Doença de

Huntington
Fernando Andersson Chemale
Guilherme Fagundes Bassols
Marcelo Tonding Ferreira
Rodrigo Sponchiado da Rocha

Introdução
•A coréia de Huntington é uma afecção degenerativa do sistema
nervoso com padrão de herança autossômica dominante e
penetrância completa;

•Os pacientes apresentam uma expansão da trinca CAG no gene

IT15 do cromossomo 4;

•O quadro sindrômico caracteriza-se por movimentos involuntários

coreiformes e alterações cognitivas, que se desenvolvem em
torno dos 40 anos de idade, progredindo até a morte em um
período de aproximadamente 15 anos;

1
 Histórico
• George Huntington primeira descrição

• Coréia hereditária

• 1872 The Medical and Surgical Reporter

A doença comumente se inicia por leves abalos dos

músculos da face, que aumentam gradativamente em
violência e variedade. As pálpebras são mantidas
piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido
para um lado e depois para outro e a boca se volta em
direções variadas, dando ao paciente a aparência mais
ridícula que se possa imaginar. Parece haver alguma força
oculta, algo que de certa forma está brincando com a
vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os
seus desígnios; e depois que a vontade pára de exercer
sua força, assume o controle e mantém a pobre vítima
numa agitação contínua enquanto ela permanece
acordada.

2
 Particularidades
• Natureza hereditária;

• Tendência à insanidade;

• Idade tardia de aparecimento;

3
 Histórico
T. Meynert em 1877 demonstrou que os
sintomas da DH estão associadas com
alterações no núcleo caudado;

Anton em 1896 e Alzheimer em 1911

demonstraram que a DH atinge todo o estriado
que corresponde ao núcleo caudado e putâmen

Gusella, em 1983, conseguiu localizar o

gene responsável pela síndrome de
Huntington;

Em 1993, o ‘Huntington Disease

Collaborative Research Group’ descobriu
que a alteração gênica responsável pela DH
era a expansão da repetição dos
trínucleotídeos CAG localizados na
extremidade 5’ do gene IT15 no braço curto
do cromossomo 4.

4
 Epidemiologia
• 5 a 10 por 100.000 indivíduos

• Regiões de alta prevalência: Tasmânia e

lago Maracaibo na Venezuela

• Regiões de baixa prevalência: Japão,

China, Finlândia

GENÉTICA

5
 Tipo de herança
• Autossômica dominante, com penetrância
completa;

• Todo indivíduo afetado possui um genitor

afetado;

• Distribuição igual entre homens e mulheres;

• Todo indivíduo afetado transmite a

característica para metade de sua prole;

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Homozigotos X Heterozigotos

• Expressão fenotípica idêntica;

• Lago Maracaibo (Venezuela):

Homozigotos e heterozigotos;
“Efeito do fundador”

7
Cromossomo 4

8
 Interesting Transcript
15 (IT15)
• O gene mutante foi localizado na extremidade
telomérica do braço curto na região 4p16.3 do
cromossomo 4;
• Extremidade 5’ Múltiplas cópias do
trinucleotídeo CAG em tandem;
• CAG Glutamina;
• Repetições CAG Poliglutamina;

Gen IT15

Huntingtina

9
 A Mutação do Gene
IT15

Extremidade telomérica do gene IT15

Repetições do trinucleotídeo CAG

10
 Mutação do gene
IT15

Gene IT15 normal

Até 35 repetições de trinucleotídeo

CAG

Mutação do gene
IT15

Genótipo intermediário

35 a 40 repetições CAG

11
Mutação do gene
IT15
Doença de Huntigton
Gene mutante

Acima de 40 repetições CAG

12
 Instabilidade das repetições
na gametogênese
Herança materna Herança paterna

Ovulogênese Espermatogênese

Aumento ou diminuição Duplicação do número

de 3 a 4 CAG de CAG

Antecipação Genética
na DH

• Prole com idade precoce de manifestação e/ou

uma expressão mais grave da doença;

• Herança paterna DH juvenil

13
 Polimorfismos adjacentes à
repetição CAG
• A deleção de 3 nucleotídeos adjacentes ao CAG
tem correlação com diminuição na idade de
início da doença;

• 96% dos pacientes com DH apresentaram

repetições de 7 trinucleotídios CCG adjacentes à
repetição CAG, não havendo influência
fenotípica;

Mutações novas

• Evento raríssimo Baixa taxa mutacional

• Suspeita de Investigar o genótipo

mutação nova dos pais

14
 Repetições expandidas
instáveis
Fora da região Dentro da região
codificadora codificadora

Síndrome do X frágil Doenç

Doença de Huntington,
Huntington
(CGG e GCC) e AEC1, ADRPL,
distrofia miotônica doença de Machado-
Joseph, AMEB

Interferem na Não interferem na

transcrição transcrição

FISIOPATOGENIA

15
 HUNTINGTINA
• Proteína codificada pelo gene IT15 normal;

• presente em vários tecidos do corpo, embora

esteja concentrada no cérebro;

• a Huntingtina normal é encontrada quase

exclusivamente no citoplasma;

Huntingtina
Tamminga et cols : no citoplasma a
huntingtina estaria associada em parte com as
membranas das vesículas do C. de Golgi

Migração vesicular e exocitose de substâncias

( Neurotransmissores, enzimas,...)

16
 Huntingtina
• Também é creditado a huntingtina um
papel no mecanismo de apoptose celular,
sugerindo que ela se ligaria a outras
proteínas neuronais, formando complexos
citotóxicos

HUNTINGTINA
MUTANTE
• Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de
poliglutaminas que confere à sua estrutura novas
propriedades que desencadeiam interações
anômalas com outras proteínas;

• A huntingtina mutante encontra-se

predominantemente no núcleo da célula, em
comparação à huntingtina normal, que se encontra
no citoplasma;

17
• não há aumento nem diminuição da
expressão do RNA huntington em neurônios
dos núcleos caudado e putâmen, locais de
maior severidade da DH

• Existência de outros fatores que interagem

com a huntingtina, fazendo com que as
células dos núcleos da base sejam mais
vulneráveis

proteínas HAP1, GAPDH,...

18
 Huntingtina mutante

Portanto, a interação mais intensa da

huntingtina anormal com determinadas proteínas
do cérebro causaria uma alteração ainda incerta
no mecanismo de apoptose e na exocitose de
substâncias pelos neurônios, causando
progressiva degeneração dos núcleos da base e
conseqüente atrofia cerebral

19
 Núcleos da base

A modalidade de comprometimento do
tecido cerebral na DH apresenta potencial
capacidade de depletar substâncias
próprias dos neurônios, como GABA,
encefalinas e substância P.
Há perda principalmente dos neurônios
gabaérgicos do caudado e putâmen
(Estriado).

20
Mecanismo da coréia
Perda da maioria dos corpos dos neurônios
do caudado e putâmen e dos neurônios
secretores de Ach de várias áreas do cérebro

Perda da inibição do globo pálido e da

substância negra

descargas espontâneas de atividade do globo

pálido e da substância negra

MOVIMENTOS DE DISTORÇÃO

21
 DEMÊNCIA

Perda dos neurônios secretores de

acetilcolina (Ach), especialmente os
localizados nas áreas de pensamento
do córtex cerebral

MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS

22
 Idade atrasada de
manifestação
• A DH apresenta sintomas que em geral
não são vistos antes dos 30 anos;
• Seleção natural Progenitores
passam o gene para sua prole mesmo
sem saber que são carreadores da
mutação;
• Herança paterna Fator de risco para
DH juvenil.

23
 Manifestações
clínicas
•Distúrbios motores progressivos, com
comprometimento dos movimentos
voluntários e aparecimento de movimentos
involuntários;

•Declínio da capacidade cognitiva global e

presença de transtornos psiquiátricos

Manifestações
motoras

24
 Coréia
•É o sinal motor mais notável da
doença, estando presente em cerca
de 90% dos afetados;

• As manifestações coreiformes na
face são representadas por
contrações da bochecha,
franzimento das sobrancelhas,
movimentos labiais e nistagmo;

Coréia
•Nos membros, há envolvimento de múltiplas
articulações;

•Num estágio avançado pode haver o aparecimento de

movimentos semelhantes ao balismo;

•Os movimentos estão continuamente presentes;

•Em geral, a coréia inicia-se distalmente e, com a

evolução, torna-se generalizada, podendo interromper
os movimentos voluntários.

25
 Distonia
• Presente em 95,2% dos pacientes
clinicamente sintomáticos;

• É caracterizada por movimentos

lentos anormais e por alterações
posturais, tornando-se proeminente
apenas no estágio final das
doença;

26
Distúrbios oculomotores
• São observados na maioria dos pacientes,
estando presentes no estágio inicial da
doença;

• A lentidão dos movimentos sacádicos está

presente em 75% dos doentes, sendo os
movimentos verticais mais afetados que os
horizontais;

Bradicinesia e rigidez
• São infreqüentes nas fases iniciais
da doença. Entretanto,
gradualmente, essas manifestações
podem dominar no estádio final da
doença, no qual o paciente torna-se
severamente rígido e acinético;

27
 Alterações na marcha

• Os distúrbios da marcha tornam-se mais

pronunciados com a progressão da doença;

• Os pacientes podem apresentar quedas

freqüentes.

Discinesia

• A perda da motricidade voluntária

progride, com o curso da doença, até
atingir a incapacidade de efetuar qualquer
movimento proposto.

28
 Alterações da fala
• A disartria, lentidão e a falta de
iniciativa perturbam a fluência e a
fala espontânea. Entretanto, a
estrutura semântica, o vocabulário
e a compreensão do discurso estão
preservados até os estágios tardios
da doença.

Disfagia

•A asfixia e a aspiração
decorrentes da disfagia são
causas comuns de morbidade

• Ocorre tardiamente na DH

29
 Reflexos hiperativos
• Ocorrem precocemente em até 90%
dos pacientes;

• A resposta plantar em extensão é

predominante nos casos juvenis ou em
adultos em casos avançados da
doença;

Incontinência urinária
e fecal
• Raras entre os doentes
recentemente diagnosticados;

• Acometem 20% dos pacientes em

fase terminal;

30
 Manifestações
psiquiátricas e
cognitivas

Diminuição da
memória
• Freqüente redução da capacidade de
memorização, inicialmente afetando a
memória visual, espacial e auditiva;
• A memória verbal é secundariamente
afetada;
• A orientação em tempo e espaço é
preservada até as fases finais da doença;

31
 Déficit de atenção e
concentração
• Presentes no estágio inicial da
doença, e estão relacionados com
alteração da percepção visual dos
pacientes;

Demência
• É o sintoma inicial em 10% dos casos;

• 90% dos pacientes desenvolvem durante

o curso da doença;

• A lentidão do pensamento pode ser

observada precocemente;

32
Mudanças no humor e
afeto
• A depressão é o principal sintoma
psiquiátrico e acomete 40% dos doentes;

• Maior taxa de suicídio;

• Distúrbios de conduta: apatia, ansiedade,

agressividade, desinibição sexual e
alcoolismo;

• Cerca de 50% dos pacientes com

DH em estágio avançado
apresentam pensamentos ilusórios;

• Na fase terminal, podem ser

observados distúrbios do sono e
inversão do ritmo circadiano;

33
 DH juvenil
• 5,4% dos casos;

• Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo

progressivo, demência e convulsões, sendo
menos freqüente a coréia, diferentemente da
forma adulta;

• Deterioramento clínico mais acelerado;

Relação
genótipo/fenótipo
• O número de repetições CAG está diretamente
relacionado a rapidez da deterioração clínica
do paciente, e inversamente associado à idade
de aparecimento da doença;

• Não parece haver nenhuma relação entre o

número de repetições CAG e o tipo de
sintomas (motores ou comportamentais)
iniciais da DH;

34
 Prognóstico
• A pneumonia por aspiração é a causa mais
comum de morte na fase terminal da
doença;

• A duração da doença entre o início e a

morte do paciente é de 15 a 20 anos na DH
do adulto e de 8 a 10 anos na variante
juvenil;

DIAGNÓSTICO

35
 Diagnóstico
• Clínico

• Imagético

• Genético

Diagnóstico clínico

• Disfunções motoras Movimentos coreicos;

• Distúrbios cognitivos;

• História familiar positiva;

36
 Diagnóstico imagético
• Alterações básicas Atrofia do estriado;
Atrofia cortical

• TC = RNM;
» RNM permite medidas volumétricas;

37
38
39
 Diagnóstico genético
• Confirmação da doença de Huntington;

• Melhor método para realizar diagnóstico

diferencial;

• Implicações médicas, psicológicas, éticas

e financeiras;

40
 Técnica
• DNA isolado de linfócitos periféricos;
• Amplificação utilizando a reação da polimerase em
cadeia (PCR);
• Eletroforese;
• Hibridização com sonda (CAG)15 ;
• Contagem do número de repetições CAG;

Menos de 35 Mais de 40
Repetições CAG Repetições CAG

Normal DH

Teste genético para

pacientes sintomáticos
• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;

• Diagnóstico diferencial de outras doenças que se

apresentam com manifestações coreiformes;

• Se o paciente apresentar a expansão do

trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva

Investigar paternidade

41
 Teste genético em
pacientes assintomáticos
• Filhos de pais portadores de DH;

• 50% de chance de desenvolver a doença;

• Perspectivas de trabalho, planejamento pessoal e

familiar;

• Alterações psiquiátricas ao saber que irá desenvolver

uma doença assustadora que evoluirá para o óbito;

Aconselhamento
genético
Proposto pela “International Huntington Association” e pela
“World Federation of Neurology”.

“Guidelines” sobre as recomendações que devem ser dadas

aos pacientes que procuram os laboratórios de genética.

Recomendações baseadas nos princípios éticos, no

conhecimento da DH e nas técnicas de genética molecular.

42
 Aconselhamento
genético
1) Todo indivíduo que quiser realizar o teste deve receber
informações atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento
voluntário.

2) Fazer o teste é uma decisão única e exclusiva do indivíduo

interessado. Não devem ser consideradas solicitações de terceiros.

3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para

acompanhá-lo em todas as etapas do teste.

4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades

especializadas, preferencialmente em um departamento universitário.

Diagnóstico pré-natal
• Cordocentese
• Amniocentese
• Análise de vilosidades coriônicas

• Muitos centros de genética não realizam, pois além de

ser um método invasivo, causa um grande impacto nos
pais e não implica em nenhuma estratégia terapêutica.
Tais centros preferem apenas o aconselhamento.

43
 Diagnóstico
diferencial
Grupos em que o diagnóstico é difícil:

• Pacientes com quadro clínico de coréia, mas sem

história familiar positiva;

• Pacientes com risco de desenvolver coréia e que se

encontram com sintomas psiquiátricos, mas sem coréia;

• Pacientes com coréia provocada por outra doença;

Diagnóstico
diferencial
Neuroacantocitose:
• Provoca movimentos involuntários, demência e atrofia
do caudado.
• Provocada por defeito nas membranas plasmáticas.

Coréia de Sydenhan:
• Manifestação tardia da febre reumática.
• Confunde-se com DH juvenil.
• Manejo e prgnóstico diferentes.

44
 Diagnóstico
diferencial
• Hipertireoidismo
• Coréia de Huntington
• Lúpus eritematoso sistêmico
• Neurosífilis
• Doença de Wilson
• Encefalite
• Infartos dos gânglios da base
• Discinesias tardias provocadas por fármacos

Tratamento
• A DH é uma enfermidade incurável;

• O tratamento é puramente sintomático, com

drogas bloqueadoras dos receptores
dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);

• Esses fármacos podem induzir um quadro de

discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico

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 Conclusão
A doença de Huntington é a mais comum doença
neurodegenerativa hereditária. Os mecanismos moleculares envolvidos na
gênese desse distúrbio ainda não foram suficientemente esclarecidos.

As manifestações clínicas da DH são severas e comprometem

dramaticamente a qualidade de vida dos doentes.

O diagnóstico genético, por sua vez, envolve aspectos complexos

que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os
seus familiares.

Por fim, é imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe

médica com o objetivo de otimizar o diagnóstico e manejo de pacientes
com DH.

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