) 0,02
Infecção do trato urinário*
Não 14 36,1 26 63,9 1
Sim 26 60 17 40 1,6 (1,0–2,7) 0,05
RP: razão de prevalência; IC95%: intervalo de confiança de 95%; §significância estatística (p<0,10); *ausência de informação para alguns sujeitos da pesquisa (missing).

Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):442-8 445

 Silva SM, Mattos LC, Macedo LF, Araújo TS
Tabela 2. Fatores relacionados ao desenvolvimento de morbimortalidade perinatal de
recém-nascidos de gestações que evoluíram com amniorrexe prematura
RP ajustada IC95% Valor p§
≥6 consultas pré-natais 0,5 (0,3–0,9) 0,012
≥30 semanas* 0,6 (0,4–0,8) <0,0001
Peso ao nascer <2.500 g 2,9 (1,5–5,4) 0,001
Ventilação mecânica 3,8 (2,0–7,2) <0,0001
RP: razão de prevalência; IC95%: intervalo de confiança de 95%; §significância
estatística (p<0,05); *idade gestacional pela ultrassonografia na época do
diagnóstico de amniorrexe prematura.
Discussão
Cerca de um terço dos partos prematuros e 20,0%
dos óbitos perinatais são oriundos de gestações que
cursaram com RPM1,2. Em nosso estudo, 47,1% foram
partos prematuros e a taxa de óbitos perinatais foi de
11,5%. As principais causas de morbimortalidade foram
a prematuridade extrema, infecções (sepse e pneumonia) e
síndrome do desconforto respiratório, estando de acordo
com as causas que prevalecem nos países nos países em
desenvolvimento, como o Brasil, que são asfixia intrauterina
e intraparto, baixo peso ao nascer, afecções respiratórias do
RN, infecções e prematuridade12. Causas estas, prevení-
veis e relacionadas com a qualidade de atenção perinatal.
O pré-natal é o atendimento multidisciplinar que
objetiva alcançar e manter a integralidade das condições
de saúde materna e fetal, estando sua ausência associada
ao aumento do risco de baixo peso ao nascer, partos pre-
maturos e mortalidade materna e infantil13. A realização
de seis ou mais consultas obteve associação inversa com
a morbimortalidade perinatal, se mostrando como fator
protetor para morbimortalidade perinatal. Esses dados
reforçam as recomendações do Ministério da Saúde e de-
monstram a necessidade de conscientização em relação ao
número de consultas, para garantir uma gestação saudável
e um parto seguro14.
Em relação ao risco materno, observou-se elevada
frequência de parto cesáreo (60,5%), sendo o resultado
semelhante a outro estudo de gestações que cursaram com
AP15. A cesárea apresenta duas vezes mais riscos que o parto
vaginal16, implicando em maior permanência hospitalar
e ocorrência de comorbidades neonatais, como prema-
turidade e síndrome do desconforto respiratório do RN.
A frequência de corioamnionite foi de 14,6%. Esse
valor foi semelhante ao observado em outros estudos,
que detectaram valores de 14,317 e 15,0%18, contudo, a
literatura relata prevalências de até 60,0%19 em gestações
que cursaram nascimento pré-termo. A corioamnionite é
um dos principais fatores que levam ao parto pré-termo
e a sequelas em gestações20. A antibioticoprofilaxia é
preconizada em alguns serviços, como o do presente
446 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):442-8
estudo, que evidenciou uma frequência de 78,2%, sendo
preconizado que a mesma seja utilizada após 18 horas de
bolsa rota (>37 semanas), quando se instala o trabalho de
parto prematuro ou em pacientes para os quais se opta pela
conduta conservadora (<34 semanas). Contudo, a literatura
ainda é controversa em relação ao benefício da utilização
de antibióticos como terapia profilática21,22, sendo que a
alta aplicação de antibiótico pode ser também ocasionado
pelo uso independente da recomendação do protocolo por
parte dos médicos. O presente estudo não mostrou asso-
ciação entre antibióticos e morbimortalidade perinatal,
sendo necessários novos estudos para melhor avaliação.
O fator que contribui de forma mais significativa
para a morbidade e mortalidade perinatal é a prematu-
ridade, havendo relação inversa entre idade gestacional
no momento do parto e sobrevida neonatal23. Em nosso
estudo foi encontrada associação entre idade gestacional
e morbimortalidade perinatal (RP=0,6; IC95% 0,4–0,8;
p=0,000). De forma geral, a prematuridade está associada
a diversos problemas de adaptação à vida extrauterina pela
imaturidade dos sistemas orgânicos, gerando assim diver-
sos agravos que contribuem para a morbimortalidade no
período neonatal, podendo haver mais chances de ocorrer
alguma disfunção sistêmica, além do risco maior de sofrer
algum comprometimento ao longo do desenvolvimento24.
Isso reforça a importância da prematuridade no incremen-
to das taxas de morbimortalidade perinatal, sobretudo
em egressos de gestações com RPM pré-termo, além de
aumentar os gastos públicos devido à maior demanda de
assistência e cuidados de alta complexidade nesse grupo6.
O peso ao nascimento é fator relevante no manejo
clínico e na avaliação prognóstica quanto à sobrevida e ao
dano pós-natal25. O baixo peso ao nascer é um indicador
importante de desnutrição e representa o fator de risco
que mais influencia a sobrevivência infantil, estando re-
lacionado à maior morbimortalidade neonatal26. Isso foi
evidenciado no presente estudo, que verificou associação
entre peso menor que 2.500 g e morbimortalidade peri-
natal. Dessa forma, a idade gestacional e o peso ao nasci-
mento estão consistentemente relacionados ao aumento
na incidência da mortalidade e a algumas morbidades
relacionadas à prematuridade25-27.
Foi visto que o uso de ventilação mecânica está associa-
do à morbimortalidade perinatal (RP=3,8). Em neonatos
prematuros, a ventilação pode provocar lesão pulmonar
ou exacerbar condições pré-existentes que levaram à ne-
cessidade do referido procedimento6,28. Os neonatos sob
risco de desenvolver displasia broncopulmonar geralmente
têm dificuldade respiratória intensa, que exige períodos
prolongados de ventilação mecânica e oxigenioterapia29.
A prematuridade pode estar associada à presença de enfi-
sema intersticial pulmonar, persistência do canal arterial,
 Morbidade e mortalidade perinatal em gestações que cursaram com amniorrexe prematura em maternidade pública do norte do Brasil
baixa pressão parcial do CO2 com 48 horas de vida, pres­
são inspiratória máxima elevada, maior resistência das
vias aéreas na primeira semana de vida e pressão arterial
pulmonar elevada, contribuindo para o agravamento do
dano pulmonar e aumento do tempo de permanência em
ventilação mecânica30.
Este trabalho apresentou algumas limitações, como
dificuldades de obter informações sobre a evolução do
RN que obtiveram alta hospitalar com 24 a 48 horas por
não apresentarem morbimortalidade ao nascer. Assim, se
esses RN voltassem ao serviço por alguma morbimorta-
lidade evidenciada ainda no período neonatal, não seria
possível avaliar, pois dariam entrada no serviço com novos
prontuários. Também não foi possível avaliar o período
de latência, isto é, o tempo decorrido entre a RPM e o
parto, por falta de informação nos prontuários. Além dis-
so, a coleta de dados secundária também representa uma
limitação do presente estudo, pois dificultou a obtenção
de informações relevantes para a avaliação da morbimor-
talidade como, por exemplo, a confirmação diagnóstica de
algumas doenças, que pode ter subestimado a proporção
de complicações nos RN. Novas investigações, com ca-
suísticas mais substanciais, permitirão avaliar aspectos
ainda obscuros relacionados ao presente desfecho, permi-
tindo sobrevivência com qualidade dos RN acometidos.
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neonatal. Cad Saúde Pública. 2008;24(11):2521-31.
Vale destacar também que a metodologia utilizada é
adequada ao objetivo proposto de identificar fatores que
contribuem para o adoecimento e morte dos RN e fetos
de gestações complicadas pela RPM ovulares.
Em síntese, observa-se elevada morbimortalidade
perinatal em gestações que cursaram com RPM, sendo
essa um importante problema de saúde pública, por estar
associada à extrema prematuridade e ao baixo peso ao
nascer, principais causas de morbimortalidade perinatal
no mundo1,2. Além disso, verifica-se associação desse
quadro com a assistência pré-natal, devendo-se incenti-
var a realização de consultas pré-natais, além de avaliar a
qualidade das mesmas para dar melhor suporte à gestação,
a fim de diminuir os fatores que levaram a RPM e que
por sua vez levam a um maior risco de prematuridade,
e assim diminuir a necessidade de internações em UTI
e uso de suporte mecânicos à vida, como a ventilação
mecânica, diminuindo a morbimortalidade perinatal e
os gastos públicos.
Agradecimentos
À Universidade Federal do Acre, à equipe do Serviço
de Arquivo Médico e Estatística da Maternidade Bárbara
Heliodora e ao Lucas Carvalho Dantas.
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 Sandra Beatriz Mangucci Callegari1

Elisabete Aparecida Mantovani Rodrigues de Resende2 Obesidade e fatores de risco

Octávio Barbosa Neto3

Virmondes Rodrigues Junior4 cardiometabólicos durante a gravidez

Eduardo Mangucci de Oliveira5

Maria de Fátima Borges2

Obesity and cardiometabolic risk factors during pregnancy

Artigo Original
Resumo
Palavras-chave OBJETIVO: Avaliar fatores de risco cardiometabólicos durante a gestação normal, observando a influência da obesidade
Gravidez materna sobre os mesmos. MÉTODOS: Estudo realizado com 25 gestantes sadias com gestação única e idade
Obesidade gestacional inferior a 20 semanas. Foi feita análise longitudinal de pressão arterial, peso, índice de massa corporal
Leptina (IMC), concentrações séricas de leptina, adiponectina, cortisol, colesterol total e frações, triglicérides, ácido úrico, glicose
Adiponectina
de jejum, teste oral de tolerância à glicose, HOMA-IR e relação insulina/glicose nos três trimestres da gestação. Para
Hipertensão
Fatores de risco avaliação da influência da obesidade, as gestantes foram divididas em dois grupos baseados no IMC do primeiro
trimestre: grupo com peso normal (Gpn) para gestantes com IMC<25 kg/m2 e grupo com sobrepeso/obesidade (Gso)
Keywords para IMC≥25 kg/m2. Foram utilizados testes ANOVA de um fator para medidas repetidas ou teste de Friedman e os
Pregnancy testes t de Student ou de Mann-Whitney para análises estatísticas comparativas e teste de Pearson para correlações.
Obesity RESULTADOS: A média de idade foi de 22 anos. Os valores médios para o primeiro trimestre foram: peso 66,3 kg e
Leptin
IMC 26,4 kg/m2, sendo 20,2 kg/m2 do Gpn e 30,7 kg/m2 do Gso. A média do ganho de peso foi de 12,7 kg
Adiponectin
Hypertension (10,3 kg para Gso e 15,2 Kg para Gpn). Os níveis de cortisol, ácido úrico e lipidograma elevaram-se nos trimestres,
Risk factors com exceção do HDL-colesterol que não se alterou. A pressão arterial, insulina e HOMA-IR sofreram elevação apenas no
terceiro trimestre. O grupo Gso mostrou tendência a maior ganho de peso, apresentou concentrações de leptina, colesterol
total, LDL-colesterol, VLDL-colesterol, TG, glicemia jejum e insulina mais elevados, maior HOMA-IR, além de reduzida
concentração de HDL-colesterol e pressão arterial diastólica mais elevada no 3º trimestre. Três gestantes desenvolveram
hipertensão gestacional, apresentaram obesidade pré-gestacional, ganho excessivo de peso, hiperleptinemia e relação
insulina/glicose maior que dois. O peso e o IMC apresentaram correlação positiva com colesterol total e sua fração LDL,
TG, ácido úrico, glicemia jejum, insulina e HOMA-IR; e negativa com adiponectina e HDL-colesterol. Leptina apresentou
correlação positiva com pressão arterial. CONCLUSÕES: As alterações metabólicas da gestação são mais expressivas
entre as gestantes obesas, o que as torna mais propensas às complicações cardiometabólicas.As mulheres obesas devem
ser esclarecidas sobre esses riscos e diante de uma gestante obesa, na primeira consulta de pré-natal, o cálculo do IMC,
bem como da relação insulina/glicose e o lipidograma devem ser solicitados, a fim de identificar a gestante de maior
risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Abstract
PURPOSE: To assess cardiometabolic risk factors during normal pregnancy and the influence of maternal obesity on them.
METHODS: This study included 25 healthy pregnant women with a single pregnancy and a gestational age of less than
twenty weeks. Longitudinal analysis of blood pressure, body weight, body mass index (BMI), serum concentrations of leptin,
adiponectin, cortisol, total cholesterol and fractions, triglycerides, uric acid, fasting glucose, oral glucose tolerance test,
HOMA-IR and insulin/glucose ratio was performed each trimester during pregnancy. In order to evaluate the impact of
obesity, pregnant women were divided into two groups based on BMI for the first quarter of pregnancy: Gpn for pregnant
women with BMI<25 kg/m2 and Gso for BMI≥25 kg/m2. One-Way ANOVA for repeated measurements or Friedman test
and Student-t or Mann-Whitney tests for statistical comparisons and Pearson correlations test were used for statistical analysis.

Correspondência Serviço de Endocrinologia e Serviço de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba
Sandra Beatriz Mangucci Callegari (MG) Brasil.
Avenida Getúlio Guaritá, 130 – Abadia
1
Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
CEP: 38025-440
2
Disciplina de Endocrinologia, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
Uberaba (MG),Brasil
3
Curso de Educação Física, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
4
Disciplina de Imunologia, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
Recebido 5
Curso de Engenharia Elétrica, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
29/01/2014 Conflito de interesses: não há.

Aceito com modificações

12/08/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140004946
 Mangucci SB, Resende EA, Barbosa Neto O, Rodrigues Júnior V, Oliveira EM, Borges MF

RESULTS: The mean values for the first quarter of pregnancy for the following parameters were: age: 22 years; weight: 66.3 kg and BMI 26.4 kg/m2,
with 20.2 and 30.7 kg/m2 for the Gpn and Gso groups, respectively. Mean weight gain during pregnancy was ±12.7 kg with 10.3 kg for the Gso group
and 15.2 kg for the Gpn group. Regarding plasma determinations, cortisol, uric acid and lipid profile increased during all trimesters of pregnancy, except for
HDL-cholesterol, which did not change. Blood pressure, insulin and HOMA-IR only increased in the third quarter of pregnancy. The Gso group tended to gain more
weight and to show higher concentrations of leptin, total cholesterol, LDL-cholesterol, VLDL-cholesterol, TG, glucose, insulin, HOMA-IR, besides lower HDL-cholesterol
and greater diastolic blood pressure in the 3rd quarter of pregnancy. Three pregnant women developed gestational hypertension, presented prepregnancy obesity,
excessive weight gain, hyperleptinemia and an insulin/glucose ratio greater than two. Weight and BMI were positively correlated with total cholesterol and its
LDL fraction, TG, uric acid, fasting blood glucose, insulin and HOMA-IR; and were negatively correlated with adiponectin and HDL-cholesterol. Leptin level was
positively correlated with blood pressure. CONCLUSIONS: The metabolic changes in pregnancy are more significant in obese women, suggesting, as expected,
an increased risk of cardiometabolic complications. During their first visit for prenatal care, obese women should be informed about these risks, have their BMI and
insulin/glucose ratio calculated along with their lipid profile to identify pregnant women at higher risk for cardiovascular diseases.

Introdução Além do aumento de peso e da gordura subcutânea, uma

Atualmente, observa-se tendência crescente na pre-
valência de obesidade no mundo e também no Brasil.
Segundo pesquisa do Ministério da Saúde, 15,8% da
população brasileira é obesa, enquanto 52% dos homens
e 45% das mulheres estão com sobrepeso, independente
de classe social ou idade1.
Entre os indivíduos com sobrepeso e obesidade
identificou-se, nas últimas décadas, uma relação expres-
siva entre a gordura visceral abdominal e a resistência
insulínica (RI), a hipertensão arterial (HA) e a dislipi-
demia. A RI, a HA e a dislipidemia formam um grupo
heterogêneo de manifestações denominado inicialmente
de “síndrome X”, sendo posteriormente denominado de
“síndrome metabólica” (SM). A SM descreve um con-
junto de transtornos clínicos e metabólicos ligados à RI
e relacionados a fatores de risco cardiometabólicos, que
predizem a doença cardiovascular e/ou diabetes mellitus2,3.
A gravidez humana é caracterizada por hiperinsuline-
mia progressiva. Isso se deve à crescente concentração de
estrogênio e progesterona, juntamente com RI induzida
pelas crescentes concentrações de cortisol, gonadotrofina
coriônica e hormônio lactogênio placentário, e decrescente
concentração de adiponectina4. Essas alterações hormonais,
que interagem entre si, criam mudanças no metabolismo
materno, entre as quais se destaca a ativação do mecanismo
de lipólise na segunda fase da gestação, a fim de garantir
os nutrientes adequados para o feto4.
Devido à lipólise, muitos ácidos graxos livres (AGL)
são liberados pelo tecido adiposo, associando-se à RI.
O aumento dos triglicérides (TG) e AGL pode desenca-
dear o depósito ectópico de TG no fígado e no miocárdio.
A mudança do perfil glicolipídico, embora fisiológica,
gera maior risco cardiovascular quando descontrolada.
A obesidade pode ser o gatilho para este descontrole.
McIntyre et al.5 afirmam, em seu estudo, que a gravidez
tem um efeito potencializador sobre a relação entre IMC
e RI, devido possivelmente à situação nutricional da mãe.
Muitas gestantes já apresentam obesidade ao engravida-
rem, enquanto outras se tornam obesas durante a gestação.
redistribuição do tecido gorduroso materno é observada
durante a gravidez normal6. A maioria das gestantes des-
conhece o fato de que a obesidade está associada a taxas
mais elevadas de morbimortalidade materna e fetal7. Em
adição, as gestantes obesas também desconhecem que
intervenções comportamentais poderiam beneficiá-las na
redução do ganho de peso8. O peso pré-gestacional é fator
influente no ganho de peso durante a gestação, e uma vez
excessivo, ele contribui não só para complicações durante
a gestação (por exemplo, a pré-eclâmpsia), como também
para a manutenção da obesidade após a gravidez, podendo
se tornar futuramente fator causal de RI9,10.
Durante a gestação normal, tanto a placenta quanto
o tecido adiposo materno secretam adipocinas, como
a leptina e a adiponectina. Essas proteínas atuam no
controle da ingestão alimentar e no aumento do gasto
energético ao influenciar a secreção de insulina, a utili-
zação de glicose, a síntese de glicogênio e o metabolismo
de ácidos graxos11. Os estudos associados às alterações da
adiponectina têm apresentado resultados divergentes. Já
os estudos que abordam a leptina12 mostram que os seus
níveis aumentados têm sido associados a IMC>25 kg/m2.
Com base no exposto acima, o presente estudo visa
reforçar dados de estudos anteriores e contribuir para dados
ainda não totalmente consolidados em relação à obesidade
na gestação, especificamente em relação às alterações dos
fatores de risco cardiometabólicos.
Métodos
Neste estudo, avaliou-se longitudinalmente o com-
portamento de variáveis classicamente relacionadas ao
risco cardiometabólico, bem como as concentrações de
leptina e de adiponectina em um grupo de 25 gestantes
sadias, que foram acompanhadas durante o pré-natal de
baixo risco da Universidade Federal do Triângulo Mineiro
(UFTM), entre 2011 e 2012. O projeto foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da UFTM, sob o número de
protocolo 2067/2011. Todo o grupo de gestantes assinou
o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

450 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):449-55


O critério de inclusão considerado foi idade gestacional
(IG) inferior a 20 semanas. A IG foi dada em semanas
completas, e seu cálculo foi baseado na data da última
menstruação e/ou na IG do primeiro exame de ultrasso-
nografia, caso esse exame tivesse sido realizado antes da
18ª semana de gestação. Os critérios de exclusão foram
gestação múltipla e ocorrência de doença cardiometabólica
prévia. Exames preliminares, como função renal, hepática
e tireoidiana, hemograma e glicemia de jejum, foram
realizados para avaliar o estado de saúde das gestantes.
Na primeira entrevista, foi calculado o índice de
massa corporal (IMC) (kg/m2) do 1º trimestre (T).
Baseando-se no peso pré-gestacional autorreferido, foi
também calculado o IMC pré-gestacional. Considerados
os IMCs do 1º T, as gestantes foram divididas em dois
grupos: grupo de gestantes com peso normal (Gpn), com
IMC<25 kg/m2 e grupo de gestantes com sobrepeso/
obesidade (Gso), com IMC≥25 kg/m2.
Peso e IMC foram registrados no 1º T, 2º T, 3º T e no
momento do parto. A pressão arterial (PA) e os exames
laboratoriais específicos para o estudo — leptina, adiponec-
tina, cortisol, colesterol e frações, triglicérides (TG), ácido
úrico, glicose de jejum, teste oral de tolerância à glicose
(TOTG), relação insulina/glicose (I/G) e HOMA-IR —
foram registrados apenas nos três trimestres.
A coleta de sangue do 1º T foi realizada entre a 9ª e a
20ª semanas gestacionais (média: 16ª semana); a do 2º T,
entre a 24ª e a 29ª semanas gestacionais (média: 27ª sema-
na) e a do 3º T, entre a 30ª e a 39ª semanas gestacionais
(média: 35ª semana).
As amostras de sangue foram colhidas após um
período de 10 a 12 horas de jejum, entre 7 e 9 horas da
manhã, e foram, em seguida, encaminhadas ao laboratório
do Hospital de Clínicas da UFTM. As amostras foram
então centrifugadas, e o soro obtido foi separado em três
alíquotas. Uma delas foi encaminhada para processamento
imediato dos exames bioquímicos. Duas outras alíquotas
foram armazenadas a -20ºC até o momento da realização
dos ensaios hormonais e das citocinas de interesse.
Os exames bioquímicos e hormonais foram realizados
no laboratório do Hospital das Clínicas da UFTM, no
setor de análises clínicas, empregando-se o sistema de
automação Cobas 6000 (módulo E601) e Cobas E411
da Roche-Hitachi. Foi utilizado o método enzimático
com hexoquinase para glicemia de jejum e teste oral de
tolerância à glicose, e o método colorimétrico enzimático
para colesterol e frações, TG e ácido úrico. Insulina basal,
cortisol basal, TSH e T4 livre foram dosados pelo método
de eletroquimioluminescência (Compendium of background
information-CD, 2010), utilizando-se kits Roche Diagnostics
(Indianápolis, USA), sendo os valores de referência me-
nores que 20 µU/mL; entre 6,2 e 19,4 µg/dL; entre 0,27
e 4,2 mUI/L e entre 0,93 e 1,7 ng/dL, respectivamente.
Obesidade e fatores de risco cardiometabólicos durante a gravidez
A adiponectina foi dosada no Laboratório de Imunologia
da UFTM, utilizando-se enzimoimunoensaio quantitativo
(ELISA), com padrão duplo de anticorpo recombinante e
kits do tipo Adiponectin Human Elisa kit ab (108789), for-
necidos pela Abcam Inc. (Cambridge, USA). Os resultados
foram lidos em espectrofotômetro Biorad, utilizando-se
placas Benchmark plus.
A leptina foi dosada no Laboratório de Hormônio e
Genética Molecular-LIM 42 do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de São
Paulo-SP, empregando-se o método de enzimoimunoensaio
MI e kits Human Leptin cat#EZHL-80SK, fornecidos por
Millipore Corporation, (St. Charles, Missouri, USA), os
quais foram calibrados com padrão da NIBSC 97/554.
Os valores de referência para IMC 18 a 25 kg/m2 foram
de 3,70 a 11,10 ng/mL.
O índice HOMA-IR foi calculado segundo a fórmula:
glicemia de jejum (mg/dL) X insulina (µU/mL) / 405.
Os valores normais de referência foram analisados de acor-
do com o IMC: até 25 kg/m2, 0,40 a 2,90; IMC de 25 a
30 kg/m2, 0,40 a 4,30, e IMC maior de 30 kg/m2, 0,70
a 8,2013. A relação insulina/glicose foi considerada normal
com quociente menor que 0,214.
Os resultados obtidos foram submetidos à análise
estatística, utilizando-se do teste de normalidade de
Kolmogonov-Smirnov para a avaliação do perfil de dis-
tribuição dos dados. Nas análises comparativas entre os
trimestres, utilizou-se o teste de ANOVA de um fator para
medidas repetidas ou teste de Friedman, de acordo com a
necessidade. Através dessa análise, foi possível verificar o
comportamento dos fatores estudados nos trimestres, sem
fazer diferenciação entre grupos. Para análise comparativa
do comportamento dos fatores estudados entre os dois gru-
pos (Gpn e Gso), foram utilizados o teste t de Student ou o
teste de Mann-Whitney. O teste de correlação de Pearson
foi usado para avaliação das correlações do peso corporal, do
IMC, da leptina e da adiponectina com os demais fatores.
Os resultados estatísticos foram calculados através do Software
Sigmastat 2.0.3 (SPSS Inc., Sommers, NY, USA). Diferenças
foram consideradas significativas com os valores de p<0,05.
Resultados
A média de idade entre as 25 gestantes incluídas no
estudo foi de 22 anos (13–34 anos), com a média de idade
da menarca de 12 anos (9–14 anos). A maioria (85%)
apresentava ciclos menstruais regulares. Constatou-se
acantose em três pacientes. Quanto à escolaridade, 80%
haviam completado o ensino fundamental. Em relação
à atividade física, 64% estavam sedentárias. Quanto à
presença de doenças cardiovasculares nos familiares, 60%
relatavam pai ou mãe com doença, sendo a hipertensão a
mais frequente (58,8%), seguida pelo diabetes (41,2%).
Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):449-55 451
 Mangucci SB, Resende EA, Barbosa Neto O, Rodrigues Júnior V, Oliveira EM, Borges MF

Na análise dos parâmetros antropométricos, a média As concentrações séricas de colesterol total e frações
autorreferida de peso pré-gestacional foi de 64,4 kg, com (203,3 para 239,1 mg/dL), bem como de TG (135,6 para
IMC médio de 25,7 kg/m2.O peso médio no 1º T foi de 213,6 mg/dL) e ácido úrico (3,2 para 4,0 mg/dL), foram
66,3 kg (39,3–97,9 kg), com IMC médio de 26,4 kg/m2 significantemente crescentes nos trimestres, com exceção
(16,6–42,4 kg/m2), resultados muito semelhantes ao do HDL-colesterol, que se manteve inalterado (61,9
período pré-gestacional. A média de peso no 2º T, 3º T e para 61,6 mg/dL) (Tabela1). Durante toda a gestação,
parto foi de 71,4; 75,3 e 77,1 kg e do IMC foi de 28,4; as gestantes do Gso mantiveram níveis sanguíneos de
30,0 e 30,7 kg, respectivamente. Doze gestantes integra- colesterol total e suas frações VLDL e LDL mais elevadas
ram o grupo com peso normal (Gpn), apresentando IMC que as do Gpn. As diferenças foram significativas para
médio de 20,1 kg/m2 e 13 gestantes formaram o grupo VLDL-colesterol (36,9 para 24,0 mg/dL) e LDL-colesterol
sobrepeso/obesidade (Gso), apresentando IMC médio de (105,4 para 134,5mg/dL), respectivamente. Foi observado
30,7 kg/m2. O peso corporal e o IMC elevaram-se de modo comportamento inverso com relação ao HDL-colesterol,
significativo nos trimestres, apresentando um aumento de onde o Gso (54,7 mg/dL) manteve níveis séricos signifi-
+12,7 kg e +5,1 kg/m2, respectivamente. O Gpn apre- cativamente mais baixos que o Gpn (69,3 mg/dL).
sentou aumento significativamente superior (+15,2 kg Na avaliação do metabolismo glicídico, a glicemia de
e +6,2 kg/m2, respectivamente) ao do Gso (+10,3 kg e jejum manteve-se estável. TOTG, insulina basal, HOMA-IR
+4,1 kg/m2, respectivamente). e I/G apresentaram redução dos níveis sanguíneos no 2º T.
No registro dos níveis pressóricos, observou-se ele- HOMA-IR elevou-se de modo significativo no 3º T (Tabela 1).
vação de modo significativo no 3º T, com média aferida Observou-se que as médias da relação I/G do 1º T e do
de 102 x 64 mm/Hg no 2º T e 111 x 72 mm/Hg no 3º T. 3º T foram maiores que 0,2, sugerindo hiperinsulinemia.
A PA diastólica do Gso (80 mmHg) foi significativamente Verificamos que seis pacientes eram hiperinsulinêmicas
mais elevada (p=0,038) que no Gpn (65mmHg) durante desde o início da gestação, e foram responsáveis pelo au-
o 3º T. Três pacientes (12%) desenvolveram hipertensão mento da média da relação I/G no 1º T. Como tais gestantes
arterial gestacional. poderiam interferir na análise dos dados, realizamos nova
O nível sérico de cortisol elevou-se significativamen- análise após exclusão dessas gestantes. Observou-se, então,
te durante os três trimestres. O nível sérico de leptina gradativa elevação da média sérica de insulina basal durante
também se elevou do primeiro para o terceiro trimestre, a gestação (1º T=10,1; 2º T=10,2; 3º T=16,4 µU/mL),
apesar da diferença não ter sido significativa. As concen- simultaneamente a elevação do índice HOMA-IR (1º T=1,7;
trações séricas de adiponectina não variaram (Tabela 1). 2º T=1,9; 3º T=3,3) e a relação I/G (1º T 0,1; 2º T=0,1;
Nestes três trimestres, o Gso (19,9 ng/mL) apresentou 3º T=0,2). Essa nova análise resultou em diferença sig-
concentrações séricas significativamente mais elevadas de nificativa entre 1º e 2º T, entre 2º e 3º T (p=0,04) para
leptina em relação ao Gpn (9,7 ng/mL). HOMA-IR, e entre 2º e 3º T (p=0,03) para I/G. Neste
estudo, nenhuma das gestantes preencheu critérios para
Tabela 1. Concentrações de leptina, adiponectina, cortisol, colesterol e frações, triglicérides, diabetes mellitus gestacional (DMG).
ácido úrico, glicemia de jejum, teste oral de tolerância à glicose, insulina e marcadores de As três pacientes que desenvolveram hipertensão arterial
resistência insulínica nos três trimestres gestacional (HAG) apresentavam IMC≥25 kg/m2 no 1º T
Variáveis
1º 2º 3º
Valor p
(29,7; 37,4 e 26,3 kg/m2) pesavam 64,4, 93 e 57 kg e
trimestre trimestre trimestre apresentaram um considerável ganho de peso durante a
Leptina (ng/mL) 16,3±10,3 17,7±14,2 18,2±10,6 0,368* gestação de +20,7; +21,9 e +23,3 kg respectivamente.
Adiponectina (pg/mL) 1781,1±83,8 1777±85 1791,3±89 0,782*
A gestante de maior peso (93 kg) apresentava hiperlep-
Cortisol (µg/mL) 23,2±9,3 26,6±10,7 27,4±10,1 0,013*
tinemia (37,5 ng/mL) desde o inicio da gestação, e a de
Colesterol total (mg/dL) 204,3±42,5 222,3±39,1 239,1±43,2 < 0,001*
menor peso (57 kg) teve a leptina sérica elevada em 52,41%
HDL-Colesterol (mg/dL) 61,9±19,6 62,2±17,7 61,6±17 0,175*
(12,4 para 18,9 ng/mL) e apresentou um ganho de peso
LDL-Colesterol (mg/dL) 120,7±47,0 126±36,2 137,9±53,7 0,008*
de 40% (57 para 80,3 kg). As três gestantes apresentavam
VLDL-Colesterol (mg/dL) 27,1±11,7 35,7±15,3 42,9±16,7 < 0,001*
Triglicérides (mg/dL) 135,6±57,1 169±54,3 213,7±83 < 0,001*
relação I/G>0,2 no 1º T (0,3; 0,5 e 1,0 respectivamente),
Ácido Úrico (mg/dL) 3,3±0,7 3,6±0,9 4±1 < 0,001*
revelando hiperinsulinemia. Ao compará-las às gestantes
Glicose (mg/dL) 79,9±9,2 78,7±12,1 78,7±10,4 0,147**
que se mantiveram normotensas, observou-se PAS, PAD,
Teste oral de tolerância à 102,1±17,5 94,4±14,8 95,6±22,6 0,035**
níveis de leptina e HOMA-IR significativamente mais
glicose (mg/dL) elevadas. Constatou-se também correlação positiva entre
Insulina (µU/mL) 20,2±22,7 11,8±6,9 18,6±14,6 0,141** PAS, PAD e leptina.
HOMA-IR 4,2±4,8 2,4±1,7 3,9±3,7 0,039** Os resultados das correlações entre peso corporal,
Insulina/glicose 0,2±0,3 0,2±0,9 0,2±0,1 0,088** IMC, leptina e adiponectina com as outras variáveis
*Teste de ANOVA de um fator para medidas repetidas; **teste de Friedman estudadas estão representadas na Tabela 2. Destacamos

452 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):449-55

 Obesidade e fatores de risco cardiometabólicos durante a gravidez

Tabela 2. Correlação entre peso corporal, índice de massa corporal, leptina e adiponectina é similar ao descrito no estudo de Mazaki et al.18, embora
com as outras variáveis indicativas de risco cardiovascular contrate com o estudo de Cseh et al.19, em que foram des-
Peso Índice de massa
Leptina Adiponectina critos níveis sanguíneos inferiores de adiponectina durante
corporal corporal
a gestação. Observamos correlação negativa entre peso,
Pressão arterial sistólica - - ↑↑ -
TG e colesterol não HDL com adiponectina. Semelhantes
Pressão arterial diastólica - - ↑↑↑ -
Leptina - - - -
observações foram feitas em outros estudos20,21. Nesse
Adiponectina ↓ - - - trabalho, a adiponectina apresentou comportamento
Cortisol ↓ ↓ - - semelhante entre obesas e não obesas. Porém, existem
Colesterol Total ↑↑↑ ↑↑↑ - - estudos22 que mostram concentrações maiores nas gestan-
LDL-colesterol ↑↑ ↑↑↑ - ↓ tes com IMC<25 kg/m2 quando comparadas com gestantes
VLDL-colesterol - - - ↓ com IMC≥25 kg/m2. Mostrando sua estreita relação com
HDL-colesterol ↓ ↓ - - o peso, os níveis séricos de leptina foram mais elevados
Triglicérides ↑↑↑ ↑↑↑ - ↓ nas gestantes obesas, da mesma forma que apresentado
Ácido úrico ↑↑ ↑↑ - - nos dados de Madan et al.23.
Glicose de jejum ↑↑ ↑↑ - -
Nesse estudo, os níveis pressóricos das gestantes
Teste oral de tolerância à glicose - - - -
aumentaram significativamente no 3ºT, em paralelo ao
Insulina ↑ ↑ - -
Insulina/glicose ↑ ↑ - -
aumento do peso e da RI. Apesar de o Gso apresentar
HOMA-IR ↑↑ ↑↑ - - níveis pressóricos normais, ainda assim eram maiores que
↑ - Correlação positiva com p<0,05 ↓ - Correlação negativa com p<0,05
do Gpn, especialmente a PA diastólica no 3º T. As três
↑↑ - Correlação positiva com p<0,01 ↓↓ - Correlação negativa com p<0,01 gestantes que desenvolveram hipertensão arterial gestacional
↑↑↑ - Correlação positiva com p<0,001 ↓↓↓ - Correlação negativa com p<0,001 iniciaram gestação com IMC≥25 kg/m2 e ganharam peso
Teste de correlação de Pearson excessivo. Concordante observação foi demonstrada na
revisão realizada por Viswanathan et al.24, que revelou forte
a correlação negativa do peso com níveis séricos de adi- evidência entre ganho de peso e maior incidência de PE.
ponectina e com HDL-colesterol; correlação negativa da Outra observação relevante neste trabalho é a res-
adiponectina com frações não HDL do colesterol e com peito do índice HOMA-IR. Esse índice apresentou-se
TG; correlação positiva da leptina com PAS e com PAD; significativamente maior nas gestantes que desenvol-
e correlação positiva do peso e do IMC com o colesterol veram hipertensão arterial, quando comparadas com
total, assim como com suas frações não HDL, glicemia o grupo das gestantes não hipertensas. Outro estudo
de jejum e insulina basal. recente concluiu que HOMA-IR do 1º T pode ser fator
preditivo da PE25.
Discussão A respeito da hipertensão gestacional e da PE, a
literatura vem apontado a associação destas duas condi-
Este estudo descreve as mudanças longitudinais dos ções com variações das adipocinas. Em estudo recente26,
fatores de risco cardiometabólicos no decorrer da gestação, demonstrou-se que as concentrações de adiponectina no
bem como a influência da obesidade sobre esses fatores. soro de gestantes com PE foram significativamente mais
Os resultados encontrados no presente estudo reforçam altos do que nas gestantes normais, sendo essas concentrações
achados de estudos anteriores. ainda mais elevadas no grupo com PE grave. Os nossos
O ganho de peso foi mais expressivo no 3º T. O Gpn resultados não demonstraram tal associação. Foi constatado,
ganhou mais peso que o Gso, mas se manteve dentro do no entanto, correlação positiva entre níveis de leptina e
valor adequado. O ganho de peso do Gso, entretanto, esteve PA. As gestantes que desenvolveram hipertensão arterial
no limite ou além do preconizado15. O menor ganho de gestacional cursaram a gestação com níveis elevados de
peso do Gso observado no presente estudo em comparação leptina, resultado concordante com estudo prévio27. Lepercq
ao Gpn contrasta com achado prévio15, o qual demonstrou e Hauguel De Mouzo28 correlacionaram a hipertensão
que o ganho de peso excessivo durante  a gestação é mais arterial com níveis séricos de leptina e hiperinsulinemia
frequente nas mulheres que já iniciam a gestação com durante 1º, 2º e 3º T ao mesmo tempo em queo aumento
sobrepeso/obesidade. Independente dessa discrepância da massa corporal ocorria, encontrando dados semelhantes
de resultados, o ganho de peso excessivo leva ao maior ao de nosso trabalho, em que as gestantes que desenvolve-
risco de pré-eclâmpsia (PE) e também leva as gestantes ram hipertensão arterial gestacional apresentaram relação
a se manterem obesas no pós-parto16, além de predispor I/G>0,2 ao longo dos três trimestres.
à hipertensão arterial sistêmica17. O perfil lipídico das gestantes apresentou evidente
Nesse estudo, não foram observadas variações signifi- modificação, com elevações do colesterol total, frações não
cativas de adiponectina durante a gestação. Tal resultado HDL e TG durante o evoluir da gestação. Esse quadro,

Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):449-55 453

 Mangucci SB, Resende EA, Barbosa Neto O, Rodrigues Júnior V, Oliveira EM, Borges MF
associado a um ambiente de RI, ainda que fisiológica,
provavelmente aumenta o risco de doenças cardiovascu-
lares. Um estudo anterior29 definiu que os níveis de TG,
colesterol total, LDL e VLDL-colesterol diminuem até a
oitava semana de gestação, sofrendo, após esse período,
um crescente aumento. Como previsto, as gestantes do
Gso apresentaram níveis de colesterol total, frações LDL,
VLDL, bem como TG mais elevados nos três trimes-
tres em relação ao Gpn, sendo expressiva a elevação do
LDL-colesterol no Gso durante o 3º T, resultando em um
pior perfil lipídico do Gso no final da gestação. Observou-
se também uma correlação positiva do colesterol total,
do LDL-colesterol, do TG e do ácido úrico com o peso
e o IMC, e correlação inversa com HDL-colesterol. Tais
resultados são similares aos encontrados no estudo de
McIntyre et al.5, em que foi observado uma correlação
positiva entre TG e peso materno.
As glicemias mantiveram-se normais ao longo do
período de observação, o que não significa, entretanto,
que não estivesse ocorrendo RI, uma vez que as células
β do pâncreas têm capacidade de aumentar a produção e
secreção de insulina mantendo uma situação metabólica de
hiperinsulinemia e normoglicemia, associado a alterações
metabólicas que favorecem a aterogênese, como aumento
do VLDL-colesterol e AGL. Adicionalmente, foi obser-
vada correlação positiva da glicemia de jejum, insulina,
HOMA-IR e I/G com peso e IMC11. A hiperinsulinemia
leva à disfunção endotelial e estimula a proliferação de
células da musculatura lisa vascular e endotelial como
parte do início do processo aterosclerótico30.
Em vista desses resultados, podemos concluir que,
durante a gestação, ocorrem mudanças fisiológicas no
organismo materno que levam ao ganho de peso, à piora
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454 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):449-55
do perfil lipídico, à elevação da PA e à hiperinsulinemia.
Tais mudanças sofreram importante influência do estado
nutricional prévio da gestante, uma vez que as gestantes com
IMC>25 kg/m2 adquiriram maior elevação na PA diastólica,
maiores concentração sérica de leptina, de colesterol total,
de LDL-colesterol, de VLDL-colesterol, de TG, de glicemia
jejum, de insulina e de HOMA-IR, além de menor concen-
tração de HDL-colesterol. Tais modificações metabólicas nas
gestantes com IMC>25 kg/m2 podem torná-las mais aptas
a desenvolverem doenças cardiometabólicas.
Diante do quadro acima exposto e discutido, vemos
uma necessidade emergente de esclarecer a população
crescente de mulheres acima do peso, em idade reprodu-
tiva, sobre os riscos de complicações na gestante obesa,
para que assim medidas preventivas e comportamentais
possam ser tomadas em caso de gravidez planejada. Diante
de uma gestante obesa, recomendamos que sejam calcu-
lados, na primeira consulta de pré-natal, o IMC, o I/G, o
HOMA-IR, e que seja solicitado o lipidograma a fim de
identificar as gestantes com maior risco de complicações
cardiometabólicas. Uma vez identificadas, o monitoramento
e a educação a respeito de mudanças comportamentais
para um menor ganho de peso podem ser imperativas no
sucesso da gestação.
Agradecimentos
À Profa. Dra. Berenice Bilharinho de Mendonça, Profa.
Titular do Departamento de Clinica Médica, Área de
Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo, pelo apoio na dosagem da leptina.
Ao Prof. Dr. Valdo Dias da Silva, Prof. Titular do
Departamento de Fisiologia, UFTM, pela revisão do artigo.
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 Cristina Wide Pissetti1
Thiago Mantello Bianco2 Papel protetor do alelo G do polimorfismo
Sarah Cristina Sato Vaz Tanaka2
Gabriel Antonio Nogueira Nascentes3 no gene Interleucina 10 (-1082G/A) contra
o desenvolvimento de pré-eclâmpsia
Roseane Lopes da Silva Grecco4
Sueli Riul da Silva5
Marly Aparecida Spadotto Balarin4
Protective role of the G allele of the polymorphism in the Interleukin
10 gene (-1082G/A) against the development of preeclampsia

Artigo Original
Resumo
Palavras-chave OBJETIVOS: Identificar a frequência do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G), em mulheres com
Polimorfismo genético pré-eclâmpsia (PE) e em mulheres do grupo controle e associar a presença deste polimorfismo com a proteção contra
Pré-eclâmpsia o desenvolvimento da PE. MÉTODOS: Estudo do tipo caso-controle, no qual foram selecionadas 54 mulheres com
Interleucina-10 PE, classificadas de acordo com os critérios da National High Blood Pressure Education Program e 172 mulheres
Keywords do grupo controle, com pelo menos duas gestações saudáveis. O polimorfismo proposto foi estudado utilizando-se a
Genetic polymorphism técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR), com sondas de hidrólise. A análise estatística foi
Pre-eclampsia realizada utilizando-se o teste de associação do χ2. Odds ratio e seu intervalo de confiança de 95% foram usados
Interleukin-10 para medir a força de associação entre o polimorfismo estudado e o desenvolvimento da PE. RESULTADOS: Foi
observado aumento significativo da frequência do genótipo AG entre mulheres do grupo controle (85 versus 15% nas
mulheres com PE). O alelo G é significativamente mais frequente entre as mulheres do grupo controle do que nas com
PE (Teste χ2; p=0,01). O odds ratio para as portadoras do alelo G foi de 2,13, indicando que apresentam menor
risco de desenvolver PE do que as não portadoras. CONCLUSÕES: Sugere-se associação entre a presença do alelo
G do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G), e a proteção contra o desenvolvimento da PE. Mais
estudos sobre a contribuição dessas variações e os mecanismos pelos quais afetam o risco de desenvolver PE ainda
necessitam de ser realizadas.

Abstract
PURPOSE: To identify the frequency of polymorphism in the IL-10 gene, rs1800896 (-1082 A/G), in women with
preeclampsia (PE) and in women in a control group and to associate the presence of this polymorphism with protection
against the development of PE. METHODS: This was a case-control study conducted on 54 women with PE, classified
according to the criteria of the National High Blood Pressure Education Program, and on 172 control women with at least
two healthy pregnancies. The proposed polymorphism was studied by the technique of real time polymerase chain reaction
(qPCR), with hydrolysis probes. Statistical analysis was performed using the χ2 test. Odds ratio and confidence interval
of 95% were used to measure the strength of association between the studied polymorphism and the development of PE.
RESULTS: Statistically increased frequency of the AG genotype was observed among control women (85 versus 15% in
women with PE). The G allele was significantly more frequent among control women than PE women (χ2 test, p = 0.01).
The odds ratio for carriers of the G allele was 2.13, indicating a lower risk of developing PE compared to non-carriers.
CONCLUSIONS: Thus, an association is suggested to occur between the presence of the G allele of the polymorphism
in the IL-10 rs1800896 (-1082 A/G) gene and protection against the development of PE. More studies investigating the
contribution of these variations and the mechanisms by which they affect the risk of developing PE still need to be undertaken.

Correspondência Disciplina de Genética, Instituto de Ciências Biológicas e Naturais, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba
Cristina Wide Pissetti (MG), Brasil.
Praça Manoel Terra, 330 – Centro
1
Programa de Pós-Graduação em Atenção à Saúde, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
CEP: 38015-050
2
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
Uberaba (MG), Brasil
3
Disciplina de Microbiologia e Imunologia, Instituto Federal do Triângulo Mineiro – Uberaba (MG), Brasil.
4
Disciplina de Genética, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
Recebido 5
Disciplina Enfermagem em Ginecologia e Obstetrícia, Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM – Uberaba (MG), Brasil.
01/07/2014 Conflito de interesses: não há.

Aceito com modificações

19/08/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140005075
 Papel protetor do alelo G do polimorfismo no gene Interleucina 10, (-1082G/A) contra o desenvolvimento de pré-eclâmpsia
Introdução
A pré-eclâmpsia (PE) é uma desordem multissistêmi-
ca de etiologia desconhecida, que ocorre em cerca de 5%
de todas as gestações. Pode se manifestar como síndrome
materna, através de hipertensão, proteinúria com ou sem
alterações em vários sistemas, ou como síndrome fetal,
apresentando restrição do crescimento fetal, diminuição de
líquido amniótico e alteração de oxigenação1. É uma condição
hipertensiva exclusiva da gestação2, geralmente, diagnos-
ticada na presença de hipertensão associada à proteinúria.
Pressão arterial sistólica de pelo menos 140 mm Hg e pressão
diastólica de pelo menos 90 mm Hg em, no mínimo, dois
momentos diferentes, com intervalo de 4 a 6 horas, após a
vigésima semana de gestação, em mulheres previamente
normotensas são critérios patognomônicos de hipertensão.
Já a proteinúria é definida pela excreção de proteínas em
níveis superiores ou iguais a 300 mg/24 h3. Em casos mais
graves, as pacientes podem apresentar insuficiência renal,
insuficiência hepática, edema pulmonar, crises convulsivas
(eclâmpsia), hemólise e/ou trombocitopenia. A insuficiên-
cia hepática, hemólise e trombocitopenia caracterizam a
síndrome HELLP (sigla em inglês para haemolisys, elevated
enzymes liver and low platelets), podendo ser um importante
agravante na pré-eclâmpsia4.
Embora a causa da PE permaneça desconhecida, mui-
tas hipóteses foram propostas5. Uma das mais fortemente
aceitas baseia-se no distúrbio da função placentária no
início da gestação4, quando ocorreriam anormalidades
no processo inflamatório, comum a todas as mulheres na
segunda metade da gestação. A desordem seria, portanto,
o resultado final da resposta inflamatória sistêmica contra a
gestação. Fatores como aumento do tamanho da placenta,
estímulo anormal gerado por uma placenta pequena ou
uma resposta materna exagerada a essas situações, que
podem aumentar a resposta inflamatória sistêmica materna
à gestação, predisporiam à PE6. Dois componentes prin-
cipais poderiam ser causadores da resposta inflamatória
exacerbada: o estímulo excessivo ou a resposta materna
exagerada à presença da placenta7.
Do ponto de vista epidemiológico, muitos estudos
têm indicado que a PE é uma doença associada a forte
predisposição familiar, e que varia também de acordo
com características geográficas, socioeconômicas e raciais
da amostra analisada8,9. Somado a isso, foram descritos
loci de suscetibilidade ao desenvolvimento da PE em
diferentes populações. Em famílias da Austrália e Nova
Zelândia, foram identificados dois loci: 2p12 e 2q2310.
Já em famílias da Finlândia, os loci identificados foram
os 2p25 e 9p1311. Para a maioria da população, no en-
tanto, a PE parece representar uma desordem genética
complexa e ocorre como resultado de numerosas variantes
comuns em diferentes loci que, individualmente, têm
pequeno efeito, mas coletivamente contribuem para a
suscetibilidade à doença12.
Embora o genótipo paterno pareça exercer influ-
ência no aparecimento da PE, a maioria dos estudos
genéticos baseia-se apenas no genótipo materno e para
tal, a estratégia de genes candidatos tem sido muito
empregada. Nesse sentido, genes envolvidos com a
homeostase materna e sistema cardiovascular ou rela-
cionados à regulação da resposta inflamatória materna
têm sido estudados9,13,14. Assim, torna-se importante
investigar polimorfismos em genes de citocinas que
poderão ser úteis como marcadores moleculares de
suscetibilidade/resistência ao desenvolvimento da PE.
A Interleucina 10 (IL-10), uma citocina anti-inflamatória,
cujas principais fontes são as células Th2, tem provável
papel contra o desenvolvimento da PE. Foi observado que
mulheres com PE apresentaram níveis séricos de IL-10
significativamente mais baixos do que mulheres que não
desenvolveram PE14, sugerindo um papel protetor para
a IL-10. Vários polimorfismos de um único nucleotídeo
(SNP) foram descritos na região promotora do gene IL-1015.
Variações genotípicas na região promotora do gene IL-10
podem ser responsáveis pelas diferenças interindividuais na
produção de IL-10 e, consequentemente à suscetibilidade ao
desenvolvimento da PE. Mesmo com os avanços nos estudos
em PE, sua etiopatologia permanece desconhecida, com
poucos trabalhos na literatura associando polimorfismos
genéticos no gene IL-10 com a PE14,16,17.
Este trabalho teve como objetivos identificar a
frequência do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896
(-1082 A/G) em mulheres com PE e em mulheres do
grupo controle (normotensas), além de buscar associação
entre a presença deste polimorfismo e a possível proteção
contra o desenvolvimento da PE.
Métodos
Trata-se de um estudo do tipo caso-controle, do qual
foram selecionadas 226 mulheres, distribuídas em dois
grupos: pré-eclâmpsia (grupo caso; n=54) e controle
(n=172), provenientes da região do Triângulo Mineiro,
Minas Gerais. As participantes do estudo foram recrutadas
entre janeiro de 2008 e dezembro de 2013. As mulheres
com pré-eclâmpsia foram atendidas e diagnosticadas
no setor de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de
Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro
(HC-UFTM). O diagnóstico foi baseado nos critérios
estabelecidos pelo National High Blood Pressure Education
Program3. As mulheres do grupo controle, normotensas,
haviam apresentado duas ou mais gestações, levadas
a termo, com filhos saudáveis e sem intercorrências.
Foram incluídas no estudo apenas mulheres com mais
de 18 anos de idade. A caracterização da amostra foi
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 Pissetti CW, Bianco TM, Tanaka SC, Nascentes GA, Silva-Grecco RL, Riul da Silva S, Balarin MA

realizada mediante entrevista pré-estruturada com as AG foi observado em 120 mulheres, sendo 102 (85%)
participantes da pesquisa e complementada por dados do grupo controle e 18 (15%) do grupo com PE. Foi
transcritos dos prontuários. observado que 24 mulheres apresentaram o genótipo
Foram coletados 20 mL de sangue periférico de todas GG, das quais 15 (62,5%) do grupo controle e nove
as participantes do estudo. O DNA genômico foi extraído (37,5%) do grupo com PE. Houve diferenças signi-
de leucócitos pela técnica de Fenol-Clorofórmio18. ficativas na frequência dos genótipos quando o gru-
Para amplificação das sequências e determinação po de mulheres com PE foi comparado com o grupo
dos genótipos, foi realizada a técnica de reação em ca- controle (Teste χ2; p=0,003). Pode-se observar que os
deia da polimerase em tempo real (qPCR), utilizando o genótipos AG e GG foram mais frequentes no grupo
sistema de sondas de hidrólise (Identificação do ensaio: controle do que no grupo com PE. Esses resultados
C____553275_20; TaqMan® Applied Biosystem), se- estão apresentados na Tabela 2.
gundo as recomendações do fabricante. As condições de Foi realizada, ainda, uma análise para a presença
amplificação foram: 95°C por 10 minutos, seguida de do alelo G. Foram agrupados como “presença do alelo
50 ciclos de amplificação (92°C por 15 segundos e 60°C G” os genótipos AG e GG, e como ausência de G o
por um minuto). Para cada ciclo, o software determinava genótipo AA. A ausência do alelo G foi verificada em
o sinal fluorescente emitido pelas sondas marcadas com 82 mulheres, sendo 55 (67%) do grupo controle e 27
VIC ou FAM. As amostras foram processadas pelo sistema (33%) do grupo com PE. Observou-se a presença do
de PCR Real-Time 7300 (Applied Biosystems). alelo G em 144 mulheres, sendo 117 (81,2%) do gru-
Para a análise estatística, os dados foram compila- po controle e 27 (18,8%) do grupo com PE. O alelo
dos no software Excel® 4.0, utilizando-se sua planilha G é significativamente mais frequente nas mulheres
eletrônica para armazenamento. A análise estatística dos do grupo controle do que no grupo com PE (Teste χ2;
resultados foi realizada de forma descritiva e inferencial. p=0,01). A  razão de chance (odds ratio) para as por-
Para variáveis quantitativas, utilizaram-se medidas de tadoras do alelo G foi de 2,13 (IC95% 1,14–3,96),
posição ou centralidade (média) e medidas de dispersão sugerindo menor risco de desenvolver PE do que as não
e variabilidade (desvio padrão). As variáveis categóricas portadoras. Os dados estão representados na Tabela 3.
foram analisadas por meio do software SPSS, versão
16.0, empregando-se frequências relativas, bem como Tabela 1. Distribuição da idade, número de gestações e número de abortos em mulheres
análise de associação em tabelas de contingências χ2. com pré-eclâmpsia e grupo controle
Odds ratio (OD) e seu intervalo de confiança de 95% Grupo
(IC95%) foram usados para medir a força de associação Controle Pré-eclâmpsia
entre o polimorfismo estudado e o desenvolvimento da Média de idade±DP 40,1±11,5 28,4±7,0
PE. Os valores foram considerados estatisticamente Menos de 40 anos 72/120 48/120
significativos quando p≤0,05. 40 anos ou mais 66/68 2/68
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em número de gestações±DP 3,4±1,5 2,0±1,2
Pesquisa da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, DP: desvio padrão
Protocolo CEP nº 1115-08, em 18 de abril de 2008.
Tabela 2. Distribuição das frequências dos genótipos do polimorfismo no gene IL-10,
Resultados rs1800896 (-1082 A/G), em mulheres com pré-eclâmpsia e grupo controle
Pré-eclâmpsia Grupo controle Total
Genótipo
A amostra total foi composta por 226 mulheres, sendo n % n % n %
172 (76%) do grupo controle e 54 (24%) com PE, com AA 27 32,9 55 67,1 82 100
faixa etária entre 21 e 51 anos. O grupo controle apre- AG 18 15,0 102 85,0 120 100
sentou faixa etária maior ou igual a 40 anos, enquanto GG 9 37,5 15 62,5 24 100

que no grupo com PE, a faixa etária foi inferior a 40 anos. Total 54 24,0 172 76,0 226 100

As mulheres do grupo controle haviam tido, em média,

de três a cinco gestações, e as mulheres do grupo com PE Tabela 3. Distribuição da frequência do alelo G do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896
tiveram de uma a três gestações, como pode ser observado (-1082 A/G), em mulheres com pré-eclâmpsia e do grupo controle
na Tabela 1. Pré-eclâmpsia Grupo controle Total OR
Em relação à análise da frequência genotípica para Alelo G Valor p*
n % n % n % (IC95%)
o polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 Ausência 27 33,0 55 67,0 82 100 1,0 0,01
A/G), foram analisadas 226 mulheres. Das 82 mu- Presença 27 18,8 117 81,2 144 100 2,1 (1,1–3,9)
lheres com o genótipo AA, 55 (67,1%) são do grupo Total 54 24,0 172 76,0 226 100
controle e 27 (32,9%) do grupo com PE. O genótipo Sendo significativo quando p<0,05

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 Papel protetor do alelo G do polimorfismo no gene Interleucina 10, (-1082G/A) contra o desenvolvimento de pré-eclâmpsia
Discussão
Neste trabalho, foi estudado o polimorfismo genético
no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G) e sua associação
com a proteção contra o desenvolvimento de PE. Alguns
estudos, em diferentes populações, pesquisaram esse mesmo
polimorfismo, sendo a maioria dos resultados divergentes
dos obtidos na população aqui analisada16,17,19-24.
Os resultados obtidos sugerem importante associação
do polimorfismo no gene IL-10 rs1800896 (-1082 A/G)
com a proteção contra o desenvolvimento da PE (χ2;
p=0,003), com maior frequência dos genótipos AG e
GG entre as mulheres do grupo controle. Esse resultado
foi comprovado quando os genótipos AG e GG foram
agrupados em “presença de G”, com maior frequência
deste alelo entre o grupo controle. O OR observado foi
de 2,13, sugerindo que as mulheres portadoras do alelo
G carreiam duas vezes menos risco de desenvolver a PE
do que as não portadoras.
Em estudo realizado com mulheres norte-americanas,
não foi observada associação entre o polimorfismo no
gene IL-10 e o desenvolvimento da PE19. Resultados
semelhantes foram encontrados na Áustria22,23 e na
Índia16,17. Entretanto, em mulheres iranianas, foi
observada frequência aumentada do alelo -1082G no
grupo com PE21.
Por outro lado, pesquisa anterior com mulheres
brasileiras identificou frequência diminuída do genótipo
-1082GG em mulheres brancas com PE em relação ao
grupo controle20, dados semelhantes aos observados no
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trou associação entre o genótipo -1082AA e o risco de
desenvolver PE. As diferenças observadas entre os estudos,
provavelmente, devem-se à população estudada (background
genético), número amostral e variedade clínica dos casos
que foram estudados25.
Estudos como este buscam associar a presença de
polimorfismos genéticos com o desenvolvimento da PE,
no intuito, principalmente, de encontrar marcadores
moleculares que sejam úteis na identificação precoce
de mulheres com predisposição para o desenvolvimento de
PE. É válido ressaltar que os dados apresentados devem
ser confirmados em populações com diferentes backgrounds
genéticos, além de estudos funcionais que comprovem
associação do genótipo e/ou alelo com o fenótipo (PE).
Pela falta de esclarecimentos acerca da etiologia da PE,
estratégias efetivas de prevenção e tratamento ainda devem
ser desenvolvidas25.
Sugere-se, portanto, que portadoras do alelo G do
polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G)
possuam menor risco de desenvolver PE. Mais estudos
investigando a contribuição dessas variações e os meca-
nismos pelos quais afetam o risco de desenvolver PE ainda
necessitam de ser realizadas.
Agradecimentos
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de
Minas Gerais (FAPEMIG), pelo suporte financeiro
(nº CBB\APQ000838-11, PIBIC/FAPEMIG).
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 Nathalia Franco Martinez1
Gabriela Campos de Oliveira Filgueira2 Características clínicas e laboratoriais
Jackeline de Souza Rangel Machado2
José Eduardo Tanus dos Santos3 de gestantes com pré-eclâmpsia
versus hipertensão gestacional
Valéria Cristina Sandrim4
Geraldo Duarte5
Ricardo de Carvalho Cavalli5
Clinical and laboratory characteristics of pregnant
women with preeclampsia versus gestational hypertension

Artigo Original
Resumo
Palavras-chave OBJETIVO: Comparar as características clínicas e laboratoriais, os resultados maternos e perinatais de gestantes com
Pré-eclâmpsia pré-eclâmpsia versus hipertensão gestacional. MÉTODOS: Análise retrospectiva dos prontuários médicos de pacientes
Hipertensão induzida pela gravidez com diagnóstico de pré-eclâmpsia e hipertensão gestacional, cujas gestações foram resolvidas em um período de
Diagnóstico diferencial cinco anos. Foram coletadas informações laboratoriais, resultados obstétricos e perinatais. As comparações entre os
Resultado da gravidez
grupos foram realizadas com o uso do teste adequado para a variável analisada: teste t não pareado, teste U de
Keywords Mann-Whitney, ou teste do χ2. Consideramos p<0,05 como nível de significância estatística. RESULTADOS: Foram
Pre-eclampsia avaliadas 199 pacientes no grupo com hipertensão gestacional (HG) e 220 pacientes no grupo com pré-eclâmpsia
Hypertension, pregnancy-induced (PE). No grupo HG o índice de massa corpórea médio foi 34,6 kg/m2 e no grupo PE, 32,7 kg/m2, com diferença
Diagnosis, differential significativa. O grupo PE apresentou valores de pressão arterial sistólica superiores ao grupo HG. Em relação aos
Pregnancy outcome exames laboratoriais, a média de valores denotou, de uma forma geral, maior gravidade no grupo PE. Pacientes
submetidas à cesárea foram 59,1% dos casos no grupo PE e 47,5% no grupo HG. Em relação aos resultados perinatais,
a idade gestacional e o peso ao nascer foram significativamente inferiores no grupo PE. CONCLUSÃO: As mulheres
com hipertensão gestacional apresentam características epidemiológicas de pacientes com risco de doenças crônicas.
As pacientes com pré-eclâmpsia apresentam parâmetros clínicos e laboratoriais de maior gravidade, taxas superiores
de cesárea e piores resultados maternos e perinatais.

Abstract
PURPOSE: To compare clinical and laboratory characteristics, obstetric and perinatal outcomes of patients with
pre-eclampsia versus gestational hypertension. METHODS: A retrospective study was carried out to analyze medical
records of patients diagnosed with pre-eclampsia and gestational hypertension whose pregnancies were resolved
within a period of 5 years, for a total of 419 cases. We collected clinical and laboratory data, obstetric and perinatal
outcomes. Comparisons between groups were performed using the test suitable for the variable analyzed: unpaired t test,
Mann-Whitney U test or χ2 test, with the level of significance set at p<0.05. RESULTS: Were evaluated 199 patients in
the gestational hypertension group (GH) and 220 patients in the pre-eclampsia group (PE). Mean body mass index was
34.6 kg/m2 in the GH group and 32.7 kg/m2 in the PE group, with a significant difference between groups. The PE
group showed higher systolic and diastolic blood pressure and higher rates of abnormal values in the laboratory tests,
although the mean values were within the normal range. Cesarean section was performed in 59.1% of cases of PE
and in 47.5% of the GH group; and perinatal outcomes in terms of gestational age and birth weight were significantly
lower in the PE group. CONCLUSION: Women with gestational hypertension exhibit epidemiological characteristics of
patients at risk for chronic diseases. Patients with pre-eclampsia present clinical and laboratory parameters of greater
severity, higher rates of cesarean delivery and worse maternal and perinatal outcomes.

Correspondência Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – USP –
Ricardo Carvalho Cavalli Ribeirão Preto (SP), Brasil.
Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
1
Programa de Residência Médica, Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo –
Avenida Bandeirantes, 3900 – Campus da USP USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil.
CEP: 14049-900
2
Programa de Pós-graduação em Biologia da Reprodução, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto (SP), Brasil Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil.
3
Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil.
Recebido 4
Departamento de Farmacologia, Instituto de Biociências de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” –
20/05/2014 UNESP – Botucatu (SP)l, Brasil.
5
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão
Aceito com modificações Preto (SP), Brasil.
26/08/2014 Conflito de interesses: não há.

DOI: 10.1590/SO100-720320140005029
 Martinez NF, Filgueira GC, Machado JS, Santos JE, Sandrim VC, Duarte G, Cavalli RC
Introdução
O aumento da pressão sanguínea em gestantes tem
efeitos deletérios sobre diversos sistemas, principalmente
vascular, hepático, renal e cerebral. Todas as complicações
observadas explicam a alta morbimortalidade materna e
perinatal em mulheres com pré-eclâmpsia (PE) e hipertensão
gestacional (HG). Essas condições são as principais causas
de morte materna no Brasil e no mundo1,2. A PE é uma
síndrome específica da gestação que afeta muitos órgãos e
é reconhecida pelo início da hipertensão e proteinúria após
20 semanas de gestação3. Estima-se que 2 a 8% de todas
as gestações são complicadas pela PE4. Recente revisão
recomenda o diagnóstico de PE mesmo na ausência de
proteinúria frente a alterações laboratoriais de coagulação,
função hepática, função renal e manifestações clínicas de
edema pulmonar e de sistema nervoso central5.
Embora a causa exata seja desconhecida, os processos
fisiopatológicos subjacentes a essa doença ocorrem em
dois estágios. O primeiro é caracterizado pela redução
da perfusão placentária, possivelmente relacionada com
a placentação anormal, deficiente invasão trofoblástica e
remodelação inadequada das artérias espiraladas. O segundo
estágio refere-se a manifestações maternas sistêmicas que
convergem para alteração da função vascular, o que pode
resultar em danos em múltiplos órgãos6,7.
Dado que a HG não é uma síndrome multissistêmica
(ausência de hiperuricemia e marcadores de disfunção
da endotelial), pode ter efeito mínimo sobre a mãe ou o
recém-nascido. A capacidade de reconhecer e explorar a
diferença entre PE e HG é de grande importância para a
previsão, prevenção e tratamento. A diferença entre PE
com proteinúria e HG sem comprometimento sistêmico,
no entanto, muitas vezes não é reconhecida8.
Conhecer a diferença entre essas duas formas de mani-
festação dos quadros hipertensivos durante a gestação pode
contribuir para adequados manejo e assistência às mães
e aos recém-nascidos. O presente estudo visa comparar
as características clínicas e laboratoriais, bem como os
resultados obstétricos maternos e perinatais de gestantes
com PE em comparação com as portadoras de HG.
Métodos
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em
sua 266ª reunião, em 12 de maio de 2008 sob o número
4568/2008.
Para o cálculo amostral, o nível de significância foi
fixado em 5%, o poder do teste em 80%, a diferença
entre as médias de pressão arterial diastólica em 6% de
80 mmHg (4,8 mmHg) e o desvio padrão dentro do grupo
462 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):461-6
em 17 mmHg. Segundo esses dados, são necessárias 197
pacientes em cada grupo de estudo.
Para a realização deste estudo foram selecionados pron-
tuários médicos de 199 pacientes com HG e 220 com PE,
cujas gestações foram resolvidas no Centro Obstétrico do
Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo ­(HCFMRP-USP), de
fevereiro de 2007 a dezembro de 2011.
Os critérios de inclusão neste estudo foram pacientes
com idade gestacional igual ou superior a 20 semanas e
com diagnóstico de HG e PE. Já os de exclusão foram
gestantes que apresentaram ao longo da gestação comor-
bidades associadas como hipertensão arterial crônica,
cardiopatias, diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 e gestacional,
nefropatias e doenças do colágeno.
No grupo PE, foram incluídas todas as gestantes que
somente após a 20ª semana de gestação apresentaram-se
com elevação da pressão arterial (≥140/90 mmHg) e pro-
teinúria (urina do tipo 1 com + e/ou ≥300 mg em 24 h)3.
No grupo HG, foram incluídas todas as gestantes que
somente após a 20ª semana de gestação ­apresentaram-se
com elevação da pressão arterial (≥140/90 mmHg), po-
rém sem proteinúria (urina do tipo 1 sem proteinúria
e/ou <300 mg em 24 h).
A coleta de dados foi feita pela avaliação retrospectiva
de prontuários, seguindo um formulário elaborado contendo
dados maternos. As informações epidemiológicas coletadas
foram: idade materna (anos), cor (anotado no prontuário
médico), tabagismo (sim ou não), idade gestacional da
avaliação (semanas), índice de massa corpórea (IMC) (peso
no momento da resolução da gestação menos 12 kg em
kg/m²), pressão arterial sistólica (PAS) (mmHg), pressão
arterial diastólica (PAD) (mmHg). Os dados laboratoriais
coletados foram: plaquetas (x10³/mm³), albumina (g/dL),
ácido úrico (mg/dL), ureia (mg/dL), creatinina (mg/dL),
proteinúria de 24 h (mg), alanina aminotransferase (ALT)
(U/L), aspartato aminotransferase (AST) (U/L), desidro-
genase lática (LDH) (U/L). Os parâmetros ultrassonográ-
ficos avaliados foram: índice de líquido amniótico (ILA),
índice de resistência da artéria cerebral média (IR ACM)
e índice de resistência na artéria umbilical (IR ArtUmb).
Os dados perinatais observados foram: idade gestacional
no parto (semanas), peso do recém nascido (g), peso da
placenta (g), comprimento do recém-nascido (cm), Apgar
(<7 no 1o e 5o minutos, em %) e via de parto (cesárea,
vaginal e fórceps, em %).
As variáveis dicotômicas foram comparadas entre os
grupos com o uso do teste do χ2. As variáveis contínuas
foram comparadas entre os grupos pelo teste t não pareado
(quando a distribuição não foi significativamente diferente da
normal) ou teste U de Mann-Whitney (quando a d­ istribuição
foi significativamente diferente da normal). Para ava-
liar a normalidade da distribuição foi aplicado o teste
 Características clínicas e laboratoriais de gestantes com pré-eclâmpsia versus hipertensão gestacional

Kolmogorov-Smirnov. Consideramos p<0,05 como nível Tabela 2. Resultados perinatais de pacientes com hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia
de significância estatística. Hipertensão Pré-
gestacional eclâmpsia
Parâmetros Valor p*
(n=199) (n=220)
Resultados (média±DP) (média±DP)
Idade gestacional do parto
As características clínicas, biofísicas, laboratoriais 38,9±1,8 36,4±3,9 <0,01
(semanas)
e ultrassonográficas das 419 gestantes selecionadas para Peso do recém-nascido (g) 3203,3±548,5 2641,1±886,2 <0,01
este estudo estão sumarizadas na Tabela 1.
Altura do recém-nascido (cm) 49,0±2,3 46,8±4,4 <0,01
Dentre as alterações clínicas com diferença significativa
entre os grupos, destacamos o IMC, de 34,6±6,8 kg/m2 Peso da placenta (g) 587,0±118,7 524,0±151,3 <0,01
no grupo HG e 32,7±6,3 kg/m2 no grupo PE. Em con- Apgar <7,1 min (%)
o
16,1 17,3 0,74
trapartida, os valores de PAS foram superiores no grupo Apgar <7,5o min (%) 2,0 1,8 0,89
PE (139,8±18,6 mmHg) em relação ao grupo HG
DP: desvio padrão; *valor p obtido por one-way considerado significativo p<0,05
(133,2±17,7 mmHg).
As gestantes dos grupos HG e PE apresentaram
diferenças significativas em relação à quantidade de pla-
quetas (231,2±59,1 e 218,1±63,8 x 103/mm³) e albumina e 21,3±22,5 U/L), ALT (13,6±6,0 e 17,6±11,3 U/L),
(3,6±0,3 e 3,4±0,4 g/dL), sendo os resultados menores proteinúria total (134,64±92,7 e 1371,0±1827,1 mg)
no grupo PE. Já os valores de ácido úrico (4,2±1,1 e e LDH (407,0±79,9 e 473,8±187,7 U/L) foram mais
5,6±2,2 mg/dL), ureia (14,6±5,6 e 20,7±15,7 mg/dL), levados no grupo PE.
creatinina (0,6±0,1 e 0,7±0,2 mg/dL), AST (18,3±16,6 Não observamos diferenças significavas quanto ao ILA
e IR ACM ao se comparar as gestantes dos grupos HG e
PE. As gestantes do grupo PE, no entanto, apresentaram
IR Art Umb significativamente mais lato do que as ges-
Tabela 1. Aspectos clínicos, biofísicos, laboratoriais e ultrassonográficos pré-natais de
pacientes com hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia tantes com HG, (65,0±8,8 e 61,4±9,6, respectivamente).
Hipertensão Pré-
Quanto ao desfecho perinatal (Tabela 2), as gestantes
gestacional eclâmpsia do grupo PE apresentaram a idade gestacional do parto
Parâmetros Valor p*
(n=199) (n=220) mais precoce, além do peso da placenta, comprimento e
(média±DP) (média±DP)
peso do concepto serem inferiores ao grupo HG.
Índice de massa corpórea (Kg/m²) 34,6±6,8 32,7±6,3 <0,01 Os resultados quanto à via de parto mostraram
Pressão arterial sistólica (mmHg) 133,2±17,7 139,8±18,6 <0,01 número superior de resoluções por cesárea no grupo PE.
Pressão arterial diastólica Das pacientes com PE, 59,1% tiveram a resolução do
83,7±12,5 87,4±12,7 0,01
(mmHg) parto por cesárea, 37,2% por parto vaginal e 3,7% por
Idade gestacional da avaliação
36,1±4,4 34,5±4,6 <0,01
parto fórceps, enquanto que 50,3% das pacientes com
(semanas) HG tiveram parto vaginal, 47,5% parto cesárea e 4,0%
Plaquetas (x10³/mm³) 231,2±59,1 218,1±63,8 <0,01 parto fórceps.
Ácido úrico (mg/dL) 4,2±1,1 5,6±2,2 <0,01

Albumina (g/dL) 3,6±0,3 3,4±0,4 <0,01

Discussão
Ureia (mg/dL) 14,6±5,6 20,7±15,7 <0,01 No presente estudo as pacientes com HG apresenta-
Creatinina (mg/dL) 0,6±0,1 0,7±0,2 <0,01 ram peso e IMC superiores em relação às pacientes com
Proteinúria total em 24 h (mg) 134,6±92,7 1371,0±1827,1 <0,01 PE, apesar de ambas as situações terem resultados que
denotem obesidade. Fatores crônicos como a obesidade
Lactato desidrogenase (U/L) 407,0±79,9 473,8±187,7 <0,01
parecem influenciar no desenvolvimento dessas síndromes
Aspartatoaminotransferase hipertensivas, demonstrando a importância do controle
18,3±16,6 21,3±22,5 <0,01
(U/L)
do peso e do ganho de peso durante a gravidez9.
Alanina aminotransferase (U/L) 13,6±6,0 17,6±11,3 <0,01
As síndromes hipertensivas da gravidez também
Índice de resistência na artéria podem estar relacionadas a alterações na função de ór-
61,4±9,6 65,0±8,8 <0,01
umbilical
gãos alvo. A disfunção de órgãos alvo na PE e condições
Índice de líquido amniótico 10,8±5,7 9,7±3,9 0,1
adversas, que consistem em sinais e sintomas maternos,
Índice de resistência da artéria resultados laboratoriais anormais e resultados anormais da
76,9±9,1 75,8±8,8 0,7
cerebral média
monitorização fetal podem anunciar o desenvolvimento
DP: desvio padrão; *valor p obtido por one-way, considerado significativo p<0,05 de complicações maternas ou fetais graves10. Utilizamos o

Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):461-6 463

 Martinez NF, Filgueira GC, Machado JS, Santos JE, Sandrim VC, Duarte G, Cavalli RC
critério para diagnóstico de PE que considera necessária a
presença de proteinúria3. Publicação recente, no entanto,
considera o diagnóstico de PE mesmo na ausência da mes-
ma, desde que estejam presentes alterações laboratoriais
(plaquetopenia, transaminases e cretinina) ou clínicas
(edema pulmonar, cefaleia e turvação visual)5. Para estudos
retrospectivos, no entanto, a reclassificação utilizando os
critérios atuais pode ser subjetiva e este estudo se propõe
a avaliar pacientes com PE na presença de proteinúria
comparadas às pacientes com HG.
Durante uma gestação normal, o fluxo sanguíneo
renal aumenta, levando a um aumento da taxa de filtração
glomerular, que resulta em uma redução das concentrações
séricas de ureia e creatinina, em média 9,0 e 0,5 mg/dL,
respectivamente11. No presente estudo, os níveis séricos
de ureia e creatinina de ambos os grupos foram superiores
aos observados no estudo citado11, o que sugere um maior
comprometimento renal. A presença de proteinúria superior
a 300 mg/24 h nas pacientes com PE confirmou-se como
o principal critério utilizado para diferenciar PE de HG12.
No presente estudo encontramos concentrações
séricas superiores de creatinina, ureia e ácido úrico no
grupo PE, sugerindo que em gestações complicadas por
essa condição, a glomeruloendoteliose e o vasoespasmo
causam uma redução de 30% na taxa de filtração glome-
rular, resultando em aumento das concentrações séricas
desses metabólitos13.
A hiperuricemia foi uma das primeiras manifesta-
ções descritas na PE. Diferentes teorias foram propostas
para explicar esse achado. Duas revisões sistemáticas
publicadas em 2006 e uma revisão publicada em 2007
sugerem que o ácido úrico em concentrações séricas
superiores ou iguais a 5,5 mg/dL é um importante
marcador para detecção de PE, porém não é um bom
preditor de suas complicações14-16.
Com relação à função hepática, geralmente, durante
uma gravidez normal, as concentrações séricas de ALT
e AST permanecem normais e, portanto, quando há
alguma alteração, é necessária investigação. Cerca de
20 a 30% das pacientes com PE têm a função hepática
alterada enquanto que as concentrações de bilirrubina
raramente aumentam17.
Neste estudo, as concentrações de ALT e AST foram
significativamente superiores e a contagem de plaquetas
foi significativamente inferior no grupo de gestantes com
PE. O mesmo ocorreu em um estudo realizado por Bailey
e Walton18. Nesse estudo 11% das pacientes com PE
apresentavam baixa contagem de plaquetas ou aumento
na concentração de AST, ou ambos, ao passo que se ob-
servou baixa contagem de plaquetas e alteração da função
hepática em apenas uma das pacientes portadoras de HG.
Em outras três pacientes desse último grupo (1,8%) foi
comprovado apenas aumento na concentração de AST.
464 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):461-6
No grupo de pacientes em que a gestação não induziu a
hipertensão, apenas 1,6% das pacientes incluídas tiveram
alteração da função hepática. Os autores concluíram que
alterações hepáticas ocorrem frequentemente em pacientes
com PE e que alterações da função hepática podem ser
comprovadas em pacientes com HG, porém na mesma
frequência que ocorrem entre gestantes não hipertensas.
Em outro estudo, a elevação das concentrações de AST
também foram significativamente superiores nas pacientes
com PE comparadas às gestantes normais19. Além disso,
houve um aumento nos níveis séricos de LDH entre
pacientes com PE. Os níveis elevados de AST mostram
que ocorre um dano hepático, e os autores acreditam que
o aumento das concentrações de LDH pode ter ocorrido
devido a esse dano hepático19. Esse comprometimento
ocorre devido à deposição de fibrina encontrada ao longo
das paredes de sinusoides hepáticos e à redução do fluxo
sanguíneo hepático, que pode levar à isquemia e hemor-
ragia periportal20.
Na gravidez normal, devido à invasão trofoblástica
das artérias espiraladas que leva à perda da função
dos componentes musculares, bem como à dilatação
e à retificação desses vasos uteroplacentários, há uma
diminuição progressiva da resistência vascular e um
aumento do fluxo diastólico final na última metade
da gravidez21. No presente estudo o IR ArtUmb das
pacientes com PE foi significativamente superior ao
das pacientes com HG, o que sugere um desenvol-
vimento vascular anormal da placenta nas gestantes
com PE. Há um consenso de que a PE se origina da
invasão trofoblástica inadequada das artérias espira-
ladas maternas, que resulta em uma falha na perfusão
placentária. Essa perfusão placentária inadequada é
associada a um aumento na resistência vascular feto-
placentária e a uma diminuição progressiva do fluxo
diastólico da artéria umbilical22, o que foi confirmado
neste estudo, onde encontramos maior resistência na
artéria umbilical em gestantes com PE.
Fetos com resultados anormais de doplervelocimetria
da artéria umbilical estão em um risco significativamente
aumentado para oligohidrâmnio, parto prematuro, menor
peso ao nascimento e admissão na unidade de terapia
intensiva (UTI). O uso das informações da doplervelo-
cimetria da artéria umbilical em gravidez de alto risco
tem sido associado a menos mortes perinatais, induções
do trabalho de parto e admissões hospitalares23,24.
As doenças hipertensivas da gravidez muitas vezes
podem estar relacionadas a alterações de resultados peri-
natais. Gestantes com PE geralmente têm recém-nascidos
com peso inferior aos de gestantes com HG ou com
pressão sanguínea normal25. Isso, em parte, é resultado
de parto pré-termo ou de duração menor da gestação,
pois o parto precoce é uma consequência da PE e do seu

único tratamento efetivo. Este resultado mascara o fato
da maioria dos recém-nascidos de gestantes com PE não
serem pequenos quando comparados aos de gestantes
sem PE e com a mesma idade gestacional. Essa dife-
rença no peso dos recém-nascidos pode, por outro lado,
indicar que os fetos de gestantes com PE não tiveram
o crescimento esperado para o seu potencial genético.
O crescimento fetal é o resultado do potencial genético
modulado pelo meio nutricional e endócrino ao qual
ele está submetido26.
O presente estudo apresenta contribuições por
conter dados clínicos, epidemiológicos, laboratoriais
e resultados perinatais de gestantes com quadro hi-
pertensivo de um hospital de referência terciária da
região sudeste do Brasil com número significativo
de grávidas incluídas. As limitações do estudo estão
presentes na metodologia retrospectiva para análise
e interpretação dos dados e ausência de seguimento
prospectivo destas mulheres.
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Características clínicas e laboratoriais de gestantes com pré-eclâmpsia versus hipertensão gestacional
As pacientes com HG apresentam características epi-
demiológicas de pacientes com risco de complicações por
doenças crônicas, devido à relação entre obesidade e risco
de diabetes e hipertensão27. Portanto, essas pacientes neces-
sitam de acompanhamento em longo prazo. As pacientes
com PE apresentam parâmetros clínicos e laboratoriais
de maior gravidade, taxas superiores de cesárea e piores
resultados maternos e perinatais. As pacientes com PE,
portanto, precisam de rigorosa monitorização durante a
gravidez, devido ao acometimento de múltiplos órgãos,
com consequente alteração dos exames laboratoriais.
Agradecimentos
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico
e Tecnológico (CNPQ) e à Fundação de Apoio ao
Ensino, Pesquisa e Assistência (FAEPA) do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
da Universidade de São Paulo.
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Ana Lúcia Ribeiro Valadares1,2 Factors associated with the onset of
Lúcia Costa-Paiva1
Maria Helena de Sousa1 hypertension in women of 50 years of age
or more in a city in Southeastern Brazil
Aarão Mendes Pinto-Neto1

Fatores associados à taxa acumulada de ocorrência de hipertensão em

mulheres com 50 anos ou mais num município do sudeste brasileiro

Original Article
Abstract
Keywords PURPOSE: To evaluate factors associated with hypertension in Brazilian women of 50 years of age or more. METHODS:
Hypertension A cross-sectional population based study using self-reports. A total of 622 women were included. The association between
Aging sociodemographic, clinical and behavioral factors and the woman’s age at the onset of hypertension was evaluated.
Menopause Data were analyzed according to cumulative continuation rates without hypertension, using the life-table method and
Obesity
considering annual intervals. Next, a Cox multiple regression analysis model was adjusted to analyze the occurrence rates
Palavras-chave of hypertension according to various predictor variables. Significance level was pre-established at 5% (95% confidence
Hipertensão level) and the sampling plan (primary sampling unit) was taken into consideration. RESULTS: Median age at onset of
Envelhecimento hypertension was 64.3 years. Cumulative continuation rate without hypertension at 90 years was 20%. Higher body
Menopausa mass index (BMI) at 20–30 years of age was associated with a higher cumulative occurrence rate of hypertension over
Obesidade time (coefficient=0.078; p<0.001). Being white was associated with a lower cumulative occurrence rate of hypertension
over time (coefficient= -0.439; p=0.003), while smoking >15 cigarettes/day was associated with a higher rate over time
(coefficient=0.485; p=0.004). CONCLUSION: The results of the present study highlight the importance of weight control
in young adulthood and of avoiding smoking in preventing hypertension in women aged ≥50 years.

Resumo
OBJETIVO: Avaliar os fatores associados com a taxa de ocorrência de hipertensão arterial sistêmica (HAS) em
mulheres brasileiras com 50 anos ou mais. MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal de base populacional usando
autorrelato de doenças. Foi avaliada a associação entre os fatores sociodemográficos, clínicos e comportamentais com
a idade da ocorrência de hipertensão. Os dados foram analisados com uso das taxas acumuladas de continuação
para hipertensão utilizando o método de tabela de vida, com intervalos anuais. Em seguida, foi ajustado modelo de
regressão múltipla de Cox, para a análise de diversas variáveis preditoras, possivelmente associadas à taxa acumulada
de ocorrência de hipertensão. O nível de significância foi pré-estabelecido em 5% (Intervalo de confiança de 95%)
e o plano de amostragem (unidade primária da amostra) foi levado em consideração. RESULTADOS: A mediana
da ocorrência da hipertensão das mulheres da amostra foi de 64,3 anos. A taxa acumulada de continuação sem
hipertensão, aos 90 anos, foi de 20%. Quanto maior o índice de massa corpórea entre os 20 e 30 anos, maior foi
a taxa acumulada de ocorrência de HAS ao longo do tempo (coef=0,078; p<0,001); ter cor da pele branca esteve
associada à menor taxa acumulada de ocorrência de HAS ao longo do tempo (coef=-0,4; p=0,003) e fumar mais
de 15 cigarros por dia esteve associado ao aumento da taxa acumulada de ocorrência de HAS ao longo do tempo
(coef=0,4; p=0,004). CONCLUSÃO: Os resultados do presente estudo evidenciam a importância de controlar o peso
na adulta jovem e evitar o tabagismo para prevenir a ocorrência de hipertensão em mulheres com 50 anos ou mais.

Correspondence
Ana Lúcia Ribeiro Valadares
Rua Alexander Fleming, 101 – Cidade Universitária Zeferino Vaz
Distrito de Barão Geraldo
CEP: 13083-970
Campinas (SP), Brazil
Departamento de Tocoginecologia, Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP –
Campinas (SP), Brazil.
1
Departamento de Tocoginecologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP – Campinas (SP),
Brazil.
2
Curso de Medicina, Universidade José do Rosário Vellano – UNIFENAS – Belo Horizonte (MG), Brazil.
Conflict of interests: none.

Received
07/21/2014

Accepted with modifications

08/28/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140005094
 Machado VS, Valadares AL, Costa-Paiva L, Sousa MH, Pinto-Neto AM
Introduction
It has been estimated that the prevalence of systemic
arterial hypertension (SAH) will have increased by 60% by
the year 2025, particularly in women. This way, hyperten-
sion will be affecting 29.2% of all adults, 29.0% of men
and 29.5% of women. Nevertheless, taking in account
the fast changes in lifestyle and the increase in risk fac-
tors for arterial hypertension, some experts believe that
these predictions are underestimated and the number
of individuals with hypertension will indeed be much
greater1. In Brazil, as in the rest of the world, arterial
hypertension is the most common chronic condition.
Its incidence increases with age, mainly in women, with
41% of postmenopausal women becoming hypertensive2,3.
Hypertension is a major risk factor for the early
development of heart disease, stroke and heart and kid-
ney failure. The risk of a heart attack or kidney failure
increases four-fold in individuals with SAH>160 mmHg
compared to normotensive individuals; and the risk of
heart failure doubles after 40 years of age4,5.
This high prevalence of hypertension is largely due
to the progressive stiffening of the arterial wall, a devel-
opment that is part of the ageing process in individuals
of both sexes6. Obesity is also an important risk factor
in the pathogenesis of arterial hypertension. Among of
women, there is the additional effect of the estrogen
depletion that occurs at menopause7.
The specific age at which the majority of chronic
conditions develop is unknown8; however, knowing the
age at which hypertension develops is important in order
to implement lifestyle changes in the period preceding
onset of the disease. If known in the beginning, this would
allow an evaluation of the length of time the individuals
will be living with the disease9. Few studies have evalu-
ated hypertension-free survival in women. Therefore, the
objective of this population-based study was to evaluate
the factors associated with the occurrence rate of hyper-
tension in Brazilian women of 50 years of age or more.
Methods
Subjects
A cross-sectional population-based study was carried
out between May 10th and October 31th, 2011 in the city
of Campinas (São Paulo, Brazil) based on self-reports.
Sixty-eight census sectors (the primary sampling units)
of the city of Campinas, were randomly selected by
simple random sampling or equal probability of selec-
tion. The selection procedure was performed according
to a table of random numbers based on a list supplied
by the Brazilian Institute of Geography and Statistics
(IBGE), classified according to the sector identification
468 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):467-72
number. Prior to selection, all sectors were linked to the
number of women of 50 years of age or more living in
each census sector (women eligible for the study). Sectors
with fewer than 10 women in this age group were com-
bined with the neighboring sector with the subsequent
ID number. Research assistants, guided by maps of each
census area, went to the odd-numbered houses and verified
whether there were any women of 50 years of age or more
living there. If there were eligible women living at the
address, they were invited to participate in the study. For
those accepting the study invitation, a questionnaire was
applied by interviewers trained at the Campinas Center
for Research in Reproductive Health (CEMICAMP).
The procedure took place until 10 eligible women had
been interviewed in each sector. If it proved impossible
to interview 10 women in any given sector using this
methodology, work began again in that sector by visiting
the addresses not included at the first attempt (the even-
numbered houses). Overall, 721 women were invited to
participate in the study, 99 of whom (13.7%) declined.
Therefore, 622 women participated in the present study.
The target population consisted of all the female
residents of Campinas who were 50 years of age or more
in 2007, comprising 131,800 women. The factor taken
into consideration in calculating sample size was the
most prevalent morbidity in elderly women in Brazil
and in developed countries, arterial hypertension, with
a prevalence of around 53%10,11.
A type I error of 5% was defined, with a margin of
error of 4% (the absolute difference between the proportion
in the sample and that of the population), resulting in a
sample size of 598 women. The final sample obtained
consisted of 622 women of 50 years old or more12. Only
one woman was unable to provide information on her
diagnosis of hypertension, while another 11 failed to
answer the question regarding the time that had elapsed
since diagnosis.
Inclusion and exclusion criteria
Women of 50 years of age or more were eligible for
inclusion, while those with any factor that prevented the
interview from taking place were excluded from the study.
Precluding factors consisted of disease, lack of cognitive
ability to answer the questionnaire, prior commitments,
incompatibility of schedules, etc.
Instrument
The women who participated in the study answered
a structured, pre-tested questionnaire based on three
preexisting questionnaires. Two of these were Brazilian
questionnaires. One had been used in the Saúde, Bem-estar
e Envelhecimento (SABE) project on health, well-being
and aging in Latin America and the Caribbean2. The other
 Factors associated with the onset of hypertension in women of 50 years of age or more in a city in southeastern Brazil

had been part of a population-based surveillance of the tables). The sociodemographic characteristics of the
risk factors and protective factors associated with chronic women in the sample are shown in Table 1.
non-transmissible diseases through telephone interviews The median age of the women in this sample at the
(VIGITEL)13 conducted by the Brazilian Ministry of onset of hypertension was 64.3 years. The cumulative
Health. The third questionnaire (“Women’s Health and continuation rate without hypertension at 90 years of
Aging Study”14) was used in the United States nation- age was 20% (Figure 1).
wide. The questionnaire used in the present study was No association was found between menopausal status
divided into five sections: sociodemographic evaluation; and the cumulative occurrence rate of hypertension. The
health-related habits; self-perception of health; and evalu- cumulative occurrence rate of SAH over time increased as a
ation of functional capacity and health-related problems. function of BMI at 20–30 years of age (coefficient=0.078;
The independent variables consisted of: education level p<0.001). Being white was associated with a lower cumula-
(≤8 years of schooling; >8 years of schooling); marital status tive occurrence rate of SAH over time (coefficient=-0.439;
(no partner; partner); skin color (white; other); number of p=0.03) and smoking more than 15 cigarettes/day was as-
individuals residing in the home (≤2; >2); smoking (never sociated with an increase in the cumulative occurrence rate
smoked; current or past smoker); number of cigarettes/day of SAH over time (coefficient=0.485; p=0.004) (Table 2).
currently or in the past (≤15; >15); alcohol consumption
(yes; no); frequency of alcohol consumption (none or less Table 1. Distribution of the women according to sociodemographic and behavioral
than once a month; other); woman has private medical characteristics
insurance (yes; no); weekly practice of physical exercise Variable n %
(yes; no); frequency of weekly physical exercise (≤2 days; Age (years)
≥3 days); Body Mass Index (BMI) at 20–30 years of age 50–59 234 38.8
(kg/m2); self-perception of health (very good; good; other); 60–69 193 32.0
menopause (yes; no). ≥70 176 29.2
The dependent variable consisted of time until the Body Mass Index (kg/m2) at 20–30 years of age
onset of SAH, i.e. the woman’s age at onset of SAH. If <20 156 36.1
the woman did not have hypertension, the variable taken 20.0–24.9 222 51.3
into consideration was her age at the time of the interview, ≥25 54 12.6
taken in conjunction with a variable indicating that SAH Current Body Mass Index (kg/m2)
had not occurred (censoring). <20 26 5.3
20.0–24.9 155 31.8
Data Analysis 25–29 181 37.2

Initially, the cumulative continuation (survival) rates ≥30 125 25.7

Education level (years of schooling)
for hypertension were obtained at annual intervals using
≤8 424 70.3
the life-table method15. Next, a Cox multiple regression
>8 179 29.7
model was adjusted for the various predictive variables
Marital status
that could be associated with the cumulative occurrence
No partner 310 51.4
rate of hypertension.
Partner 292 48.6
Significance level was pre-established at 5% (95% Skin color/ethnicity
confidence level) and the sampling plan (primary sampling White 423 71
unit) was taken into consideration in the bivariate and Other 172 29
multiple analyses. The statistical analysis was performed Monthly family income (USD)
using the SPSS software program, version 20.0 and the ≤USD 750 207 53.2
Stata program, version 7.0. >USD 750 182 46.8
All the women participated voluntarily in the study Smoking
and signed an informed consent form. The study protocol Never smoked 387 64.2
was approved by the internal review board of the School Used to smoke 140 23.2
of Medical Sciences, University of Campinas. Smoker 76 12.6
Woman has private medical insurance
Results Yes 292 48.4
No 311 51.6
Excluding one woman who failed to answer the Woman stopped menstruating over one year ago
questionary, 55.9% of the 622 women interviewed Yes 564 93.7
reported having hypertension (data not presented in No 38 6.3

Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):467-72 469

 Machado VS, Valadares AL, Costa-Paiva L, Sousa MH, Pinto-Neto AM
Survival function
1.0
0.8
Cumulative survival
0.6
0.4
0.2
0.0
0 10 20 30 40 50 60 70
IDAD5.5 (Age at the onset of hypertension)
n=610 (12 women failed to provide information on the time that had elapsed
since diagnosis of the disease). Median age at onset of hypertension: 64.3 years.
Cumulative continuation rate without hypertension at 90 years of age=20%.
Figure 1. Cumulative survival rate without hypertension in women of 50
years of age or more
Table 2. Variables associated with the cumulative occurrence rate of hypertension over
time: Cox multiple regression analysis (n=428)
Estimated Standard error of the
Variable
coefficient estimated coefficient
BMI at 20–30 years of age (kg/m2) 0.078 0.016
Skin color (white) -0.439 0.148
Number of cigarettes smoked/day
0.485 0.169
currently or in the past (> 15)
BMI: Body Mass Index
Variables considered as possible predictors: education level (≤8 years of
schooling: 0/>8 years of schooling: 1); marital status (without partner: 1/partner:
0); skin color (white: 1/other: 0); number of individuals residing in the home
(≤2: 0/>2: 1); smoking (never smoked: 0/current or past smoker: 1); number
of cigarettes/day currently or in the past (≤5: 0/>5: 1); alcohol consumption
(yes: 1/no: 0); frequency of alcohol consumption (none or less than once a month:
0/other: 1); woman has private medical insurance (yes: 1/no: 0); weekly practice
of physical exercise (yes: 1/no: 0); frequency of weekly physical exercise (≤2 days:
0/≥3 days: 1); BMI at 20 to 30 years of age (kg/m2); self-perception of health
(very good, good: 1/other: 0); menopause (yes: 1/no: 0).
Discussion
The objective of this study was to evaluate the factors
associated with the occurrence rate of systemic arterial
hypertension in women of 50 years of age or more in a
city in southeastern Brazil. In this sample, 55.9% of the
women reported hypertension. This prevalence is in agree-
ment with the findings of a nationwide study conducted
in Brazil showing that 56.5% of women of 55 to 64 years
of age report having hypertension16.
No association was found between menopausal sta-
tus and the cumulative occurrence rate of hypertension
in this study, a result that differs from the findings of a
population-based study conducted with younger women
of 40 to 65 years old who had a higher education level.
That study showed that being postmenopausal increased
the likelihood of having hypertension by a factor of 2.617.
Other studies have also shown an association between
470 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):467-72
menopause and an increased risk of both cardiovascular
disease and high blood pressure compared to the premeno-
pausal period7,18. Nevertheless, the role of estrogens in the
pathogenesis of hypertension in menopausal women has yet
to be fully established. In fact, hypertension may develop in
postmenopausal women through different mechanisms
that may include inflammation19. Studies in female rats
have shown that the alterations in cardiovascular hemo-
dynamics and impairment of the autonomic parameters
that lead to hypertension appear to be a consequence of the
80 90 aging process rather than ovarian hormone deprivation20.
The median age at onset of hypertension in the women
in this sample was 64.3 years. Aging, irrespective of hormone
status, is a major risk factor for cardiovascular morbidity in
healthy women. In young women, parasympathetic tone
predominates. The transition from parasympathetic to sym-
pathetic control may contribute to the age-related increase
in cardiovascular morbidity21.
Higher BMI at 20–30 years of age was directly pro-
portional to the cumulative occurrence rate of SAH over
p-value time in the present study. Another population-based
<0.001 study showed that in white women, being overweight
0.003 prior to 29 years of age was associated with obesity-related
diseases such as hypertension, reducing the survival of
0.004
these women in average by 5.2 years22. Recent theories
suggest that obesity is associated with a chronic inflam-
matory response characterized by abnormal adipokine
production and the activation of proinflammatory signaling
pathways, resulting in the induction of several biologi-
cal markers of inflammation23, which may explain the
physiopathology of the development of obesity-related
morbidities. Various studies have shown that obesity
increases the risk of acquiring cardiovascular diseases,
particularly hypertension3,23,24. The Coronary Artery Risk
Development in Young Adults (CARDIA) study recruited
healthy individuals of 18–30 years old who were not obese
and followed them up for 25 years, evaluating for heart
disease and associated risk factors every 2–5 years. The
results showed that for each additional year of obesity,
the risk of developing subclinical heart disease increased
by 2–4% regardless of the absolute level of generalized
or abdominal obesity25.
Factors that have been well established in the lit-
erature as being associated with SAH, such as skin color
and smoking, were also identified in the present study.
Being white was associated with a lower cumulative
occurrence rate of SAH over time. Studies have shown
that black women run a greater risk of developing arterial
hypertension26-28. A common gene that determines both
skin color and blood pressure is a possible explanation for
the higher rates of hypertension in blacks; however, the
genetic mechanisms controlling melanin biosynthesis are
complex and poorly understood29. Smoking more than
 Factors associated with the onset of hypertension in women of 50 years of age or more in a city in southeastern Brazil
15 cigarettes/day was associated with a higher cumulative
occurrence rate of SAH over time. A prospective paper
from the Women’s Health Study with more than 28,000
women, conducted to evaluate the association between
hypertension and smoking, found that this habit increases
the risk of developing hypertension, principally in smokers
of more than 15 cigarettes/day30. Smoking may lead to
arterial stiffening, affecting the onset of hypertension31.
Some limitations of the present study must be
taken into account. First, this was a cross-sectional
study; therefore, the causal pathways underlying the
reported relationships cannot be inferred. Secondly,
the presence of hypertension was based on self-reports
and was not confirmed by clinical diagnosis, although
previous data indicate that the reliability of self-reported
hypertension is high32. Thirdly, the actual prevalence
of the disease, including non-diagnosed cases, is clearly
under-reported. On the other hand, the population-based
nature of this study represents an important feature. The
representativeness of the population sample allows these
conclusions to be extrapolated to the entire population
of women of 50 years of age or more in a Brazilian city.
Furthermore, no similar studies have been conducted
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ated with the occurrence rate of hypertension in women
of 50 years old or more. Therefore, it is important to
evaluate the factors associated with the age at which
hypertension develops to permit preventive measures
to be proposed to reduce the incidence of hypertension
or increase disease-free survival.
Menopause was not associated with the onset of hy-
pertension. The results of the present study highlight the
importance of weight control in young adulthood, and of
avoiding smoking in preventing hypertension in women
of 50 years of age or more. Measures to control weight
earlier in life and to encourage individuals to stop smok-
ing, implemented in conjunction with programs aimed
at raising public awareness to the dangers of smoking
and providing support for those wishing to stop, may
increase the age at which hypertension develops, thus
delaying onset of the disease.
Acknowledgment
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 Geisa Mara da Silva1
Angélica Lemos Debs Diniz2 Número de folículos antrais e o sucesso da
Morun Bernardino Neto3
Túlio Tadeu Marcolini4 fertilização in vitro: uma análise multivariada
Luis Carlos Alves Perillo4
Waldely de Paula Pires4 Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization:
Sílvio Marques Pessoa5
a multivariate analysis

Artigo Original
Resumo
Palavras-chave OBJETIVO: Verificar se a contagem de folículos antrais pode predizer o número de oócitos captados em pacientes submetidas à
Folículo ovariano fertilização in vitro (FIV), bem como correlacioná-la com a idade materna e a taxa de gestação. MÉTODOS: Estudo observacional
Fertilização in vitro retrospectivo que incluiu 193 pacientes submetidas a técnicas de reprodução assistida, entre setembro de 2010 e setembro
Gravidez de 2012, em uma Clínica de Reprodução Humana do Sudeste do Brasil. O estudo incluiu mulheres com indicação de FIV e
Ultrassonografia com dosagem de hormônio folículo-estimulante inferior a 10 mUI/mL no terceiro dia do ciclo, sendo excluídas as receptoras de
Keywords oócitos. As pacientes foram divididas em três grupos de acordo com o número de folículos antrais (até 10, de 11 a 22, maior
ou igual a 23 folículos). Para a comparação entre esses três grupos e o grupo das pacientes que engravidaram, foram excluídas
Ovarian follicle
Fertilization in vitro as pacientes que não desenvolveram oócitos e as que não tiveram embriões transferidos. Utilizou-se o coeficiente de correlação
Pregnancy de Spearman para medir o grau de associação entre as variáveis numéricas e o teste do χ2 para comparar taxa de gravidez
Ultrasonography e contagem de folículos antrais. Para avaliar a probabilidade de gravidez, utilizou-se a regressão logística multivariada, com
nível de significância de 5%. RESULTADOS: A taxa de gestação da amostra foi 35,6%. Observou-se correlação significativa
(cs) positiva entre contagem de folículos antrais e número de oócitos aspirados (cs=0,5; p<0,05) e negativa entre contagem
de folículos antrais e idade (cs= -0,5; p<0,05). Não houve diferença significativa (p=0,16) na comparação entre os grupos
com diferentes números de folículos e o grupo com teste de gravidez positivo, entretanto, por meio da análise multivariada,
encontrou-se ponto de corte de 27 folículos antrais, a partir do qual as probabilidades de sucesso de gestação tenderam a
ficar constantes. CONCLUSÕES: A contagem dos folículos antrais decresce ao longo dos anos, é fator preditor do número de
oócitos captados e pode prever a probabilidade de sucesso da fertilização in vitro.

Abstract
PURPOSE: To determine whether the antral follicle count can predict the number of retrieved oocytes in patients undergoing in vitro
fertilization (IVF) and to correlate it with maternal age and pregnancy rate. METHODS: This was a retrospective observational
study based on a review of medical records from 193 patients who underwent assisted reproduction techniques between
September 2010 and September 2012 in a Clinic for Human Reproduction. The study included women indicated for IVF who
had follicle-stimulating hormone levels below 10 mIU/mL on third day of the menstrual cycle, with oocyte recipients being excluded.
The patients were divided into three groups according to the number of antral follicle (up to 10 follicles, 11–22 follicles, and
23 or more follicles). To compare these three groups with the group of patients who became pregnant, patients who had not
developed oocytes and had not undergone embryo transfer were also excluded. Spearman’s correlation coefficient was used
to measure the level of association between the numerical variables, and χ2 test was used to compare pregnancy rates with
antral follicle count. To assess the likelihood of pregnancy, we used multivariate logistic regression, with the level of significance
set at 5%. RESULTS: The pregnancy rate of the sample was 35.6%. There was a positive significant correlation (sc) between
antral follicle count and number of retrieved oocytes (sc=0.5; p<0.05) and a negative correlation between antral follicle count
and age (sc= -0.5; p<0.05). There was no significant difference (p=0.16) when groups with different numbers of follicles were
compared to the positive pregnancy test group; however, a cutoff of 27 antral follicles was observed in multivariate analysis, after
which the probability of successful gestation tended to remain constant. CONCLUSIONS: The antral follicle count decreases over
the years, is a predictor of the number of retrieved oocytes and can predict the likelihood of the success of in vitro fertilization.

Correspondência Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia – UFU – Uberlândia (MG), Brasil.
Geisa Mara da Silva
1
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Uberlândia – UFU – Uberlândia (MG), Brasil.
Avenida Pará, 1720 – Bairro Umuarama
2
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade de Medicina,
CEP: 38400-902 Universidade Federal de Uberlândia – UFU – Uberlândia (MG), Brasil.
Uberlândia (MG), Brasil
3
Departamento de Ciências Básicas e Ambientais da Escola de Engenharia de Lorena – USP – Lorena (SP), Brasil.
4
Clínica de Reprodução Humana Fecunda – Uberlândia (MG), Brasil.
Recebido 5
Universidade Federal de Uberlândia – UFU; Laboratório de Reprodução Humana da Clínica de Reprodução Humana Fecunda –
09/06/2014 Uberlândia (MG), Brasil.
Conflito de interesses: não há.
Aceito com modificações
28/08/2014

DOI: 10.1590/SO100-720320140005046
 Silva GM, Diniz AL, Bernardino Neto M, Marcolini TT, Perillo LC, Pires WP, Pessoa SM
Introdução
A fertilidade feminina declina a partir dos 30 anos de
idade1,2 e, a partir dos 40 anos, há redução pela metade das
taxas de gestação2. Acredita-se que a crescente tendência
dos casais modernos de postergarem a primeira gestação
esteja supostamente associada ao aumento dos casos de
subfertilidade e, consequentemente, à procura por serviços
de reprodução assistida. Nesse contexto, a avaliação da
reserva ovariana assume papel importante na tentativa de
predizer a resposta ao estímulo gonadotrófico exógeno3.
A reserva ovariana é o pool de folículos ovarianos
disponíveis para recrutamento. Representa o potencial
funcional do ovário por meio da quantidade e da quali-
dade dos oócitos4. Entre os testes para avaliação da reserva
ovariana, empregam-se os marcadores bioquímicos, os
métodos de imagem e os testes dinâmicos2. Os marcadores
bioquímicos empregados são: hormônio folículo-estimulante
(FSH) basal, estradiol, inibina A e B, e fator de inibição
mülleriana5. Os marcadores de imagem são: contagem dos
folículos antrais (CFA), volume ovariano total e análise do
fluxo das artérias uterinas2,6. Os testes dinâmicos, por sua
vez, são: teste após estímulo com clomifeno e a resposta
de estradiol e inibina após estímulo com FSH ou agonista
do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH)2.
A resposta ovariana é avaliada com maior acurácia
pelo emprego da CFA no terceiro dia do ciclo menstrual2,6.
Atualmente, o rastreamento ecográfico da ovulação t­ ornou-se
o método-padrão para avaliar a ovulação, pois, além da
predição da qualidade e quantidade de folículos, fornece
dados acerca do momento da administração de drogas para
posterior coleta ovular, procedimento indispensável entre
as técnicas de reprodução assistida7. A ultrassonografia
transvaginal (USTV) destaca-se entre os diversos testes
por ser um método pouco invasivo, de fácil realização,
baixo custo e apresentar bom desempenho na avaliação
da reserva ovariana quando comparada aos demais testes.
A contagem de folículos antrais como parâmetro
ultrassonográfico parece refletir o número de folículos
primordiais remanescentes8, podendo ter confiável grau
de correlação, não apenas com as más respondedoras e suas
chances maiores de cancelamento de ciclo como também
com sua relação com o número de oócitos aspirados,
influenciando o número de embriões disponíveis para
seleção, transferência e congelamento9.
A CFA tem sido utilizada como fator preditor de
resposta para os tratamentos com indução da ovulação10,
sendo útil no prévio aconselhamento dos casais e para a
definição da doses de gonadotrofina a ser empregada11,12.
O presente estudo foi realizado com o objetivo de
avaliar se a contagem de folículos antrais pode predizer
o número de oócitos captados em pacientes submetidas
a ciclos de hiperestimulação ovariana controlada para
474 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9
injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI) e
demonstrar se há correlação entre a idade materna e a
taxa de gestação com a contagem dos folículos antrais.
Métodos
Foi realizado estudo observacional retrospectivo, por
meio da revisão de prontuários de mulheres submetidas a
técnicas de reprodução assistida, no período de setembro
de 2010 a setembro de 2012, na Clínica de Reprodução
Humana Fecunda em Uberlândia, no estado de Minas
Gerais. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisas com Seres Humanos da Universidade Federal de
Uberlândia sob o número 113.650 na Plataforma Brasil.
Todas as pacientes foram informadas da possibilidade de
utilização de seus dados clínicos em estudos científicos,
sem qualquer identificação ou prejuízo pessoal. Foi obtida
assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido
inerente ao tratamento de fertilização in vitro.
Foram incluídas 193 mulheres selecionadas para
realização de fertilização in vitro, com dosagem de FSH
inferior a 10 mUI/mL no terceiro dia do ciclo menstrual.
Foram excluídas 14 pacientes que receberam doação de
oócitos. A amostra foi constituída por 179 pacientes, e
foi realizada a correlação entre a CFA, a idade materna
e o número de oócitos captados.
Buscando a obtenção de maior sensibilidade para
o parâmetro CFA, dividiu-se a amostra em três grupos:
pacientes com até 10 folículos; de 11 a 22 folículos;
e número maior ou igual a 23 folículos. Essa divisão
ocorreu de forma arbitrária, conforme adotado por vários
autores13-15. Com a finalidade de comparar a CFA com
a taxa de gravidez, foram excluídas quatro pacientes
que não desenvolveram oócitos após a captura, três que
tiveram embriões congelados por apresentarem riscos de
desenvolver a síndrome da hiperestimulação ovariana e
nove que tiveram oócitos congelados para a preservação
da fertilidade. Portanto, a comparação entre os grupos
formados pela divisão da contagem dos folículos antrais
e o teste de gravidez ocorreu entre 163 pacientes.
Entre as causas de infertilidade, os fatores masculino
e tubário foram as principais etiologias, contribuindo
com 31,3 e 20,2% dos casos, respectivamente. A idade
avançada (12,8%), síndrome do ovário policístico (11,8%),
endometriose (11,1%), esterilidade sem causa aparente
(9,0%), oligo-ovulação (1,1%) e miomatose uterina (0,5%)
também compuseram a casuística. Quatro pacientes (2,2%)
tiveram oócitos congelados para preservar a fertilidade
previamente à quimioterapia.
Nesta amostra, 135 pacientes (75,4%) eram nuligestas,
10 (5,6%) já tinham 1 filho, 15 (8,4%) tinham 2 filhos,
8 (4,5%) tinham 3 ou mais filhos e 11 (6,1%) haviam
apresentado apenas abortos de repetição.

Todos os sujeitos se submeteram à técnica de fer-
tilização in vitro convencional ou por meio de injeção
intracitoplasmática de espermatozóide. Foram utilizados
dois distintos protocolos de estimulação ovariana con-
trolada. Em 71 pacientes (39,6%), foi usado o protocolo
com agonista de GnRH e sua administração foi inicia-
da no meio da fase lútea (protocolo longo de segunda
fase). Para as outras 108 mulheres (60,4%), utilizou-se
o protocolo com antagonista de GnRH. Esse segundo
protocolo foi usado para as pacientes portadoras de sín-
drome do ovário policístico, nas doadoras de ovócitos e
naquelas com mais de 35 anos.
Para as mulheres com ciclo regular e alocadas no pro-
tocolo longo, utilizou-se o acetato de nafarrelina (Synarel®)
na dose diária de 400 mcg dividido em duas vezes, ou
acetato de leuprolida (Lupron®) na dose de 0,5 mg/dia,
iniciado por volta do 21º dia do ciclo menstrual e mantido
até o dia da aplicação da gonadotrofina coriônica humana
recombinante (r-hCG). Após 14 dias de uso, realizou-se
USTV para confirmar a supressão hipofisária (identifica-
ção de espessura endometrial <5 mm e dosagem sérica
de estradiol <50 pg/mL) e também para a contagem dos
folículos antrais (folículos com diâmetro de 3 a 10 mm).
Foram avaliados os ovários direito e esquerdo e
realizada a somatória das duas contagens. Foi utilizado
equipamento Voluson Pro 730 da marca GE e transdutor
convexo na frequência de 5 a 9 MHz. Os exames foram
realizados por dois pesquisadores experientes em repro-
dução humana, com adequada reprodutibilidade intra
e inter-observador, conforme já afirmado por Scheffer
et al.16. Também nesse dia, uma amostra de sangue foi
obtida para dosagem de FSH e estradiol.
Após a confirmação do bloqueio hipofisário, iniciou-se
a estimulação ovariana com a gonadotrofina recombi-
nante alfafolitropina (r-hFSH; Gonal F®), cuja dose foi
calculada de acordo com a contagem de folículos antrais
e a idade da paciente.
As mulheres alocadas para a submissão ao protocolo
de estimulação com o uso de antagonista do GnRH foram
submetidas a USTV no terceiro dia do ciclo menstrual
para a contagem dos folículos antrais. Nesse dia, foi ini-
ciada a estimulação ovariana com a alfafolitropina (rhFSH;
Gonal F®), e a dose de FSH recombinante utilizada foi
calculada de acordo com CFA e a idade da paciente.
No sexto ou sétimo dia após o início do estímulo, a USTV
foi realizada novamente com a finalidade de avaliar o
número e o desenvolvimento folicular, com programação
de subsequentes exames ultrassonográficos.
A administração do antagonista do GnRH (cetrorre-
lix; Cetrotide®), na dose única diária de 0,25 mg por via
subcutânea, foi realizada quando o folículo líder atingiu
14 mm de diâmetro. A dose de FSH recombinante foi
ajustada de acordo com a resposta ovariana. Para as pacientes
Número de folículos antrais e o sucesso da fertilização in vitro: uma análise multivariada
com mais de 35 anos, neste mesmo dia, introduziu-se a
alfalutropina recombinante (Luveris®) na dose de 75 UI/dia.
Os exames ultrassonográficos foram repetidos a cada
dois dias. As pacientes foram acompanhadas pela USTV
até a identificação de pelo menos dois folículos com di-
âmetro médio maior ou igual a 18 mm. Neste dia, foi
aplicada, por via subcutânea, a gonadotrofina coriônica
humana recombinante (r-hCG; Ovidrel®), na dose de
250 mcg/0,5 mL, para a maturação folicular final. A cap-
tura dos ovócitos foi realizada entre 34 e 36 horas após a
aplicação da r-hCG, por punção do fundo de saco vaginal
guiada por USTV.
Os oócitos foram avaliados e classificados em madu-
ros (MII) e imaturos, sob uso de microscópio Invertido
Eclipse TE 300 (Nikon), e o número de oócitos captados
foi anotado para a futura correlação com a CFA.
As coletas do sêmen foram efetuadas no dia da cap-
tura de oócitos. Após a capacitação dos espermatozoides,
realizou-se a microinjeção (ICSI) destes nos oócitos em
metáfase II.
No segundo ou terceiro dia após a captura dos oó-
citos, foi realizada a transferência para o útero de um
ou dois embriões em procedimento guiado por ultras-
sonografia abdominal. Empregou-se cateter de Sidney®
ou Wallace® para esse procedimento. O suporte de
fase lútea foi realizado com progesterona micronizada
(600 mcg/dia) por via vaginal. A gravidez bioquímica
foi constatada após positividade de beta-hCG, dosado no
sangue, 12 a 14 dias após a transferência dos embriões.
Para a análise estatística, utilizou-se o teste de Lilliefors
para a análise de normalidade das amostras. Para medir
a correlação entre variáveis numéricas (idade, folículos
antrais e oócitos na captação), foi utilizado o coeficiente
de correlação de Spearman, uma vez que os dados não
apresentaram distribuição normal. A comparação entre os
grupos formados pela divisão da contagem dos folículos
antrais e o teste de gravidez foi realizada pelo teste do χ2.
Para avaliar a probabilidade de gravidez, tendo como
variáveis independentes a CFA e a idade, utilizou-se a
regressão logística múltipla. A avaliação do modelo foi
feita por meio de testes χ2 e R2 logit (logaritmo natural
da razão das probabilidades), tendo como referência o
modelo nulo ou só intercepto.
A regressão logística multivariada é uma forma
especial de regressão que é formulada com o objetivo de
gerar uma função matemática na qual a resposta permita
estabelecer a probabilidade de que determinada condição de
idade da paciente e o número de folículos antrais pertença
ao grupo de sucesso ou fracasso da fertilização in vitro17.
A função matemática gerada no estudo foi: Logit Pi
= ln(P/1-P)) = 1.3646 – (0.067 . Idade) + 0.0136 . CFA;
em que P = 1/(1+ l ^(-(α + β_1.X_1+ β_2.X_2+...
β_n.X_n))) e l =2,7182818284.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9 475
 Silva GM, Diniz AL, Bernardino Neto M, Marcolini TT, Perillo LC, Pires WP, Pessoa SM

As variáveis que não foram consideradas independen- teste de gravidez, 58 apresentaram resultado positivo, deter-
tes (fator masculino, outros fatores femininos, condições minando uma taxa de gestação de 35,6% por ciclo iniciado.
laboratoriais, etc.) foram indiretamente ponderadas no Considerando a CFA como variável principal, encontrou-se,
intercepto (1,3646). por meio do coeficiente de correlação de Spearman, correlação
Foi adotado como nível de significância o valor de significativa (cs) positiva com o número de oócitos captados
5% (p<0,05). A análise estatística foi realizada pelos (cs=0,5: p<0,05) e correlação significativa negativa com a idade
programas Statistical Package for Social Sciences (SPSS versão (cs=-0,5: p<0,05), conforme demonstrado nas Figuras 1 e 2.
17.0) e Bioestat 5.0®. Ao dividir as pacientes em três grupos de acordo
com o número de folículos antrais: até 10, de 11 a 22, e
Resultados maior ou igual a 23 folículos, e, a seguir, compará-los,
por meio do teste do χ2, com o grupo de pacientes que
A amostra foi constituída por 179 pacientes com media- engravidaram, foi obtida taxa de gestação de 24,4, 38,3
na da idade de 34 anos. A mediana dos folículos antrais no e 43,2%, respectivamente (Tabela 2). Observou-se uma
terceiro dia do ciclo foi 14,5 e a dos oócitos captados foi 6, tendência de aumento percentual na positividade do teste
conforme a Tabela 1. Entre as 163 pacientes que realizaram o de gravidez com o aumento da CFA, porém não houve
diferença significante com p=0,16.
Tabela 1. Apresentação das variáveis e causas de infertilidade de 179 pacientes submetidas A determinação do ponto de inversão dos dados (ponte
a ciclo de hiperestimulação ovariana na fertilização in vitro de corte), a partir do qual as probabilidades de sucesso
Variável Mediana Mínimo Máximo da fertilização in vitro tenderam a ficar constantes, está
Idade 34 19 46 representada na Figura 3, e o valor fixado foi de aproxi-
CFA 14,5 3 57 madamente 27 folículos antrais.
Oócitos 6 1 19
Causa da infertilidade n %
Fator masculino 56 31,3 45
Fator tubáreo 36 20,2
Idade avançada 23 12,8
40
Ovários policísticos 21 11,8
Endometriose 20 11,1
35
Sem causa aparente 16 9
Oligo-ovulação 2 1,1
Idade

30
Miomatose uterina 1 0,5
CFA: contagem de folículos antrais
25

20 20

15
0 20 40 60 80 100
15 CFA
Observado
Linear
Oócito

10 CFA: contagem de folículos antrais

Figura 2. Correlação entre contagem de folículos antrais e a idade das

pacientes inférteis
5
Tabela 2. Comparação entre o teste de gravidez positivo e negativo e os grupos formados
pela subdivisão da contagem dos folículos antrais em 163 ciclos de hiperestimulação ovariana
0 na fertilização in vitro
0 20 40 60 80 100 Contagem de folículos antrais
CFA
≤ 10 11 a 22 ≥ 23 Total
Observado
n (%) n (%) n (%)
Linear
Teste gravidez positivo 11 (24,4) 31 (38,3) 16 (43,2) 58
CFA: contagem de folículos antrais
Teste gravidez negativo 34 (75,6) 50 (61,7) 21 (56,8) 105
Figura 1. Correlação entre contagem de folículos antrais e o número de Total 45 (100) 81 (100) 37 (100) 163
oócitos captados Teste do χ2 p=0,162

476 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9


0.6
Probabilidade
0.4
0.2
0 30 60 90
CFA
CFA: contagem de folículos antrais
Figura 3. Distribuição da probabilidade de sucesso da fertilização in
vitro, usando como variáveis independentes a contagem de folículos
antrais e a idade
Com base na fórmula matemática de regressão lo-
gística multivariada para o cálculo de probabilidade de
sucesso na fertilização in vitro, tendo como apoio a CFA
e a idade, a média calculada da probabilidade de sucesso
da atual amostra foi 0,42.
Discussão
O conceito de envelhecimento reprodutivo sugere que
o declínio do pool folicular, o qual se relaciona com a idade
cronológica, determina a perda da fertilidade feminina18.
No entanto, apenas a idade não prediz de forma confiável
a capacidade reprodutiva da mulher19.
Por esse motivo, outros métodos que avaliam essa
função têm sido estudados, a fim de distinguir aquelas
pacientes que ainda podem ser consideradas férteis daquelas
que estão se aproximando de uma diminuição da capaci-
dade reprodutiva. Essa avaliação se aplica principalmente
a pacientes inférteis candidatas a técnicas de reprodução
assistida, na tentativa de selecionar aquelas que apresentam
um bom prognóstico para gestação viável20.
A questão da aplicação clínica da contagem dos fo-
lículos antrais, no grupo de pacientes selecionadas para
serem submetidas a técnicas de reprodução assistida,
tem sido levada em consideração em razão do alto grau
de complexidade e custo do tratamento, além do estado
natural de ansiedade, comum a muitos casais.
O presente estudo pretendeu analisar variáveis predi-
tivas que pudessem funcionar como linhas orientadoras,
auxiliando o clínico no aconselhamento e na adoção da
estratégia terapêutica mais adequada. Foi analisada de
forma específica a CFA e sua correlação com a reserva
ovariana, taxa de gestação e idade materna após estímulo
Número de folículos antrais e o sucesso da fertilização in vitro: uma análise multivariada
ovariano controlado para injeção intracitoplasmática de
espermatozoide.
Não existe consenso a respeito do melhor preditor do
desenvolvimento folicular induzido pelas gonadotrofinas
exógenas7,21,22. Em uma grande revisão sistemática, os
autores afirmaram que os testes de reserva ovariana co-
nhecidos até o momento mostram modestas propriedades
preditivas e não apresentam utilização clínica relevante22.
No entanto, a avaliação ecográfica da CFA tem sido
investigada como uma medida biofísica de avaliação da
reserva ovariana7. Alguns estudos favorecem o entendi-
mento de que as relações hormonais, como os níveis de
inibina B, hormônio anti-mülleriano e FSH, podem se
somar, mas não suplantar, à CFA, que parece ter maior
valor para avaliação da reserva folicular9,23.
A CFA depende do tamanho do pool folicular pri-
mordial do qual os folículos são recrutados. Quanto mais
folículos primordiais estiverem presentes, mais folículos
poderão crescer, o que sugere que a contagem de folículos
antrais possa ser um método de avaliação da capacidade
reprodutiva11.
Em um estudo envolvendo 474 mulheres inférteis,
foi verificada correlação significativa entre o número de
folículos antrais e os testes hormonais (basais ou dinâmi-
cos), sugerindo que a CFA representa um dos melhores
parâmetros funcionais quantitativos de reserva ovariana24.
Recentemente, vários trabalhos têm sido publica-
dos sobre a relação entre a CFA e a resposta ovariana na
fertilização in vitro25,26. Em um estudo prospectivo com
52 pacientes entre 18 e 46 anos, concluiu-se que a CFA
apresenta maior valor preditivo de resposta no protocolo
de indução da ovulação se comparado à medida do volume
ovariano e testes hormonais. Além disso, a CFA pode ser
considerada o teste de primeira escolha para a avaliação da
reserva ovariana. O valor de corte para predizer a resposta
ovariana no estudo citado foi de 15,525.
Os autores de outro estudo com 331 pacientes sub-
metidas a ciclos de recuperação de oócitos concluíram que
a CFA é o único preditor isolado para alta e baixa resposta
ovariana, com valor de corte de ≥1526.
No presente estudo, houve correlação positiva sig-
nificante entre a CFA e o número de oócitos obtidos na
captação, confirmando os dados publicados por outros
autores7,9,15. Esse achado confirma que a CFA é um mar-
cador de resposta ovariana com capacidade preditiva15,22.
A maioria dos estudos demonstra uma relação ín-
tima da contagem de folículos antrais com a idade8,11.
Em 2011, foram publicados os primeiros nomogramas
que correlacionaram a CFA com a idade27-29. Os autores
encontraram correlação linear e negativa entre a CFA e
a idade em todos os percentis27,28, correlação linear e alta
para o percentil 50 e uma correlação alta e bifásica para
os outros percentis29.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9 477
 Silva GM, Diniz AL, Bernardino Neto M, Marcolini TT, Perillo LC, Pires WP, Pessoa SM
Outro achado do atual estudo foi a correlação signifi-
cativa negativa com a idade, mostrando associação inversa
da idade da mulher com a CFA, também demonstrada
em outros trabalhos12,14. Em contrapartida, essa associação
inversa não foi confirmada no trabalho publicado por Souza
et al.7, que analisaram informações de 51 pacientes com
idade igual ou menor que 37 anos, tendo como explicação
provável o tamanho amostral reduzido e a restrição do
limite de idade.
No presente estudo, não houve diferença significante
após a comparação entre os grupos com diferentes quantias
de folículos antrais e os grupos com teste de gravidez positivo
ou negativo. Após a divisão das pacientes em três grupos de
acordo com o número de folículos antrais: até 10, de 11 a
22, e ≤ 23 folículos, observou-se uma tendência de aumento
percentual na positividade do teste de gravidez com o au-
mento da CFA, porém sem significância. Esse resultado está
de acordo com os achados de outros trabalhos publicados
recentemente6,15,21,22.
Em uma metanálise com 17 estudos que avalia-
ram a aplicabilidade da ultrassonografia como teste
de reserva ovariana, demonstrou-se que a CFA não é
eficaz para a previsão de sucesso de gravidez6. Esses
dados foram reafirmados mais tarde em outra revisão
sistemática de 15 estudos22.
Em 2011, um estudo analisou informações de 1.049
ciclos de estimulação de fertilização in vitro em pacientes
submetidas a dois protocolos de estimulação. As pacientes
foram estratificadas por protocolo de estimulação e, em
seguida, divididas em quatro grupos baseados na CFA (1–5,
6–10, 11–15 e ≥16 folículos antrais). A taxa de gravidez
não diferiu entre os grupos de CFA em nenhum dos dois
protocolos utilizados. Conclui-se que a CFA não prevê a
qualidade do embrião ou taxa de gestação15.
Em um recente estudo retrospectivo, em que foram
incluídas 1.156 mulheres submetidas ao primeiro ci-
clo de fertilização in vitro (FIV), houve uma tendência
significativa de aumento da taxa de nascidos vivos em
mulheres com maior CFA. No entanto, a regressão lo-
gística revelou que a CFA não foi preditora de nascidos
vivos após o ajuste para idade e número de embriões
disponíveis para transferência21.
Em oposição a esses autores, Holte et al.13 estudaram
ciclos de FIV-ICSI de 2.092 mulheres e encontraram
correlação positiva da CFA com as taxas de gravidez e
de nascidos vivos. Não houve incremento nas taxas de
gestação e natalidade em CFA acima de 30 folículos13. No
atual estudo, a regressão logística multivariada revelou
maior probabilidade de sucesso de gravidez até aproxima-
damente 27 folículos antrais. Após esse ponto de corte,
as probabilidades de sucesso tenderam a ficar constantes.
478 Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9
Em um grande estudo prospectivo com 1.012
mulheres, os autores afirmaram que existe uma relação
linear entre idade, CFA e taxa de gravidez, confirman-
do que a contagem dos folículos antrais é um preditor
significativo de resposta ovariana e sucesso de gestação
após ICSI. A amostra foi dividida em quatro grupos de
acordo com a CFA. No quartil de 3 a 10, 11 a 15, 16 a
22 e ≥23 folículos, observaram taxa de nascidos vivos de
23, 34, 39 e 44%, respectivamente. A taxa de natalidade
atingiu 35% com CFA de 34, sem aumento adicional na
taxa de nascidos vivos com CFA acima de 34 folículos.
Esses autores ainda afirmaram que a CFA melhor avalia
os aspectos quantitativos da reserva ovariana (resposta
a gonadotrofinas) do que os componentes qualitativos
(taxa de nascimento)14. Isso é esperado porque o sucesso
da reprodução assistida é influenciado não só pelo número
de oócitos30 mas também pela qualidade do esperma31,
o desempenho do laboratório32, o número de embriões
transferidos, a técnica de transferência dos embriões33 e
da receptividade endometrial34.
No atual estudo, definiu-se um modelo matemático
para cálculo de probabilidade de sucesso de FIV que se
preocupou em corrigir outras variáveis externas (fator mas-
culino, outros fatores femininos, condições laboratoriais,
etc.), por meio de ponderação no intercepto na regressão
logística multivariada. O atual estudo tem como vantagem
o fato de ter calculado a probabilidade de sucesso da FIV
de forma individualizada, levando em consideração toda a
dispersão da amostra, sem fixar o cálculo na média da taxa de
gestação, o que leva a cálculos mais próximos da realidade.
Em 2013, os autores de um estudo retrospectivo
concluíram que as chances de obtenção de um nascido
vivo diminuem significativamente com o aumento da
idade e com a diminuição da CFA e do número de oócitos
captados35, o que está de acordo com o atual estudo.
O presente estudo tem como limitação o pequeno
número amostral. Entretanto, com a análise estatística
multivariada, foi possível construir um modelo matemático
para o cálculo da probabilidade de sucesso da fertilização
in vitro, usando duas variáveis de fácil aquisição, que pode
ser usado como ferramenta preditora no aconselhamento
de casais inférteis.
Concluiu-se nesse estudo que a contagem dos folículos
antrais no terceiro dia do ciclo menstrual por meio de ul-
trassonografia transvaginal pode ser utilizada como fator
preditivo do número de oócitos captados em pacientes
inférteis submetidas a ciclos de hiperestimulação ovariana
controlada, bem como da probabilidade de sucesso da
fertilização in vitro. A idade apresentou relação inversa
com a CFA, demonstrando o declínio da quantidade de
folículos antrais ao longo dos anos.

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Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36(10):473-9 479
 2014

OUTUBRO
23 a 25 de Outubro de 2014
20º Congresso Baiano de Obstetrícia e Ginecologia
Realização: SOGIBA
Local: Hotel Pestana – Salvador (BA)
Informações: www.abmeventos.org.br/evento/
xx-congresso-baiano-de-ginecologia-e-obstetricia/
index.html
NOVEMBRO
20 a 22 de Novembro de 2014
28º Congresso Nordestino de Obstetrícia e Ginecologia
e IX Congresso Sergipano de Ginecologia e Obstetrícia
Local: Prodigy Beach Resort & Conventions
Aracaju – Aracaju (SE)
E-mail: sogise@sogise.com.br
Informações: www.sogise.com.br/congresso/

29 de Outubro a 01 de Novembro de 2014

XXIX Congresso de Ginecologia e Obstetrícia de
Mato Grosso do Sul

Local: Centro de Convenções e Exposições Albano
Franco – Campo Grande (MS)
Informações: (61) 3245-3681 / 3245-4530 /
9622-1215 –
www.sogomatsul.com.br/

2015

JUNHO NOVEMBRO
25 a 27 de Junho de 2015 12 a 15 de Novembro de 2015
VII Congresso Catarinense de Obstetrícia e Ginecologia
 56º Congresso Brasileiro de Ginecologia e Obstetrícia

II Congresso Catarinense de Perinatologia Local: Centro de Convenções Ulisses Guimarães -
Local: Expoville – Joinville (SC) Brasília (DF)
Informações: http://www.febrasgo.org.br/56cbgo/

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20 a 22 de novembro de 2014

28º Congresso Nordestino de

Obstetrícia e Ginecologia e
IX Congresso Sergipano de
Ginecologia e Obstetrícia

Local: Prodigy Beach Resort & Conventions Aracaju – Aracaju (SE)

Realização: SOGISE
Informações: sogise@sogise.com.br
www.sogise.com.br/congresso/

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Referências: 1. Bula do produto. 2. Nappi RE, Merki-Feld GS, Terreno E, Pellegrinelli A, Viana M. Hormonal contraception in women with migraine: is progestogen-only contraception a
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til Steril. 2014; 101 (4): 927-35. 10. Revista ABCFARMA. Julho/2014 | Araceli é mais acessível que Nactali ®, Juliet ® e 25% mais acessível que a apresentação de 1 ciclo de Cerazette ®.

Araceli - desogestrel. Indicação: anticoncepção. Contraindicações: hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes, distúrbio tromboembólico venoso ativo,
presença ou história de doença hepática grave, enquanto os valores dos testes de função hepática não retornarem ao normal, doença maligna sensível a esteroides sexuais conhecida ou suspeita, sangramento vaginal não
diagnosticado, mulheres grávidas ou que suspeitam de gravidez. Precauções e Advertências: deve-se avaliar a relação risco/benefício na mulher com câncer hepático. Deve ser descontinuado em caso de trombose, imobi-
lização prolongada devido à cirurgia ou doença. Mulheres com história de distúrbios tromboembólicos devem ser alertadas sobre a possibilidade de recorrência. Pacientes diabéticas devem ser observadas durante os primeiros
meses de uso. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta. Contém lactose, não deve ser administrado em pacientes com o raro problema hereditário de intolerância à galactose,
à deficiência de lactase Lapp ou à má absorção de glicose-galactose. O desenvolvimento folicular ocorre e, ocasionalmente, o folículo pode continuar a se desenvolver além do tamanho que poderia atingir num ciclo normal.
Pode ser administrado durante a lactação. Interações Medicamentosas: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, oxcarbazepina, rifabutina, topiramato, felbamato, ritonavir, nelfinavir,
griseofulvina, produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (erva de São João ou St. John’s wort), carvão medicinal, ciclosporina. Reações adversas: alteração de humor, diminuição da libido, cefaleia, náusea,
acne, dor nas mamas, menstruação irregular, amenorreia, aumento de peso, secreções mamárias. Posologia: deve-se tomar um comprimido ao dia durante 28 dias consecutivos. Cada cartela subsequente deve ser iniciada
imediatamente após o término da anterior. USO ADULTO. Registro MS: 1.0181.0644. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
©Medley 2014 ® Marca Registrada. ARACELI ANUNCIO MEDICO - 50519488 - Julho/2014 - Material destinado aos profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos.
 Outubro

2014

volume 36

nº 10
ISSN 0100-7203

Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia  Outubro 2014 volume 36 número 10 p. 433-480